JP2011079840A - B型肝炎治療のための組合せ療法 - Google Patents
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Abstract
【課題】既知の抗B型肝炎ウィルス活性を持つ、相乗的に有効量の薬剤を組合せて、あるいは交互に投与することより成る、ヒトのB型肝炎ウィルス感染の治療方法の提供。
【解決手段】FTCをpenciclovir、famciclovirまたはBis−POM−PMEAと組合せて、あるいは交互に投与することより成る、B型肝炎ウィルス感染の治療方法。さらに、L−FMAUをDAPD、penciclovir、またはBis−POM−PMEAと組合せて、あるいは交互に投与することより成る、B型肝炎ウィルス感染の治療方法。また、DAPDをBis−POM−PMEAと組合せて、あるいは交互に投与することより成る、B型肝炎ウィルス感染の治療方法。
【選択図】なし
【解決手段】FTCをpenciclovir、famciclovirまたはBis−POM−PMEAと組合せて、あるいは交互に投与することより成る、B型肝炎ウィルス感染の治療方法。さらに、L−FMAUをDAPD、penciclovir、またはBis−POM−PMEAと組合せて、あるいは交互に投与することより成る、B型肝炎ウィルス感染の治療方法。また、DAPDをBis−POM−PMEAと組合せて、あるいは交互に投与することより成る、B型肝炎ウィルス感染の治療方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、それを必要とする宿主に、既知の抗B型肝炎活性を備えたヌクレオシドの有効な組合せを投与することを含む、B型肝炎ウィルス(「HBV」とも呼ばれる)の治療方法の分野にある。
HBVは、タバコに次いでヒトのガンの第2位の原因である。HBVが直接、腫瘍発生を誘発するか、間接的に慢性炎症を通じて腫瘍発生を誘発し、感染に伴う細胞再生が誘発されるにもかかわらず、HBVがガンを引き起こす機構は不明である。
B型肝炎ウィルスは世界的な流行レベルに達している。宿主が感染に気づかない2〜3ヶ月の潜伏期間の後、HBV感染は急性肝炎および肝臓損傷につながり、腹痛、黄疸、特定の酵素の血中濃度の上昇が起こることがある。HBVは劇症肝炎を引き起こすことがあり、非常に進行が早い、この疾病の致命的な形では、肝臓の大部分が破壊されることが多い。
患者は通常、急性肝炎は回復する。しかし一部の患者では、血中に高濃度のウィルス性抗原が長期あるいは際限なく続き、慢性感染を引き起こす。慢性感染は、慢性の持続性肝炎につながることがある。慢性持続性HBVに感染した患者は、発展途上国に最も多い。1991年半ばまでに、アジアだけでHBVの慢性キャリアは約2億2500万人に達し、世界では約3億人のキャリアがいる。慢性持続性肝炎は、疲労、肝硬変、肝細胞ガン、原発性肝臓ガンを引き起こすことがある。
西欧の先進工業国では、HBV感染のハイリスクグループには、HBVキャリアまたはその血液サンプルに接触した人々が含まれる。HBVの疫学は、後天性免疫不全症候群(AIDS)と非常に似ており、このことでHBV感染がAIDSやAIDS関連合併症の患者によく見られることの説明がつく。しかし、HBVはHIVよりも伝染性が高い。
しかし、さらに最近では、遺伝子工学によってワクチンも製造されており、現在広く使われている。あいにく、ワクチンはすでにHBVに感染した患者には役にたたない。遺伝子工学によって作成されたタンパク質、α−インターフェロンによる日常の治療も見込みがあるが、この治療法は治療を受けた患者の約3分の1にしか効果がない。さらにインターフェロンは経口投与できない。
HBVに対して活性を示す、多くの合成ヌクレオシドが確認されている。Liottaらの米国特許5,539,116で特許請求された、3TCとして知られるBCH−189の(−)鏡像異性体は、米国食品医薬品局がB型肝炎の治療として承認されている。BioChem Pharma,Inc.が提出したEPA 0494119A1も参照すること。
Liottaらの米国特許5,814,639および5,914,331で特許請求されたβ−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロシトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン(「FTC」)は、HBVに対する活性を示す。Furmanらの「シス−5−フルオロ−1−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサチオラン−5−イル]−シトシンの(−)および(+)鏡像異性体の抗B型肝炎ウィルス活性、細胞傷害性および同化特性」Antimicrobal Agents and Chemotherapy、1992年12月、2686−2692ページ;Chengら、Journal of Biological Chemistry、Volume 267(20)、13938−13942(1992)を参照すること。
