JP2005508959A

JP2005508959A - ミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩を含む医薬組成物

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Publication number: JP2005508959A
Application number: JP2003535782A
Authority: JP
Inventors: ユルゲン・デーデリッヒス; トーマス・リガッシ
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2001-10-17
Filing date: 2002-10-16
Publication date: 2005-04-07
Also published as: GB0124953D0; NO341804B1; CN1310640C; KR20050037409A; PE20030476A1; JP2009137996A; DK1438040T3; ZA200401977B; DE60222687T2; DE60222687D1; BR0213355A; RU2338528C2; SI1438040T1; PL234541B1; AR085778A2; CO5390076A1; ES2292819T5; ES2292819T3; US20120237601A1; MXPA04003636A

Abstract

本発明は、ミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩を含む固形製剤（例えば、錠剤）、およびその製造方法を提供する。

Description

発明の詳細な説明

ミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩を含む医薬組成物
本発明は、ミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩を含む新規医薬組成物に関する。
複雑な構造の天然産物であり、かつ特定の感受性のあるＭＰＡとしても言及されるミコフェノール酸は１８９６年に最初に単離され、そして１５年以上、抗腫瘍活性、抗ウイルス活性、免疫抑制活性、抗乾癬活性、抗炎症活性、および抗癌活性を有するとされてきた。器官または組織移植の拒絶反応の処置または予防の免疫抑制剤として商業的に用いられているミコフェノール酸モフェチルとしても既知のＭＰＡのモルホリノメチルエステルのような高分子量誘導体の生成により、ＭＰＡの生物学的利用能を増加させる試みがなされてきた。ＷＯ９７／３８６８９およびＵＳＰ６，０２５，３９１において、腸管上部でミコフェノール酸塩を放出するようにされているミコフェノール酸塩を含む医薬組成物が記載されている。カプセル剤が典型的な単位用量剤形として記載されている。今回、臨床試験で、該組成物が免疫抑制に有効であり、かつ耐容性であることが発見された。

ＭＰＡが１８９６年以来既知であるにも拘わらず、商業的に許容され、患者に良好な便宜性と受け入れやすさを備えた経口投与用のミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩製剤の必要性が依然存在する。

本発明によって、特に興味深い生物学的利用特性を有し、耐容性が良好であり、安定であり、かつ投与に好都合であるミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩を含む特に適当な医薬組成物が、該組成物を経口用固形製剤、好ましくは、錠剤型として製剤することによって得られたことは、驚くべき発見であった。

ミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩を含む経口用固形製剤（例えば、錠剤）の製剤での困難さは、例えば、当該医薬物質の低い容積密度は、機械的安定性の低い固形製剤、および／または、大量の賦形剤または添加剤を加えて機械的安定性を改善すると特に、好ましくないサイズを生じるようなことであり得る。機械的特性の劣った錠剤は、潰れやすく、端欠けしやすく、または壊れやすい。薬物含量の多い経口用固形製剤の使用が望まれると、この困難性がより大きくなることさえある。さらに、ある種の患者にとっては、大きな錠剤の経口投与は望まれず、かつ実用的でない。

ミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩の医薬的に許容可能な経口用固形製剤（例えば、錠剤）が、高薬物含量で、好ましい小ささでかつ機械的に安定な形で得られることが今回発見された。投与に特に好都合でありかつ安定である経口用製剤は、例えば、圧縮法による錠剤の製剤により得られ得る。より具体的には、本発明の錠剤は造粒した後に圧縮する方法により製剤され得る。

以下で、本発明の組成物が特に錠剤について記載されるが、例えば、他のタイプの経口用製剤（例えば、発泡錠、速溶錠（fast dispersible tablet）、マトリックス錠、小型錠、多層錠、段階的放出錠（pulsed release tablet）、丸剤、カプセル剤、顆粒剤またはサシェもしくは瓶詰めの散剤）が製造され、本発明の範囲内に包含される。

従って、ひとつの態様において、本発明は薬理学的に有効量のミコフェノール酸または酸塩を含む固形製剤を提供し、そこではミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩は、当該固形製剤の全重量（例えば、もしあればコーティングをコアに加えた固形製剤全重量）に対して、約２０重量％〜約９５重量％（例えば、少なくとも約３５、４０、４５、５０または５５重量％〜例えば、約６０、６５、７０、７５、８０重量％、または例えば、３５〜５５重量％）、好ましくは、５５重量％より多くの量で存在する。具体的には、ミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩の量は、固形製剤の全重量に対して４５重量％〜８０重量％（例えば、５０〜６５重量％）であり得る。

より具体的には、本発明は、
（ａ）薬理学的に有効量のミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩、および
（ｂ）圧縮法による錠剤の製剤に適当な薬理学的に許容される添加剤、
（ここで、ミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩は、錠剤の全重量（例えば、もしあればコーティングをコアに加えた錠剤の全重量）に対して約２０重量％〜約９０重量％（例えば、少なくとも約３５、４０、４５、５０、または５５重量％〜例えば、約６０、６５、７０、７５、８０重量％、または例えば、３５重量％〜５５重量％）、好ましくは、５５重量％より多くの量で存在する。）を含む錠剤を提供する。具体的には、ミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩の量は、錠剤の全重量に対して４５重量％〜８０重量％（例えば、５０重量％〜６５重量％）であり得る。

