CN1985994B

CN1985994B - 改进的包含霉酚酸盐的包有肠溶衣的药物组合物

Info

Publication number: CN1985994B
Application number: CN2005100482039A
Authority: CN
Inventors: 谷景斌; 韩立峰
Original assignee: KANGTAILE (BEIJING) MEDICINE TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: Hainan Union Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2005-12-19
Filing date: 2005-12-19
Publication date: 2011-01-12
Anticipated expiration: 2025-12-19
Also published as: CN1985994A

Abstract

本发明涉及霉酚酸，特别是制一种改进的包含霉酚酸盐的包有肠溶衣的药物组合物。药物组合物中包含包有肠溶衣的药学上可接受的霉酚酸盐，所述肠溶衣包含聚苯二甲酸醋酸乙烯脂、或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。本发明解决了现有包含霉酚酸盐的药物组合物存在着随着药用辅料的发展，在释放度指标上有待于提高的问题。具有不仅具备公开号CN1104238C所公开的药物组合物的优良特性外，而且药品释放度更加优异的优点。

Description

改进的包含霉酚酸盐的包有肠溶衣的药物组合物

所属技术领域

本发明涉及霉酚酸，特别是制一种改进的包含霉酚酸盐的包有肠溶衣的药物组合物。

背景技术

霉酚酸，本文中也称之为MPA，于1896年首次分离，并已就其作为潜在的有商业利益的药物进行了广泛研究。已知其具有抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、抗牛皮癣和抗炎活性[参见：例如，W.A.Lee等人，药学研究(1990)，7，p.161-166，并结合在此文中参考]。Lilly科学家们已在出版物上发表了关于MPA作为抗癌剂的文章，参见：例如，M.J.Sweeney等人，癌症研究(1972)，32，1795-1802，ICI科学家们也发表了这方面的文章，参见：例如，GB1157099和1203328，以及作为免疫抑制剂的文章，参见：例如，A.Mitsui等人，抗菌素杂志(1969)22，p.358-363。在上面提到的W.A.Lee等人的文章中，据说已试图通过通过制造衍生物来提高MPA的生物利用率或特异性。酸的低生物利用率被认为是由未确定的因素如药物在胃肠腔中的络合，狭窄的吸收窗，吸收前的代谢等而引起的。已有关于制备吗啉代乙酯，也称作霉酚酸莫非替尔(有时在本文中也称之为MMF)的描述，它具有比MPA高得多的生物利用率(MMF为100％，而MPA为43％)。目前这种衍生物已引入商业中作为免疫抑制剂用于治疗或预防器官或组织移植排斥，每日剂量为口服约200mg到约3g，例如口服2g。患者对MMF的顺应性不理想，特别是由于副作用例如胃肠道副作用，其起因不明。

公开号为CN1104238C中诺瓦提斯的科学家们发现当霉酚酸盐在包肠溶衣或适宜于在肠例如在十二指肠、空肠和/或回肠的上部释放时是有效的、耐受性好的、特别针对免疫抑制性适应症尤其是治疗或预防器官、组织或细胞例如在移植后的同种移值或异种移植排斥，或者治疗或预防免疫介导的疾病(自身免疫疾病)的药物，并具有值得关注的生物利用度或稳定性特性。另外，需要给药的单位剂型也比MMF小，这使得给药更容易。

诺瓦提斯的科学家们选用了乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙酸1，2，4-苯三酸纤维素，含有至少40％甲基丙烯酸的甲基丙烯酸共聚物，和特别是邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素作为肠溶材料，以保证制剂在36到38℃下HCl的pH为1这样的人工胃液的接触中保持完整至少2小时，在30分钟内在象pH6.8的KH₂PO₄缓冲液这样的人工肠液中离解。取得理想的临床治疗效果及动物试验验证。