米国特許No.5,565,438、5,567,688および5,587,362(Chuら)は、B型肝炎およびEBウイルス治療用の2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラビノフラノリルウリジン(L−FMAU)を開示している。
Emory大学およびジョージア大学研究財団による米国特許No.5,767,122は、次の式の、鏡像異性的に純粋なβ−D−ジオキソラニルヌクレオシドを開示および特許請求している:
penciclovir(2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)ブチル]−6H−プリン−6−オン;PCV)は、B型肝炎に対する活性を確立した。米国特許No.5,075,445および5,684,153を参照すること。
adefovir(9−[2−(ホスホノメトキシ)エチル]アデニン、PMEAまたは[[2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エトキシ]メチルリン酸とも呼ばれる)も、B型肝炎に対する活性を確立した。米国特許No.5,641,763および5,142,051を参照すること。
エール大学およびジョージア大学研究財団はWO 92/18517で、L−FDDC(5−フルオロ−3’−チア−2’,3’−ジデオキシシチジン)の、B型肝炎ウィルス治療への使用を開示している。
von Janta−Lipinskiらは、3’−フルオロ−修飾β−2’−デオキシリボヌクレオシド5’−三リン酸塩の、B型肝炎ポリメラーゼ抑制への使用を開示している(J.Med.Chem.,1998,41,2040−2046)。特に、3’−デオキシ−3’−フルオロ−β−L−チミジン(β−L−FTTP)、2’,3’−ジデオキシ−3’−フルオロ−β−L−5’−シチジン(β−L−FdCTP)および2’,3’−ジデオキシ−3’−フルオロ−β−L−5−メチルシチジン(β−L−FMethCTP)の5’−三リン酸塩が、HBV DNAポリメラーゼの有効な抑制剤として開示された。
抗ウィルス剤による長期の治療の後に、HBVの薬剤耐性変異体が生じることが認識されている。薬剤耐性は最も一般的には、ウィルスのライフサイクルで使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって発生し、最も一般的にはHBV、DNAポリメーラーゼの場合においてである。近年、HBV感染に対する薬剤の有効性が、主な薬剤とは異なる突然変異を誘起する、第2あるいは第3の抗ウィルス化合物と組合せて投与することにより、増強可能であることが証明されている。あるいは、このような組合せ療法によって、薬剤の薬物動力学、生物分布または他のパラメータを変更できる。一般に組合せ療法は、ウィルスに対して複数のストレスを同時に引き起こす。
米国特許No.5,808,040は、L−FMAUは、FTC、3TC、carbovir、acyclovir、インターフェロン、AZT、DDI(2’,3’−ジデオキシイノシン)、DDC(2’,3’−ジデオキシシチジン)、L−DDC、L−F−DDCおよびD4Tと組合せて投与できることを開示している。
米国特許No.5,674,849は、ウィルス疾病治療のために、オリゴヌクレオチドと組合せてヌクレオシドを使用することを開示している。
米国特許No.5,684,010は、次の式の化合物とFTC、3TC、carbovirまたはインターフェロンとを組合せて、あるいは交互に投与することを含む、B型肝炎の治療方法を開示している:
WO 98/23285は、患者に有効または予防的な量のpenciclovir(またはfamciclovirなどの生理前駆物質)およびα−インターフェロンを患者に投与することより成る、人または動物の患者におけるB型肝炎ウィルス感染の治療または予防方法を開示している。
B型肝炎ウィルスが世界的な流行レベルに達し、感染した患者に重篤な、そして多くは悲惨な影響を及ぼすという事実を考慮すると、B型肝炎ウィルス感染者のための、宿主に対する毒性の低い、新しい有効な治療法を提供する強い必要性が残っている。
