RU2203659C2 - Фармацевтические композиции на основе соли микофеноловой кислоты с энтеросолюбильным покрытием - Google Patents

Фармацевтические композиции на основе соли микофеноловой кислоты с энтеросолюбильным покрытием Download PDF

Info

Publication number
RU2203659C2
RU2203659C2 RU98120360/14A RU98120360A RU2203659C2 RU 2203659 C2 RU2203659 C2 RU 2203659C2 RU 98120360/14 A RU98120360/14 A RU 98120360/14A RU 98120360 A RU98120360 A RU 98120360A RU 2203659 C2 RU2203659 C2 RU 2203659C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition according
mycophenolic acid
salt
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RU98120360/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98120360A (ru
Inventor
Барбара ХЕБЕРЛИН (CH)
Барбара ХЕБЕРЛИН
Чин Пон МАК (CH)
Чин Пон МАК
Армин МЕЙНЦЕР (DE)
Армин МЕЙНЦЕР
Жаки ФОНДЕРШЕР (FR)
Жаки ФОНДЕРШЕР
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26309105&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2203659(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9607564.3A external-priority patent/GB9607564D0/en
Priority claimed from GBGB9622028.0A external-priority patent/GB9622028D0/en
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU98120360A publication Critical patent/RU98120360A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2203659C2 publication Critical patent/RU2203659C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Abstract

