DE60222687T2

DE60222687T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend mycophenolsäure oder ein mycophenolat salz

Info

Publication number: DE60222687T2
Application number: DE60222687T
Authority: DE
Inventors: Jürgen DEDERICHS; Thomas Rigassi
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-10-17
Filing date: 2002-10-16
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2022-10-17
Also published as: KR100671367B1; NZ532280A; PL367738A1; WO2003032978A1; PT1438040E; DK1438040T4; JP2005508959A; CN1310640C; NO20041785L; EP1438040B1; EP1438040B2; IL160968A0; US20100210717A1; AR085778A2; HUP0600451A2; MXPA04003636A; CY1107841T1; GB0124953D0; RU2007130786A; EP1438040A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die Mycophenolsäure oder das Mycophenolatsalz enthalten.
Mycophenolsäure, die hierin auch als MPA bezeichnet wird, ist ein natürliches Produkt mit komplexer Struktur und besonderer Empfindlichkeit, wurde zuerst 1896 isoliert und wurde mit antitumoraler, antiviraler, immunsuppressiver, antipsoriatischer, antiinflammatorischer und anticanzerogener Aktivität vor über 15 Jahren beschrieben. Es wurden Versuche unternommen, die Bioverfügbarkeit von MPA durch die Herstellung von höhermolekularen Derivaten zu erhöhen, wie dem Morpholinomethylester von MPA, der auch als Mycophenolatmofetil bekannt ist, der im Handel als Immunsuppressionsmittel zur Behandlung oder Prävention einer Organ- oder Gewebetransplantatabstossung verwendet wird. Die WO 97 38 689 A und US 6 025 391 A beschreiben eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Mycophenolatsalz umfasst, wobei die Zusammensetzung zur Freisetzung des Mycophenolatsalzes in den oberen Teil des Intestinaltrakts angepasst ist. Es werden als repräsentative Einheitsdosierungsformen Kapseln beschrieben. Es wurde nun festgestellt, dass diese Zusammensetzungen wirksam sind und für immunsupressive Indikationen in klinischen Versuchen toleriert werden.
Trotz der Tatsache, dass MPA seit 1896 bekannt ist, besteht immer noch ein Bedarf für kommerziell annehmbare Mycophenolsäure- oder Mycophenolatsalzdosierungsformen zur oralen Verabreichung mit guten Patientenannehmlichkeiten und Patientenakzeptanz.
Die GB 1 203 328 A beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die Mycophenolsäure oder ein Salz hiervon und inerte, nicht-toxische Verdünnungsmittel oder Träger umfassen. Die in diesem Dokument beschriebenen Tabletten umfassen etwa 68% Mycophenolsäuredinatriumsalz in Kombination mit Mercaptopurin.
Die WO 94 12 184 A beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die Mycophenolsäure, Mycophenolatmofetil oder ein pharmazeutisches Salz oder Derivat hiervon umfassen. Insbesondere werden Kapseln beschrieben, die etwa 57 und 66% Mycophenolsäure umfassen.
Die US 5 688 529 A beschreibt Hochdosistrockengranulierungen und Pulvermischungen und wässrige orale Suspensionen an Mycophenolatmofetil oder Mycophenolsäure, die zwischen 7,5 und 30% Mycophenolsäure enthalten.
Die WO 94 26 266 A beschreibt Hochdosisformulierungen, die Mycophenolatmofetil, Mycophenolsäure und Ranolazin enthalten. Das Dokument beschreibt Formulierungen, die etwa 90 bis 100 Gewichtsprozent an Mycophenolsäure enthalten, insbesondere Hartgelatinekapseln, die 90 Gewichtsprozent Mycophenolsäure enthalten.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise festgestellt, dass besonders geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen, die Mycophenolsäure oder Mycophenolatsalz enthalten, besonders interessante Bioverfügbarkeitscharakteristiken aufweisen, gut toleriert werden, stabil sind und bequem zu verabreichen sind, erhalten werden können, wenn die Zusammensetzungen als orale feste Dosierungsformen formuliert werden, vorzugsweise in Form von Tabletten.
Schwierigkeiten in der Formulierung der oralen Dosierungsformen, beispielsweise Tabletten, die Mycophenolsäure oder Mycophenolatsalz umfassen, können beispielsweise die geringe Schüttdichte der Arzneimittelsubstanz sein, die beispielsweise zu einer geringen mechanischen Stabilität der festen Dosierungsform und/oder unerwünschten Größe führt, insbesondere wenn eine große Menge an Hilfsstoffen oder Additiven zugegeben wird, um die mechanischen Stabilitätseigenschaften zu verbessern. Die Tabletten mit schlechteren mechanischen Eigenschaften sind gegenüber Abbröckeln, Kantenabplatzen oder Bruch empfindlich. Diese Schwierigkeiten sind noch größer, wenn es erwünscht ist, eine orale Dosierungsform mit einer hohen Arzneimittelbeladung zu verwenden. Darüberhinaus ist für bestimmte Patientengruppen eine orale Verabreichung von großen Tabletten entweder unerwünscht oder nicht durchführbar.
Es wurde nun festgestellt, dass pharmazeutisch annehmbare orale Dosierungsformen, beispielsweise in Form von Tabletten, mit Mycophenolsäure oder Mycophenolatsalz in einer erwünschten kleinen und mechanisch stabilen Form mit einer hohen Arzneimittelbeladung erhalten werden können. Orale Dosierungsformen, die insbesondere bequem zu verabreichen und stabil sind, können beispielsweise durch die Herstellung von Tabletten durch Verpressverfahren hergestellt werden. Genauer gesagt können die Tabletten der Erfindung durch Granulierung gefolgt von Verpressverfahren hergestellt werden.
Während die Zusammensetzungen der Erfindung später in Bezug auf Tabletten beschrieben werden, können andere Typen an oralen Dosierungsformen, beispielsweise Brausetabletten, schnell dispergierbare Tabletten, Matrixtabletten, Minitabletten, Mehrschichttabletten, Schwallfreisetzungstabletten, Pellets, Kapseln, Granulate oder eine Pulverform, beispielsweise in einem Sachet oder einer Flasche, hergestellt werden und werden vom Umfang der Erfindung umfasst.
Gemäß einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine feste Dosierungsform, die pharmakologisch wirksame Menge an Mycophenolsäure oder Mycophenolatsalz umfasst, worin die Mycophenolsäure oder das Mycophenolatsalz in einer Menge von 20% bis 95%, beispielsweise mindestens 35, 40, 45, 50 oder 55% bis 60, 65, 70, 75 oder 80% oder beispielsweise 35 bis 55 Gewichtsprozent, vorzugsweise mehr als 55 Gewichtsprozent basierend auf dem Gesamtgewicht der festen Dosierungsform vorhanden ist (das Gewicht der Gesamtdosierungsform ist beispielsweise der Kern mit einem Überzug). Insbesondere beträgt die Menge an Mycophenolsäure oder Mycophenolatsalz 45 bis 80 Gewichtsprozent, beispielsweise 50 bis 65 Gewichtsprozent basierend auf dem Gesamtgewicht der festen Dosierungsform.
Insbesondere liefert die vorliegende Erfindung eine Tablette, die umfasst

(a) eine pharmakologisch wirksame Menge an Mycophenolsäure oder Mycophenolatsalz und
(b) pharmazeutisch annehmbare Additive, die zur Herstellung von Tabletten durch Verpressverfahren hergestellt werden,