公开号为CN1104238C的发明专利中公开了霉酚酸盐的包有肠溶衣的药物组合物，该药物组合物中包含有肠溶衣的药学上可以接受的霉酚酸盐，所述肠溶衣包含乙酸邻苯二甲酸和苯三酸纤维素，或含有至少40％甲基丙烯酸共聚物，或邻苯二甲酸羟丙基纤维素。采用上述现有技术制备的药品虽然释放度指标符合国家标准，但随着药用辅料的发展，该药物组合物在释放度指标上仍存在着提高的可能。

发明内容

本发明的目的在于针对现有含有霉酚酸盐的药物组合物的肠溶衣组分进行改进，提供一种肠溶衣包含聚苯二甲酸醋酸乙烯脂、或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的含霉酚酸盐的药物组合物。不仅适于防止霉酚酸盐在胃中的释放并适于在肠道的上部释放霉酚酸盐，而且药品释放度更加优异。

因此本发明提供了口服给药的药物组合物，该组合物该组合物包含包有肠溶衣的药学上可接受的霉酚酸盐，所述肠溶衣包含聚苯二甲酸醋酸乙烯脂、或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。

本发明的药物组合物是供口服给药的制剂。

肠溶衣中聚苯二甲酸醋酸乙烯脂、或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的加入量占药物组合物总重量的0.5％-40％，优选5％-15％。

霉酚酸盐是阳离子盐，例如碱金属盐，特别是钠盐。霉酚酸钠盐是已知的，例如在南非专利68/4959中。优选使用一钠盐。这可通过从丙酮/乙醇(如果需要加水)中重结晶而以结晶形式得到；Mpt.189-191℃。

更具体地说，本发明提供了一种口服应用的单位剂型的包有肠溶衣的固体组合物，该组合物的核心含有固体或液体形式的霉酚酸钠。

术语“核心”包含霉酚酸钠(或其他阳离子盐)，如果需要，与另外的生理学上可接受的物质结合，它可被肠溶衣包裹。在宽范围的意义上，术语“核心”不仅包含征剂，小丸或颗粒，而且包含胶囊，例如明胶或淀粉的软或硬胶囊。这样的核心可用常规方法制备。霉酚酸盐，特别是钠盐，尤其适于制备片剂。当使用片剂核心时，它们优选硬度为约10到70N。

小丸或颗粒在应用了下文中描述的肠溶衣后可以就这样使用，或者填充到胶囊例如硬明胶胶囊中。另一方面，如果需要，该胶囊也可以是包肠溶衣的，例如以常规方式。

该核心中也可存在其他药学上可接受的成分，例如在药物组合物的制备中常用的那些，例如填充剂如乳糖，助流剂如二氧化硅，和润滑剂如硬脂酸镁。

本文中所用的术语“肠溶衣”是指在象在36到38℃下HCl的pH为1这样的人工胃液的接触中保持完整至少2小时，优选之后在30分钟内在象pH5.0-5.5的KH₂PO₄缓冲液这样的人工肠液中离解的包衣。

优选聚苯二甲酸醋酸乙烯脂、或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素作为肠溶衣材料，这两种材料可以保证在36到38℃下HCl的pH为1这样的人工胃液的接触中保持完整至少2小时，溶解在pH值5.0-5.5的磷酸盐缓冲液中。

合适的苯二甲酸醋酸乙烯脂的实例是市售产品--欧巴代OY-P型，产地为上海市。

合适的醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的实例是商标为AS-L和AS-M。

优选包衣为欧巴代OY-P型。

包肠溶衣过程可按常规方式进行，例如肠溶衣溶液喷淋核心。

用于肠溶衣的合适的溶剂是例如水，或者有机溶剂，如醇诸如乙醇，酮诸如丙酮或这样的溶剂的混合物，例如85％乙醇。

可以使用流化床包衣机进行包衣。

通常在喷淋前将核心在室温下或加热到不超过40℃进行处理，例如用40℃到不超过80℃的热空气的方式。为了避免核心粘着，喷淋过程优选中断一定时间间隔，然后再次加热核心。不过也有可能，例如通过根据排气和/或核心的温度自动调节喷淋量而不中断喷淋过程来进行。