本明細書において用いられる用語「薬理学的に有効量」は、処置されるべき状態の進行を阻止しもしくは遅延させる、または当該状態を他の態様で完全または部分的に治癒させるかもしくは緩解的に作用する、活性剤の量を意味すると理解される。かかる量は、ルーチン実験により普通に決定され得る。

錠剤の全重量に対して少なくとも約２０重量％である薬物含有量の多さにも関わらず、本発明の錠剤は小さく、そしてそれゆえ投与に好都合である。さらに、本発明の錠剤は、安定（たとえば、貯蔵、取り扱いまたは包装に際して）であり、有効でありかつ耐容性が良好であると分かった。さらに、本錠剤は、改善された機械的特性を有す；例えば、コーティングされていない錠剤に割線を入れた場合、例えば、半分の用量を得やすい。

加えて、得られた錠剤は製造工程および保管期間（例えば、通常の包装（例えば、密封アルミニウムブリスター包装）で２年間または３年間でも）ともに安定である。通常の、たとえばストレス試験で測定すると、約５％未満（例えば、２％以下）のミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩が、該期間で分解するに過ぎない。

別の実施態様において、本発明は、５０ｍｇ〜５００ｍｇのミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩（例えば、１００ｍｇ〜約５００ｍｇのミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩）、好ましくは、約１８０〜約３６０ｍｇのミコフェノール酸、または約１９０〜約３８５ｍｇのミコフェノール酸塩を含む錠剤を提供する。

ミコフェノール酸塩を用いる場合、ＭＰＡのカチオン塩（例えば、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩）が用いられ得る。本発明によると、好ましくは、モノナトリウム塩が用いられ得る。これは、例えばアセトン／エタノールから、必要なら水を加えて、再結晶することにより結晶形態で得られることができる；融点１８９〜１９１℃。

別の態様において、本発明は、ミコフェノール酸ナトリウム塩が結晶形態である経口用固形製剤（例えば、錠剤）を提供する。

本発明に従い、無水のＭＰＡまたはミコフェノール酸塩を用いることが特に好都合であり得ることは驚くべき発見であった。好ましくは、本発明に記載の錠剤は、５％未満、より好ましくは、２％未満（例えば、０．１または０．３％まで至る）の水和物形のＭＰＡまたはミコフェノール酸塩を含有する。

従ってさらなる態様において、本発明は、薬理学的に有効量の実質的無水形のミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩を含む錠剤を提供する。本明細書において用いられる用語「実質的無水形」は、「約９５％、好ましくは約９８％の量の無水形」を意味すると理解される。

別の態様において、本発明は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜５００ｍｇの無水形の結晶ミコフェノール酸モノナトリウム塩を含有する錠剤を提供する。

以下の薬理学的に許容される添加剤が錠剤に含まれ得る。例えば、
（1.1）１またはそれ以上の賦形剤（例えば、ラクトース（例えば、無水ラクトース））；
（1.2）１またはそれ以上の崩壊剤（例えば、メイズスターチ、Crospovidone［登録商標］、またはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）−カルシウム）；
（1.3）１またはそれ以上の結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Povidone［登録商標］Ｋ３０のような市販物））；
（1.4）１またはそれ以上の流動化剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素（例えばAerosil［登録商標］２００のような市販物））；
（1.5）１またはそれ以上の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）。

該添加剤および他の添加剤、および上記方法を対象とする広範な文献を引用する。特に、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, edited by Ainley Wade and Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London;およびLexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete edited by H.P. Fiedler, 4th Edition, Editio Cantor, Aulendorf and earlier editionsを参照されたい。これらは引用により本明細書に取り込まれる。

充填剤または希釈剤（1.1）としては、特に、糖（例えば、粉砂糖、圧縮性砂糖、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、ラクトース（例えば、無水ラクトース）、マンニトール、微結晶性セルロース、特に約０．４５／ｃｍ^３の密度を有するもの（例えば、ＦＭＣＣｏｒｐ．等のAvicel［登録商標］のような市販物）、粉末セルロース、スターチ（例えば、メイズスターチ）、リン酸カルシウム（例えば、第二リン酸カルシウム二水和物）、ソルビトール、スクロースおよびタルクを意図している。好ましくは、無水ラクトースが用いられ得る。

崩壊剤（1.2）としては、メイズスターチ（例えば、粘化済メイズスターチ）；ナトリウムスターチグリコール酸；クロスカルメロースナトリウム；ＣＭＣ−Ｃａ；ＣＭＣ−ＮＡ；架橋ＰＶＰ（例えば、ＩＳＰ社のCrospovidone［登録商標］、Polyplasdone［登録商標］、またはKollidon［登録商標］ＸＬの様な市販物）；アルギン酸；アルギン酸ナトリウム；またはグアールガムが用いられ得る。好ましくは、メイズスターチ；架橋ＰＶＰ（例えば、Crospovidone［登録商標］）；架橋ＣＭＣ；またはクロスカルメロースナトリウム（例えば、ＦＭＣＣｏｒｐ．のAc-di-sol［登録商標］の様な市販物）が用いられ得る。特に、メイズスターチと架橋ＰＶＰの混合物が、例えば１：１〜１：５の重量比で用いられ得る。