Die erfindungsgemäßen Tabletten sind trotz der hohen Arzneimittelbeladung von mindestens 20 Gewichtsprozent basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette klein und daher bequem zu verabreichen. Ferner wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Tabletten, beispielsweise während Lagerung, Handhabung oder Verpackung stabil, effektiv und gut toleriert sind. Ferner haben die Tabletten verbesserte mechanische Eigenschaften, wenn beispielsweise unbeschichtete Tabletten bewertet werden, sind sie leicht unter beispielsweise halben Dosen zu teilen.
Zusätzlich sind die erhaltenen Tabletten sowohl im Herstellverfahren als auch der Lagerung stabil, beispielsweise für 2 Jahre oder sogar 3 Jahre in herkömmlicher Verpackung, beispielsweise verschweißten Aluminiumblisterpackungen. Weniger als etwa 5% beispielsweise 2 oder weniger Mycophenolsäure oder Mycophenolatsalz, können während der Zeit zerfallen, wie dies in herkömmlichen Tests, beispielsweise Stresstests bestimmt wird.
In einer weiteren Ausführungsform liefert die Erfindung eine Tablette, die 50 mg bis 500 mg Mycophenolsäure oder Mycophenolatsalz, beispielsweise 100 mg bis 500 mg Mycophenolsäure oder Mycophenolatsalz, vorzugsweise 180 bis 360 mg Mycophenolsäure oder 190 bis 385 mg Mycophenolatsalz umfasst.
Wenn Mycophenolatsalz verwendet wird, können kationische Salze von MPA, beispielsweise Alkalimetallsalze, speziell das Natriumsalz, Erdalkalimetallsalze, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base verwendet werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann vorzugsweise das Mononatriumsalz verwendet werden. Dies kann in kristalliner Form durch Umkristallisation, beispielsweise aus Aceton/Ethanol erforderlichenfalls mit Wasser erhalten werden, Smp. 189–191°C.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine orale, feste Dosierungsform, beispielsweise Tablette, worin das Mycophenolatnatriumsalz in kristalliner Form vorliegt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise festgestellt, dass es speziell vorteilhaft sein kann, die MPA oder das Mycophenolatsalz in Form des Anhydrats zu verwenden. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Tablette weniger als 5%, bevorzugter weniger als 2%, beispielsweise bis zu 0,1% oder 0,3% MPA oder Mycophenolatsalz in Form des Hydrats.
Demnach liefert die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine Tablette, die eine pharmakologisch wirksame Menge an Mycophenolsäure oder Mycophenolatsalz in im wesentlichen wasserfreier Form umfasst. Der Ausdruck "in im wesentlichen wasserfreier Form", wie er hierin verwendet wird, soll so verstanden werden, dass er "eine Menge von 95%, vorzugsweise 98% wasserfreier Form" meint.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine Tablette, die 50 mg bis 500 mg, vorzugsweise 100 mg bis 500 mg an kristallinem Mycophenolatmononatriumsalz in wasserfreier Form enthält.
Folgende pharmazeutisch annehmbare Additive können in den Tabletten vorhanden sein, beispielsweise

(1.1) einer oder mehrere Füllstoffe, beispielsweise Lactose, wie wasserfreie Lactose,
(1.2) einer oder mehrere Zerfallshilfsstoffe, beispielsweise Maisstärke, Crospovidon^® oder Carboxymethylcellulose (CMC)-Ca,
(1.3) ein oder mehrere Bindemittel, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, wie im Handel als Povidone^® K30 erhältlich,
(1.4) ein oder mehrere Gleitmittel, beispielsweise kolloidales Siliziumdioxid, wie dies im Handel als Aerosil^® 200 erhältlich ist,
(1.5) ein oder mehrere Schmiermittel, beispielsweise Magnesiumstearat.