Фармацевтическая композиция, включающая микофенолят с нанесенным на него энтеросолюбильным покрытием, обеспечивающая высвобождение микофенолята в верхней части кишечного тракта. 5 с. и 12 з.п.ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к микофеноловой кислоте.
Микофеноловая кислота, также называемая в данном описании МФК, впервые была выделена в 1896 г. и ее интенсивно исследовали в качестве лекарственного средства, представляющего потенциальный коммерческий интерес. Известно, что она обладает противоопухолевой, противовирусной, иммунодепрессантной, противопсориазной и противовоспалительной активностью [см., например, W.A. Lee и др. Pharmaceutical Research (1990), 7, стр. 161-166 и ссылки, указанные в этой публикации]. Известны публикации о МФК в качестве противоракового агента специалистов фирмы Lilly, см., например, M.J. Sweeney и др., Cancer Research (1972), 32, 1795-1802 и специалистов фирмы ICI, см., например, GB 1157099 и GB 1203328, и в качестве иммунодепрессантного агента, см., например, A. Mitsui и др. J. Antibiotics (1969) 22, стр. 358-363. В вышеуказанной статье W.A. Lee и др. имеются сведения о том, что были предприняты попытки увеличить биологическую доступность или специфичность МФК путем синтеза производных. Считалось, что недостаточная биологическая доступность кислоты вызывается неопределенными факторами, такими как комплексообразование лекарства в желудочно-кишечном тракте, узкое окно абсорбции, метаболизм до абсорбции и т. д. Было описано, что препарат на основе морфолиноэтилового эфира, также известного как мофетил микофенолята (иногда называемого в настоящем описании МФМ), обладает значительно более высокой биологической доступностью, чем МФК (100% для МФМ и 43% для МФК). Это производное недавно начало поступать в продажу в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани, применяемого в суточных дозах от приблизительно 200 мг до приблизительно 3 г перорально, например приблизительно 2 г перорально. Соблюдение пациентом режима и схемы лечения МФМ не является идеальным, в том числе из-за побочных действий, например побочных действий в отношении желудочно-кишечного тракта, происхождение которых неизвестно.
После обширных испытаний авторами настоящего изобретения было установлено, что соли микофеноловой кислоты с энтеросолюбильным покрытием или приспособленные для высвобождения в верхней части кишечника, например в двенадцатиперстной кишке, тощей кишке и/или подвздошной кишке, являются эффективными, хорошо переносимыми лекарственными средствами, в частности, для показаний, связанных с иммунодепрессией, особенно для лечения или предупреждения отторжения аллотрансплантата или ксенотрансплантата органа, ткани или клетки, например, после трансплантации или для лечения или предупреждения заболеваний, обусловленных иммунной системой (аутоиммунные заболевания), и обладают представляющими интерес характеристиками биологической доступности и стабильности. Кроме того, требуется вводить меньшие стандартные дозируемые формы, чем для МФМ, что облегчает введение.
Один из объектов настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соль микофеноловой кислоты, причем эта композиция приспособлена для высвобождения микофенолята в верхней части кишечного тракта (в настоящем описании она называется композицией по изобретению).
Указанная способность композиции к такому высвобождению может быть достигнута любым общепринятым способом, предпочтительно с помощью средств, предотвращающих высвобождение микофенолята в желудке и обеспечивающих высвобождение в верхней части кишечного тракта. Еще один объект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль микофеноловой кислоты с нанесенным покрытием.
Такие соли представляют собой катионные соли, например соли щелочных металлов, предпочтительно соли натрия. Натриевые соли микофенолята известны, например, из патента ЮАР 68/4959. Согласно изобретению предпочтительно использовать мононатриевую соль. Она может быть получена в кристаллической форме путем перекристаллизации из ацетона/этанола при необходимости с водой; tпл 189-191oС.
В частности, объектом изобретения является твердая композиция с энтеросолюбильным покрытием в виде стандартной дозируемой формы, предназначенная для орального введения, причем ядро композиции содержит микофенолят натрия в твердой или жидкой форме.
Под термином "ядро" понимается микофенолят натрия (или другая катионная соль) при необходимости в смеси с другим физиологически приемлемым материалом, которое может быть окружено энтеросолюбильной оболочкой. Понятие "ядро" в широком смысле включает не только таблетки, пилюли или гранулы, но также капсулы, например капсулы из желатина или крахмала с мягким или твердым покрытием. Такие ядра могут быть изготовлены общепринятым способом. Согласно изобретению было установлено, что соли микофеноловой кислоты, в частности натриевая соль, представляют особый интерес для изготовления таблеток. Если используют ядра в виде таблеток, они предпочтительно должны иметь твердость приблизительно от 10 до 70 Н.
Пилюли или гранулы после нанесения энтеросолюбильного покрытия, как описано ниже, могут использоваться как сами по себе, так и для наполнения капсул, например желатиновых капсул с твердым покрытием. В альтернативном варианте при необходимости энтеросолюбильное покрытие может быть нанесено на капсулы, например, общепринятым способом.
В ядре могут присутствовать другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, например, такие, которые обычно применяют при изготовлении фармацевтических композиций, например наполнители, такие как лактоза, скользящие вещества, такие как двуокись кремния, и смазывающие вещества, такие как стеарат магния.