Antimicrobal Agents and Chemotherapy、1992年12月、2686−2692ページ
Chengら、Journal of Biological Chemistry、Volume 267(20)、13938−13942(1992)
J.Med.Chem.,1998,41,2040−2046
したがって、本発明の目的は、相乗効果的な量の抗HBV薬剤の組合せを投与することより成る、B型肝炎ウィルスおよび関連症状に感染したヒト患者またはその他の宿主のための新しい治療方法を提供することである。
発明の要約
B型肝炎活性を備えた薬剤のある組合せが相乗効果的であり、そのため有効な組合せまたは交互投与パターンで投与すると、患者に対する効果が高められることがわかっている。
B型肝炎活性を備えた薬剤のある組合せが相乗効果的であり、そのため有効な組合せまたは交互投与パターンで投与すると、患者に対する効果が高められることがわかっている。
本発明のある好ましい実施形態において、実質的に好ましくは、(−)光学異性体、あるいはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形式で、β−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロシトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン(FTC)の相乗効果的な有効量を、Penciclovir(2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)ブチル]−6H−プリン−6−オン、「PCV」とも呼ばれる)とともに投与することより成る、ヒトにおけるHBV感染および関連症状の治療方法が開示されている。Famciclovir、すなわちPenciclovirの他の生理前駆物質は、本発明のどの実施形態においてもPenciclovirの代わりに使用できる。
本発明の別の好ましい実施形態は、実質的に好ましくは、(−)光学異性体、あるいはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはそのプロドラッグの形式で、β−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロシトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン(FTC)の相乗効果的な有効量を、9−[2−(ホスホノメトキシ)エチル]アデニン(PMEA、以下ではビス−POM−PMEAまたはBP−PMEAとも呼ばれる)あるいはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグとともに、任意の製薬的に許容可能な担体の形で投与することより成る、ヒトのHBV感染および関連症状の治療方法である。
本発明のまた別の好ましい実施形態では、2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アルビノフラノリルウリジン(L−FMAU)、あるいはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの相乗効果的な有効量を、実質的に純粋な形で、またはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形で、式
好ましくはβ−D−(2R,4R)−2−アミノ−9−[(2−ヒドロキシメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]プリン(DAPD)と組合せて任意の製薬的に許容可能な担体の形で投与すること、または交互に投与することより成る、ヒトのHBV感染および関連症状の治療方法が開示されている。
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アルビノフラノリルウリジン(L−FMAU)、あるいはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの相乗効果的な有効量を、Penciclovir、あるいはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグとともに、任意の製薬的に許容可能な担体の形で投与することより成る、ヒトのHBV感染および関連症状の治療方法が開示されている。
