AT408415B

AT408415B - Pharmazeutische zubereitung, die ein mycophenolatsalz enthält

Info

Publication number: AT408415B
Application number: AT0905997A
Authority: AT
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-10
Publication date: 2001-11-26
Also published as: HK1016490A1; ATE259228T1; ATA905997A; NO2007004I2; CY2243B1; DK0892640T3; CZ291811B6; RU2203659C2; AU2384397A; CN1215991A; DE19781690D2; GB2326339B; NZ332117A; ES2178510A1; PT892640E; HK1051484A1; EP1221316A1; TR199802056T2; RU2615397C2; FR2747920B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Mycophenolsäure.

Mycophenolsäure, die auch als MPA bezeichnet wird, wurde zum ersten Mal 1896 isoliert. Sie wurde als Arzneimittel von potentiellem kommerziellem Interesse ausgiebig untersucht. Es ist be- kannt, dass sie Antitumorwirkung, antivirale Wirkungen, immunosuppressive Wirkungen, Antipsoria- siswirkungen und entzündungshemmende Wirkungen besitzt (vgl. beispielsweise W.A. Lee et al.,
Pharmaceutical Research (1990), 7, S. 161-166 und die darin angegebenen Literaturstellen). Die Wissenschaftler von Lilly (vgl. beispielsweise M. J. Sweeney et al., Cancer Research (1972), 32,
1795-1802) und die Wissenschaftler von ICI (vgl. beispielsweise GB-A-1 157 099 und 1 203 328) benchteten über die Wirkung von MPA als Antikrebsmittel. Ferner erschienen Publikationen über die Wirkung von MPA als immunsuppressives Mittel (vgl. beispielsweise A. Mitsui et al., J. Antibiotics (1969), 22, S. 358-363).

In dem oben erwähnten Artikel von W.A. Lee et al. wird ausgeführt, dass Versuche durchgeführt wurden, die Bioverfügbarkeit oder Spezifität von MPA durch Herstellen von Derivaten zu erhöhen. Es wurde vermutet, dass die schlechte Bioverfügbarkeit der Säure durch nicht bestimmte Faktoren, wie eine Komplexierung des Arzneimittels im Gastrointestinallumen, ein schmales Absorptionsfenster, einen Metabolismus vor Absorption usw., bedingt ist. Die Herstellung des Morpholinoethylesters, der auch als Mycophenolatmofetil bekannt ist (im folgenden manchmal als MMF bezeichnet), wurde beschrieben. Dieser Morpholinoethylester besitzt eine deutlich höhere
Bioverfügbarkeit als MPA (100% für MMF und 43% für MPA).

Dieses Derivat wurde jüngst als Immunsuppressivum zur Behandlung oder Verhinderung einer Organ- oder Gewebetransplantatabstossung in täglichen Dosen von etwa 200 mg bis etwa 3 g p.o., beispielsweise etwa 2 g p.o., in den Handel gebracht Die Patientencompliance bei MMF ist u. a. aufgrund von Nebeneffekten, wie Gastrointestinalnebenwirkungen, deren Ursprung nicht bekannt ist, nicht ideal.

