JP3140021B2 - Ｔｎｆ阻害剤含有医薬組成物 - Google Patents
Ｔｎｆ阻害剤含有医薬組成物Info
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- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 腫瘍壊死因子（TNF）という用語の定義は、活性化リ
ンパ球および単球により本質的に形成される２つの細胞
傷害因子（TNF−αおよびTNF−β）を含んでいることが
知られている。TNFという用語は、当業者の格別の注目
を当初集めた性質に由来している：すなわち、TNFはあ
る種の腫瘍に対して生体内（in vivo）で壊死作用を有
している。この作用は、癌の場合において細菌感染が腫
瘍を退行させる可能性があるとの観察がなされたときに
初めて見出された。当初は、細菌の細胞壁からの内毒素
と称されるリポポリサツカライドがその腫瘍退行の原因
であると考えられていた。しかしながら、その内毒素そ
れ自体は直接の抗腫瘍作用を有さず、腫瘍壊死を担う因
子の形成を惹起することが後になつて示された。この因
子をその時TNFと称した。後に更に研究が進み、TNFは主
にマクロフアージにより形成されることが判明した。同
じく、試験管内でのリンパ球刺激により、リンホトキシ
ンと呼ばれる細胞傷害活性を有する物質が形成されるこ
とも示された。２種類のタンパク質が純粋な形で調製さ
れ、それらの一次構造が確定されそしてそれらのcDNAが
単離され発現された後、TNFとリンホトキシンの間の近
密な関係が極く最近発見された。これによつて、それら
２種類のタンパク質およびそれらの遺伝子には著しい類
似性があることが明らかとなつた。更に、これら２種類
のタンパク質の生物活性からも大きな類似性があること
は明白であつた。このため、それらは、単球またはリン
パ球からのそれらの形成に対応してTNF−αおよびTNF−
βと称された。
ンパ球および単球により本質的に形成される２つの細胞
傷害因子（TNF−αおよびTNF−β）を含んでいることが
知られている。TNFという用語は、当業者の格別の注目
を当初集めた性質に由来している：すなわち、TNFはあ
る種の腫瘍に対して生体内（in vivo）で壊死作用を有
している。この作用は、癌の場合において細菌感染が腫
瘍を退行させる可能性があるとの観察がなされたときに
初めて見出された。当初は、細菌の細胞壁からの内毒素
と称されるリポポリサツカライドがその腫瘍退行の原因
であると考えられていた。しかしながら、その内毒素そ
れ自体は直接の抗腫瘍作用を有さず、腫瘍壊死を担う因
子の形成を惹起することが後になつて示された。この因
子をその時TNFと称した。後に更に研究が進み、TNFは主
にマクロフアージにより形成されることが判明した。同
じく、試験管内でのリンパ球刺激により、リンホトキシ
ンと呼ばれる細胞傷害活性を有する物質が形成されるこ
とも示された。２種類のタンパク質が純粋な形で調製さ
れ、それらの一次構造が確定されそしてそれらのcDNAが
単離され発現された後、TNFとリンホトキシンの間の近
密な関係が極く最近発見された。これによつて、それら
２種類のタンパク質およびそれらの遺伝子には著しい類
似性があることが明らかとなつた。更に、これら２種類
のタンパク質の生物活性からも大きな類似性があること
は明白であつた。このため、それらは、単球またはリン
パ球からのそれらの形成に対応してTNF−αおよびTNF−
βと称された。
その調製に遺伝子操作法を適用することにより比較的
多量のTNFが入手可能になると、TNFはその抗腫瘍作用の
ほかに、多くの他の作用も有していることが明らかにさ
れた。それらは、Bharat B.Aggarwalにより“Drugs of
Future"12（1987）,p891以下に詳述されている。全体と
して、TNFは生体免疫系において重要な役割を果してい
るが、ある種の感染症、疾病または傷害においてはTNF
が過剰生産される可能性があるものと言わねばならず、
このことは生命の脅威となり得る。このため、TNFが過
剰生産されるある種の病理的状態にTNF阻害剤を用いる
ことも既に提案されている。TNFに対するモノクローナ
ル抗体が既にこの目的のために提案されている（Natur
e,vol.330,p662以下）。更に、内毒素により誘発された
シヨツクは、ペントキシフイリンを予め投与することに
より防止できることも既に開示されている（Clinical H
emorheorogy,vol.6,1986,pp.455〜467）。
多量のTNFが入手可能になると、TNFはその抗腫瘍作用の
ほかに、多くの他の作用も有していることが明らかにさ
れた。それらは、Bharat B.Aggarwalにより“Drugs of
Future"12（1987）,p891以下に詳述されている。全体と