喷淋压可在宽范围内变化，一般令人满意的结果是用约1到约1.5巴的喷淋压得到。

本发明所取得的技术进步在于：

本发明所述的药物组合物不仅具备公开号CN1104238C所公开的药物组合物的优点，而且药品释放度更加优异。

附图说明

本发明的附图有：

图1是本发明中实施例1、2、3的不同包衣材料释放度对比表。

具体实施方式

实施例1：

片芯处方：

霉酚酸钠	180g(以霉酚酸计)
		乳糖	40g
交联PVP	12.5g
		PVP_K30水溶液	适量
硬脂酸镁	1g
		制成	1000片

包衣液处方：

欧巴代OY-P型	200g
		85％乙醇	1000ml
制成	1000ml

制备方法：称取处方量的霉酚酸钠、乳糖、交联PVP，混匀，用PVP_K30水溶液制粒，干燥，加入处方量的硬脂酸镁，混匀后压片即得片芯。

取处方量的欧巴代OY-P型分散于处方量的85％乙醇中，然后包衣，增重约10％。

实施例2：

片芯处方：

包衣液处方：

醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素	200g
		一氧化钛	50g
80％乙醇	2000ml
		制成	2000ml

取处方量的包衣材料溶于处方量的80％乙醇中，然后研磨二氧化钛，制成包衣液，包衣，增重约10％。

实施例3：

本实施例所提供的是按照CN1104238C的发明专利中提供的有关参数进行制作的片剂。

包衣液处方：

片芯处方：

包衣液处方：

丙烯酸树脂2号邻苯二甲酸二乙酯	250g 100g
		蓖麻油	75g
吐温80	35g
		二氧化钛	50g
95％乙醇	3000ml
		制成	3000ml

取处方量的包衣材料溶于处方量的95％乙醇中，然后研磨二氧化钛，制成包衣液，包衣，增重约10％。

本发明的特性可以用以下的标准试验说明：

将实施例1、2、3的片剂进行释放度对比试验，结果如下：

从上表可以看出，实施例1、2、3中制得的片剂在胃液中均基本未释放出霉酚酸钠，实施例1、2组合物在肠液中30分钟内释放速度明显高于实施例3(CN1104238C)，并于30分钟时基本释放完全，达到了在胃液中不崩解，在肠液中快速释放的目的。

通过上述对比可以得出：本发明中所涉及得药物组合物优于CN1104238C中公开的药物组合物的释放度。

由于含霉酚酸盐的药物组合物由Novartis公司开发，2002年10月份在瑞士以商品名“Myfortic”上市，2004年2月7日，Myfortic成功的完成了欧洲相互认可程序(MRP)，获得用于成人肾移植患者的急性排斥反应的预防，2004年3月获得美国FDA批准。规格有180mg和360mg。故以下提供有关试验数据作为参考：

一、药效学研究

1、大鼠模型：

通过霉酚酸钠在预防肾或心脏同种异体移植以及Syrian仓鼠异种心脏移植排斥反应中的疗效可以证明，在大鼠模型中霉酚酸钠是一种有效的免疫抑制剂。单一药物治疗时，其最低有效剂量在BN到Lewis肾移植模型中及仓鼠到无胸腺(rnu/rnu)大鼠的异种心脏移植中为10mg/kg/天，在DA到Lewis同种异体心脏移植模型中为20mg/kg/天(见表1)。这些数据表明，抑制异种移植模型中依赖于T细胞的抗体反应与抑制T细胞调节的同种异体移植排斥反应的功效几乎相同。所有次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂的治疗空间都相当窄，在最低有效剂量时已经开始表现出最初的副作用征状，而每天40mg/kg的剂量在Lewis大鼠模型中已经不能耐受。就是因为最佳免疫抑制和副作用之间的剂量空间如此之窄，所以在DA到Lewis大鼠肾移植模型中甚至不能确定出最低有效剂量。在大鼠模型中霉酚酸酯的治疗空间甚至更窄，只能在仓鼠到rnu/rnu大鼠异种心脏移植模型中确定出最低有效剂量。霉酚酸钠和霉酚酸酯的疗效差异可能与霉酚酸酯中免疫抑制成分(霉酚酸)的含量比霉酚酸钠低有关。与此相反，耐受性数据显示给定剂量时霉酚酸酯的副作用比霉酚酸钠稍微更显著一些。虽然尚不能确定霉酚酸酯或霉酚酸钠与环孢素A之间的免疫抑制协同作用，但与环孢素A联用时治疗空间的确有所增大。因此，象环孢素A这样的钙调磷酸酶抑制剂与象霉酚酸钠这样的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂联合用药可以在免疫抑制中实现最佳疗效和最低副作用之间的精确控制。