Wir haben nun nach umfangreichen Untersuchungen festgestellt, dass Mycophenolatsalze bei Beschichtung mit einem enterischen Überzug oder geeigneter Modifikation, um im oberen Teil des Darms, beispielsweise im Duodenum, Jejunum und/oder Ileum, freigesetzt zu werden, wirksame gut verträgliche Arzneimittel insbesondere für immunosuppressive Indikationen speziell zur Behandlung oder Verhinderung einer Organ-, Gewebe- oder Zellallotransplantat- oder Xenotransplantatabstossung, beispielsweise nach Transplantation, oder zur Behandlung oder Verhinderung von durch das Immunsystem vermittelten Erkrankungen (Autoimmunkrankheiten) sind und interessante Bioverfügbarkeits- und Stabilitätseigenschaften besitzen. Darüber hinaus ist die Verabreichung einer geringeren Anzahl von Einheitsdosisformen erforderlich als im Fall von MMF, was zu einer einfacheren Verabreichung führt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in einem Aspekt eine pharmazeutische Zubereitung, die ein Mycophenolatsalz enthält, wobei die Zubereitung so angepasst ist, dass sie Mycophenolat im oberen Teil des Intestinaltrakts freisetzt (im folgenden als erfindungsgemässe Zubereitung bezeichnet). Die Zubereitung kann auf beliebige herkömmliche Weise, vorzugsweise durch Massnahmen, die daraufhin ausgerichtet sind, die Freisetzung des Mycophenolats im Magen zu verhindern und eine Freisetzung im oberen Teil des Intestinaltrakts zu gewährleisten, angepasst sein. In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, die ein beschichtetes pharmazeutisch akzeptables Mycophenolatsalz enthält.

Derartige Salze sind kationische Salze, wie Alkalimetallsalze, insbesondere die Natriumsalze.

Natriummycophenolatsalze sind beispielsweise aus der SA-A-68/4959 bekannt. Wir bevorzugen die Verwendung des Mononatriumsalzes. Dies kann in kristalliner Form durch Umkristallisieren aus Aceton/Ethanol, wenn nötig zusammen mit Wasser, erhalten werden (Fp 189-191 C).

Die vorliegende Erfindung liefert insbesondere eine feste, mit einem enterischen Überzug versehene Zubereitung in Einheitsdosisform zur oralen Anwendung, wobei der Kern der Zubereitung Natriummycophenolat in fester oder flüssiger Form enthält.

Der Ausdruck "Kern" umfasst Natriummycophenolat (oder ein anderes kationisches Salz) gewünschtenfalls im Gemisch mit einem weiteren physiologisch akzeptablen Material, das durch einen enterischen Überzug umgeben werden kann. Der Ausdruck "Kern" umfasst in einem breiten Sinn nicht nur Tabletten, Pellets oder Granulat, sondern auch Kapseln, wie weiche oder harte Kapseln aus Gelatine oder Stärke. Derartige Kerne können in herkömmlicher Weise hergestellt werden. Wir haben festgestellt, dass die Mycophenolatsalze, insbesondere das Natriumsalz, besonders bei der Herstellung von Tabletten interessant sind. Wenn Tablettenkerne verwendet werden, besit- zen sie vorzugsweise eine Härte von ca. 10-70 N.

Die Pellets oder das Granulat können (kann) nach Applikation des enterischen Überzugs gemäss der Beschreibung im folgenden als solche bzw. als solches oder als Füllung von Kapseln, beispielsweise Hartgelatinekapseln, verwendet werden. Gewünschtenfalls können die Kapseln alternativ mit einem enterischen Überzug, beispielsweise in herkömmlicher bekannter Weise, über- zogen werden.

Weitere pharmazeutisch akzeptable Bestandteile können in den Kernen vorhanden sein, bei- spielsweise solche, wie sie in herkömmlicher Weise zur Herstellung von pharmazeutischen Zube- reitungen verwendet werden, wie Füllstoffe, z. B. Lactose, Gleitmittel, z. B. Siliciumdioxid, und
Schmiermittel, z. B. Magnesiumstearat.

Der Ausdruck "enterischer Überzug" umfasst einen beliebigen pharmazeutisch akzeptablen Überzug, der die Freisetzung des Wirkstoffs im Magen verhindert und für einen ausreichenden
Zerfall im Intestinaltrakt (durch Kontakt mit annähernd neutralen oder alkalischen Intestinalsäften) zu Gewährleistung der Resorption des Wirkstoffs durch die Wände des Intestinaltrakts sorgt. Ver- schiedene in-vitro-Tests zur Bestimmung, ob ein Überzug als enterischer Überzug eingestuft wer- den kann, wurden in den amtlichen Arzneibüchern verschiedener Länder veröffentlicht.