して、TNFは生体免疫系において重要な役割を果してい
るが、ある種の感染症、疾病または傷害においてはTNF
が過剰生産される可能性があるものと言わねばならず、
このことは生命の脅威となり得る。このため、TNFが過
剰生産されるある種の病理的状態にTNF阻害剤を用いる
ことも既に提案されている。TNFに対するモノクローナ
ル抗体が既にこの目的のために提案されている（Natur
e,vol.330,p662以下）。更に、内毒素により誘発された
シヨツクは、ペントキシフイリンを予め投与することに
より防止できることも既に開示されている（Clinical H
emorheorogy,vol.6,1986,pp.455〜467）。
そこで本発明は、ある種の医薬を投与した後の不耐性
（intolerance）は、体内に多量のTNFが放出され、TNF
過剰生産されるため壊死またはその他の副作用が生じる
可能性があるとの考えに基づくものである。この考え
は、活性物質量がある量を超えると動物実験での非経口
投与後に100％致死率をもたらすことが知られている抗
真菌剤アンホテリシンＢに対する研究により確認され
た。しかしながらアンホテリシンＢをTNF阻害剤と共に
投与すると、その他の場合には極めて毒性のあるアンホ
テリシンＢは副作用を伴うことなく受容れられる。
（intolerance）は、体内に多量のTNFが放出され、TNF
過剰生産されるため壊死またはその他の副作用が生じる
可能性があるとの考えに基づくものである。この考え
は、活性物質量がある量を超えると動物実験での非経口
投与後に100％致死率をもたらすことが知られている抗
真菌剤アンホテリシンＢに対する研究により確認され
た。しかしながらアンホテリシンＢをTNF阻害剤と共に
投与すると、その他の場合には極めて毒性のあるアンホ
テリシンＢは副作用を伴うことなく受容れられる。
従って、本発明は、腫瘍壊死因子（TNF）の生産を刺
激する能力を併有するアンホテリシンＢ又はその誘導体
と下記式（Ｉ）で表されるTNF阻害剤とからなることを
特徴とする医薬組成物に関する。下記式（Ｉ）で表され
るキサンチン誘導体は適切なTNF阻害剤であることが判
つている。
激する能力を併有するアンホテリシンＢ又はその誘導体
と下記式（Ｉ）で表されるTNF阻害剤とからなることを
特徴とする医薬組成物に関する。下記式（Ｉ）で表され
るキサンチン誘導体は適切なTNF阻害剤であることが判
つている。
好ましいキサンチン誘導体は次の化合物群に由来す
る： １）式Ｉ 〔式中、ラジカルR1およびR3のうちの一方は３〜８個の
炭素原子を有する直鎖状アルキル、（ω−１）−オキソ
アルキルまたは（ω−１）−ヒドロキシアルキル基を表
わし、そして他の２つのラジカル、すなわちR2とR3、ま
たはR1とR2、はR1及びR3の位置にあつては１〜８個の炭
素原子、そしてR2の位置にあつては１〜４個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状アルキル基を表わす（これ
ら２個のアルキル置換分の炭素原子総数は10を超えな
い）〕 で示される化合物。
る： １）式Ｉ 〔式中、ラジカルR1およびR3のうちの一方は３〜８個の
炭素原子を有する直鎖状アルキル、（ω−１）−オキソ
アルキルまたは（ω−１）−ヒドロキシアルキル基を表
わし、そして他の２つのラジカル、すなわちR2とR3、ま
たはR1とR2、はR1及びR3の位置にあつては１〜８個の炭
素原子、そしてR2の位置にあつては１〜４個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状アルキル基を表わす（これ
ら２個のアルキル置換分の炭素原子総数は10を超えな
い）〕 で示される化合物。
２）式II （式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
表わす） で示される化合物。
表わす） で示される化合物。
３）式III 〔式中、ラジカルR4およびR6のうち少くとも一方は式 （式中R7は３個までの炭素原子を有するアルキル基を表
わし、そしてｎは２〜５の整数を表わす） で示される第三ヒドロキシアルキル基を表わし、そして
（ラジカルR4またはR6のうち一方のみがこのような式II
I aで示される第三ヒドロキシアルキル基を表わす場合
には）他方のラジカルは、水素原子を表わすか、または
６個までの炭素原子を有しそしてその炭素鎖が２個まで
の酸素原子により中断されていてもよい、またはオキソ
基によりまたは２個までのヒドロキシル基により置換さ
れていてもよい脂肪族炭化水素ラジカルを表わし（その
場合、ラジカルR8に存在するオキソまたはヒドロキシル
基は好ましくは、少くとも２炭素原子により窒素から離
間されている）、そしてR5は１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わす〕 で示される化合物。