Под понятием "энтеросолюбильное покрытие" понимается любое фармацевтически приемлемое покрытие, предотвращающее высвобождение действующего вещества в желудке и в достаточной степени разлагающееся в кишечном тракте (при контакте с приблизительно нейтральными или щелочными кишечными соками) для обеспечения резорбции действующего вещества стенками кишечного тракта. В фармакопеях различных стран опубликованы различные тесты для определения in vitro, может ли покрытие быть классифицировано как энтеросолюбильное или нет.
Более конкретно понятие "энтеросолюбильное покрытие", как оно используется в настоящем описании, относится к покрытию, которое остается неповрежденным в течение по крайней мере 2 ч при контакте с искусственными желудочными соками, такими как НС1 с рН 1 при 36-38oС, и после этого предпочтительно разлагается в течение 30 мин в искусственных кишечных соках, таких как забуференный КН2РО4 раствор с рН 6,8.
Толщина покрытия может варьироваться и зависит среди прочего от его проницаемости для воды и кислот. Обычное покрытие может иметь массу приблизительно 16-30, например 16-20 или до 25 мг на желатиновую капсулу размера 1. Аналогичные толщины могут использоваться и в других препаративных формах.
В целом удовлетворительные результаты получают при использовании покрытия, имеющего толщину 5-100 мкм, предпочтительно 20-80 мкм. Материал для покрытия выбирают из пригодных макромолекулярных полимеров. Пригодные для этой цели полимеры указаны, например, у L. Lachman и др. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3-е изд., 1986, стр. 365-367, у Н. Sucker и др. , Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, стр. 355-359, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4-е изд., том. 7, стр. 739-742 и 766-778 (изд-во Springer Verlag, 1971) и в Remington's Pharmaceutical Sciences, 13-е изд. , стр. 1689-1691 (изд-во Mack Publ., Co., 1970) и включают, например, производные сложных эфиров целлюлозы, простые эфиры целлюлозы, акриловые смолы, такие как сополимеры метакрилата и сополимеры производных малеиновой кислоты и производных фталевой кислоты.
Предпочтительно пленки изготавливают из ацетатфталата и ацетаттримеллитата целлюлозы, сополимеров метакриловой кислоты, например сополимеров, образованных из метакриловой кислоты и ее сложных эфиров, содержащих по крайней мере 49% метакриловой кислоты; и предпочтительно из гидроксипропилфталата метилцеллюлозы.
Метакрилаты включают таковые, имеющие молекулярную массу свыше 100000 Да и состоящие, например, из метилакрилата и метил- или этилметакрилата в соотношении приблизительно 1: 1. В число обычных продуктов входит Endragit L, например L 100-50, выпускаемый фирмой Rohm GmbH, Дармштадт, Германия.
В обычных ацетатфталатах целлюлозы содержание ацетила составляет 17-26%, а содержание фталата составляет 30-40% и они имеют вязкость приблизительно 45-90 сП.
В обычных ацетаттримеллитатах целлюлозы содержание ацетила составляет 17-26%, а содержание тримеллитила составляет 25-35% и они имеют вязкость приблизительно 15-20 сСт. Примером пригодного ацетаттримеллитата целлюлозы является коммерческий продукт CAT (Eastman Kodak Company, США).
Гидроксипропилфталаты метилцеллюлозы обычно имеют молекулярную массу от 20000 до 100000 Да, например от 80000 до 130000 Да, и содержат гидроксипропил в количестве, например, от 5 до 10%, метоксигруппы в количестве от 18 до 24% и фталил в количестве от 21 до 35%.
Примером пригодного ацетатфталатата целлюлозы является коммерческий продукт CAT (Eastman Kodak Company, США).
Примерами пригодных гидроксипропилфталатов метилцеллюлозы являются коммерческие продукты, которые известны под торговой маркой НР50 и поставляются фирмой Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Токио, Япония и в которых содержание гидроксипропила составляет 6-10%, содержание метоксигрупп составляет 20-24%, содержание фталила составляет 21-27%, молекулярная масса равна приблизительно 84000 Да, а также продукты, известные под торговой маркой НР55 и поставляемые той же самой фирмой и в которых содержание гидроксипролила, метоксигрупп и фталила составляет соответственно 5-9%, 18-22% и 27-35%, а молекулярная масса равна 78000 Да.
Предпочтительным покрытием является НР50.
Энтеросолюбильное покрытие может быть нанесено общепринятым способом, например путем нанесения на ядра раствора энтеросолюбильного покрытия распылением.
Пригодными растворителями для энтеросолюбильного покрытия являются, например, органические растворители, например спирт, такой как этанол, кетон, такой как ацетон, галогенированные углеводороды, такие как CH2Cl2, или смеси этих растворителей, например этанол/ацетон, например, в соотношениях от 1:1 до 10:1.
Обычно к такому раствору добавляют пластификатор, такой как ди-н-бутилфталат или триацетин, например, в соотношении материала покрытия к пластификатору от приблизительно 1:0,05 до приблизительно 1:0,3.
При необходимости к фталатам целлюлозы и другим кислотным материалам покрытия может быть добавлена соль аммония и может применяться водный раствор.
Для нанесения покрытия может быть использована машина для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое.
Обычно ядра обрабатывают при комнатной температуре или нагревают перед распылением до 40oС с помощью теплого воздуха с температурой приблизительно 40-70oС. С целью избежать слипания ядер предпочтительно процесс распыления прерывают через определенные промежутки времени и затем ядра нагревают снова. Однако также возможно осуществлять обработку без прерывания процесса распыления, например, с помощью автоматического регулирования количества распыляемого материала с учетом температуры откачиваемого воздуха и/или ядер.
Давление распыляемого материала может варьироваться в широких пределах и в целом удовлетворительные результаты получают при давлении распыляемого материала от приблизительно 1 до приблизительно 1,5 бар.