Insbesondere bezeichnet der hier und im folgenden verwendete Ausdruck "enterischer Über- zug" einen Überzug, der mindestens 2 h bei Kontakt mit künstlichen Magensäften, wie HCI eines pH-Werts von 1 bei 36-38 C, intakt bleibt und vorzugsweise danach innerhalb von 30 min in künst- lichen Intestinalsäften, wie KH2P04-gepufferter Lösung eines pH-Werts von 6,8, zerfällt.

Die Dicke des Überzugs kann schwanken und hängt u. a. von der Permeabilität des Überzugs in Wasser und Säuren ab. Ein typischer Überzug kann bei Gelatinekapseln der Grösse 1 etwa
16-30, beispielsweise 16-20 oder bis 25 mg, betragen. Ähnliche Dicken können bei anderen For- mulierungen verwendet werden.

Im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse werden bei einem Überzug einer Dicke von
5-100 m, vorzugsweise 20-80 m, erreicht. Der Überzug ist in geeigneter Weise aus makromole- kularen Polymeren ausgewählt. Geeignete Polymere sind beispielsweise bei L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. 3. Ausgabe, 1986, S. 365-373, H. Sucker et al.,
Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, S. 355-359, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. Ausgabe, Band 7, S. 739-742 und 766-778 (Springer Verlag, 1971) und Remingtons's Pharmaceutical Sciences, 13. Ausgabe, S. 1689-1691 (Mack Publ. Co., 1970) aufgeführt und umfassen beispielsweise Celluloseesterderivate, Celluloseether, Acrylharze, wie Methylacrylatpolymere und Copolymere von Maleinsäure- und Phthalsäurederivaten.

Die bevorzugten Filme werden aus Celluloseacetatphthalat und Trimellitat, Methacrylsäurecopolymeren, beispielsweise Copolymeren von Methylacrylsäure und Estern hiervon, die mindestens 40% Methylacrylsäure enthalten, und insbesondere Hydroxypropylmethylcellulosephthalat hergestellt.

Methylacrylate umfassen solche mit einem Molekulargewicht über 100.000 Dalton, bezogen auf beispielsweise Methylacrylat und Methyl- oder Ethylmethylacrylat in einem Verhältnis von etwa 1 :1. Typische Produkte umfassen Endragit L, beispielsweise L 100-55 der Rohm GmbH, Darmstadt, Deutschland.

Typische Celluloseacetatphthalate besitzen einen Acetylgehalt von 17-26% und einen Phthalatgehalt von 30-40% bei einer Viskosität von ca. 45-90 cP.

Typische Celluloseacetattrimellitate besitzen einen Acetylgehalt von 17-26%, einen Trimellitylgehalt von 25-35% bei einer Viskosität von ca. 15-20 cP. Ein Beispiel für ein geeignetes Celluloseacetattrimellitat ist das Handelsprodukt CAT der Eastman Kodak Company, USA.

Hydroxypropylmethylcellulosephthalate besitzen typischerweise ein Molekulargewicht von 20. 000-100.000 Dalton, beispielsweise 80.000-130.000 Dalton, beispielsweise einen Hydroxypropylgehalt von 5-10%, einen Methoxygehalt von 18-24% und ein Phthalylgehalt von 21-35%.

Ein Beispiel für ein geeignetes Celluloseacetatphthalat ist das Handelsprodukt CAP der Eastman Kodak, Rochester N.Y., USA.

Beispiele für geeignete Hydroxypropylmethylcellulosephthalate sind die Handelsprodukte mit einem Hydroxypropylgehalt von 6-10%, einem Methoxygehalt von 20-24%, einem Phthalylgehalt von 21-27%, einem Molekulargewicht von etwa 84.000 Dalton, die unter der Marke HP50 bekannt und von Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokio, Japan erhältlich sind, sowie die Handelsprodukte mit einem Hydroxypropylgehalt von 5-9%, einem Methoxygehalt von 18-22% und einem Phthalylgehalt

von 27-35%, sowie einem Molekulargewicht von 78.000 Dalton, die als Marke HP55 bekannt und von Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokio, Japan erhältlich sind.