Es wird auf die ausgiebige Literatur über das Thema für diese und andere hierin erwähnte Hilfsstoffe und Verfahren hingewiesen, siehe insbesondere Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Ausgabe, herausgegeben von Ainley Wade und Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, USA und Pharmaceutical Press, London und Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, herausgegeben von H. P. Fiedler, 4. Ausgabe, Editio Cantor, Aulendorf und frühere Ausgaben, wie dies hiermit eingeführt ist,
Als Füllstoffe und Verdünnungsmittel (1.1) werden insbesondere umfasst Konfektionierzucker, verpressbarer Zucker, Dextrate, Dextrin, Dextrose, Lactose, beispielsweise wasserfreie Lactose, Mannit, mikrokristalline Cellulose, insbesondere mit einer Dichte von etwa 0,45 g/cm³, die beispielsweise im Handel als Avicel^® erhältlich ist, insbesondere FMC Corp., pulverisierte Cellulose, Stärkearten, beispielsweise Maisstärke, Calciumphosphate, beispielsweise dibasisches Calciumphosphatdihydrat, Sorbit, Saccharose und Talkum. Vorzugsweise kann wasserfreie Lactose verwendet werden.
Als Zerfallshilfsstoffe (1.2) kann Maisstärke, beispielsweise vorgelierte Maisstärke, Natriumstärkeglycolat, Croscarmellose-Natrium, CMC-Ca, CMC-NA, quervernetztes PVP, wie es beispielsweise im Handel als Crospovidon^®, Polyplasdon^® von der Firma ISP erhältlich ist, oder Kollidon^® XL, Alginsäure, Natriumalginat oder Guargummi verwendet werden. Vorzugsweise kann Maisstärke, quervernetztes PVP, beispielsweise Crospovidone^®, quervernetztes CMC oder Croscarmellose-Natrium verwendet werden, wie dies beispielsweise im Handel als Ac-di-sol^® von FMC Corp. erhältlich ist. Insbesondere kann ein Gemisch aus Maisstärke und quervernetztem PVP verwendet werden, beispielsweise in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 1:5.
Als Bindemittel (1.3) werden insbesondere Stärkearten umfasst, wie Kartoffelstärke, Weizenstärke, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, beispielsweise Produkte, die als Avicel^®, Filtrak^®, Heweten^® oder Pharmacel^® bekannt sind, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxyproylmethylcellulose, beispielsweise Hydroxypropylcellulose mit einem Hydroxypropylgehalt von 5 bis 16 Gewichtsprozent und einem MG von 80 000 bis 1 150 000, genauer gesagt 140 000 bis 850 000 oder Polyvinylpyrrolidon, wie dies beispielsweise im Handel als Povidone^® K30 von BASF erhältlich ist. Vorzugsweise kann Povidone^® K30 verwendet werden.
Beispiele für Gleitmittel (1.4) umfassen beispielsweise kolloidales Silica, beispielsweise kolloidales wasserfreies Silica, beispielsweise Aerosil^® 200, Magnesiumtrisilicat, pulverisierte Cellulose, Stärke, Talkum oder tribasisches Calciumphosphat. Vorzugsweise kann Aerosil^® 200 verwendet werden.
Beispiele für Schmiermittel (1.5) umfassen Mg, Al oder Ca Stearat, PEG 4000–8000, hydriertes Rizinusöl, Glycerylmonostearat oder Talkum. Vorzugsweise kann Magnesiumstearat verwendet werden.
Ein oder mehrere dieser Zusatzstoffe können in Bezug auf die im einzelnen gewünschten Eigenschaften der Tablette durch Routineexperimente ausgewählt und verwendet werden.
Die Menge jedes Typs an verwendetem Additiv, beispielsweise Füllstoff oder Verdünnungsmittel, Zerfallshilfsstoff, Bindemittel, Gleitmittel oder Schmiermittel kann leicht mittels herkömmlicher Verfahren des Stands der Technik sichergestellt werden. Daher kann beispielsweise die Menge an Füllstoff oder Verdünnungsmittel (1.1) innerhalb eines Bereichs von 5 bis 40 Gewichtsprozent, beispielsweise 10 bis 20 Gewichtsprozent variieren,
die Menge an Zerfallshilfsmittel (1.2) kann innerhalb eines Bereichs von 2 bis 20 Gewichtsprozent, beispielsweise 10 bis 15 Gewichtsprozent variieren,
die Menge an Bindemittel (1.3) kann innerhalb eines Bereichs von 1 bis 45 Gewichtsprozent, beispielsweise 2 bis 30 Gewichtsprozent, insbesondere 5 bis 10 Gewichtsprozent variieren,
die Menge an Gleitmittel (1.4) kann innerhalb eines Bereichs von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, insbesondere 0,1 bis 5 Gewichtsprozent, beispielsweise 0,5 bis 3 Gewichtsprozent oder 2 bis 4 Gewichtsprozent variieren,
die Menge an Gleitmittel (1.5) kann innerhalb eines Bereichs von 0,1 bis 5,0 Gewichtsprozent, beispielsweise 0,5 bis 2 Gewichtsprozent variieren,
auf der Grundlage des Gesamtgewichts der Tablette.
Es ist ersichtlich, dass jeder gegebene Hilfsstoff mehr als einer Funktion dient, beispielsweise als Füllstoff oder Verdünnungsmittel, Zerfallshilfsstoff, Bindemittel, Gleitmittel und/oder Schmiermittel. Die Obergrenze an Bindemitteln wird vorzugsweise im Fall von Matrixtabletten verwendet.
Vorzugsweise enthält die orale Dosierungsform der Erfindung, beispielsweise die Tablette, als Wirkstoff nur MPA oder Mycophenolatsalz.
Es ist ein Merkmal der erfindungsgemäßen Tablette, dass trotz des hohen Gehalts an MPA oder Mycophenolatsalz sie trotzdem eine relativ geringe Menge an Zusatzstoffen enthält. Dies führt vorteilhafterweise zu einer mechanisch stabilen Tablette mit einer kleinen Größe. Das Gesamtgewicht an Additiven in einer gegebenen Einheitsdosierung kann 65% oder weniger auf der Grundlage des Gesamtgewichts der Tablette, insbesondere 50% oder weniger betragen. Vorzugsweise liegt der Additivgehalt im Bereich von 35 bis 55 Gewichtsprozent, insbesondere 45 bis 55 Gewichtsprozent, beispielsweise 38 bis 43 Gewichtsprozent.
Die absoluten Mengen jedes Additivs und der Mengen relativ zu den anderen Additiven hängen ähnlich von den gewünschten Eigenschaften der Tablette ab und können auch durch Routineexperimente gewählt werden. Beispielsweise kann die Tablette so gewählt werden, dass sie eine beschleunigte und/oder verzögerte Freisetzung der MPA oder des Mycophenolatsalzes mit oder ohne quantitativer Kontrolle der Freisetzung des Wirkstoffs zeigt. Vorzugsweise wird die Tablette so ausgewählt, dass sie eine verzögerte Freisetzung des Mycophenolatsalzes zeigt, beispielsweise des Mycophenolat-Mononatriumsalzes.
Wenn daher eine beschleunigte Freisetzung erwünscht ist, beispielsweise etwa 90 Gewichtsprozent Freisetzung innerhalb von 10 Minuten, insbesondere fünf Minuten, kann ein Zerfallshilfsmittel verwendet werden, wie quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, beispielsweise die Produkte, die als Polyplasdone^® XL oder Kollidon^® CL bekannt sind, die insbesondere ein Molekulargewicht von mehr als 1 000 000 haben, insbesondere eine Partikelgrößenverteilung von weniger als 400 μm oder weniger als 74 μm oder reaktive Zusätze aufweisen (sprudelnde Gemische), die eine schnelle Zersetzung der Tablette in Gegenwart von Wasser bewirken, beispielsweise sogenannte Brausetabletten, die eine Säure in fester Form, typischerweise Citronensäure enthalten, die in Wasser mit einer Grundlage reagiert, die chemisch kombiniertes Kohlendioxid enthält, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat und Kohlendioxid freisetzt.
Wenn eine verzögerte Freisetzung gewünscht wird, können eine Pelletbeschichtungstechnologie, Wachsmatrixsysteme, Polymermatrixtabletten oder Polymerbeschichtungen verwenden, wie dies in der Technik bekannt ist. Vorzugsweise kann eine Beschichtungstechnologie verwendet werden.
Eine quantitative Kontrolle der Freisetzung der MPA oder des Mycophenolatsalzes kann durch herkömmliche Techniken beschrieben werden, die in der Technik bekannt sind. Solche Dosierungsformen sind als orale osmotische Systeme (OROS), Manteltabletten, Matrixtabletten, Pressmanteltabletten, Mehrschichttabletten und dergleichen bekannt. Gemäß der vorliegenden Erfindung können vorzugsweise Manteltabletten verwendet werden.
In einer erfindungsgemäßen Tablette sind die bevorzugten Additive Mg-Stearat, wasserfreies kolloidales Silica, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon und wasserfreie Lactose. Die Mengen an verwendetem Additiv hängen davon ab, wie viel MPA oder Mycophenolatsalz verwendet wird. Das Stearat, beispielsweise Mg-Stearat, wird vorzugsweise in Mengen von 0,1 bis 5,0 Gewichtsprozent, beispielsweise 0,5 bis 2,0 Gewichtsprozent verwendet. Das Silica wird vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, beispielsweise 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent verwendet.
In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung eine wie oben beschriebene Tablette, worin die Tablette enterisch überzogen ist. Der enterische Überzug kann nicht nur auf Tabletten angewendet werden, sondern auch auf andere orale Dosierungsformen, wie dies oben angegeben ist, beispielsweise Granula, die weiter zu Tabletten verpresst werden können, oder auf die MPA oder die Mycophenolatsalzarzneimittelsubstanz.
Der Ausdruck "enterischer Überzug", wie er hierin verwendet wird, umfasst jeden pharmazeutisch annehmbaren Überzug, der die Freisetzung des Wirkstoffs im Magen verhindert und sich im Dünndarm ausreichend zersetzt, vorzugsweise im oberen Teil des Dünndarms (durch den Kontakt mit etwa neutralen oder alkalischen Säften), um die Resorption des Wirkstoffs durch die Wände des Dünndarms zu erlauben. In vitro Tests, um zu bestimmen, ob ein Überzug als enterischer Überzug klassifiziert wird oder nicht, wurden in den Pharmakopöen verschiedener Länder veröffentlicht.
Genauer gesagt bezieht sich der Ausdruck "enterischer Überzug", wie er hierin verwendet wird, auf einen Überzug, der für mindestens 2 Stunden mit künstlichen Magensäften intakt bleibt, wie HCL mit pH 1 bei 36 bis 38°C und sich danach innerhalb von 30 Minuten in künstlichen Darmflüssigkeiten auflöst, wie gepufferter KH₂PO₄ Lösung mit pH 6,8.