結合剤（1.3）としては、特に、スターチ（例えば、かたくり粉、小麦でんぷん、コーンスターチ）；微結晶性セルロース（例えば、Avicel［登録商標］、Filtrak［登録商標］、Heweten［登録商標］またはPharmacel［登録商標］として既知の製品）；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；例えば、５〜１６重量％のヒドロキシプロピル含有し、かつ８０，０００〜１，１５０，０００、より具体的には、１４０，０００〜８５０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース；またはポリビニルピロリドン（例えば、ＢＡＳＦのPovidone［登録商標］Ｋ３０のような市販物）を意図する。好ましくは、Povidone［登録商標］Ｋ３０が用いられ得る。

流動化剤（1.4）の例は、例えば、コロイダルシリカ（例えば、無水コロイダルシリカ（例えば、Aerosil［登録商標］２００））、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、スターチ、タルク、または三塩基性リン酸カルシウムを含む。好ましくは、Aerosil［登録商標］２００が用いられ得る。

滑沢剤（1.5）の例は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸カルシウム、ＰＥＧ４０００〜８０００、水素添加ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、またはタルクを含む。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが用いられ得る。

１またはそれ以上の該添加剤が選択され、そして錠剤の特定の必要特性を考慮してルーチン実験により用いられ得る。

使用されるそれぞれの種類の添加剤（例えば、充填剤または希釈剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤または滑沢剤）の量は、当該技術分野において通常の方法を用いて容易に確認され得る。それによれば、例えば、錠剤の全重量に対して、
充填剤または希釈剤（1.1）の量は、５〜４０重量％（例えば、１０〜２０重量％）の範囲にあり；
崩壊剤（1.2）の量は、２〜２０重量％（例えば、１０〜１５重量％）の範囲にあり；
結合剤（1.3）の量は、約１〜４５重量％（例えば、２〜３０重量％）、特に５〜１０重量％の範囲にあり；
流動化剤（1.4）の量は、０．１〜１０重量％、特に０．１〜５重量％（例えば、０．５〜３重量％、または２〜４重量％）の範囲にあり；
滑沢剤（1.5）の量は、０．１〜５．０重量％（例えば、０．５〜２重量％）の範囲にある。

与えられる任意の添加剤が、例えば、充填剤または希釈剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤および／または滑沢剤として１以上の機能を果たし得ることが理解されるだろう。結合剤上限量は、好ましくはマトリックス錠剤の場合に用いられる。

好ましくは、本発明の経口用製剤（例えば、錠剤）は、ＭＰＡまたはミコフェノール酸塩のみを有効成分として含有する。

ＭＰＡまたはミコフェノール酸塩を多く含有するにも関わらず、相対的に少量の添加剤のみを含有することは、本発明に記載の錠剤の特徴である。このことは、小さなサイズの機械的に安定な錠剤を有利にもたらす。本発明の単位用量製剤中の添加剤の総量は、錠剤の全重量に対して約６５重量％またはそれ未満、より具体的には約５０％またはそれ未満であり得る。好ましくは、添加剤含有量は、約３５重量％〜５５重量％、より具体的には４５〜５５重量％（例えば、３８〜４３重量％）の範囲内である。

それぞれの添加剤の絶対量、および他の添加剤に対する相対量は、錠剤の所望特性に同様に依存し、そしてルーチン実験によっても選択され得る。例えば、活性剤の放出の量的制御の要不要により、ＭＰＡまたはミコフェノール酸塩の放出の促進および／または遊離の遅延を示す錠剤を選択し得る。好ましくは、ミコフェノール酸塩（例えば、ミコフェノール酸モノナトリウム塩）の放出の遅延を示す錠剤を選択する。

従って、放出の促進（例えば、約９０％の放出が１０分以内、より具体的には５分以内）が必要なら、架橋ポリビニルピロリドンのような崩壊剤（例えば、Polyplasdone［登録商標］ＸＬまたはKollidon［登録商標］ＣＬとして既知の製品）、特に１，０００，０００を超える分子量を有するもの、より具体的には、４００ミクロン未満または７４ミクロン未満の粒子サイズ分布を有するもの、または水の存在下で錠剤の急速崩壊に作用する反応性添加剤（発泡性混合物）（例えば、固形型で酸を含有するいわゆる発砲錠）、典型的には、化学結合した二酸化炭素を含有し、二酸化炭素を放出する塩基（例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウム）に水の中で作用するクエン酸が用いられ得る。

一方、放出の遅延が必要なら、当該技術分野において通常のペレット・コーティング技術、ワックスマトリックスシステム、ポリマーマトリックス錠剤、またはポリマーコーティングが用いられ得る。好ましくは、コーティング技術が用いられ得る。

ＭＰＡまたはミコフェノール酸塩の放出の量的制御は、当該技術分野において既知の通常の技術により達成され得る。かかる製剤は、経口浸透圧システム（ＯＲＯＳ）、被覆錠剤、マトリックス錠剤、圧縮被覆錠剤、多層錠などとして知られている。本発明によれば、好ましくは、被覆錠剤が用いられ得る。

本発明に記載の錠剤において、好ましい添加剤は、ステアリン酸マグネシウム、無水コロイダルシリカ、メイズスターチ、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドンおよび無水ラクトースである。利用される添加剤の量は、用いられるべきＭＰＡまたはミコフェノール酸塩の量に依存する。好ましくは、ステアリン酸（例えば、ステアリン酸マグネシウム）が、０．１〜５．０重量％（例えば、０．５〜２．０重量％）の量で利用される。好ましくは、シリカは、０．１〜１０重量％（例えば、０．５〜５．０重量％）の量で利用される。