Ein bevorzugter Überzug ist HP50.

Der enterische Überzug kann in herkömmlicher bekannter Weise aufgebracht werden, bei- spielsweise so, dass die Kerne mit einer Lösung des entenschen Überzugs besprüht werden. Ge- eignete Lösungsmittel für den enterischen Überzug sind beispielsweise organische Lösungsmittel, wie ein Alkohol, z. B. Ethanol, ein Keton, z. B. Aceton, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. CH2C12 oder Gernische derartiger Lösungsmittel, z. B. Ethanol/Aceton, beispielsweise in einem Verhältnis von 1. 1 bis 10:1.

Bequemerweise wird ein Erweichungsmittel, wie Di-n-butylphthalat oder Triacetin einer derartigen Lösung, beispielsweise in einem Verhältnis Beschichtungsmaterial/Erweichungsmittel von 1: etwa 0,05 bis etwa 0,3, zugesetzt. Gewünschtenfalls kann für Cellulosephthalate und andere saure Überzugsmaterialien ein Ammoniumsalz gefunden werden und eine wässrige Lösung verwendet werden. Zur Beschichtung kann ein Wirbelbeschichtungsgerät verwendet werden.

Üblicherweise werden die Kerne bei Raumtemperatur behandelt oder auf bis zu 40 C, beispielsweise mittels Warmluft auf 40-70 C, vor einem Besprühen erwärmt. Zur Vermeidung eines Verklebens der Kerne wird der Sprühvorgang vorzugsweise zu bestimmten Zeitintervallen unterbrochen und die Kerne anschliessend abermals erwärmt. Es ist jedoch auch möglich, ohne Unterbrechung des Sprühvorgangs vorzugehen, beispielsweise mit Hilfe einer automatischen Regulierung der Sprühmenge unter Berücksichtigung der Temperatur der Abluft und/oder der Kerne.

Der Sprühdruck kann innerhalb breiter Bereiche schwanken. Im allgemeinen zufriedenstellende
Ergebnisse werden bei einem Sprühdruck von etwa 1 bis etwa 1,5 bar erhalten.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen eignen sich als Immunsuppressiva gemäss Indikation durch Standardtests.

Die Aktivität und Eigenschaften der erfindungsgemässen Zubereitungen können in a) klinischen Standardtests, beispielsweise durch Beobachten der ersten akuten Abstossungsanfälle oder Behandlungsversagen 6 Monate nach Transplantation von Nieren oder der Aufrechterhaltung eines abstossungsfreien Zustands innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der erfindungsgemässen Behandlung, bestätigt werden. Die erfindungsgemässen Zubereitungen werden in Dosen in einem Bereich von 0,5 bis 2,0 g/Tag, beispielsweise von etwa 1,5 g/Tag, verabreicht und verringern die akuten Abstossungsraten bei Verabreichung während der Zeitdauer nach der Transplantationsoperation und erhalten einen abstossungsfreien Zustand bei Patienten, die sich 3 Monate oder später nach einer Transplantation befinden.

So können die erfindungsgemässen Zubereitungen während der ersten 72 h nach Transplantation in Dosen von etwa 0,5 g zweimal täglich in Kombination mit einem herkömmlichen Steroid und Cyclosporin, beispielsweise NEORAL verabreicht werden, wobei die Cyclosporindosis die herkömmliche Dosis, beispielsweise 8 ¯ 3 mg/kg für Nierentransplantate ist. Die Steroiddosis, die verabreicht werden soll, beträgt etwa 2,5 mg/kg während der ersten 4 Tage nach Transplantation, 1 mg/kg danach während einer Woche, danach 0,6 mg/kg während 2 Wochen und danach 0,3 mg/kg einen Monat lang im Falle von Prednison.