Die Dicke des Überzugs kann variieren und hängt unter anderem von der Permeabilität in Wasser und Säuren ab. Ein typischer Überzug kann 20 bis 80 mg, beispielsweise 30 bis 70 mg, beispielsweise 65 mg auf einer ungefärbten 685 mg Tablette ausmachen.
Im allgemeinen werden befriedigende Ergebnisse mit einer Beschichtung von 50 bis 200 μm, vorzugsweise 75 bis 150 μm Dicke erhalten. Der Überzug wird geeigneterweise aus makromolekularen Polymeren ausgewählt. Geeignete Polymere sind beispielsweise in L. Lachmann et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. Ausgabe 1986, Seiten 365 bis 373, H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Seiten 355 bis 359, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. Ausgabe, Band 7, Seiten 739 bis 742 und 766 bis 778 (Springer Verlag, 1971) und Remington's Pharmaceutical Sciences, 13. Ausgabe, Seiten 1689 bis 1691 (Mack Publ., Co., 1970) beschrieben und umfassen beispielsweise Celluloseesterderivate, Celluloseether, Acrylsäureharze, wie Methylacrylatcopolymere, Copolymere aus Maleinsäure und Phthalsäurederivate, Schellack, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat oder Polyvinylacetatphthalat.
Die bevorzugten Filme werden hergestellt aus Celluloseacetatphthalat und Trimelliat, Methacrylsäurecopolymeren, beispielsweise Copolymeren, die aus Methacrylsäure und Estern hievon abgeleitet sind, die mindestens 40% Methacrylsäure und speziell Hydoxypropylmethylcellulosephthalat enthalten, wie dies beispielsweise unter dem Namen Hypromellosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP50 beispielsweise von Shin-Etsu erhältlich ist.
Polymethacrylate umfassen jene mit Molekulargewichten über 100 000 Dalton basierend auf beispielsweise Methacrylsäure und Methyl- oder Ethylmethacrylat in einem Verhältnis von etwa 1:1. Typische Produkte umfassen Eudragit L, beispielsweise L 100–55 oder Eudragit S, die von Röhm GmbH, Darmstadt, Deutschland vermarktet werden. Ein Gemisch, das zur Freisetzung des Wirkstoffs im oberen Teil des Darms angepasst ist, beispielsweise Eudragit L und S, kann ebenfalls verwendet werden. Eudragit L ist bevorzugt.
Typische Celluloseacetatphthalate haben einen Acetylgehalt von 17 bis 26% und einen Phthalatgehalt von 30 bis 40% mit einer Viskosität von etwa 45 bis 90 cP. Ein Beispiel für ein geeignetes Celluloseacetatphthalat ist das vermarktete Produkt CAP (Eastman Kodak, Rochester NY, USA).
Typische Celluloseacetattrimelliate haben einen Acetylgehalt von 17 bis 26%, einen Trimellitylgehalt von 25 bis 35% mit einer Viskosität von etwa 15 bis 20 cS. Ein Beispiel für ein geeignetes Celluloseacetattrimelliat ist das vermarktete Produkt CAT (Eastman Kodak Company, USA).
Hydroxypropylmethylcellulosephthalate haben typischerweise ein Molekulargewicht von 20 000 bis 100 000 Dalton, beispielsweise 80 000 bis 130 000 Dalton, beispielsweise einen Hydroxypropylgehalt von 5 bis 10%, einen Methoxygehalt von 18 bis 24% und einen Phthalylgehalt von 21 bis 35%.
Beispiele für geeignete Hydroxypropylmethylcellulosephthalate (HPMCP) sind die vermarkteten Produkte, die einen Hydroxypropylgehalt von 6 bis 10%, einen Methoxygehalt von 20 bis 24%, einen Phtalylgehalt von 21 bis 27%, ein Molekulargewicht von etwa 84 000 Dalton aufweisen, wie sie unter den Handelsnamen HP50 bekannt und von der Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. Tokyo, Japan erhalten werden können und haben einen Hydroxypropylgehalt, einen Methoxygehalt und einen Phtalylgehalt von jeweils 5 bis 9%, 18 bis 22% und 27 bis 35% und ein Molekulargewicht von 78 000 Dalton, wie dies unter dem Handelsnamen HP55 bekannt ist und vom gleichen Lieferanten erhältlich ist.
Ein bevorzugter Überzug ist HPMCP HP50.
Der enterische Überzug kann auf herkömmliche Weise ausgeführt werden, so dass beispielsweise die Kerne mit einer Lösung des enterischen Überzugs besprüht werden. Der Ausdruck "Kern", wird, wie er hierin verwendet wird, so verstanden, dass er Tabletten, Granula, Pellets oder MPA oder Mycophenolatsalzarzneimittelsubstanz meint. Es wird hier auf die vielen Überzugverfahren hingewiesen, die in der Technik verwendet werden, beispielsweise Sprühüberzug in einer Wirbelschicht, beispielsweise durch die bekannten Verfahren mittels eines Geräts, das von Aeromatic, Glatt, Wurster oder Hüttlin verfügbar ist, in einer perforierten Pfanne durch das Accela Cota Verfahren oder dem submersen Schwertüberzugsverfahren. Die bei der Konfektionierung herkömmlich verwendeten Additive werden in solchen Verfahren verwendet.
Geeignete Lösemittel für den enterischen Überzug sind beispielsweise organische Lösemittel, beispielsweise ein Alkohol, wie Ethanol oder ein Gemisch aus Alkoholen, beispielsweise Ethanol und Isopropanol, ein Keton, wie Aceton, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie CH₂Cl₂ oder Gemische solcher Lösemittel, beispielsweise Ethanol/Aceton, beispielsweise 1:1 bis 10:1, worin der Ethanolteil bis zu 5% Ispropanol enthalten kann.
Falls erwünscht, kann ein Weichmacher, wie Di-n-butylphthalat oder Triacetin zu einer solchen Lösung gegeben werden, beispielsweise in einem Verhältnis des Überzugmaterials zum Weichmacher von 1:0,05 bis 0,3.
Enterisches Überzugsmaterial, beispielsweise Polymethacrylate, wie sie oben beschrieben sind oder andere saure Beschichtungsmaterialen können auch aus einem wässrigen Medium angewendet werden. Falls erwünscht, kann für Cellulosephthalate und andere saure Beschichtungsmaterialien ein wasserlösliches Salz gebildet werden, beispielsweise ein Ammoniumsalz, und es kann eine wässrige Lösung hiervon verwendet werden.
Gemäß der Erfindung wurde festgestellt, dass es vorteilhaft sein kann, MPA oder Mycophenolatsalz in seiner wasserfreien Form zu verwenden. Schwierigkeiten, die beim Überziehen von Tabletten, die MPA oder Mycophenolatsalz in wasserfreier Form enthalten, unter Verwendung eines wässrigen Lösemittels auftreten können, können Hydratbildung, beispielsweise verschiedene Hydratisierungsgrade und die Bildung von Polymorphen der Arzneimittelsubstanz umfassen.
Um diese und andere verwandte Schwierigkeiten zu erfüllen, wurde nun überraschenderweise gefunden, dass ein nicht-wässriger Überzug, beispielsweise ein organischer Überzug, verwendet werden kann.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform können enterische Tabletten, die MPA oder Mycophenolatsalz in der wasserfreien Form umfassen, mittels eines organischen Überzugs durch Optimierung der Menge an Überzugsmaterial und/oder Optimierung der Sprühbedingungen während des Überzugverfahrens erhalten werden. Die absolute Menge an Beschichtungsmaterial und die Sprühbedingungen können in Bezug auf die bestimmten gewünschten Eigenschaften der Tablette durch Routineexperimente ausgewählt und verwendet werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer enterisch ummantelten Tablette, die MPA oder das Mycophenolatsalz in wasserfreier Form umfasst, wobei das Verfahren das Lösen/Dispergieren des Überzugmaterials, beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulosephthalate, beispielsweise HPMCP HP50 und optional Pigmente, beispielsweise Eisenoxid, Indigotin, beispielsweise Indigotinpigment und/oder Titandioxid in einem organischen Lösemittel oder einem Gemisch aus organischen Lösemitteln, beispielsweise Ethanol/Aeton (G/G) und Sprühen der Lösung/Dispersion auf die Tabletten umfasst.
In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Vermeidung der Hydratbildung, das das Lösen/Dispergieren des organischen Überzugmaterials in einem organischen Lösemittel oder einem organischen Lösemittelgemisch, wie dies oben bereits beschrieben ist und Sprühen der Lösung/Dispersion auf die Tabletten umfasst.
Vorzugsweise kann das Überzugsmaterial in einer Menge von 5 bis 20 Gewichtsprozent, beispielsweise 10 bis 15 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 Gewichtsprozent auf der Grundlage des Gesamtgewichts der filmummantelten Tablette verwendet werden.
Erwünscht ist, dass das organische Lösemittel, beispielsweise Ethanol, im wesentlichen wasserfrei ist und beispielsweise weniger als 15%, bevorzugter weniger als 10%, vor allem weniger als 5% Wasser enthält. Geeignet als Ethanol kann 94% Ethanol (G/G) oder absolutes Ethanol sein.
Es kann ein Wirbelschichtbeschichter oder ein Beschichter mit einer perforierten Pfanne für den Überzug verwendet werden.
Bequemerweise werden die Kerne bei Raumtemperatur behandelt oder auf 40°C beispielsweise durch das Erwärmen der Luft auf 40°C bis zu 70°C vor dem Sprühen erwärmt. Um ein Verkleben der Kerne zu vermeiden, wird das Sprühverfahren vorzugsweise zu bestimmten Zeitintervallen unterbrochen und die Kerne werden dann erneut erwärmt. Es ist jedoch auch möglich, ohne Unterbrechung des Sprühverfahrens fortzufahren, beispielsweise durch automatische Regulierung der Sprühmenge, wenn man die Temperatur der Abluft und/oder der Kerne in Betracht zieht.
Der Sprühdruck kann innerhalb weiter Bereiche variieren, wobei im allgemeinen befriedigende Ergebnisse mit einem Sprühdruck von etwa 1 bis 70 bar, beispielsweise 20 bis 60 bar, vorzugsweise 40 bis 50 bar beispielsweise eines luftfreien Sprühsystems erhalten werden.
Die Erfindung liefert in einem weiteren ihrer Aspekte ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten, wie dies hierin vorher beschrieben ist. Solche Tabletten können hergestellt werden durch