さらなる態様において、本発明は、腸溶コーティングされている上記の錠剤を提供する。腸溶コーティングは、錠剤だけでなく、上で示された様な他の経口用製剤、例えば、錠剤へとさらに圧縮され得る顆粒剤、またはＭＰＡまたはミコフェノール酸塩医薬物質にも適用され得る。

本明細書において用いられる用語「腸溶コーティング」は、胃での活性剤の放出を防ぎ、かつ腸管、好ましくは腸管上部で十分に崩壊し（ほぼ中性またはアルカリ性の腸液との接触による）、腸管壁を介した活性剤の吸収を可能とする薬理学的に許容される任意のコーティングを含む。コーティングが腸溶コーティングに分類されるか否かを決定する試験管内試験が、多くの国の薬局方に掲載されている。

より具体的には、本明細書において用いられる用語「腸溶コーティング」は、３６〜３８℃でｐＨ１未満のＨＣｌのような人工胃酸と接触しても少なくとも２時間原形を保ち、そして好ましくはその後、ｐＨ６．８のＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液のような人工腸液で３０分以内で崩壊するコーティングを意味する。

コーティングの厚さは、とりわけ水および酸での浸透性によって変化し、依存する。典型的コーティングは、６８５ｍｇの未被覆の錠剤に対して、約２０〜８０ｍｇ（例えば、約３０から７０ｍｇ）、例えば、約６５ｍｇであり得る。

一般に、満足な結果が、５０〜２００ミクロン、好ましくは、７５〜１５０ミクロンの厚さのコーティングで得られる。コーティングは、高分子ポリマーから適当に選択される。適当なポリマーは、例えば、L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, p. 365 373, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, p. 355 359, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. Vol. 7, pages 739 to 742 and 766 to 778, (Springer Verlag, 1971)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., pages 1689 to 1691 (Mack Publ., Co., 1970)に挙げられ、そして、例えば、セルロールエステル誘導体、セルロースエーテル、メチルアクリル酸共重合体、マレイン酸の共重合体およびフタル酸誘導体のようなアクリル樹脂、セラック、ヒドロキシプロピリメチルセルロースアセテートコハク酸、またはポリビニルアセテートフタレートを含む。

好ましいフィルムは、セルロースアセテートフタレートおよびトリメリテート；少なくとも４０％のメタクリル酸を含有するメタクリル酸共重合体（例えば、メタクリル酸および該エステル由来の共重合体）；そして特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（例えば、ヒプロメロースフタレートの名称で入手可能か、または例えば、信越化学のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰ５０）から作られる。

ポリメタクリル樹脂は、例えば、約１：１の比のメタクリル酸およびメチルメタクリル樹脂またはエチルメタクリル樹脂に基づく１００，０００Ｄａ以上の分子量のものを含む。典型的製品は、Eudragit L（例えば、Ｌ１００〜５５）、Roehm GmbH, Darmstadt, Germanyより販売されるEudragit Sを含む。腸管上部での活性剤の放出に適応する混合物（例えば、Eudragit LおよびS）も用いられ得る。Eudragit Lが好ましい。

典型的なセルロースアセテートフタレートはアセチル含量１７〜２６％、フタレート含量３０〜４０％で、粘度約４５〜９９０ｃＰを有する。適当なセルロースアセテートフタレートの例は、市販品ＣＡＰ（Eastman Kodak, Rochester N.Y., USA）である。

典型的なセルロースアセテートトリメリテートは、アセチル含量１７〜２６％、トリメチル含量２５〜３５％で、粘度約１５〜２０ｃＰを有する。適当なセルロースアセテートトリメリテートの例は、市販品ＣＡＴ（Eastman Kodak Company, USA）である。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは典型的には、２０，０００〜１００，０００Ｄａ（例えば、８０，０００から１３０，０００Ｄａの分子量を有し、例えば、５〜１０％のヒドロキシプロピル、１８〜２４％のメトキシ、および２１〜３５％のフタリル）を含有する。

適当なヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）の例は、ＨＰ５０［登録商標］で知られ、そしてShin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokyo, Japanから入手可能な、６〜１０％のヒドロキシプロピル、２０〜２４％のメトキシ、２１〜２７のフタリルを含有し、約８４，０００Ｄａの分子量を有する市販品、およびＨＰ５５［登録商標］で知られ、そして同一の供給業者から入手可能な、５〜９％のヒドロキシプロピル、１８〜２２％のメトキシ、そして２７〜３５％のフタリルをそれぞれ含有し、そして７８，０００Ｄａの分子量を有する市販品がある。
好ましいコーティングは、ＨＰＭＣＰＨＰ５０である。

腸溶コーティングは、通常の方法、例えば、コアを腸溶コーティング液でスプレーすることで行われ得る。本明細書において用いられる用語「コア」は、錠剤、顆粒剤、ペレット、またはＭＰＡまたはミコフェノール酸塩製剤原料を意味すると理解される。当該技術分野において利用される多くの既知のコーティング方法、例えば、Accela Cota法の多孔パンでAeromatic、Glatt、WursterまたはHuettlinから入手可能な機械を用いる既知の方法による、流動層のスプレーコーティング、またはサブマージドスウォード（submerged sword）コーティング法に注目される。製菓技術で普通に用いられる添加剤が、該方法で利用される。