Die Aktivität und die Eigenschaften der erfindungsgemässen Zubereitungen sind femer in b) Standardtiertests, beispielsweise durch Beobachten der Nierenallotransplantatreaktion bei Ratten bestätigt werden. Bei diesem Test wird ein Niere aus einer weiblichen Fisher-344-Ratte in das Renalgefäss einer umlateral (linksseitig) nephrektomierten WF-Empfängerrate mittels End-zuEnd-Anastomose transplantiert. Eine Hamleiteranastomose erfolgt ebenfalls in End-zu-End-Form Die Behandlung beginnt am Tag der Transplantation und wird 14 Tage fortgesetzt. Eine Kontralateralnephrektomie erfolgt 7 Tage nach Transplantation, wobei sich die Empfängerratte auf die Leistungsfähigkeit der Spenderniere verlassen muss. Ein Überleben des Transplantatempfängers wird als Parameter für ein funktionierendes Graft angenommen.

Typische Dosen der erfindungsgemä- &num;en Zubereitungen liegen bei etwa 1-30 mg/kg p.o.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen eignen sich insbesondere für die folgenden Zustände: a) Behandlung und Verhinderung einer nativen oder transgenen Organ-, Gewebe- oder Zellallotransplantat- oder -xenotransplantatabstossung, beispielsweise zur Behandlung von Empfängern eines Herz-, Lungen-, kombinierten Herz-Lungen-, Leber-, Niere-, Pankreas-, Haut-, Pankreasinselzell-, Nervenzeil- oder Hornhauttransplantats; einschliesslich Behandlung und Verhinderung einer akuten Abstossung;

Behandlung und Verhinderung einer hyperakuten Abstossung, beispiels-

weise in Verbindung mit einer Xenotransplantatabstossung und Behandlung und Verhinderung chronischer Abstossung, beispielsweise in Verbindung mit Transplantatgefässerkrankungen. Die erfindungsgemässen Zubereitungen sind auch zur Behandlung und Verhinderung von Transplantat- vs-Wirt-Erkrankungen, beispielsweise nach einer Knochenmarkstransplantation, indiziert. b) Behandlung und Verhinderung von Autoimmunerkrankungen, beispielsweise von durch das
Immunsystem vermittelten Erkrankungen und Entzündungszuständen, insbesondere Entzün- dungszuständen mit Etiologie einschliesslich einer immunologischen Komponente, wie Arthritis (beispielsweise rheumatoide Arthritis, progressive chronische Arthritis und Arthritis deformans) sowie Rheumaerkrankungen.

Spezielle, durch das Immunsystem vermittelte Erkrankungen, für die die erfindungsgemässen Zubereitungen verwendet werden können, umfassen hämatologische Autoimmunstörungen, einschliesslich - ohne darauf begrenzt zu sein - hämolytische Anämie, aplas- tische Anämie, aregenerative Anämie und ideopathische Thrombocytopenie, systemischer Lupus erythematodes, Polychondritis, Sklerodom, Wegenersche Granulomatose, Dermatomyositis, Poly- myositis, chronische aktive Hepatitis, primäre biliäre Zhirrose, Myasthenia gravis, Psoriasis,
Steven-Johnson-Syndrom, Pemphigus, idophatische Sprue, entzündliche Darmerkrankungen (ein- schliesslich beispielsweise Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Endokrine Ophthalmopathie, Mor- bus Basedow, Morbus Boeck, multiple Sklerose, juveniler Diabetes (Diabetes-mellitus-Typ I), nicht- infektiöse Uveitis (vordere und hintere),

Keratokonjunktivitis sicca und Frühjahrskeratokonjunktivitis, interstitielle Lungenfibrose, psoriatische Arthritis, Vaskulitis, Glomerulonephritis (mit und ohne nephrotisches Syndrom, beispielsweise einschliesslich idiophatischem nephrotischem Syndrom oder Minimal-change-Neurophatie) und juvenile Dermatomyositis.