本発明のまたさらに別の好ましい実施例では、2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アルビノフラノリルウリジン(L−FMAU)、あるいはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの相乗効果的な有効量を、9−[2−(ホスホノメトキシ)エチル]アデニン(PMEA)あるいはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグとともに、任意の製薬的に許容可能な担体の形で投与することより成る、ヒトのHBV感染および関連症状の治療方法が開示されている。
本発明の別の好ましい実施形態は、式
発明の詳細な説明
本明細書で使用されているように、「単離鏡像異性体」とは、約95〜100%、またはさらに好ましくは97%を超えるそのヌクレオシドの単一鏡像異性体を含む、ヌクレオシド組成物を指す。
本明細書で使用されているように、「単離鏡像異性体」とは、約95〜100%、またはさらに好ましくは97%を超えるそのヌクレオシドの単一鏡像異性体を含む、ヌクレオシド組成物を指す。
「実質的に純粋な形」という用語、すなわち逆鏡像異性体がないことは、ある鏡像異性体のヌクレオシド組成物が、もう一方の鏡像異性体を約5%を以上、さらに好ましくは約2%以上含んでおらず、最も好ましくは1%未満存在することを指す。
化合物またはその製薬的に許容可能なエステルまたは塩の相乗効果的な組合せは、抗HBV抗体陽性およびHBV陽性症状、HBVによって引き起こされる慢性肝臓炎、肝硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎および疲労などの、HBV感染および他の関連症状の予防および治療にも有用である。これらの相乗的処方は、抗HBV抗体またはHBV抗原陽性の人々、またはHBVに暴露された人々の臨床疾患を予防的に防止または遅延するためにも使用できる。
活性化合物は、たとえばハロゲン化酸または酸無水物などの適切なエステル化剤と反応させて、製薬的に許容可能なエステルに変換できる。化合物またはその製薬的に許容可能な誘導体は、従来方法、たとえば、適切な塩基を用いた処理によって、その製薬的に許容可能な塩に変換できる。化合物のエステルまたは塩は、たとえば加水分解によって親化合物に変換できる。
「相乗的組合せ」という用語は、生体内で、あるいは生体外で、本明細書で説明した方法によって測定したような相乗効果を生じる薬剤の組合せを指す。
I.活性化合物、およびその生理学的に許容可能な塩
明細書で開示する活性化合物は、B型肝炎に対する既知の活性を持つ、治療用ヌクレオシドあるいは環式または非環式ヌクレオシド類似体である。ヌクレオシドのある組合せがモノセラピーや他の組合せに勝る効果を与えることが明らかになっている。既知の抗HBV薬剤の組合せすべてが、メリットをもたらすわけではなく、薬剤が相反して作用する場合が多い。
明細書で開示する活性化合物は、B型肝炎に対する既知の活性を持つ、治療用ヌクレオシドあるいは環式または非環式ヌクレオシド類似体である。ヌクレオシドのある組合せがモノセラピーや他の組合せに勝る効果を与えることが明らかになっている。既知の抗HBV薬剤の組合せすべてが、メリットをもたらすわけではなく、薬剤が相反して作用する場合が多い。
活性化合物は、レシピエントへの投与時に、直接または間接的に親化合物を与えることのできる誘導体として、あるいはそれ自体活性を示す誘導体として投与できる。限定しない例は、活性化合物(または「生理学的に許容可能な誘導体」と呼ばれる)の製薬的に許容可能な塩(または「生理学的に許容可能な塩」と呼ばれる)、および5’およびN4シトシニルまたはN6−アデニルアシル化(エステル化)誘導体である。ある実施例においてアシル基は、エステル基の非カルボニル部分が直鎖、分岐または環式アルキルまたは低級アルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンゾイルを含むアラルキル、フェノキシメチルなどのアリロキシアルキル、任意にハロゲンで置換されたフェニルを含むアリル、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシより選択されるカルボン酸エステルであるか、これに限定されるわけではないが、一、二または三リン酸エステル、トリチルまたはモノメトキシトリチル、置換ベンゾイル、トリアルキルシリル(たとえばジメチル−5−フブチルシリル)またはジフェニルメチルシリルを含めたリン酸メタンスルホニルを含む、アルキルまたはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルである。エステル中のアリル基は随意にフェニル基を含む。