表1、霉酚酸钠和霉酚酸酯与环孢素A联合用药或不联合用药在大鼠同种异体移植及仓鼠到大鼠异种移植中的功效

2、I期临床数据：

霉酚酸钠是通过增加霉酚酸药时曲线下面积来提高其治疗功效。它与霉酚酸酯不同的是，霉酚酸酯是在胃内吸收，而肠溶包衣霉酚酸钠主要在小肠中吸收。霉酚酸钠和霉酚酸酯通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶来减少T淋巴细胞增生。通过I期临床实验对霉酚酸钠和霉酚酸酯对次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的抑制活性进行了比较。在一双盲、双模拟实验中，14位服用1g，一天两次剂量的霉酚酸酯控制的肾移植患者随机分为两组，一组继续使用霉酚酸酯，一组开始以720mg、一天两次的剂量使用霉酚酸钠。两组剂量所含霉酚酸的摩尔量相等。15个月后，每位患者得出了5个药效评价结果，分别在11个小时中抽血10次。评价结果主要是通过HPLC分析测量外周单核细胞中次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的活性。使用霉酚酸钠次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶初始活性较低，为5.4±1.9nmol/h/mg，而使用霉酚酸酯时为9.8±3.5nmol/h/mg(p＜0.01)。两种药物的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制活性相似，最低日间活性霉酚酸钠为1.4±0.9nmol/h/mg而霉酚酸酯为1.6±1.5nmol/h/mg(p＝NS)，日间平均值霉酚酸钠为4.9±1.2nmol/h/mg而霉酚酸酯为5.8±1.9nmol/h/mg(p＝NS)。总体而言，作者们得出结论，霉酚酸钠和霉酚酸酯对次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的抑制活性相似。

二、一般药理学研究

霉酚酸钠与Neoral(环孢素A微乳剂)联合用药用于预防肾移植排斥反应。有人进行了一项为期4周的耐受性比较实验，在Lewis大鼠(一种常用于移植实验的大鼠种)模型中对与霉酚酸和霉酚酸酯原料药相关的副作用情况进行了评估。对剂量逐步增高的口服霉酚酸钠和霉酚酸酯进行了研究，剂量范围为10-30mg/kg/天(即大鼠中免疫抑制范围之内或以上的剂量)，两种药物各自单一用药或与口服剂量为7.5mg/kg的环孢素A(CsA)联合用药。根据所记录的体重监测、血液学参数以及器官的重量和组织学数据来看，药物都耐受良好。主要异常为由免疫抑制引起的与剂量相关的胸腺重量降低、某些病例中的空肠绒毛萎缩、白细胞计数和淋巴细胞计数降低(在明显治疗组中平均值不超过40-50％)、红细胞计数降低和血红蛋白浓度降低(最大为25-30％)、以及血小板计数上升(有些治疗组中甚至加倍)。在剂量一定时，霉酚酸酯的副作用比霉酚酸钠稍微显著一些，而与环孢素A联合用药时又比任何药物单一用药时更显著一些。未发现环孢素A联合用药对由霉酚酸钠或霉酚酸酯引起的病变有明显的加强作用。另外，与环孢素A微乳剂联合用药未发现新的毒性。