(i) eine Vermischung der Mycophenolsäure oder des Mycophenolatsalzes und pharmazeutisch akzeptabler Additive,
(ii) eine Granulierung des nach Stufe (I) erhaltenen Gemisches,
(iii) eine Kompression der gemäß Stufe (ii) erhaltenen Granulate und pharmazeutisch akzeptabler Additive unter Bildung der Tablette, und
(iv) eine Aufbringung eines enterischen Überzugs auf die gemäß Stufe (iii) erhaltene Mycophenolsäure oder das Mycophenolatsalz und/oder die gemäß Stufe (ii) erhaltenen Granulate und/oder auf die gemäß Stufe (iii) erhaltene Tablette. Das Überzugsverfahren in Schritt (iv) kann gemäß einem Verfahren ausgeführt werden, wie dies oben angegeben ist.

Der Granulierungsschritt (ii) kann eine Nassgranulierung sein, beispielsweise eine Sprühgranulierung oder Mischverfahren mit hohen Scherkräften, Schmelzgranulierung oder Trockengranulierung, beispielsweise Rollverdichtung.
In einem anderen Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein Granulat, das durch ein Verfahren hergestellt wird, wie dies in den Schritten (i) und (ii) ausgeführt wird, wie dies oben definiert ist.
Wenn MPA und Mycophenolatsalz in ihrer wasserfreien Form verwendet werden, können alle oben angegebenen Schritte, insbesondere der Granulierungsschritt (ii) und das Überzugsverfahren unter Anwendung ausschließlich nicht-wässriger Lösemittel ausgeführt werden, beispielsweise organischer Lösemittel, wie sie oben definiert sind. Vorzugsweise ist das organische Lösemittel, beispielsweise Ethanol, im wesentlichen wasserfrei, wie dies beispielsweise oben spezifiziert ist.
Die Tabletten der Erfindung könne auch durch Direktverpressung der Arzneimittelsubstanz und der Additive hergestellt werden, die den Schritt (i) und den Schritt (iii) umfassen und der Schritt (ii) fehlt.
Im Fall von unerwünschten Arzneimittelsubstanzeigenschaften beispielsweise einer geringen Schüttdichte der Arzneimittelsubstanz, können Granulierungstechniken, wie Schmelzgranulierung, Nassgranulierung oder Rollverdichtung ausgeführt werden, wonach der Kompressionsschritt erfolgt. Genauer gesagt liefert die vorliegende Erfindung in einem Aspekt ein Verfahren, das umfasst

(i) Mischen von MPA oder Mycophenolatsalz und pharmazeutisch annehmbarer Additive, beispielsweise eines oder mehrerer Bindemittel, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon und eines oder mehrerer Gleitmittel, beispielsweise kolloidales Siliciumdioxid, beispielsweise in einem Mischer mit hohen Scherkräften,
(ii) Zugabe eines Lösemittels, beispielsweise Ethanol, beispielsweise 94% (G/G), Benetzen/Kneten des Gemisches, beispielsweise in einem Mischer mit hohen Scherkräften, Nassgranulierung beispielsweise unter Verwendung eines rotierenden Propellers und Trocknen, beispielsweise in einem Wirbelschichttrockner,
(iii) Zugabe pharmazeutisch annehmbarer Additive, beispielsweise gesiebter Additive, beispielsweise eines oder mehrerer Füllstoffe, wie Lactose, eines oder mehrerer Zerfallshilfsstoffe, beispielsweise querverletztes Polyvinylpyrrolidon oder eines oder mehrerer Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat und Mischen, beispielsweise in einem Behältnismischer,
(iv) Kompression des in Schritt (iii) erhaltenen Gemisches, beispielsweise in einer herkömmlichen Tablettiermaschine, beispielsweise in einer EK-0 Korsch Ekzentertablettiermaschine oder einer Rotationstablettiermaschine, vorzugsweise einer Rotationsmaschine, beispielsweise bei einem Druck von mehr als 5 kN und
(v) Aufbringung eines enterischen Überzugs auf die Mycophenolsäure oder das Mycophenolatsalz und/oder das Granulat und/oder die Tablette.