活性化合物の、特にN4シトシニルまたはN6アデニルおよび5’−O位置における修飾は、活性種の代謝の生体有用性および速度に影響を与えることがあるため、活性種の送出を制御する。さらに修飾は、化合物の抗ウイルス活性に影響を与え、場合によっては親化合物以上に活性を増加させる。このことは、本明細書で説明する方法あるいは当業者に周知の他の方法によって、誘導体を調製し、抗ウィルス活性を試験すれば簡単に評価できる。
プロドラッグ
本明細書で説明する抗B型肝炎剤はいずれも、ヌクレオシドの活性、生体有用性、安定性を向上させる、あるいはヌクレオシドの特性を変化させるプロドラッグとして投与できる。多数のヒドロキシル結合プロドラッグリガンドが知られている。一般に、ヌクレオシドのヒドロキシ、一、二または三リン酸のアルキル化、アシル化または他の親油性修飾は、ヌクレオチドの安定性を向上させる。ヒドロキシルまたはリン酸塩部分の1個以上の水素を置換できる置換基の例は、アルキル、アリル、ステロイド、糖類を含む炭水化物、1,2−ジアクリルグリセロールおよびアルコールである。R.Jones and N.Bischofberger,Antiviral Research,27(1995)1−17に多数記載されている。これらのいずれも、望ましい効果を達成するために、開示したヌクレオシドと組合せて使用できる。
本明細書で説明する抗B型肝炎剤はいずれも、ヌクレオシドの活性、生体有用性、安定性を向上させる、あるいはヌクレオシドの特性を変化させるプロドラッグとして投与できる。多数のヒドロキシル結合プロドラッグリガンドが知られている。一般に、ヌクレオシドのヒドロキシ、一、二または三リン酸のアルキル化、アシル化または他の親油性修飾は、ヌクレオチドの安定性を向上させる。ヒドロキシルまたはリン酸塩部分の1個以上の水素を置換できる置換基の例は、アルキル、アリル、ステロイド、糖類を含む炭水化物、1,2−ジアクリルグリセロールおよびアルコールである。R.Jones and N.Bischofberger,Antiviral Research,27(1995)1−17に多数記載されている。これらのいずれも、望ましい効果を達成するために、開示したヌクレオシドと組合せて使用できる。
ヌクレオシドに、このましくはヌクレオシドの5’−OHまたは(PMEAまたはPenciclovirなどの)アクリルヌクレオシド類似体のヒドロキシルに、共有結合によって組み込み可能である適切な親油性置換基を開示している、米国特許の制限しない例は、米国特許No.5,149,794(1992年9月22日、Yatvinら);5,194,654(1993年3月16日、Hostetlerら);5,223,263(1993年6月23日、Hostetlerら);5,256,641(1993年10月26日、Yatvinら);5,411,947(1995年5月2日、Hostetlerら);5,463,092(1995年10月31日、Hostetlerら);5,543,389(1996年8月6日、Yatvinら);5,543,390(1996年8月6日、Yatvinら);5,543,391(1996年8月6日、Yatvinら);5,554,728(1996年9月10日、Basavaら)を含む。
本発明の活性化合物に付加可能な親油性置換基または親油性調製物を開示している外国特許出願としては、WO89/02733、WO90/00555、WO91/18914、WO93/00910、WO94/26273、WO/15132、EP 0 350 287、EP 93917054.4、WO 91/19721が挙げられる。
II.活性化合物の調製
本発明の相乗的組成物で使用される治療用ヌクレオシドおよびその調製プロセスは、当業界で周知である。
本発明の相乗的組成物で使用される治療用ヌクレオシドおよびその調製プロセスは、当業界で周知である。
β−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロシトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン(FTC)およびその鏡像異性体は、米国特許No.5,204,466、5,700,937、5,728,575および5,827,727で開示された方法によって調製できる。
2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラビノフラノリルウリジン(L−FMAU)は、Chuらへの米国特許No.5,565,438、5,567,668および5,587,362で開示された方法によって調製できる。