Композиции по изобретению пригодны в качестве иммунодепрессантов, что подтверждено в ходе проведения стандартных тестов.
Активность и характеристики композиций по изобретению могут быть определены стандартными методами, указанными ниже.
а) С помощью клинических испытаний, например путем наблюдения первых случаев острого отторжения или неудачного лечения через шесть месяцев после трансплантации почек или поддержания состояния с отсутствием отторжения в течение 6 месяцев после начала лечения в соответствии с изобретением. Композиции по изобретению вводят в дозе от 0,5 до 2,0 г/день, например приблизительно 1,5 г/день, и они уменьшают степень острого отторжения при введении в течение определенного периода времени после операции по трансплантации и поддерживают состояние с отсутствием отторжения у пациентов через 3 месяца или более после трансплантации. Так, композиции по изобретению могут вводиться в течение первых 72 ч после трансплантации в дозе приблизительно 0,5 г, вводимой дважды в день в комбинации с обычным стероидом и циклоспорином, например, в виде NEORAL, в котором доза циклоспорина представляет собой общепринятую дозу, например, приблизительно 8±3 мг/кг в случае трансплантации почки. Доза стероида, которую требуется вводить, в случае применения преднизона составляет приблизительно 2,5 мг/кг в течение 4 дней после трансплантации, затем 1 мг/кг в течение 1 недели, затем 0,6 мг/кг в течение 2 недель, затем 0,3 мг/кг в течение 1 месяца.
б) С помощью опытов на животных, например, путем наблюдения реакции на аллотрансплантат почки у крысы. В этом опыте одну почку самки крысы линии Fisher 344 трансплантируют в почечный сосуд крысы-реципиента линии WF с одной удаленной (с левой стороны) почкой, используя анастомоз "конец в конец". Анастомоз мочеточников также осуществляют по типу "конец в конец". Лечение начинают в день трансплантации и продолжают в течение 14 дней. Удаление почки с противоположной стороны осуществляют через семь дней после трансплантации, после чего жизнь реципиента зависит только от работоспособности почки донора. Выживание реципиента с трансплантатом принимают в качестве параметра функционирования трансплантата. Обычные дозы композиций по изобретению составляют приблизительно от 1 до 30 мг/кг перорально.
Композиции по изобретению наиболее пригодны в следующих случаях:
а) Для лечения и предупреждения отторжения трансплантата, представляющего собой аллотрансплантат или ксенотрансплантат нативного или трансгенного органа, ткани или клеток, например, для лечения реципиентов, например, с трансплантатом сердца, легкого, комбинации сердце-легкое, печени, почки, панкреатической железы, кожи, островковой клетки панкреатической железы, нервной клетки или роговицы; в том числе для лечения и предупреждения острого отторжения; лечения и предупреждения сверхострого отторжения; например, связанного с отторжением ксенотрансплантата; и для лечения и предупреждения хронического отторжения, например, связанного с заболеванием, обусловленным трансплантацией сосудов. Композиции по изобретению также пригодны для лечения и предупреждения болезни "трансплантат против хозяина", такой как болезнь, возникающая после трансплантации костного мозга.
б) Для лечения и предупреждения аутоиммунных заболеваний, например заболеваний, опосредованных иммунной системой, и воспалительных состояний, в частности воспалительных состояний, этиология которых включает иммунологический компонент, таких как артрит (например, ревматоидный артрит, прогрессирующий хронический артрит и деформирующий артрит) и ревматические заболевания. Конкретные болезни, опосредованные иммунной системой, для которых могут применяться композиции по изобретению, включают аутоиммунные гематологические заболевания (в том числе гемолитическую анемию, гипопластическую анемию, анемию эритроцитов и идиопатическую тромбоцитопению, но не ограничены ими), системную красную волчанку, полихондрит, склеродому, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, полимиозит, хронический активный гепатит, первичный биллиарный цирроз печени, тяжелую псевдопаралитическую миастению, псориаз, синдром Стивенса-Джонса, пузырьчатку, идиопатическую спру, воспалительные заболевания кишечника (включая, например, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона), эндокринную офтальмопатию, болезнь Грейвса, саркоидоз, рассеянный склероз, юношеский диабет (сахарный диабет типа I), неинфекционный увеит (передний и задний), сухой кератоконъюнктивит и вернальный конъюнктивит, интерстициальный фиброз легкого, псориатический артрит, васкулит, гломерулонефрит (с нефропатическим синдромом и без него, например, включая идиопатический нефротический синдром или минимальное изменение нефропатии) и юношеский дерматоз.
Очевидно, что соответствующие дозы композиций по изобретению должны варьироваться, например, в зависимости от состояния, подлежащего лечению (например, от типа болезни или от причины, обуславливающей устойчивость), используемой соли МФК, желаемого результата и способа введения.
В целом, однако, удовлетворительные результаты получают при введении, например, орально, доз, составляющих от приблизительно 1 до приблизительно 30 мг соли на 1 кг веса тела животного в день при применении в виде однократной дозы или в виде разделенных доз до 4 раз в день. Таким образом, пригодные дозы для пациента составляют приблизительно от 200 мг до 3 г вводимой перорально соли, например, содержащей приблизительно от 50 до 100% мофетила микофенолята. При использовании предпочтительной однонатриевой соли доза соли составляет приблизительно две трети от дозы мофетила микофенолята.
Репрезентативные стандартные дозируемые формы содержат от приблизительно 50 мг, например 100 мг, до приблизительно 1,5 г фармацевтически приемлемой соли микофеноловой кислоты.