三、急性毒性试验

在小鼠(18-21g)静注1mg霉酚酸钠水溶液(0.1ml)无毒作用，当静注5mg时呕吐延长，当静注10mg则是致死的剂量。其LD₅₀值见下表2：

表2、急性毒性试验

动物	口服	静脉
			大鼠	700mg/kg	450mg/kg
小鼠(mous e)	2500mg/kg	550mg/kg

四、长期毒性试验

1、大鼠模型：

首先进行的耐受性实验分10组进行，每组4只动物。各组所用剂量在表3中列出。实验期为28天。霉酚酸钠和霉酚酸酯的单一药物治疗实验的初始剂量为每天10或20mg/kg体重。因为没有发现任何明显副作用，在14天后分别增加到了20或30mg/kg体重。在联合用药实验中也采用了同样的霉酚酸钠和霉酚酸酯剂量安排，环孢素A每天口服剂量为7.5mg/kg。两个对照组中只使用了赋形剂或只使用了剂量为7.5mg/kg的环孢素A。实验期间，定期为动物称重(至少每周一次)。每周进行血液学评价，所测试的参数有白细胞计数和分类(淋巴细胞、多形核粒细胞)、红细胞计数、血红蛋白、以及血小板计数。所有动物都在第28天进行了详细的尸检，对胸腺、脾脏、心脏、肺、肝脏、肾、淋巴结、空肠、骨髓和睾丸进行了组织学分析。

在随后的耐受性实验(不包括在Pally等研究之内)中，只对霉酚酸钠进行了研究，所使用剂量为每天口服20到40mg/kg体重(每个治疗组10个动物)。随访研究与前面所述研究相似。

在为期28天的治疗期(见表3)中，没有并发死亡或重要副作用的记录。所有组动物体重都有所增加，而增加程度20-30mg/kg/天的霉酚酸酯和7.5mg/kg/天的环孢素A联合用药组比环孢素A单一药物组明显要低(在环孢素A单一药物对照组为249±14到334±30克，在联合用药组为259±12到314±20克，平均值±SD，p＜0.05)。其他作用包括血液学参数。所有组中白细胞计数都明显下降，这可以从淋巴细胞计数的下降上反应出。下降的程度适中，最多占初始值的30％(初始值为：白细胞计数11-14×10⁹/l，淋巴细胞计数为9-10×10⁹/l)。而接受20mg/kg/天的霉酚酸酯与环孢素A联合用药治疗的一组除外，该组中的平均下降程度高达初始值的45％。红细胞谱系也出现了下降，即在使用霉酚酸钠或霉酚酸酯治疗的组中出现了与剂量相关的红细胞计数下降，最高达到初始值(红细胞计数为8-9×10⁹/l，血红蛋白为14-15g/dl)的30％。值得注意的是，在霉酚酸钠或霉酚酸酯治疗组中血小板计数出现了有统计学意义的升高，且与剂量有关，可高达初始值(650-800×10⁹/l)的100％。在器官水平，胸腺出现了明显的与剂量相关的重量减少，对照组为420到670mg，到霉酚酸钠或霉酚酸酯最高剂量组的80到310mg。伴随这种重量减少出现了严重的淋巴球缺乏和器官组织学萎缩。用剂量为20-30mg/kg/天的霉酚酸钠和剂量为10-20、20-30mg/kg/天的霉酚酸酯治疗的组中也出现了轻度空肠绒毛萎缩。但是所有出现这种组织学异常的动物都没有出现如腹泻等临床症状。所有其他器官经组织学水平检查都未发现任何与治疗相关的异常。

这些数据在随后的研究中得到了确证，该研究中只对每天口服剂量未20或40mg/kg的霉酚酸钠进行了研究。该药物在20mg/kg剂量耐受良好，出现了与上文所述相似的变化(轻度贫血、血小板显著增多以及胸腺萎缩)。剂量为40mg/kg时出现了严重的副作用，致使需要在实验期的第二周处死动物(这一治疗组中的10只动物只有3只存活到了10-28天)。主要副作用情况有临床症状越来越差的腹泻、体重显著降低(高达初始体重的30％)、白细胞增多和淋巴细胞增多、贫血和血小板增多。在器官水平，出现了严重胸腺萎缩、脾脏淋巴球缺乏、骨髓细胞缺乏、空肠绒毛萎缩。用药后4小时所测霉酚酸平均血浆浓度在20mg/kg剂量组为4.6到7.6ug/ml，在40mg/kg剂量组为12到22ug/ml。