(2R,4R)−2−アミノ−9−[(2−ヒドロキシメチル)−1,3−ジオキソラン−4−ly]プリン(DAPD)を含むDAPD化合物の調製方法は、米国特許No.5,767,122;5,684,010;5,444,063および5,179,104に開示されている。
Pencyclovirは、米国特許No.5,075,445および5,684,153に開示された方法によって調製できる。
PMEAは、米国特許No.5,641,763および5,142,051に開示された方法によって調製できる。
活性ヌクレオシドの一、二および三リン酸誘導体は、公表された方法によって説明されているように調製できる。一リン酸塩は、Imaiら,J.Org.Chem.,34(6),1547−1550(1969年6月)の手順に従って調製できる。二リン酸塩は、Davissonら,J.Org.Chem.,52(9),1794−1801(1987)の手順に従って調製できる。三リン酸塩は、Hoardら,J.Am.Soc.,87(8),1785−1788(1965)の手順に従って調製できる。
III.組合せ療法
抗ウィルス剤による長期の治療の後に、HBVの薬剤耐性変異体が生じることが認識されている。薬剤耐性は最も一般的には、ウィルスのライフサイクルで使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって発生し、最も一般的にはHBV、DNAポリメーラーゼの場合においてである。近年、HBV感染に対する薬剤の有効性が、主な薬剤とは異なる突然変異を誘起する第2あるいは第3の抗ウィルス化合物と組合せて投与することにより、延長、増強および回復可能であることが証明されている。あるいは、このような組合せ療法によって、薬剤の薬物動力学、生物分布または他のパラメータを変更できる。一般に組合せ療法は、ウィルスに対して複数のストレスを同時に引き起こす。
抗ウィルス剤による長期の治療の後に、HBVの薬剤耐性変異体が生じることが認識されている。薬剤耐性は最も一般的には、ウィルスのライフサイクルで使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって発生し、最も一般的にはHBV、DNAポリメーラーゼの場合においてである。近年、HBV感染に対する薬剤の有効性が、主な薬剤とは異なる突然変異を誘起する第2あるいは第3の抗ウィルス化合物と組合せて投与することにより、延長、増強および回復可能であることが証明されている。あるいは、このような組合せ療法によって、薬剤の薬物動力学、生物分布または他のパラメータを変更できる。一般に組合せ療法は、ウィルスに対して複数のストレスを同時に引き起こす。
試験化合物:DAPD、DXG、(−)−β−FTC、L−FMAU
DMVIアッセイ対照:未処理細胞、3TC(lamivudine)、penciclovir(PCV)
アッセイ方法の詳細は、Korba and Gerin,Antiviral Res.19:55−70(1992)およびKorba,Antiviral Res.29:49−52(1996)に記載されている。抗ウィルス評価は、4種類の試験濃縮物それぞれにつき、6個の個別の培養物に対して実施した。ウェルはすべてプレート内に、同じ濃度で同じ時間に播種した。
DMVIアッセイ対照:未処理細胞、3TC(lamivudine)、penciclovir(PCV)
アッセイ方法の詳細は、Korba and Gerin,Antiviral Res.19:55−70(1992)およびKorba,Antiviral Res.29:49−52(1996)に記載されている。抗ウィルス評価は、4種類の試験濃縮物それぞれにつき、6個の個別の培養物に対して実施した。ウェルはすべてプレート内に、同じ濃度で同じ時間に播種した。
細胞内および細胞外HBV DNAの両方の濃度の固有変化により、これらのHBV DNAが未処理細胞内で生成する平均レベルよりも、HBVビリオンDNAでは3倍を超えて低下することのみが、一般に、統計的に有意であると考えられる(Korba and Gerin,Antiviral Res.19:55−70,1992)。未処理細胞の細胞外HBVビリオンDNAの通常値は、80〜150pg/ml培養液の範囲である(平均は約92pg/ml)。
参考のために、これらの実験のためにハイブリダイゼーション分析を実施した方法により、3x105ウィルス粒子/mlと等価の、約1.0pgの細胞外HBV DNA/ml培養液が生じた。