Характеристики биологической доступности композиций по изобретению могут быть определены общепринятым методом, например путем орального введения гончим собакам. Дозы обычно составляют приблизительно 50 мг соли на животное, например приблизительно 3-5 мг соли/кг веса животного. В качестве подопытных животных используют голодных взрослых собак (весом приблизительно 10 кг, например 6-14 кг). Через три часа после введения композиции вводят приблизительно 200 г пищи. Образцы крови отбирают из латеральной подкожной вены лапы перед введением и через 10, 30 и 45 мин, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после введения. Уровни свободной МФК в плазме определяют с помощью ЖХВД-анализа (с использованием ультрафиолетовых лучей).
В опыте по исследованию биологической доступности самцам гончих собак вводили на 1 кг веса животного перорально по 3,8 мг соли композиции, описанной ниже в примере 1, и препаративной формы МФК или МФМ, соответствующей примеру 1, но содержащей такое же количество МФК или поступающего в продажу МФМ.
Были получены следующие результаты (см. таблицу).
Коэффициенты вариации (KB) для AUC (20%) и Сmax (34%) для композиции из примера 1 существенно меньше, чем соответствующие величины для сравнительных композиций, что свидетельствует о меньшей вариабельности композиции из примера 1 между особями и для каждой особи.
Площадь под кривой (AUC) и Сmax композиции из примера 1 больше, чем соответствующие величины для сравнительных композиций.
Очевидно, что преимущества биологической доступности композиций по настоящему изобретению могут быть оценены с помощью стандартных клинических опытов по изучению биологической доступности. Например, дозы от 200 мг до 1,5 г композиций из примера 1 и МФК и МФМ могут быть введены 12 здоровым добровольцам в виде однократных доз в опытах с "перевернутым" планом эксперимента. Для композиций из примера 1 можно наблюдать увеличенные значения AUC и Сmax.
Неожиданно было установлено, что композиции по настоящему изобретению переносятся лучше, чем МФМ, вызывая менее выраженные побочные действия в отношении желудочно-кишечного тракта, такие как диарея и изжога. Они характеризуются менее продолжительными побочными действиями, например, в толстой кишке.
Композиции по изобретению могут вводиться в качестве единственного действующего вещества или вместе с другим иммунодепрессантом, например, наряду с одновременным или раздельным введением других иммунодепрессантов, например, для таких случаев применения иммунодепрессантов, как предупреждение и лечение болезни "трансплантат против хозяина", отторжение трансплантата или опосредованное иммунной системой заболевание, композиции по изобретению могут быть использованы в комбинации с циклоспоринами или аскомицинами либо их иммунносупрессантными аналогами, например, циклоспорином A, FK-506 (такролимус) и т.д., рапамицином; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиоприном; метотрексатом; бреквинаром; лефлуномидом; мизорибином; дезоксиспергуалином; их аналогами и моноклональными антителами, обладающими иммунодепрессантной активностью, например моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CTLA4, В7, CD45 или CS58 либо их лигандами; или другими соединениями, обладающими иммуномодулирующей активностью.
Если соединения по изобретению вводятся совместно с другими иммунодепрессантами, то дозы других иммунодепрессантов могут быть уменьшены, например, до половины или одной трети их доз, когда они используются по отдельности.
Характерные дозы циклоспорина, предназначенные для применения, составляют, например, от 1 до 10, например, от 1 до 2 мг/кг/день.
Другими объектами настоящего изобретения являются применение, способ и композиции, как они описаны ниже в формуле изобретения.
Хотя эксципиенты не были подробно описаны в настоящем описании, они являются известными или описаны, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-е изд., под ред. Ainley Wade и Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Вашингтон, США и Pharmaceutical Press, Лондон, в Lexicon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, под ред. Н. Р. Fiedler, 4-е изд., Edito Cantor, Аулендорф и в более ранних изданиях.
Ниже приведено описание композиций по изобретению, которое дается только с целью иллюстрации.
Пример 1
Композиция
Состав капсул
мононатриевая соль МФК - 53,43 мг (=50 мг МФК)
лактоза (смесь 1:1 100/200 меш) - 256,57 мг
двуокись кремния (аэросил) - 3,1 мг
стеарат магния - 1,55 мг
всего - 314,65 мг
Капсула размера 1
Энтеросолюбильное покрытие (приблизительно 17 мг)
гидроксипропилфталат метилцеллюлозы (НР50) - 9 частей
триацетин - 1 часть
Способ приготовления
Ингредиенты смешивают и наполняют ими капсулы размера 1. Капсулы покрывают в машине для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем раствором ингредиентов энтеросолюбильного покрытия в этаноле (содержащем 10% ацетона). Масса покрытия каждой капсулы составляет приблизительно 17 мг. Капсулы выдерживают описанный ранее тест в отношении энтеросолюбильного покрытия и не разлагаются в течение 2 ч в искусственных желудочных соках (рН 1, HCl). Композиции сохраняют стабильность, например, в течение 2 лет при комнатной температуре.
При необходимости аналогичным способом могут быть изготовлены капсулы большего размера, содержащие 534,3 мг мононатриевой соли МФК, при уменьшенном количестве лактозы. Они обладают хорошей переносимостью в клинических испытаниях.
Пример 2
Капсулы размера 1 изготавливают аналогично примеру 1. Раствор для энтеросолюбильного покрытия готовят следующим образом:
гидроксипропилфталат метилцеллюлозы (НР50) - 270 г
триацетин - 30 г
ацетон - 900 г
этанол - 1800 г
На 1 кг капсул (приблизительно 2400 штук) используют 600 г этого раствора энтеросолюбильного покрытия. Масса покрытия, нанесенного на каждую капсулу, составляет приблизительно 25 мг, что дает пленку толщиной 5-6 мг/см2.