这些耐受性研究的结果显示，使用霉酚酸钠和霉酚酸酯对大鼠进行治疗可以导致这类药物常见的副作用，即在不可耐受剂量时出现体重增加降低到体重减少，以及胃肠道不可耐受性、贫血、白细胞增多、胸腺萎缩。值得注意的是出现了血小板计数升高，这不能够通过此药物的抗代谢特性来很好地解释。在使用霉酚酸酯衍生物的如猕猴等大型动物中也发现了血小板增多，但其严重程度比在大鼠中要低(H.-J.Schuurman，未发表研究)。与环孢素A联合用药时未出现新的毒理学疾病单元的记录，并且未发现A对与霉酚酸钠/霉酚酸酯相关的毒性有任何可能影响。使用10和20mg/kg的初始口服剂量治疗14天，然后分别增长到20和30mg/kg时，霉酚酸钠和霉酚酸酯都耐受良好，并只引起了轻度的副作用。与剂量为7.5mg/kg的环孢素A联合用药并不能够影响其副作用情况。但将剂量增加到40mg/kg后出现了严重的副作用，这只在霉酚酸钠中进行了评估。虽然活性成分(霉酚酸)的构成相同，但在10-30mg/kg的剂量范围内，霉酚酸酯比霉酚酸钠的效果稍微显著一些。口服给药后，两种药物具有相似(高)的生物利用度，因为分子量不同，霉酚酸酯所含霉酚酸约比霉酚酸钠少20％。

表3.霉酚酸钠或霉酚酸酯单独用药或与环孢素A联用时的耐受性

2、小猎兔犬模型：

给雌性小猎兔犬(n＝4/剂量组)口服给药使用赋形剂、霉酚酸酯(0.0507mmol/kg/天)、或霉酚酸钠(0.0461mmol/kg/天)，每天两次，连服34天。

表4列出了临床及体重的变化情况。所有使用赋形剂胶囊的实验狗在整个研究过程中都保持健康。霉酚酸酯和霉酚酸钠治疗组中都出现了腹泻，最早从第6天开始。在霉酚酸酯治疗组中，4例实验狗中的3例(2、4、9号狗)出现了腹泻。4号狗出现了严重腹泻，体重下降10％、活动明显减退、食欲不振，在第11天被处以安乐死。另外两条狗(4、9号狗)出现软便，但直到研究结束总体健康状况良好、体重维持。

在霉酚酸钠肠溶包衣片治疗组中，所有四例动物都出现水样稀软便。4例实验狗中的3例(1、5、7号狗)出现严重腹泻，9到10天时体重下降5％到9％、活动明显减退、食欲不振，在第11天被处以安乐死。10号狗表现出最低限度的其他症状，整个研究过程中保持健康，体重维持。

对每个实验动物的整个胃肠道都进行了组织病理学评价。与腹泻的临床表现相符，组织病理学分析证实在出现最严重腹泻的实验狗(霉酚酸酯组的4号狗和霉酚酸钠组的1、5、7号狗)中出现肠炎和结肠炎。表3中列出了胃肠道中不同区域病理学变化的发病率。对胃肠道组织进行评估发现在整个小肠和大肠段坏死和局灶活跃性肠炎和结肠炎发病率都有增加。这些肠炎和结肠炎似乎是急性隐窝炎和/或隐窝脓肿的分散局灶，而却没有腺体结构异常或其他慢性特征。坏死在炎症部位最为显著，但也出现在整个内脏中没有炎症的其它地方。霉酚酸酯治疗组中出现了一些软便的9号狗小肠部分区域坏死和局灶活跃性结肠炎的发病增加，但其数量和严重程度没有达到出现严重腹泻的狗中所出现的程度。出现很少副作用的其他实验狗也表现出最低限度的病理病变。药物治疗组和对照组相比胃部病理学没有任何改变。