Eine Tablette gemäß der vorliegenden Erfindung, die beispielsweise 190 mg des Mycophenolatsalzes enthält und geeignete Additive in geeigneten Mengen wird vorzugsweise durch ein Verfahren hergestellt, worin die Kompressionskraft, die zur Herstellung der Tablette verwendet wird, 15 bis 25 kN, vorzugsweise 20 kN beträgt. Geeignete Additive in geeigneten Mengen für diesen Wirkstoff können 45 mg Lactose, 6,6 mg wasserfreies kolloidales Silica, 3,25 mg Magnesiumstearat, 20 mg PVP, 10,25 mg Maisstärke und 32,5 mg quervernetztes PVP sein. Für eine Tablette, die beispielsweise 385 mg des Mycophenolatsalzes enthält, beträgt die Kompressionskraft, die zur Herstellung der Tablette verwendet wird, 15 bis 35 kN, vorzugsweise 20 kN oder 30 kN. Die bestimmte minimale Kompressionskraft hängt vom Wirkstoffgehalt einer gegebenen Formulierung ab und hängt daher von der Menge und Art der vorhandenen Additive ab.
Die minimale Kompressionskraft kann für andere Formulierungen mittels Routineexperimenten bestimmt werden.
Die Tablettenkerne können in der Form variieren, beispielsweise rund, oval, länglich, zylindrisch oder jede andere geeignete Form. Ein Charakteristikum von erfindungsgemäßen Tabletten ist ihre kleine Größe in Bezug auf die Menge an MPA oder Mycophenolatsalz, die hierin enthalten ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die durch das Kompressionsverfahren erhaltenen Tabletten, das oben beschrieben ist, rund oder oval. Die Ecken der Tabletten können abgeschrägt oder abgerundet sein.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Tablette in eine runde Form mit folgenden Dimensionen: Durchmesser:Höhe 10,0 bis 10,2 mm:3,9 mm oder eine Tablette mit ovaler Form der Dimensionen: Länge:Breite:Höhe 17,0 bis 17,2:6,7 bis 6,9:5,9 mm verpresst.
Die erfindungsgemäßen Tabletten, die beispielsweise 190 mg Mycophenolatsalz umfassen, können ferner eine Härte von 40 bis 140 N, beispielsweise 60 bis 110 N, vorzugsweise 90 N haben. Die erfindungsgemäßen Tabletten, die beispielsweise 385 mg an Mycophenolatsalz umfassen, können ferner eine Härte von 90 bis 230 N, beispielsweise 110 bis 210 N, vorzugsweise 160 N aufweisen. Die Tablettenhärte wird vorzugsweise gemäß dem Standardtest bestimmt, beispielsweise mittels einer Schleuniger 6D Tablettentestvorrichtung.
Falls gewünscht können Tabletten, die gemäß einem oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, beispielsweise in einer Filmüberzugsmaschine überzogen werden, beispielsweise in einem perforierten Pfannenbeschichter, beispielsweise gemäß einem Überzugsverfahren, wie es oben beschrieben ist, beispielsweise mit einem Überzugsmaterial, das beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulosephthalate und Pigmente gelöst/dispergiert in einem Lösemittel oder einem Lösemittelgemisch, beispielsweise einem nicht-wässrigen Lösemittel, beispielsweise 94% Ethanol (G/G)/Acetongemisch umfasst, um beispielsweise eine filmüberzogene Tablette zu erhalten.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann eine überzogene Tablette eine runde Form mit den Dimensionen Durchmesser:Höhe von 10,1 bis 10,7 mm:4,2 mm oder eine ovale Form der Dimensionen Länge:Breite:Höhe von 17,2 bis 18,0:6,9 bis 7,5:6,3 mm aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Tabletten können ferner gefärbt sein, einen farblosen oder gefärbten Überzug aufweisen und die Tabletten oder der Überzug können markiert sein, so dass ein individuelles Aussehen verliehen wird und sie unmittelbar erkennbar macht. Die Verwendung von Farbstoffen kann zur Verbesserung der Erscheinung wie auch zur Identifizierung der Zusammensetzungen dienen. Farbstoffe, die zur Verwendung in der Pharmazie geeignet sind, umfassen typischerweise Carotinoide, Eisenoxide, Titandioxide, Indigotin, beispielsweise Indigotinpigment oder Chlorophyll. Vorzugsweise werden die Tabletten der Erfindung mit einer Prägungscodierung markiert.
Verfahren, die verwendet werden können, können herkömmlich sein oder in der Technik bekannt sein oder auf solchen Verfahren basieren, wie beispielsweise jenen, die in L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. Ausgabe, 1986, H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. Ausgabe (Springer Verlag, 1971) und Remington's Pharmaceutical Sciences, 13. Ausgabe (Mack Publ., Co. 1970) oder späteren Ausgaben beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind als Immunsuppressionsmittel brauchbar, wie dies durch Standardtests gezeigt wird.
Die Aktivität und Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gezeigt werden in

a) klinischen Standardversuchen, beispielsweise Beobachtung der ersten akuten Abstoßungsepisoden oder Behandlungsversagen 6 Monate nach der Transplantation von Nieren oder Aufrechterhaltung eines Abstoßungs-freien Zustands innerhalb von 6 Monaten nach dem Beginn der erfindungsgemäßen Behandlung. Die Zusammensetzungen der Erfindung werden mit einer Dosis im Bereich von 0,5 bis 2,0 g/Tag verabreicht, beispielsweise 1,5 g/Tag und verringern die akuten Abstoßungsraten, wenn sie während der Zeit um die Transplantationsoperation herum verabreicht werden und halten einen Abstoßungsfreien Zustand bei Patienten aufrecht, die 3 Monate oder mehr nach der Transplantation sind. Daher können die Zusammensetzungen der Erfindung während den anfänglichen 72 Stunden nach der Transplantation mit einer Dosis von 0,5 g zweimal am Tag in Kombination mit einem herkömmlichen Steroid und einem Cyclosporin verabreicht werden, wie beispielsweise Neoral^®, wobei die Cyclosporindosis die herkömmliche Dosis mit beispielsweise 8 ± 3 mg/kg für Nierentransplantate ist. Die Steroiddosis wird mit 2,5 mg/kg für 4 Tage nach der Transplantation, 1 mg/kg danach für 1 Woche, 0,6 mg/kg danach für 2 Wochen, danach 0,3 mg/kg für 1 Monat für Prednison verabreicht und in
b) Standardtierversuchen, beispielsweise Beobachtung der Nierenallotransplantatreaktion in der Ratte. In diesem Test wird eine Niere aus einer weiblichen Fischer 344 Ratte auf das Nierengefäß einer unilateral (linke Seite) nephrektomierten WF Empfängerratte mittels einer Ende-an-Ende Anastomose transplantiert. Die Harnleiteranastomose ist ebenfalls Ende-an-Ende. Die Behandlung beginnt am Tag der Transplantation und wird für 14 Tage fortgesetzt. Eine contralaterale Nephrektomie wird sieben Tage nach der Transplantation durchgeführt, wodurch der Empfänger auf die Funktionsfähigkeit der Spenderniere angewiesen ist. Das Überleben des Transplantatempfängers wird als Parameter für ein funktionsfähiges Transplantat verwendet. Typische Dosen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen betragen 1 bis 30 mg/kg p. o.