Claims (17)

1. Фармацевтическая композиция, состоящая из ядра, включающего фармацевтически приемлемую соль микофеноловой кислоты, и нанесенного на него энтеросолюбильного покрытия, обеспечивающего высвобождение указанной соли в верхней части кишечного тракта.
2. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемую соль микофеноловой кислоты с нанесенным энтеросолюбильным покрытием.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемую соль микофеноловой кислоты с нанесенным энтеросолюбильным покрытием, необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемыми ингредиентами, предназначенная для использования при изготовлении лекарственного средства, обладающего иммунодепрессантной активностью и предназначенного, в частности, для предупреждения или лечения отторжения трансплантата, являющегося аллотрансплантатом или ксенотрансплантатом нативного или трансгенного органа, ткани или клетки, а также для лечения или предупреждения опосредованных иммунной системой и/или воспалительных заболеваний, причем фармацевтическую композицию можно использовать в сочетании с другим иммунодепрессантом, при одновременном или раздельном его введении.
4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в форме таблетки.
5. Композиция по п. 4, в которой ядро таблетки имеет твердость от 10 до 70 Н.
6. Композиция по любому из пп. 1-3, в форме пилюль или гранул.
7. Композиция по п. 6, в которой пилюли или гранулы помещены в капсулы.
8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой фармацевтически приемлемая соль микофеноловой кислоты представляет собой мононатриевую соль.
9. Композиция по п. 8, в которой мононатриевая соль микофеноловой кислоты находится в кристаллической форме.
10. Композиция по любому из предыдущих пунктов, содержащая примерно от 50 мг до 1,5 г фармацевтически приемлемой соли микофеноловой кислоты.
11. Комбинация, содержащая фармацевтическую композицию по пп. 1-3 и другой иммунодепрессант для одновременного, последовательного или раздельного введения.
12. Способ подавления иммунитета у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по пп. 1-3 пациенту, нуждающемуся в такой иммунодепрессии.
13. Способ по п. 12, в котором пациенту дополнительно одновременно или раздельно вводят другой иммунодепрессант.
14. Способ по п. 13, в котором другой иммунодепрессант представляет собой циклоспорин.
15. Способ по пп. 12-14, в котором фармацевтически приемлемая соль микофеноловой кислоты представляет собой мононатриевую соль.
16. Фармацевтическая композиция по пп. 1-3 или комбинация по п. 11, в которой фармацевтически приемлемая соль микофеноловой кислоты представляет собой мононатриевую соль.
17. Фармацевтическая композиция по пп. 1-3 или комбинация по п. 11, в которых присутствует другой иммунодепрессант, например, циклоспорин.
Приоритет по пунктам:
12.04.1996 и 24.10.1996 - по пп. 1-17.
RU98120360/14A 1996-04-12 1997-04-10 Фармацевтические композиции на основе соли микофеноловой кислоты с энтеросолюбильным покрытием RU2203659C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9607564.3A GB9607564D0 (en) 1996-04-12 1996-04-12 Organic compounds
GB9607564.3 1996-04-12
GBGB9622028.0A GB9622028D0 (en) 1996-10-24 1996-10-24 Organic compounds
GB9622028.0 1996-10-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98120360A RU98120360A (ru) 2000-09-20
RU2203659C2 true RU2203659C2 (ru) 2003-05-10