わし、そしてｎは２〜５の整数を表わす） で示される第三ヒドロキシアルキル基を表わし、そして
（ラジカルR4またはR6のうち一方のみがこのような式II
I aで示される第三ヒドロキシアルキル基を表わす場合
には）他方のラジカルは、水素原子を表わすか、または
６個までの炭素原子を有しそしてその炭素鎖が２個まで
の酸素原子により中断されていてもよい、またはオキソ
基によりまたは２個までのヒドロキシル基により置換さ
れていてもよい脂肪族炭化水素ラジカルを表わし（その
場合、ラジカルR8に存在するオキソまたはヒドロキシル
基は好ましくは、少くとも２炭素原子により窒素から離
間されている）、そしてR5は１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わす〕 で示される化合物。
４）式Ｉ〜IIIで示される化合物のプロドラツグ形態。
５）式Ｉ〜IIIで示される化合物の代謝物。
更に、これらの化合物のうち特に好ましいのは、式Ｉ
においてR1またはR3の位置にヘキシル、５−オキソヘキ
シルまたは５−ヒドロキシヘキシル基を有するものであ
る。これらには、特に、１−ヘキシル−3,7−ジメチル
キサンチン、１−（５−ヒドロキシヘキシル）−3,7−
ジメチルキサンチン、3,7−ジメチル−１−（５−オキ
ソヘキシル）キサンチン、７−（５−ヒドロキシヘキシ
ル）−1,3−ジメチルキサンチン、1,3−ジメチル−７−
（５−オキソヘキシル）キサンチン、１−（５−ヒドロ
キシ−ヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチ
ンおよび３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）−７
−プロピルキサンチン（＝プロペントフイリン）、特に
3,7−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）キサンチ
ン（＝ペントキシフイリン）が含まれる。
においてR1またはR3の位置にヘキシル、５−オキソヘキ
シルまたは５−ヒドロキシヘキシル基を有するものであ
る。これらには、特に、１−ヘキシル−3,7−ジメチル
キサンチン、１−（５−ヒドロキシヘキシル）−3,7−
ジメチルキサンチン、3,7−ジメチル−１−（５−オキ
ソヘキシル）キサンチン、７−（５−ヒドロキシヘキシ
ル）−1,3−ジメチルキサンチン、1,3−ジメチル−７−
（５−オキソヘキシル）キサンチン、１−（５−ヒドロ
キシ−ヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチ
ンおよび３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）−７
−プロピルキサンチン（＝プロペントフイリン）、特に
3,7−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）キサンチ
ン（＝ペントキシフイリン）が含まれる。
式IIIで示される特に好ましい化合物は、R5がメチル
またはエチル基を表わす化合物である。同様に好ましい
のは、式IIIにおいて２つのラジカルR4またはR6のうち
一方だけが前記第３ヒドロキシアルキル基を表わすもの
である。更に好ましいのは、R7がメチル基を表わしそし
てｎが３〜５の整数を表わし、従つて第３ヒドロキシア
ルキル基III aが〔（ω−１）−ヒドロキシ−（ω−
１）−メチル〕−ペンチル、−ヘキシルまたは−ヘプチ
ルを表わすもの、特にR5がメチルまたはエチルを表わす
ものである。
またはエチル基を表わす化合物である。同様に好ましい
のは、式IIIにおいて２つのラジカルR4またはR6のうち
一方だけが前記第３ヒドロキシアルキル基を表わすもの
である。更に好ましいのは、R7がメチル基を表わしそし
てｎが３〜５の整数を表わし、従つて第３ヒドロキシア
ルキル基III aが〔（ω−１）−ヒドロキシ−（ω−
１）−メチル〕−ペンチル、−ヘキシルまたは−ヘプチ
ルを表わすもの、特にR5がメチルまたはエチルを表わす
ものである。
更に、特に強調して然るべきは、式IIIにおいてR4が
第３ヒドロキシアルキル基を表わし、そしてR6が各々１
〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシアルキ
ルまたはアルコキシアルキルを表わす化合物、例えば７
−エトキシメチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキシル）−３−メチルキサンチンなどである。
第３ヒドロキシアルキル基を表わし、そしてR6が各々１
〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシアルキ
ルまたはアルコキシアルキルを表わす化合物、例えば７
−エトキシメチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキシル）−３−メチルキサンチンなどである。
本発明のもう一つの態様は、式ＩおよびIIで示される
オキソアルキルキサンチン、または式ＩおよびIIIで示
されるヒドロキシアルキルキサンチンをそのままの形で
なく、式Ｉ、IIおよびIIIに定義された置換基を有する
治療活性キサンチン化合物を体内の生物学的変換によつ
てのみ放出することができるプロドラツグの形で使用す
ることより成る。この目的に適しているのは、例えばカ
ルボニル基が式IV で示される構造要素により置き換えられているアセター
ル化オキソアルキルキサンチン、およびヒドロキシル基
に代えて式（Ｖ） R11−CO−Ｏ− （Ｖ） で示される構造要素を有するＯ−アシル化ヒドロキシア
ルキルキサンチンなどである（前記式中、R9およびR10
はそれぞれ、４個までの炭素原子を有するアルキル基を
表わし、あるいは一緒になつてエチレン、トリメチレン
またはテトラメチレン基を表わし、そしてR11は４個ま
での炭素原子を有するアルキル基または所望により置換
されたフエニルまたはピリジルを表わす）。
オキソアルキルキサンチン、または式ＩおよびIIIで示
されるヒドロキシアルキルキサンチンをそのままの形で
なく、式Ｉ、IIおよびIIIに定義された置換基を有する
治療活性キサンチン化合物を体内の生物学的変換によつ
てのみ放出することができるプロドラツグの形で使用す
ることより成る。この目的に適しているのは、例えばカ
ルボニル基が式IV で示される構造要素により置き換えられているアセター
ル化オキソアルキルキサンチン、およびヒドロキシル基
に代えて式（Ｖ） R11−CO−Ｏ− （Ｖ） で示される構造要素を有するＯ−アシル化ヒドロキシア
ルキルキサンチンなどである（前記式中、R9およびR10
はそれぞれ、４個までの炭素原子を有するアルキル基を
表わし、あるいは一緒になつてエチレン、トリメチレン
またはテトラメチレン基を表わし、そしてR11は４個ま
での炭素原子を有するアルキル基または所望により置換
されたフエニルまたはピリジルを表わす）。
本発明による組成物におけるTNF放出物質のキサンチ
ン誘導体に対する重量比は広い範囲にわたることができ
る。約1:100〜約100:1の重量比が好ましく、約1:10〜約
10:1が特に好ましい。
ン誘導体に対する重量比は広い範囲にわたることができ
る。約1:100〜約100:1の重量比が好ましく、約1:10〜約
10:1が特に好ましい。
本発明による組成物は様々な方法で投与することがで
きる。例えばそれらは、静脈内に、筋肉内に、腹腔内
に、皮下にまたは経口的に投与することができる。
きる。例えばそれらは、静脈内に、筋肉内に、腹腔内
に、皮下にまたは経口的に投与することができる。
本発明による組成物は、TNF放出物質および少くとも
１種類のキサンチン誘導体を、適切な場合には他の添加
剤および／または助剤と共に、適当な投与形態に変える
ことにより調製される。添加剤または助剤は、ビヒク
ル、保存剤およびその他の慣用助剤群に属する。経口投
与剤形に使用できる助剤例はスターチ、例えばポテト、
コーンまたは小麦スターチ、セルロースまたはその誘導
体、特に微結晶セルロース、シリカ、各種糖例えばラク
トース、炭酸マグネシウムおよび／または燐酸カルシウ
ム類である。更に、経口投与剤形に、医薬の許容性（耐
性）を向上する助剤、例えば粘液形成剤（mucilage−fo
rmer）および樹脂などを添加するのが有利である。許容
性を向上するために、医薬を腸溶カプセルの形で投与す
ることもできる。更に、投与剤形に、あるいは組成物の
成分に、放出遅延剤を、適切な場合には浸透性膜、例え
ばセルロースまたはポリスチレン樹脂またはイオン交換
体の形で添加することも有利であり得る。
１種類のキサンチン誘導体を、適切な場合には他の添加
剤および／または助剤と共に、適当な投与形態に変える
ことにより調製される。添加剤または助剤は、ビヒク
ル、保存剤およびその他の慣用助剤群に属する。経口投
与剤形に使用できる助剤例はスターチ、例えばポテト、
コーンまたは小麦スターチ、セルロースまたはその誘導
体、特に微結晶セルロース、シリカ、各種糖例えばラク
トース、炭酸マグネシウムおよび／または燐酸カルシウ
ム類である。更に、経口投与剤形に、医薬の許容性（耐
性）を向上する助剤、例えば粘液形成剤（mucilage−fo
rmer）および樹脂などを添加するのが有利である。許容
性を向上するために、医薬を腸溶カプセルの形で投与す
ることもできる。更に、投与剤形に、あるいは組成物の
成分に、放出遅延剤を、適切な場合には浸透性膜、例え
ばセルロースまたはポリスチレン樹脂またはイオン交換
体の形で添加することも有利であり得る。
前記キサンチン誘導体は、わずか数時間後には既に体
から出ていくが、それでもなお、TNF放出物質の望まし