Die Zusammensetzungen der Erfindung sind besonders brauchbar für die folgenden Zustände:

a) Behandlung oder Prävention einer Organ-, Gewebe-, oder Zellallotransplantat- oder -xenotransplantatatabstoßung, beispielsweise für die Behandlung von Empfängern von beispielsweise Herz-, Lungen-, kombinierten Herz-Lungen-, Leber-, Nieren-, Pankreas-, Haut-, Pankreasinselzell-, Nervenzell- oder Korneatransplantaten, einschließlich der Behandlung und Prävention der akuten Abstoßung, Behandlung oder Prävention der hyperakuten Abstoßung, wie sie beispielsweise mit der Xenotransplantatabstoßung assoziiert ist, und Behandlung und Prävention der chronischen Abstoßung, wie sie beispielsweise bei der Transplantat-Gefäßerkankung vorkommt. Die Zusammensetzungen der Erfindung sind auch indiziert für die Verhinderung der Graft-versus-Host Erkrankung, wie sie nach einer Knochenmarkstransplantation auftritt.
b) Behandlung und Verhinderung einer Autoimmunerkrankung und von Entzündungszuständen, insbesondere Entzündungszuständen mit einer Ätiologie, die eine Autoimmunkomponente umfasst, wie Arthritis (beispielsweise rheumatoide Arthritis, Arthritis chronica progrediente und Arthritis deformans) und rheumatischen Erkrankungen. Bestimmte Immun-vermittelte Erkrankungen, für die die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können, sind unter anderem autoimmune hämatologische Störungen (einschließlich unter anderem hämolytischer Anämie, aplastischer Anämie, reiner Erythrozytenanämie und idiopathischer Thrombozytopenie), systemischer Lupus erythematodes, Polychondritis, Sklerodermie, Wegener'scher Granulomatose, Dermatomyositis, Polymyositis, chronisch aktive Hepatitis, primäre biliäre Zirrhose, Myasthenia gravis, Psoriasis, Steven-Johnson Syndrom, Pemphigus, idiopathische Sprue, entzündliche Darmerkrankungen (einschließlich beispielsweise Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), endokrine Ophthalmopathie, Graves Erkrankung, Sarkoidose, multiple Sklerose, juveniler Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), nicht-infektiöse Uveitis (anteriore und posteriore), Keratokonjunktivitis sicca und Frühlingskonjunktivitis, interstitielle Lungenfibrose, psoriatische Arthritis, Vaskulitis, Glomerulonephritis (mit und ohne nephrotischem Syndrom, beispielsweise einschließlich einem idiopathisch nephrotischem Syndrom oder der Minimal Change Nephropathie) und juvenile Dermatomyositis.

Geeignete Dosierungen der Zusammensetzungen der Erfindung variieren natürlich beispielsweise in Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands (beispielsweise des Krankheitstyps oder der Art der Resistenz), dem verwendeten MPA Salz, dem gewünschten Effekt und der Art der Verabreichung.
Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse bei der beispielsweise oralen Verabreichung mit Dosierungen in der Größenordnung von 1 bis 30 mg Salz pro kg Körpergewicht pro Tag einmal oder in verteilten Dosen bis zu viermal pro Tag erhalten. Geeignete Tagesdosierungen für Patienten liegen daher im Bereich von 200 mg bis 3 g p. o. Salz, das heißt 50 bis 100% Mycophenolatmofetil hiervon. Für das bevorzugte Mononatriumsalz beträgt die Dosis des Salzes etwa zwei Drittel des Mycophenolatmofetils.
Die Bioverfügbarkeitseigenschaften der Zusammensetzungen der Erfindung können auf herkömmliche Weise bestimmt werden, beispielsweise durch orale Verabreichung an Beagle Hunde. Die Dosierungen betragen typischerweise 50 mg Salz/Tier, beispielsweise etwa 3 bis 5 mg Salz/kg Tierkörpergewicht. Die Hunde sind erwachsen (etwa 10 kg, beispielsweise 6 bis 14 kg) und nüchtern. 3 Stunden nach der Verabreichung werden etwa 200 g Futter verabreicht. Es werden Blutproben aus der Vena cephalica vor der Verabreichung und 10, 30 und 45 Minuten, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Plasmaspiegel der freien MPA werden durch HPLC Analyse (mit UV Detektion) bestimmt.
Die Zusammensetzungen der Erfindung, die eine therapeutisch wirksame Menge an Mycophenolsäure oder Mycophenolatsalz umfassen, können als einzelner Wirkstoff oder mit einem anderen Immunsuppressivum verabreicht werden, beispielsweise zusammen mit der simultanen oder getrennten Verabreichung von anderen Immunsuppressiva, beispielsweise in immunsuppressiven Anwendungen, wie Prävention oder Behandlung der Graft versus Host Erkrankung, Transplantatabstoßung oder Immun-vermittelten Erkrankungen. Beispielsweise können die Zusammensetzungen der Erfindung in Kombination mit Cyclosporinen oder Ascomycinen oder ihren immunsuppressiven Analoga verabreicht werden, beispielsweise Cyclosporin A, FK-506 (Tacrolismus) etc., Rapamycin oder einem Derivat hiervon, beispielsweise 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin, einem Derivat, wie dies beispielsweise in WO 95 14 023 A und WO 99 15 530 A beschrieben ist, beispielsweise ABT578 oder Rapaloge, wie sie beispielsweise in WO 98 02 441 A und WO 01 14 387 A beschrieben sind, beispielsweise AP23573, einem Lymphozytenzielsuchmittel, beispielsweise FTY720 (2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propan-1,3-diol in freier Form oder in pharmazeutischer Salzform, beispielsweise das Hydrochlorid), Coricosteroide, Cyclophosphamid, Azathiopren, Methotrexat, Brequinar, Leflunomid, Mizoribin, Desoxyspergualin, oder immunsuppressiven monoklonalen Antikörpern, beispielsweise monoklonalen Antikörpern gegen Leukozytenrezeptoren, beispielsweise MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CTLA4, B7, CD40, CD45 oder CD58 oder ihren Liganden oder anderen Immunmodulatorverbindungen. Eine bevorzugte Kombination umfasst eine Zusammensetzung der Erfindung und Rapamycin oder ein Derivat hiervon, wie dies beispielsweise oben angegeben ist, beispielsweise 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin und/oder ein Lymphozytenzielfindungsmittel, beispielsweise FTY720.
Demnach liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Immunsuppression eines Individuums, das umfasst die Verabreichung einer festen Dosierungsform gemäß der Erfindung, beispielsweise eine Tablette, an ein Individuum, das einer solchen Immunsuppression bedarf, optional mit der simul tanen, sequenziellen oder separaten Verabreichung einer weiteren immunsupressiven oder immunmodulatorischen Verbindung, wie dies beispielsweise oben beschrieben ist.
Wenn die Zusammensetzungen der Erfindung mit solchen anderen Immunsupressiva verabreicht werden, können die Dosierungen der anderen Immunsupressionsmittel beispielsweise auf die Hälfte bis ein Drittel ihrer Dosierungen verringert werden, wie wenn sie alleine verwendet werden.
Repräsentative Dosen für Ciclosporin, die verwendet werden, sind beispielsweise 1 bis 10, beispielsweise 1 bis 2 mg/kg/Tag.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

	Beispiel 1	Beispiel 2
Tabletteninhalt	mg (% des Kern, % der überzogenen Tablette)	mg
Mycophenolat-Natrium	192,4¹ (62,1, 54,2)	384,8²
Lactose, wasserfrei (1.1)	45 (14,5, 12,7)	90
Crospovidon^® (1.2)	32,5 (10,5, 9,2)	65
Povidone^® K30 (1.3)	20 (6,5, 5,6)	40
Maisstärke (1.2)	10,25 (3,3, 2,9)	20,5
Kolloidales Siliciumdioxid, wasserfrei (1.4)	6,6 (2,1, 1,9)	13,2
Magnesiumstearat (1.5)	3,25 (1, 0,9)	6,5
Gesamt (Kern)	310 (100, 87,4)	620