Geeignete Dosen der erfindungsgemässen Zubereitungen schwanken selbstverständlich beispielsweise in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Zustand (beispielsweise dem Erkrankungstyp oder der Art der Resistenz), dem verwendeten MPA-Salz, der gewünschten Wirkung und dem Verabreichungsweg.

Im allgemeinen werden zufriedenstellende Ergebnisse jedoch bei Verabreichung, beispielsweise oraler Verabreichung, in Dosen in der Grössenordnung von etwa 1 bis etwa 30 mg Salz pro kg Tierkörpergewicht pro Tag bei einmal täglicher oder in unterteilten Dosen bis zu viermal täglicher Verabreichung erreicht. Geeignete tägliche Dosen für Patienten liegen somit in der Grössenordnung von 200 mg bis 3 g Salz p.o., beispielsweise von etwa 50 bis etwa 100% der Menge von Mycophenolatmofetil. Für das bevorzugte Mononatriumsalz beträgt die Salzdosis etwa 213 derjenigen von Mycophenolatmofetil.

Repräsentative Einheitsdosisformen enthalten etwa 50 mg, beispielsweise 100 mg, bis etwa 1,5 g des pharmazeutisch akzeptablen Mycophenolatsalzes.

Die Bioverfügbarkeitseigenschaften der erfindungsgemässen Zubereitungen können in herkömmlicher Weise, beispielsweise durch orale Verabreichung an Hunde der Beagle-Rasse bestimmt werden. Die Dosierung beträgt typischerweise 50 mg Salz, beispielsweise 3-5 mg Salz/kg Tierkörpergewicht. Bei den Hunden handelte es sich um erwachsene, ca. 10, beispielsweise 6-14 kg schwere Hunde, die hungern gelassen worden waren. 3 h nach Verabreichung werden ca.

200 g Nahrung verabreicht. Blutproben werden aus der Vena cephalica vor Verabreichung und 10, 30 bzw. 45 min, 1, 1,5,2, 3,4, 6,8, 12 bzw. 24 h nach Verabreichung entnommen. Die Plasmaspiegel der freien MPA werden durch HPLC-Analyse (mit UV-Nachweis) bestimmt.

In einem relativen Bioverfügbarkeitstest gemäss der obigen Beschreibung bei männlichen Hunden der Beagle-Rasse wurde die Zusammensetzung des Beispiels 1 gemäss der folgenden Beschreibung bzw. eine MPA- oder MMF-Rezeptur, die der Zusammensetzung des Beispiels 1 entspricht, jedoch eine identischer Menge MPA oder kommerziell erhältliches MMF enthält, in Dosen von 3,8 mg Salzlkg Tierkörpergewicht p. o. verabreicht.

Die Ergebnisse waren die folgenden: MPA (Relative AUC- Beispiel 1 MPA MMF Bioverfügbarkeit, Frei) [ng#h#ml-1]
Mittelwert 4612(218) 3579(174) 2709 (100)
Medianwert 4204(168) 2911 (182) 2513 (100)
Standardabweichung 939 1889 1363
Variationskoeffizient 20 53 50

Cmax [ng/ml] (Relative Cmax)
Mittelwert 5391 (313) 3683(227) 2052 (100)
Medianwert 5359(367) 2719 (172) 1462 (100)
Standardabweichung 1847 2504 945
Variationskoeffizient 34(46) 68(87) 46 (0) (%)
Der Variationskoeffizient (CV) der AUC (20%) und Cmax (34%) der Zubereitung von Beispiel 1 sind signifikant niedriger als die der Referenzzubereitungen.

Dies deutet auf eine geringere Inter- subjekt- und Intrasubjektschwankung bei der Zubereitung von Beispiel 1 hin.