腸溶コーティングの適当な溶媒は、例えば、有機溶媒（例えば、エタノールのようなアルコール、またはアルコールの混合液（例えば、エタノールとイソプロパノール）、アセトンのようなケトン、ＣＨ_２Ｃｌ_２のようなハロゲン化炭化水素、または該溶媒の混合液（例えば、エタノール／アセトン（例えば、１：１〜１０：１）、ここでエタノールの一部は最大５％のイソプロパノールを含有し得る）である。

必要なら、ジ−ｎ−ブチルフタレートまたはトリアセチンのような軟化剤が、例えば、コーティング剤と軟化剤の比、１：約０．０５〜約０．３で該溶液に加えられ得る。

腸溶コーティング剤（例えば、上記のようなポリメタクリル樹脂、または他の酸性コーティング剤）は、水溶性溶媒からも適用され得る。セルロースフタレートおよび他の酸性コーティング剤に必要なら、水溶性の塩（例えば、アンモニウム塩）を形成させ、そしてその水溶液が用いられ得る。

本発明により、無水形のＭＰＡまたはミコフェノール酸塩を利用することが有効であり得ることが発見された。無水形のＭＰＡまたはミコフェノール酸塩を含む錠剤を水性溶媒を用いてコーティングする際に遭遇する困難は、医薬物質の水和物形成（例えば、様々な程度の水和反応）、および多形体形成を含み得る。

該困難およびこれに関連する困難に対応するために、非水性コーティング（例えば、有機コーティング）が用いられ得ること今回意外にも発見された。

好ましい実施態様によると、無水形のＭＰＡまたはミコフェノノール酸塩を含む腸溶コーティングされた錠剤は、コーティング剤の量の最適化および／またはコーティング工程時のスプレー条件の最適化により有機コーティング剤を用いて得られ得る。コーティング剤の絶対量およびスプレー条件は、錠剤の特定の必要特性を考慮してルーチン実験により選択され、そして用いられ得る。

従って、別の実施態様において、本発明は、無水型のＭＰＡまたはミコフェノール酸塩を含む腸溶コーティング錠剤の製剤方法を提供する。この方法は、有機溶媒または有機溶媒の混合液（例えば、エタノール／アセトン（ｗ／ｗ））中に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（例えば、ＨＰＭＣＰＨＰ５０））、および任意で色素（例えば、酸化鉄、インディゴチン（例えば、インディゴチンレーキ）、および／または二酸化チタンを溶解すること／分散させること、そして錠剤に溶液をスプレーること／分散させることを含む。

なおさらなる態様において、本発明は、有機溶媒または有機溶媒の混合液（例えば、既に上で開示したもの）中に、有機コーティング剤を溶解すること／分散させること、そして錠剤に溶液をスプレーすること／分散させることを含む、水和物形成をさける方法を提供する。

好ましくは、コーティング剤は、フィルムコーティングされた錠剤の全重量に対して約５〜２０重量％（例えば、約１０〜１５重量％）、好ましくは、約１０重量％の量で用いられ得る。

望ましくは、有機溶媒（例えば、エタノール）は実質的に無水であって、例えば、１５％未満、より好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満の水溶液を含有する。エタノールとして適当なものは、９４％エタノール（ｗ／ｗ）または無水エタノールであり得る。
流動床コーターまたは多孔パンコーターがコーティングのために用いられ得る。

便宜的には、コアは室温で取り扱われるか、またはスプレー前に４０℃（例えば、４０℃〜最大７０℃の温風により）まで温められる。コアの粘着をさけるために、好ましくは、スプレー操作は、ある時間間隔で中断され、次いでコアが再び温められる。しかしながら、例えば、排気および／またはコアの温度を考慮してスプレー量の自動制御により、スプレー操作の中断なしで続けることも可能である。

スプレー圧は広範な範囲内で変動可能であり、一般に満足な結果は、例えばエアレス・スプレイ・システムで、約１〜約７０バール、例えば、約２０〜約６０バール、好ましくは、約４０〜約５０バールのスプレー圧で得られる。

本発明は、別の態様において、上記錠剤の製剤方法を提供する。該錠剤は、
（i）ミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩と薬理学的に許容される添加剤を混合すること、
（ii）ステップ（i）で得られた混合物を造粒すること、
（iii）ステップ（ii）で得られた顆粒および薬理学的に許容される添加剤を圧縮して錠剤を製剤すること、
により製造され得る。

造粒ステップ（ii）は、湿式造粒法（例えば、スプレー造粒法または高速箭断ミキサー（high shear mixing）法）、溶融造粒法、または乾式造粒法（例えば、ローラー圧縮法）であり得る。

上記の方法は、ミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩、および／または顆粒剤、および／または錠剤のコーティングをさらに含み得る。コーティング方法は、上で特定された様な方法により行われ得る。

本発明の別の態様において、本発明は、上記のステップ（i）および(ii）において示された様な方法により製造される顆粒剤を提供する。

ＭＰＡおよびミコフェノール酸塩が無水形で用いられると、上で特定された全ステップ、特に造粒ステップ（ii）、およびコーティング方法は、非水溶媒（例えば、有機溶媒（例えば、上で特定されたもの））を適用してのみ行われ得る。好ましくは、有機溶媒（例えば、エタノール）は、上で特定された様に実質的に無水である。