くない副作用を、後者が極めて長時間かけてやつと体か
ら排泄される場合であつても、抑えることができるが、
このことは驚くべきことである。すなわち例えば、アン
ホテリシンＢは12時間後もなお体内に検出できるのに対
し、キサンチン誘導体、例えばペントキシフイリンは、
わずか３〜４時間後には体から排泄されてしまう。それ
にもかかわらず、キサンチン誘導体のTNF阻害作用は十
分である。
から出ていくが、それでもなお、TNF放出物質の望まし
くない副作用を、後者が極めて長時間かけてやつと体か
ら排泄される場合であつても、抑えることができるが、
このことは驚くべきことである。すなわち例えば、アン
ホテリシンＢは12時間後もなお体内に検出できるのに対
し、キサンチン誘導体、例えばペントキシフイリンは、
わずか３〜４時間後には体から排泄されてしまう。それ
にもかかわらず、キサンチン誘導体のTNF阻害作用は十
分である。
キサンチン誘導体のTNF阻害作用は次の方法により、
実験的に検出された： アンホテリシンＢの場合、該物質の高毒性の副作用は
TNFの放出によるものであることが示された。マウス血
清中のTNFの放出は、マウスモノクローナル抗−TNFを用
いた特異的ELISA法により検出することができる。マウ
スに100mg/Kg以上の量のアンホテリシンＢを腹腔内投与
すると死亡率は100％であることが分る。後掲の表にま
とめられた実験結果は、アンホテリシンＢの毒作用はデ
キサメタゾンによつてさえも克服し得ないことを示して
いる。しかしながら、アンホテリシンＢをペントキシフ
イリンと共に投与する場合にあつては、100または150mg
/KgのアンホテリシンＢの投与を受けたマウスは、100mg
/Kgのペントキシフイリンを投与すればすべて生存す
る。アンホテリシンＢの用量が200mg/Kgを超えて初めて
100mg/Kgペントキシフイリンの投与では副作用を中和で
きなくなる。
実験的に検出された： アンホテリシンＢの場合、該物質の高毒性の副作用は
TNFの放出によるものであることが示された。マウス血
清中のTNFの放出は、マウスモノクローナル抗−TNFを用
いた特異的ELISA法により検出することができる。マウ
スに100mg/Kg以上の量のアンホテリシンＢを腹腔内投与
すると死亡率は100％であることが分る。後掲の表にま
とめられた実験結果は、アンホテリシンＢの毒作用はデ
キサメタゾンによつてさえも克服し得ないことを示して
いる。しかしながら、アンホテリシンＢをペントキシフ
イリンと共に投与する場合にあつては、100または150mg
/KgのアンホテリシンＢの投与を受けたマウスは、100mg
/Kgのペントキシフイリンを投与すればすべて生存す
る。アンホテリシンＢの用量が200mg/Kgを超えて初めて
100mg/Kgペントキシフイリンの投与では副作用を中和で
きなくなる。
フロントページの続き (56)参考文献 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｏ ｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅ ａｓｅＶｏｌ．137，Ｎｏ．４（1988) Ｐ．138 Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．330，Ｎｏ. 17（1987）Ｐ．662−664
Claims (2)
- 【請求項１】腫瘍壊死因子（TNF）の生産を刺激する能
力を併有するアンホテリシンＢ又はその誘導体と下記式
（Ｉ）で表されるTNF阻害剤とからなることを特徴とす
る医薬組成物。 〔式中、ラジカルR1およびR3のうちの一方は３〜８個の
炭素原子を有する直鎖状アルキル、（ω−１）−オキソ
アルキルまたは（ω−１）−ヒドロキシアルキル基を表
わし、そして他の２つのラジカル、すなわちR2とR3、ま
たはR1とR2、はR1及びR3の位置にあっては１〜８個の炭
素原子、そしてR2の位置にあっては１〜４個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状アルキル基を表わす（これ
ら２個のアルキル置換分の炭素原子総数は10を超えな
い）。〕 - 【請求項２】TNF阻害剤がペントキシフイリンである請
求項１記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3817955A DE3817955A1 (de) | 1988-05-27 | 1988-05-27 | Tnf-inhibitor enthaltendes arzneimittel |
| DE3817955.5 | 1988-05-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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