Bei der Zubereitung von Beispiel 1 ist der Wert der Fläche unter der Kurve (AUC-Wert) und der Cmax-Wert höher als bei den Referenzzubereitungen.

Natürlich können die vorteilhaften Bioverfügbarkeitseigenschaften der vorliegenden Zubereitungen in klinischen Standardbioverfügbarkeitstests bestätigt werden. Beispielsweise können
Dosen von 200 mg bis 1,5 g der Zubereitung von Beispiel 1 und von MPA, und von MMF in einzel- nen Dosen in einem Cross-over-Test an 12 gesunde Freiwillige verabreicht werden. Bei der Zube- reitung von Beispiel 1 können erhöhte AUC- und Cmax-Werte beobachtet werden.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen werden überraschenderweise besser als MMF vertra- gen, induzieren weniger gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Diarrhöe und Brennen. Sie besitzen weniger Langzeitnebeneffekte, beispielsweise im Kolon.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen können als alleiniger Wirkstoff oder zusammen mit einem anderen Immunsuppressivum, beispielsweise zusammen mit der simultanen oder getrennten Verabreichung anderer Immunosuppressiva, beispielsweise bei immunosuppressiven Anwendungen, wie einer Verhinderung oder Behandlung einer Transplantat-vs-Wirt-Erkrankung, Trans- plantatabstossung oder durch das Immunsystem vermittelten Erkrankung, verabreicht werden.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen können in Kombination mit Cyclosporinen oder Ascomycinen oder ihren immunosuppressiven Analoga, wie Cyclosporin A, FK-506 (Tacrolimus) usw., Rapamycin, Corticosteroiden, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Brequinar, Leflunomid, Mizoribin, Desoxyspergualin, Analogen hiervon und immunosuppressiven monoklonalen Antikörpern, wie monoklonalen Antikörpern gegen Leukocytenrezeptoren, wie MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CTLA4, B7, CD45 oder CS58 oder ihren Liganden, oder anderen immunomodulatorischen Verbindungen verwendet werden.

Wenn die erfindungsgemässen Zubereitungen gemeinsam mit derartigen anderen lmmunosuppressiva verabreicht werden, können die Dosen der anderen Immunosuppressiva beispielsweise auf die Hälfte oder ein Drittel der Dosen bei alleiniger Verwendung reduziert werden.

Repräsentative Dosen für das zu verwendende Ciclosporin sind beispielsweise 1 bis 10, z. B. 1 bis 2 mg/kg/Tag.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung in einem weiteren Aspekt ist die Verwendung, das Verfahren und die Zubereitungen gemäss der Definition in den beigefügten Patentansprüchen.

Sofern hier und im folgenden keine Details über Streckmittel angegeben sind, sind diese bekannt oder beispielsweise aus The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Ausgabe, Verleger Ainley Wade und Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, USA und Pharmaceutical Press, London sowie Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Verleger H.P. Fiedler, 4. Ausgabe, Edito Cantor, Aulendorf und frühere Ausgaben, erhältlich.

Im folgenden werden Beispiele für erfindungsgemässe Zubereitungen beschrieben.

Beispiel 1: Zubereitung Kapselinhalt MPA-Mononatriumsalz 53,43 mg (50 mg MPA) Lactose (11 -Gemisch einer Grösse 100/200 mesh 256,57 mg Siliciumdioxid (Aerosil) 3,1 mg Magnesiumstearat 1,55 mg
314.65 mg

Kapseln der Grösse I Enterischer Überzug (ca. 17 mg) Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP50) 9 Teile Triacetin 1 Teil Vorgehen
Die Kapsel bestandteile werden vermischt und in Kapseln der Grösse 1 eingefüllt. Die Kapseln werden in einer Wirbelbeschichtungsvorrichtung mit einer Lösung der Bestandteile des enterischen Überzugs in Ethanol (enthält 10% Aceton) beschichtet. Die Beschichtung einer jeden Kapsel beträgt etwa 17 mg. Die Kapseln bestehen den hier beschriebenen Test für enterische Überzüge und zerfallen innerhalb von 2 h in künstlichen Magensäften (pH-Wert 1, HCI) nicht.