本発明の錠剤は、ステップ（i）およびステップ（iii）（ステップ（ii）なし）を含む医薬物質および添加剤の直接圧縮法によっても製造され得る。

医薬物質の特性（例えば、医薬物質の低容積密度）が好ましくない場合、溶融造粒法、湿式造粒法、またはローラー圧縮法のような造粒手法が行われ、次いで圧縮ステップを実施する。より具体的には、ある態様において、本発明は、
（i）例えば、高速箭断ミキサー中で、ＭＰＡまたはミコフェノール酸塩と薬理学的に許容される添加剤（例えば、１またはそれ以上の結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、および１またはそれ以上の流動化剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素））を混合すること；
（ii）溶媒（例えば、エタノール（例えば、９４％（ｗ／ｗ））を添加し、混合物を、例えば、高速箭断ミキサー中で加湿／練合すること、例えば、攪拌羽根を用いて湿式造粒すること、そして例えば、流動層ドライヤー内で乾燥すること；
（iii）薬理学的に許容される添加剤、例えば、篩過した添加剤（例えば、１またはそれ以上の充填剤、例えば、ラクトース、１またはそれ以上の崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、１またはそれ以上の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、を添加し、そして例えば、コンテナミキサー中で混合すること；および
（iv）ステップ（iii）で得られた混合物を、例えば、通常の打錠機（例えば、EK-0 Korschエキセントリック打錠機、またはローター式打錠機）、好ましくは、ローター式打錠機で、例えば、５ｋＮより大きな圧力で打錠すること、
を含む方法を提供する。

例えば、約１９０ｍｇのミコフェノール酸塩、および適量の適当な添加剤を含有する本発明に記載の錠剤は、好ましくは、錠剤を製造するために用いられる圧縮力が約１５〜約２５ｋＮ、好ましくは約２０ｋＮである方法により製造される。該活性剤に対して適量の適当な添加剤は、４５ｍｇのラクトース、６．６ｍｇの無水コロイダルシリカ、３．２５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２０ｍｇのＰＶＰ、１０．２５ｍｇのメイズスターチ、および３２．５ｍｇの架橋ＰＶＰであり得る。例えば、約３８５ｍｇのミコフェノール酸塩を含有する錠剤に対して、錠剤を製造するために用いられる圧力は、約１５〜約３５ｋＮ、好ましくは、約２０ｋＮまたは３０ｋＮである。特定の最小圧縮力は、与えられた任意の製剤中の活性剤の含有量に依存し、そしてそれゆえ、該添加剤の量および性質にも依存する。
他の製剤についての最小圧縮力も、ルーチン実験を用いて決定される。

錠剤のコアは種々の形状を有し、そして、例えば、円形、楕円形、長楕円形、円筒形または任意の他の適当な形であり得る。本発明に記載の錠剤の特徴は、含有されるＭＰＡまたはミコフェノール酸塩の量を考慮すると、小さいサイズであることである。

本発明の好ましい実施態様において、上記圧縮方法により得られた錠剤は、円形または楕円形である。錠剤の端は、面取りされるかまたは丸くされ得る。

本発明の特に好ましい実施態様において、錠剤は、直径：高さが１０．０〜１０．２ｍｍ：３．９ｍｍの大きさの円形；または長さ：幅：高さが１７．０〜１７．２：６．７〜６．９：５．９ｍｍの大きさの楕円形錠剤に圧縮される。

例えば、約１９０ｍｇのミコフェノール酸塩を含む本発明の錠剤はさらに、約４０〜約１４０Ｎ（例えば、約６０〜約１１０Ｎ）、好ましくは、約９０Ｎの硬度を有し得る。例えば、約３８５ｍｇのミコフェノール酸塩を含む本発明の錠剤はさらに、約９０〜約２３０Ｎ（例えば、約１１０Ｎ〜約２１０Ｎ）、好ましくは、約１６０Ｎの硬度を有し得る。好ましくは、錠剤の硬度は、標準的試験（例えば、Schleuniger ６Ｄ錠剤試験装置を用いて）により測定される。

必要なら、上記方法により調剤された錠剤は、例えば、フィルムコーティング機（例えば、多孔パンコーター）で、例えば、上記のコーティング方法により、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートと溶媒または溶媒の混合液（例えば、非水性溶媒（例えば、９４％エタノール（ｗ／ｗ）／アセトン混合液））に溶解された／分散された色素を含むコーティング剤でコーティングされて、例えば、フィルムコーティングされ得る。

本発明の特に好ましい実施態様において、被覆錠剤は、直径：高さが約１０．１〜１０．７ｍｍ：約４．２ｍｍの大きさの円形、または長さ：幅：高さが１７．２〜１８．０：約６．９〜７．５：約６．３ｍｍの大きさの楕円形であり得る。

本発明の錠剤はさらに、いずれかの無色のコーティングまたは色の付いたコーティングで着色され、そして錠剤またはコーティングは個々の外観を与えるために特徴付けられ、そして即座に認識可能とされ得る。色素の使用は、外観を強調し、同様に組成物の同定に役立つ。薬剤での使用に適当な色素は典型的には、カルチノイド、酸化鉄、二酸化チタン、インディゴチン（例えば、インディゴチンレーキ）、またはクロロフィルを含む。好ましくは、本発明の錠剤は、コード印字を用いて特徴付けられる。