Family

ID=26309105

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU0098120360A RU2615397C2 (ru) 1996-04-12 1997-04-10 Фармацевтические композиции на основе соли микофеноловой кислоты с энтеросолюбильным покрытием
RU98120360/14A RU2203659C2 (ru) 1996-04-12 1997-04-10 Фармацевтические композиции на основе соли микофеноловой кислоты с энтеросолюбильным покрытием

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU0098120360A RU2615397C2 (ru) 1996-04-12 1997-04-10 Фармацевтические композиции на основе соли микофеноловой кислоты с энтеросолюбильным покрытием

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6025391A (ru)
EP (2) EP1221316A1 (ru)
JP (2) JP3779732B2 (ru)
CN (1) CN1104238C (ru)
AR (2) AR006583A1 (ru)
AT (2) AT408415B (ru)
AU (1) AU725388B2 (ru)
BE (1) BE1010963A3 (ru)
BR (1) BR9708624A (ru)
CO (1) CO4900024A1 (ru)
CY (1) CY2243B1 (ru)
CZ (1) CZ291811B6 (ru)
DE (4) DE69727559T2 (ru)
DK (1) DK0892640T3 (ru)
ES (2) ES2178510B1 (ru)
FR (1) FR2747920B1 (ru)
GB (1) GB2326339B (ru)
GR (1) GR1002893B (ru)
HK (2) HK1051484A1 (ru)
HU (1) HU224919B1 (ru)
ID (1) ID18663A (ru)
IE (1) IE970267A1 (ru)
IL (1) IL126431A (ru)
IT (1) IT1297045B1 (ru)
LU (1) LU91094I2 (ru)
MY (1) MY119049A (ru)
NL (1) NL300157I2 (ru)
NO (2) NO322891B1 (ru)
NZ (1) NZ332117A (ru)
PT (1) PT892640E (ru)
RU (2) RU2615397C2 (ru)
TR (1) TR199802056T2 (ru)
TW (1) TW457098B (ru)
WO (1) WO1997038689A2 (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1181034B1 (en) * 1999-05-10 2010-07-21 Paolo Brenner Combinations of immunosuppressive agents for the treatment or prevention of graft rejections
US20030050692A1 (en) * 2000-12-22 2003-03-13 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
GB0124953D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Novartis Ag Organic Compounds
DK1435910T3 (da) * 2001-10-19 2009-11-09 Isotechnika Inc Nye cyclosporinanaloge mikroemulsionsprækoncentrater
GB0301259D0 (en) 2003-01-20 2003-02-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0314553D0 (en) * 2003-06-21 2003-07-30 Weatherford Lamb Electric submersible pumps
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045957A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-16 Novartis Ag Composicion farmaceutica y combinacion
PT1729797E (pt) * 2004-03-22 2008-12-17 Solvay Pharm Gmbh Composições farmacêuticas orais de produtos contendo lipase, em particular de pancreatina, contendo tensioactivos
JP2007532585A (ja) 2004-04-26 2007-11-15 テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ ミコフェノール酸及びそのエステル誘導体の調製方法
WO2005105769A2 (en) 2004-04-27 2005-11-10 Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg - Mycophenolate mofetil impurity
CA2573781A1 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Processes for preparation of crystalline mycophenolate sodium
GB0419355D0 (en) * 2004-08-31 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
US20060235070A1 (en) * 2005-02-08 2006-10-19 Hayden Michael R Compositions and methods for treating vascular, autoimmune, and inflammatory diseases
US20060235009A1 (en) * 2005-02-08 2006-10-19 Richard Glickman Treatment of vascular, autoimmune and inflammatory diseases using low dosages of IMPDH inhibitors
PL2278002T3 (pl) * 2005-07-29 2017-12-29 Abbott Laboratories Gmbh Pankreatyna o zmniejszonej zawartości wirusowej
US11266607B2 (en) 2005-08-15 2022-03-08 AbbVie Pharmaceuticals GmbH Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores
US9198871B2 (en) * 2005-08-15 2015-12-01 Abbott Products Gmbh Delayed release pancreatin compositions
CN1985994B (zh) * 2005-12-19 2011-01-12 康泰乐(北京)医药科技发展有限公司 改进的包含霉酚酸盐的包有肠溶衣的药物组合物
CN101378749A (zh) * 2006-02-13 2009-03-04 诺瓦提斯公司 高剂量的麦考酚酸(mpa)
JP2007230948A (ja) * 2006-03-02 2007-09-13 Univ Meijo 腸溶性化硬カプセル
US10072256B2 (en) * 2006-05-22 2018-09-11 Abbott Products Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
KR20080069571A (ko) * 2006-06-29 2008-07-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 산 대사산물 생성의 조절
US20080176937A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-24 Apotex Fermentation Inc. Novel crystalline mycophenolate sodium polymorph and processes to manufacture same
US20080182998A1 (en) * 2007-01-25 2008-07-31 Apotex Fermentation Inc. Novel crystalline mycophenolate sodium polymorph and processes to manufacture same
US20080254520A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Eva Gulyas Method for reducing impurity level in mycophenolic acid fermentation
MX2010001711A (es) 2007-08-13 2010-03-11 Panacea Biotec Ltd Composiciones de liberacion extendida que comprenden micofenolato sodico y procedimientos de las mismas.
US20090130063A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-21 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
JP2011527339A (ja) * 2008-07-09 2011-10-27 アスプレバ インターナショナル リミテッド 眼障害を処置するためのミコフェノール酸ナトリウムのｐＨ特異的な溶液
EP2488173A1 (en) * 2009-10-13 2012-08-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Delayed release compositions
US20110086102A1 (en) * 2009-10-13 2011-04-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Delayed release compositions
WO2011051967A2 (en) * 2009-10-23 2011-05-05 Alkem Laboratories Ltd Pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes for preparing thereof
CN103880799A (zh) * 2010-11-16 2014-06-25 北京京卫信康医药科技发展有限公司 麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法
CN103880800A (zh) * 2010-11-16 2014-06-25 北京京卫信康医药科技发展有限公司 麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法
GB201100786D0 (en) 2011-01-18 2011-03-02 Ems Sa Pharmaceutical compositions of immunosuppressants
WO2013041205A1 (de) 2011-09-19 2013-03-28 Pyxirion Pharma Gmbh Neue therapeutische konzepte zur behandlung von gefässerkrankungen
UA116648C2 (uk) 2013-03-14 2018-04-25 Алкермес Фарма Айерленд Лімітед Фумарати як проліки та їх застосування при лікуванні різних захворювань
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
WO2014167442A1 (en) 2013-03-26 2014-10-16 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising mycophenolic acid or salts thereof
US10179120B2 (en) 2014-01-06 2019-01-15 Iron Therapeutics Holdings Ag Dosage regimen of ferric trimaltol
WO2015127450A1 (en) 2014-02-24 2015-08-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
GB201418710D0 (en) 2014-10-21 2014-12-03 Iron Therapeutics Holdings Ag Dosage regimen
US10213411B2 (en) 2015-08-27 2019-02-26 Vijaykumar Rajasekhar Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases
US10463642B2 (en) 2016-02-01 2019-11-05 Vijaykumar Rajasekhar Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate
WO2018170022A2 (en) * 2017-03-13 2018-09-20 Okava Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivering mycophenolic acid active agents to non-human mammals
IL305524A (en) 2021-03-03 2023-10-01 Sana Biotechnology Inc Immunosuppressive treatments for use with cardiomyocyte cell treatments, and associated methods and preparations
CN114028334B (zh) * 2021-12-10 2023-08-29 卓和药业集团股份有限公司 一种肺部给药的免疫抑制剂的制备方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1157099A (en) * 1966-09-27 1969-07-02 Ici Ltd Fermentation Process
GB1157100A (en) * 1966-09-27 1969-07-02 Ici Ltd Pharmaceutical Compositions
GB1173942A (en) * 1967-06-06 1969-12-10 Bellon Labor Sa Roger New 2,3-Dihydro-1,4-Benzoxazines
GB1158387A (en) * 1967-06-13 1969-07-16 Ici Ltd Procedure for Isolation of Mycophenolic Acid
GB1203328A (en) * 1968-06-04 1970-08-26 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
GB1261060A (en) * 1969-09-09 1972-01-19 Ici Ltd Phthalen-1-one derivatives
US3705946A (en) * 1971-05-25 1972-12-12 Lilly Co Eli Method of treating hyperuricemia
US3825571A (en) * 1971-07-31 1974-07-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Mycophenolic acid derivatives
JPS5542995B2 (ru) * 1972-02-24 1980-11-04
US3868454A (en) * 1972-08-14 1975-02-25 Lilly Co Eli Psoriasis treatment with mycophenolic acid derivatives
US3777020A (en) * 1972-08-14 1973-12-04 Lilly Co Eli Psoriasis treatment with mycophenolic acid
US4005108A (en) * 1973-04-03 1977-01-25 Research Corporation Novel anti-leukemic diterpenoid triepoxides
US3880995A (en) * 1973-05-14 1975-04-29 Lilly Co Eli Treatment of arthritis with mycophenolic acid and derivatives
US3903071A (en) * 1973-05-22 1975-09-02 Lilly Co Eli Mycophenolic acid derivatives
JPS517116A (en) * 1974-06-11 1976-01-21 Shinetsu Chemical Co Choyoseihifukuyakuzaino seizohoho
US4234684A (en) * 1979-12-11 1980-11-18 Eli Lilly And Company Method of preparing mycophenolic acid glucoside
IT1150194B (it) * 1982-02-23 1986-12-10 Chiesi Farma Spa Formulazioni farmaceutiche ad attivita'antiinfiammatoria, analgesica,antipiretica e gastroprotettiva
US4680299A (en) * 1984-04-30 1987-07-14 E.I. Du Pont De Nemours And Company 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof
US4686234A (en) * 1985-11-27 1987-08-11 Syntex (U.S.A) Inc. Mycophenolic acid derivatives in the treatment of inflammatory diseases, in particular rheumatoid arthritis
US4959387A (en) * 1986-01-23 1990-09-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Mycophenolic acid derivatives in the treatment of rheumatoid arthritis
US4725622A (en) * 1986-01-23 1988-02-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Mycophenolic acid derivatives in the treatment of rheumatoid arthritis
US4753935A (en) * 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
US4727069A (en) * 1987-01-30 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid, derivatives thereof and pharmaceutical compositions
US4847381A (en) * 1987-08-31 1989-07-11 American Cyanamid Company 2-Phenyl-4-quinoline carboxylic acids
US5135934A (en) * 1990-07-06 1992-08-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents
US5372298A (en) * 1992-01-07 1994-12-13 The Regents Of The University Of California Transient liquid phase ceramic bonding
CA2086642C (en) * 1992-01-09 2004-06-15 Randall E. Morris Method of treating hyperproliferative vascular disease
US5516781A (en) * 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
US5283257A (en) * 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
WO1994026265A1 (en) * 1993-05-06 1994-11-24 Pharmagenesis, Inc. 16-hydroxytriptolide composition and method for immunotherapy
US5455045A (en) * 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
US5428040A (en) * 1993-08-31 1995-06-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents
DK0721335T3 (da) * 1993-10-01 2006-01-09 Roche Palo Alto Llc Orale suspensioner med höj dosis af mycophenolat-mofetil
WO1995013082A1 (en) * 1993-11-08 1995-05-18 Pharmagenesis, Inc. Immunotherapy composition and method
CA2175215C (en) * 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators

Also Published As

Publication number Publication date
DK0892640T3 (da) 2004-05-10
BR9708624A (pt) 1999-08-03
IL126431A0 (en) 1999-08-17
NO984728D0 (no) 1998-10-09
NO322891B1 (no) 2006-12-18
IL126431A (en) 2005-03-20
GB9821304D0 (en) 1998-11-25
NO2007004I2 (no) 2009-10-19
ID18663A (id) 1998-04-30
NL300157I2 (nl) 2004-12-01
AU725388B2 (en) 2000-10-12
GB2326339A (en) 1998-12-23
BE1010963A3 (fr) 1999-03-02
US6172107B1 (en) 2001-01-09
DE19781690D2 (de) 1999-04-08
US6306900B1 (en) 2001-10-23
DE69727559T2 (de) 2004-12-16
CN1215991A (zh) 1999-05-05
HU224919B1 (en) 2006-04-28
HUP9903373A3 (en) 2001-05-28
EP0892640A2 (en) 1999-01-27
TR199802056T2 (xx) 1999-02-22
EP0892640B1 (en) 2004-02-11
AR059693A2 (es) 2008-04-23
DE122004000038I2 (de) 2006-04-27
NZ332117A (en) 2000-04-28
GR1002893B (el) 1998-04-10
ES2178510B1 (es) 2004-08-16
HK1051484A1 (zh) 2003-08-08
JP3779732B2 (ja) 2006-05-31
NO2007004I1 (no) 2007-04-16
WO1997038689A2 (en) 1997-10-23
ATA905997A (de) 2001-04-15
MY119049A (en) 2005-03-31
CZ291811B6 (cs) 2003-06-18
LU91094I2 (fr) 2004-10-11
IE970267A1 (en) 1997-10-22
ATE259228T1 (de) 2004-02-15
CO4900024A1 (es) 2000-03-27
JP2006063086A (ja) 2006-03-09
RU2615397C2 (ru) 2017-04-04
HUP9903373A2 (hu) 2001-04-28
IT1297045B1 (it) 1999-08-03
ITRM970207A1 (it) 1998-10-11
AU2384397A (en) 1997-11-07
PT892640E (pt) 2004-06-30
CY2243B1 (en) 2003-07-04
EP1221316A1 (en) 2002-07-10
ES2178510A1 (es) 2002-12-16
TW457098B (en) 2001-10-01
AR006583A1 (es) 1999-09-08
AT408415B (de) 2001-11-26
DE122004000038I1 (de) 2006-01-26
DE69727559D1 (de) 2004-03-18
WO1997038689A3 (en) 1997-12-04
CZ326798A3 (cs) 1999-01-13
US6025391A (en) 2000-02-15
HK1016490A1 (en) 1999-11-05
FR2747920B1 (fr) 1999-12-31
FR2747920A1 (fr) 1997-10-31
NL300157I1 (nl) 2004-10-01
JP2000503665A (ja) 2000-03-28
CN1104238C (zh) 2003-04-02
NO984728L (no) 1998-12-02
GB2326339B (en) 2000-04-19
ES2216141T3 (es) 2004-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2203659C2 (ru) Фармацевтические композиции на основе соли микофеноловой кислоты с энтеросолюбильным покрытием
EP1438040B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising mycophenolic acid or mycophenolate salt
AU2002338897A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising mycophenolic acid or mycophenolate salt
KR100491274B1 (ko) 미코페놀레이트의장용코팅된약제조성물
CA2250906C (en) Enteric-coated pharmaceutical compositions of mycophenolate
PL189960B1 (pl) Kombinacje kompozycji farmaceutycznych oraz zastosowania tych kombinacji

Legal Events

Date Code Title Description
RH4A Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation

Effective date: 20130612

RZ4A Other changes in the information about an invention
RZ4A Other changes in the information about an invention
RZ4A Other changes in the information about an invention
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: CORRECTION TO CHAPTER -RZ4A- IN JOURNAL 21-2018