表4使用赋形剂胶囊、霉酚酸酯胶囊或霉酚酸钠肠溶包衣片治疗的实验狗中出现的临床症状和体重变化

治疗药物	狗编号	临床症状和体重变化
			赋形剂胶囊	3	正常
赋形剂胶囊	6	正常
			赋形剂胶囊	8	正常
赋形剂胶囊	12	正常
			霉酚酸酯胶囊	2	第二周偶尔有软便，研究结束时恢复正常
霉酚酸酯胶囊	4	从第一天开始体重下降10％，腹泻4天，食欲不振1，4-显著活动减退
			霉酚酸酯胶囊	9	带血软便，但无临床变化；研究结束时恢复正常
霉酚酸酯胶囊	11	正常
			霉酚酸钠肠溶包衣片	1	从第一天开始体重下降9％，腹泻3天，食欲不振，显著活动减退
霉酚酸钠肠溶包衣片	5	从第一天开始体重下降7％，腹泻3天，显著活动减退
			霉酚酸钠肠溶包衣片	7	从第一天开始体重下降5％，腹泻5天，食欲不振，显著活动减退
霉酚酸钠肠溶包衣片	10	带血迹软便，但没病，研究结束时恢复正常

表5、口服赋形剂胶囊、霉酚酸酯胶囊或霉酚酸钠肠溶包衣片治疗的狗中胃肠道损伤发病率

五、致突试验

霉酚酸钠潜在的基因毒性在5个有关试验中加以确认。在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶核苷激酶实验，V79中国仓鼠细胞微核实验和小鼠体内微核试验中，霉酚酸钠表现出基因毒性。而在细菌突变实验(鼠伤寒沙门氏菌TA 1535，97a，98，100，&102)或人淋巴细胞的染色体畸变实验中，霉酚酸钠不表现基因毒性。霉酚酸酯显示了与其相似的基因毒性。霉酚酸的基因毒性很可能是由于其药效学作用模式(抑制核苷酸合成)导致了用于合成DNA的核苷酸被消耗。

六、生殖毒性试验

连续13周，霉酚酸钠口服剂量高达18mg/kg/天时对雄性大鼠的生育力没有影响，霉酚酸钠口服剂量高达20mg/kg/天(约为霉酚酸治疗用量的药进曲线下面积的2倍)时，睾丸和精子产生无影响。口服剂量达20mg/kg/天时，对雌鼠的生育能力没有影响，这一剂量约比根据AUC所定的推荐的治疗剂量高3倍。

霉酚酸钠在大鼠中进行的一项畸胎学研究中，在1mg/kg这样低的剂量下，已观察到后代的畸形，包括无眼畸形，露脑畸形和脐疝。这一剂量的药时下曲线面积是1.44g/天Myfortic剂量的临床药时曲线下面积的0.05倍。

在家兔的畸胎学研究中，胎儿的重吸收和畸形发生在80mg/kg/天的剂量，这一剂量对母亲没有毒性(用BSA校正，此剂量约相当于临床推荐剂量的0.8倍)。

七、致癌试验

在104周的大鼠致癌实验中，口服试验中的最高剂量9mg/kg的霉酚酸钠无致癌作用。这个剂量是肾移植病人推荐服用剂量1.44g/天后观察到的药时曲线下面积(基于血浆的AUC)的0.6-1.2倍。用霉酚酸酯在大鼠中进行的一项平行研究也得到了相似的结果。在104周的小鼠致癌试验中，霉酚酸酯每天口服剂量高达180mg/kg时无致癌作用。这一剂量相当于霉酚酸钠推荐治疗剂量的0.6倍(以体表面积计)。

Claims

1.包含霉酚酸钠的包有肠溶衣的药物组合物，所述的药物组合物为片剂形式，其特征在于所述肠溶衣包含占药物组合物总重量5％-15％的聚苯二甲酸醋酸乙烯脂、或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，且片剂的片芯硬度为10-70N。

2.根据权利要求1所述的包含霉酚酸钠的包有肠溶衣的药物组合物，其特征在于所述的霉酚酸钠为一钠盐。