用いられ得る方法は、当該技術分野において通常のものであるかまたは既知であり、または例えば、L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)または続版に記載の方法に基づく。

本発明の組成物は、標準的試験により指示される免疫抑制剤として有用である。
本発明の組成物の活性および特徴は、次の標準的な試験により指示される。
a）臨床試験では、例えば、最初の急性拒絶反応の発見または腎臓移植後６ヶ月での処置の失敗を観察し、または本発明品での処置開始後６ヶ月以内の拒絶反応のない状態を維持する。本発明の組成物は、０．５〜２．０ｇ／日、例えば、約１．５ｇ／日の範囲の用量で投与され、そして移植手術前後の期間に投与されると急性拒絶反応を減少させ、かつ移植後３ヶ月以上の患者において拒絶反応のない状態を維持する。従って、本発明の組成物は、移植後最初の７２時間、一日に２回約０．５ｇの用量で、通常のステロイドおよびサイクロスポリン（例えば、サイクロスポリン用量が通常の用量（例えば、腎臓移植の場合約８±３ｍｇ／ｋｇ）であるＮＥＯＲＡＬ［登録商標］）と組み合わせて投与され得る。ステロイド用量は、移植後４日間約２．５ｍｇ／ｋｇで、その後１週間１ｍｇ／ｋｇで、その後２週間０．６ｍｇ／ｋｇで、その後プレドニゾンを１ヶ月間０．３ｍｇ／ｋｇで投与されるべきである。
ｂ）動物実験（例えば、ラットでの腎臓同種移植拒絶反応の観察）本実験では、雌のフィッシャー３４４ラットの腎臓が、一方（左側）の腎臓を摘出された野生型雌（ＷＦ）レシピエントのラットの腎血管に、エンドートゥウーエンドの接合により移植される。尿管はエンドートゥウーエンドで接合される。処置は、移植の日に開始され、そして１４日間続けられる。反対側の腎摘出は、移植後７日で行われ、レシピエントはドナーの腎臓の性能に頼ったままである。移植されたレシピエントの生存は、移植片の機能のパラメーターとして取り上げられる。本発明の組成物の典型的な用量は、経口で約１〜３０ｍｇ／ｋｇである。

本発明の組成物は、以下の状態に特に有効である：
ａ）器官、組織または細胞の同種移植または異種移植（例えば、心臓移植、肺移植、心臓と肺同時移植、肝移植、腎移植、腸移植、膵移植、皮膚移植、膵島細胞の移植、腎細胞移植、または角膜移植のレシピエントの処置）拒絶反応の処置または予防；急性拒絶反応の処置または予防；超急性拒絶反応（例えば、異種移植と関連）の処置または予防；および慢性拒絶反応（例えば、移植片−血管疾病と関連）の処置または予防を含む。本発明の組成物は、骨髄移植後の移植片対宿主の処置または予防のためにも必要とされる。
ｂ）自己免疫疾患（例えば、免疫介在疾患および炎症状態、関節炎（例えば、リウマチ関節炎、慢性プログレジエント（progrediente）関節炎および変形性関節炎）およびリウマチ性疾患のような免疫学的要因を含む病因を伴う特定の炎症状態の処置または予防。本発明の組成物が利用され得る特異的な免疫介在性疾患は、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症を含むがこれらに制限されない自己免疫性血液疾患、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症（sclerodoma）、ウェジナー肉芽腫症、皮膚筋炎、多発性筋炎、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、重傷筋無力症、乾癬、スティーブンジョンソン症候群、天疱瘡、特発性（idiophatic）スプルー、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、若年性糖尿病（Ｉ型若年性糖尿病）、非炎症性ブドウ膜炎（前側および後側）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、脈管炎、糸球体腎炎（glomerulonephritides）(ネフローゼ症候群を伴うおよび伴わない、例えば、特発性（idiophatic）ネフローゼ症候群または微小変化群ネフローゼ症候群を含む）および若年性皮膚筋炎を含む。

本発明の適用な用量は、例えば、処置されるべき状態（例えば、疾病タイプまたは抵抗性）、用いられるＭＰＡ塩、必要な効果および投与方法に依存して、もちろん変動するであろう。

しかしながら、一般に、満足な結果は、１回でまたは一日当たり最大４回まで分割した用量で、一日当たり約１〜３０ｍｇ／ｋｇ（動物体重）のオーダーでの投与（例えば、経口）で得られる。従って、患者にとって適当な毎日の用量は、２００ｍｇ〜３ｇ（経口）（例えば、ミコフェノール酸モフェチルの約５０〜１００％）のオーダーである。好ましいモノナトリウム塩にとって、塩用量はミコフェノール酸モフェチルの約３分の２である。

本発明の組成物の生物学的利用能の特徴は、通常の方法（例えば、ビーグル犬への経口投与）により決定される。用量は典型的には、１匹あたり５０ｍｇの塩（例えば、約３〜５ｍｇ塩／ｋｇ（動物体重））である。イヌは成犬であり（約１０ｋｇ（例えば、６〜１４ｋｇ））、絶食させられる。投与後３時間で、約２００ｇの餌を与えられる。血液試料は、投与前、および投与後１０、３０および４５分、１、１．５、２、３、４、６、８、１２および２４時間で頭部の静脈から採取される。放出ＭＰＡの血清レベルはＨＰＬＣ分析（ＵＶ検出を伴う）により測定される。