Enterischer Überzug
HPMCP HP50	42 (-, 11,8)	65
Eisenoxid gelb	0,078	0,167
Eisenoxid rot	-	0,167
Titandioxid	2,883 (-, 0,8)	4,666
Indigotinpigment	0,039	-
Gesamt (Überzug)	45 (-, 12,6)	70
Gesamt überzogene Tablette	355 (145/100)	690
Ethanol 94% (G/G), den.³ (Granulierung und Überzugsflüssigkeit)
Aceton³ (Überzugsflüssigkeit)

¹ Äquivalent zu 180 mg Mycophenolsäure
² Äquivalent zu 360 mg Mycophenolsäure
³ Eliminiert während des Filmüberzugstrockungsschritts

Verfahren
Die Tabletteninhaltsstoffe Mycophenolat-Natrium, Povidone^® K30 und kolloidales, wasserfreies Silica werden

(i) gemischt
(ii) mittels 94% Ethanol (G/G) nassgranuliert
(iii) gemischt mit wasserfreier Lactose, Maisstärke, Crospovidone^® und Magnesiumstearat und vorzugsweise mit 20 kN zu Tabletten verpresst.
(iv) Die Tabletten werden in einem perforierten Pfannenbeschichter mit einer Lösung der Überzugsinhaltsstoffe in Ethanol (mit 5% Isopropanol)/Aceton überzogen. Die Tabletten erfüllen den hierin beschriebenen enterischen Überzugstest und zerfallen nicht innerhalb von 2 Stunden in künstlichem Magensaft (pH 1, HCl). Die Zusammensetzungen sind beispielsweise für 2 Jahre mit einem Zerfall von weniger als 5% Mycophenolsäuregehalt bei Raumtemperatur stabil.

Unter Befolgung des obigen Verfahrens können die folgenden Tabletten (überzogen und nicht überzogen) erhalten werden: Beispiel 3

Tabletteninhalt	mg
Mycophenolat-Natrium	342*
Lactose, wasserfrei (1.1)	80
Crospovidone^® (1.2)	57,80
Povidone^® K30 (1.3)	35,50
Maisstärke (1.2)	18,20
Kolloidales Siliciumdioxid, wasserfrei (1.4)	11,70
Magnesiumstearat (1.5)	5,80
Gesamt (Kern)	551
Enterischer Überzug
HPMCP HP50	60
Gesamttablette	611

*äquivalent zu 320 mg MPA

Beispiel 4

Es wird ein Granulat mittels des organischen Nassgranulierungsverfahrens hergestellt, wobei absolutes Ethanol als Granulierungsflüssigkeit verwendet wird.

Mycophenolat-Natrium	192,3*
Lactose 200 Mesh (1.1)	147,7
Croscarmellose (1.2)	100,0
Povidone^® K30 (1.3)	35,0
Kolloidales Siliciumdioxid, wasserfrei (1.4)	20,0
Magnesiumstearat	5,0
Gesamt	500
Dieses Granulat kann weiter mit Additiven gemischt und zu Tabletten verpresst werden.
Enterischer Überzug
HPMCP HP50	60
Gesamttablette	560

*äquivalent zu 190 mg MPA

Claims

Enterisch überzogene feste Dosierungsform, umfassend eine pharmakologisch effektive Menge an Mycophenolsäure oder einem Mycophenolatsalz, worin die Mycophenolsäure oder das Mycophenolatsalz in einer Menge von 20 Gew.-% bis 95 Gew.-% vorhanden ist, bezogen auf das Gesamtgewicht der festen Dosierungsform einschließlich des enterischen Überzugs.
Enterisch überzogene feste Dosierungsform nach Anspruch 1, die eine Tablette ist, wobei diese Tablette zusätzlich umfasst: (b) pharmazeutisch akzeptable Additive, die sich für die Herstellung von Tabletten durch Kompressionsverfahren eignen, worin die Mycophenolsäure oder das Mycophenolatsalz in einer Menge von 20 Gew.-% bis 90 Gew.-% vorhanden ist, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette einschließlich des enterischen Überzugs.
Enterisch überzogene feste Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend Mycophenolatnatriumsalz in kristalliner Form.
Enterisch überzogene feste Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend Mycophenolsäure oder ein kristallines Mycophenolatmononatriumsalz in praktisch wasserfreier Form.
Enterisch überzogene feste Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Mycophenolsäure oder das Mycophenolatsalz in einer Menge von 45 Gew.-% bis 80 Gew.-% vorhanden ist, bezogen auf das Gesamtgewicht der festen Dosierungsform einschließlich des enterischen Überzugs.
Enterisch überzogene feste Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Mycophenolsäure oder das Mycophenolatsalz in einer Menge von 50 Gew.-% bis 65 Gew.-% vorhanden ist, bezogen auf das Gesamtgewicht der festen Dosierungsform einschließlich des enterischen Überzugs.
Verfahren zur Herstellung einer Tablette nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei dieses Verfahren umfasst: (i) eine Vermischung der Mycophenolsäure oder des Mycophenolatsalzes und pharmazeutisch akzeptabler Additive, (ii) eine Granulation des nach Stufe (i) erhaltenen Gemisches, (iii) eine Kompression der gemäß Stufe (ii) erhaltenen Granulate und pharmazeutisch akzeptabler Additive unter Bildung der Tablette, und (iv) eine Aufbringung eines enterischen Überzugs auf die gemäß Stufe (iii) erhaltene Mycophenolsäure oder das Mycophenolatsalz und/oder die gemäß Stufe (ii) erhaltenen Granulate und/oder auf die gemäß Stufe (iii) erhaltene Tablette, wobei die Stufe (ii) optional ist.
Granulat, hergestellt nach einem Verfahren gemäß der obigen Stufen (i) und (ii) entsprechend dem Anspruch 7.
Tablette, hergestellt nach einem Verfahren entsprechend dem Anspruch 7.
Tablette nach einem der Ansprüche 2 oder 9, worin die pharmazeutisch akzeptablen Additive ausgewählt sind aus ein oder mehr Füllstoffen, ein oder mehr Desintegratoren, ein oder mehr Bindemitteln, ein oder mehr Gleitmitteln und/oder ein oder mehr Schmiermitteln.
Verwendung einer enterisch überzogenen festen Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, eines Granulats nach Anspruch 8 oder einer Tablette nach Anspruch 9 oder 10 zur Herstellung eines Arzneimittels für eine Immunsuppression, insbesondere zur Verhinderung oder Behandlung eines nativen oder transgenen Organs, einer Gewebe- oder Zellallografttransplantatrejektion, zur Behandlung oder Prävention einer immunmediierten und/oder antiinflammatorischen Krankheit, optional mit der simultanen, sequentiellen oder separaten Verabreichung eines anderen Immunsuppressivums.
Verwendung nach Anspruch 11, worin die enterisch überzogene feste Dosierungsform, das Granulat oder die Tablette mit einem anderen Immunsuppressivum verabreicht wird, das ausgewählt ist aus Cyclosporinen, Ascomycinen oder immunsuppressiven Analogen hiervon, Rapamycin oder Derivaten hiervon, einem Lymphozytenzielsuchmittel, Corticosteroid, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Brequinar, Leflunomid, Mizoribin, 15-Desoxyspergualin, immunsuppressivem monoclonalem Antikörper, einem Liganden hiervon und einem Immunmodulator.