Die Zubereitungen sind beispielsweise 2 Jahre bei Raumtemperatur stabil.

Gewünschtenfalls können grössere Kapseln mit 534,3 mg MPA-Mononatriumsalz in analoger Weise unter Verringerung der Lactosemenge hergestellt werden. Diese werden in klinischen Tests gut vertragen.

Beispiel 2
Kapseln der Grösse 1 werden wie in Beispiel 1 hergestellt. Ein Lösung für den enterischen Überzug wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP50) 270 g Triacetin 30 g Aceton 900 g Ethanol 1800 g
600 g dieser Lösung für einen enterischen Überzug werden für 1 kg Kapseln (ca. 2400) verwendet. Die applizierte Überzugsmenge für jede Kapsel beträgt etwa 25 mg. Dies liefert eine Filmdicke von 5-6 mg/cm2.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Pharmazeutische Zubereitung, die ein Mycophenolatsalz enthält und darauf ausgelegt ist, die Freisetzung des Mycophenolatsalzes im Magen zu verhindern und die Freisetzung des
Mycophenolatsalzes im oberen Teil des Intesfinaltrakts zu gewährleisten.

Claims

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, die ein mit einem Überzug beschichtetes pharmazeutisch akzeptables Mycophenolatsalz enthält.

3. Zubereitung nach Anspruch 2, wobei der Überzug Celluloseacetatphthalat und Trimellitat, oder Methacrylsäurecopolymere mit einem Mindestgehalt von 40% Methacrylsäure, oder Hydroxylpropylmethylcellulosephthalat enthält.

4. Zubereitung nach Anspruch 3, wobei der Überzug Methacrylsäurecopolymere mit einem Mindestgehalt von 40% Methacrylsäure enthält.

5. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche in Form einer Tablette.

6. Zubereitung nach Anspruch 5, wobei der Tabletten kern eine Härte von 10-70 N besitzt.

7 Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Form von Pellets oder Granulat.

8. Zubereitung nach Anspruch 7, wobei die Pellets oder das Granulat in Kapseln gefüllt wer- den.

9. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Salz das Mononatn- umsalz ist.

10. Zubereitung nach Anspruch 9, wobei das Mononatriumsalz in kristalliner Form vorliegt.

11. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche enthaltend von etwa 50 mg bis 1,5 g des pharmazeutisch akzeptablen Mycophenolatsalzes.

12. Zubereitung, die ein mit einem enterischen Überzug beschichtetes pharmazeutisch akzep- tables Mycophenolatsalz oder eine Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprü- che und ein weiteres Immunosuppressivum zur simultanen, aufeinanderfolgenden oder ge- trennten Verabreichung enthält.

13. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das andere Immuno- suppressivum Ciclosporin ist.

14. Verwendung eines mit einem Überzug beschichteten pharmazeutisch akzeptablen Myco- <Desc/Clms Page number 7> phenolatsalzes oder einer Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche bei der Herstellung eines Medikaments zur Immunosuppression, insbesondere zur Verhinderung oder Behandlung einer nativen oder transgenen Organ-, Gewebe- oder Zellallotransplan- tat- oder Xenotransplantatabstossung, zur Behandlung oder Verhinderung von durch das Immunsystem vermittelten Erkrankungen und/oder Entzündungserkrankungen.

15. Verwendung nach Anspruch 14 in Verbindung mit der simultanen oder getrennten Verab- reichung eines weiteren Immunosuppressivums.

16. Verwendung nach Anspruch 14 oder 15, wobei das Salz das Mononatriumsalz ist.

17. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, wobei das andere Immunosuppressi- vum Ciclosporin ist.