治療に有効量のミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩を含む本発明の組成物は、唯一の有効成分として、または例えば、移植片対宿主疾病、移植拒絶反応、または免疫介在性疾病の予防または処置のような免疫抑制薬の使用において免疫抑制剤と共に（例えば、他の免疫抑制剤の同時投与または別に投与と共に）投与され得る。例えば、本発明の組成物は、サイクロスポリンまたはアスコマイシン、または免疫抑制性の類似体（例えば、サイクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６（タクロリムス）等）、ラパマイシンまたはその誘導体（例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、例えば、ＷＯ９５／１４０２３および９９／１５５３０で開示される誘導体（例えば、ＡＢＴ５７８）、または例えば、ＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７で開示されるラパログ（rapalog）（例えば、ＡＰ２３５７３）；リンパ球ホーミング物質（例えば、ＦＴＹ７２０（遊離型および薬剤的に塩型（例えば、塩酸塩）の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール））、コルチコステロイド；シクロスホスファミド；アザチオプリン；メトトレキセート；ブレキナル；レフロノミド；ミゾビリン；デオキシスペルグアリン；または免疫抑制性モノクローナル抗体（例えば、白血球受容体（例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ４、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、またはＣＤ５８）、またはそのリガンドに対するモノクローナル抗体；または他の免疫調節性化合物と組み合わせて用いられ得る。好ましい組合せは、本発明の組成物、およびラパマイシンまたはその誘導体（例えば、上記の様な４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン）、および／またはリンパ球ホーミング物質（例えば、ＦＴＹ７２０）を含む。

従って、さらなる態様において、本発明は、かかる免疫抑制の必要な対象に、任意で、例えば、上記の別の免疫抑制剤または免疫調節性化合物の同時投与、連続投与、または別々の投与と共に、本発明に記載の固形製剤（例えば、錠剤）を投与することを含む、対象を免疫抑制する方法を提供する。

本発明の組成物がかかる他の免疫抑制剤と同時に投与される場合、他の免疫抑制剤の用量は、例えば、単独で用いられる用量の半分から３分の１に減らされ得る。
用いられるべきシクロスポリンの代表的用量は、例えば、１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、１〜２ｍｇ／ｋｇ／日）。

以下の実施例は、本発明の例示のためである。

方法
錠剤原料ミコフェノール酸ナトリウム、Povidone［登録商標］Ｋ３０、シリカ、無水コロイドを
（i）混合し；
（ii）９４％エタノール（ｗ／ｗ）を用いて湿式造粒し；
（iii）無水ラクトース、メイズスターチ、Crospovidone［登録商標］、およびステアリン酸マグネシウムと混合し；そして、好ましくは、薬２０ｋＮで錠剤へと圧縮される。
（iv）錠剤を、エタノール（５％イソプロパノール）／アセトン中のコーティング原料溶液で多孔パンコーターでコーティングする。錠剤を、本明細書において記載の腸溶コーティング試験し、そして、人工胃酸（ｐＨ１、ＨＣｌ）で２時間以上分解されない。組成物は、安定性（例えば、室温で、ミコフェノール酸含有量の５％未満が２年間で分解）である。
上記の方法に従って、以下の錠剤（コーティングおよび未コーティング）をえることができる。

実施例３

実施例４
顆粒剤は、エタノール溶液が造粒液として用いられる、有機湿式造粒方法を用いて製造される。

該顆粒剤を添加剤とさらに混合し、そして、錠剤に圧縮し得る。

Claims

薬理学的に有効量のミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩を含む固形製剤であって、当該固形製剤の全重量に対して約２０重量％から約９５重量％の量でミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩が含まれている製剤。
（ｂ）圧縮法による錠剤の製造に適当な薬理学的に許容される添加剤をさらに含んでなる錠剤であって、当該錠剤の全重量に対して約２０重量％から約９０重量％の量でミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩が含まれている錠剤である、請求項１に記載の固形製剤。
結晶形態のミコフェノール酸ナトリウム塩を含む、請求項１または２に記載の固形製剤。
無水形のミコフェノール酸または結晶性ミコフェノール酸モノナトリウム塩を含む、請求項１に記載の固形製剤。
さらに腸溶コーティングされ、固形製剤の全重量が腸溶コーティングを含む、請求項１に記載の固形製剤。
請求項２に記載の錠剤の調剤方法であって、
（i）ミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩および薬理学的に許容される添加剤を混合すること、
（ii）ステップ（i）で得られた混合物を造粒すること、
（iii）ステップ（ii）で得られた顆粒および薬理学的に許容される添加剤を圧縮して錠剤を形成すること（ただし、ステップ（ii）は任意である）、を含む方法。
請求項６に記載のステップ（i）およびステップ（ii）を含む方法により製造される顆粒剤。
請求項６に記載の方法により製造される錠剤。
必要に応じて他の免疫抑制剤の同時投与、連続投与、または別々の投与と共に、特に野生型またはトランスジェニックの器官、組織、または細胞の同種移植拒絶反応の予防または処置のため、免疫介在性疾病および／または炎症性疾病の処置または予防のための、免疫抑制性薬物の調剤のための請求項１に記載の錠剤の使用。
かかる免疫抑制が必要な対象に、必要に応じて他の免疫抑制剤の同時投与、連続投与、または別々の投与と共に、請求項１に記載の固形製剤を投与することを含む、対象の免疫反応を抑制する方法。