観測された抗ウィルス効果が細胞生存性に対する一般的効果によるものであるかどうかを評価するために、毒性分析を実施した。使用した方法は、HSVおよびHIVを含む各種のウィルス−宿主系における細胞生存性のための、標準的な、広範に使用されるアッセイである、中性赤色染料の摂取であった。詳細な手順は、毒性表の解説に記載する。
実験パラメータ
試験化合物は、良好な包装状態で室温にて固体物質として受入れた。試験化合物は、100mM(DAPD、FTC、L−FMAU)または50mM(DXG)で100%組織培養級のDMSO(Sigma Corp.)に溶解させた。試験化合物は、その日の一定分量を、各チューブ内で調製し、−20℃で保管した。処理日ごとに、試験化合物のその日の一定分量を、室温で培養液中に懸濁させ、ただちに細胞培養物に加えた。
試験化合物は、良好な包装状態で室温にて固体物質として受入れた。試験化合物は、100mM(DAPD、FTC、L−FMAU)または50mM(DXG)で100%組織培養級のDMSO(Sigma Corp.)に溶解させた。試験化合物は、その日の一定分量を、各チューブ内で調製し、−20℃で保管した。処理日ごとに、試験化合物のその日の一定分量を、室温で培養液中に懸濁させ、ただちに細胞培養物に加えた。
抗ウィルス試験分析では、集密培養物は96ウェル平底組織培養プレートに保持した。各薬剤処理ごとに、2つの個別の(複製)プレートを用いた。各プレートにつき、抗ウィルス剤の各希釈物によって、合計3種類の培養物が処理された(希釈液につき、6個の培養物)。培養物は、試験化合物を連続9日間投与して処理した。培養液は、毎日新しい試験化合物と交換した。細胞外(ビリオン)HBV DNA濃度のみ追跡した。
毒性分析は、96ウェル平底組織培養プレートで実施した。毒性分析用の細胞は培養し、抗ウィルス評価で用いたのと同じスケジュールおよび同一培養条件下で、試験化合物を用いて処理した。各化合物は、3個作成した培養物それぞれについて、4種類の濃度で試験を行った。中性赤色染料の摂取を用いて、最後の処理の24時間後の毒性の相対濃度を決定した。吸収された染料の510nM(A510)における吸光度を定量分析に使用した。値は、試験化合物と同一の96ウェルプレートで保持された未処理細胞の、9個の個別の培養物において、A510の平均値のパーセンテージ(±標準偏差)として表した。
6個の連続3倍希釈物を薬剤の各組合せに用い、8個の個別の培養物を組合せの各希釈物に使用したことを除いて、1次分析形式を使用して組合せ処理を実施した。化合物は、EC90値に基づいて、ほぼ等しい抗ウィルス効果を与えるよう設計したモル比で混合した。これらのモル比は、一連の希釈物を通じて維持した。対応するモノセラピーは、標準一次アッセイ形式を用いた組合せ処理に並行して実施した。
報告目的で、組合せ処理用に報告されたSI、EC50、EC90およびCC50の値は、組合せ混合物用に挙げた最初の化合物の値である。混合物における第2の化合物の濃度、SI、EC50、EC90およびCC50の値は、その特定の混合物用に設計したモル比を用いて計算できる。本報告のために実施したような組合せ分析の設計についての詳細は、BE Korba(1996) Antiviral Res.29:49に記載されている。
相乗作用、相加性または拮抗作用の分析は、CalcuSynTMプログラム(Biosoft,Inc.)を用いたデータの分析によって決定した。このプログラムは、ChouとTalalayによる広く受入れられている方法を、モンテカルロ統計パッケージを用いた統計的評価と組合せて使用して、薬剤の相互作用を評価する。データは、半有効、用量効果プロット、等ボログラム、および組合せ指数[CI]プロットを含む複数の各種形式で、標準偏差とともに表示した。後者の分析では、1.0を超えるCIは拮抗作用を、1.0未満のCIは相乗効果を示す。
組合せ処理と関連付けられた毒性分析では、実験計画は、混合物中の毒性が高いほうの化合物の毒性、あるいは(たとえば、試験化合物ではなく、DMSOによる毒性を引き起こさずに、培養物に添加できたDMSOの総量に関連する)ストック濃度のどちらかによって制限される。
抗ウィルス評価
アッセイ対照: 通常の変化内で、細胞外HBV(ビリオン)DNAの濃度は、抗原投与期間を通じて、未処理細胞内で一定を保っていた。陽性処理対照、3TC(lamivudine)[(−)β,L,2’,3’−ジデオキシ−3’ チアクチジン]およびpenciclovir[PCV](両方ともカリフォルニア州ラブレアのMoraveck Biochemicalsより購入)は、使用した濃度において、HBV DNA複製の著しい低下を引き起こした。これらの分析における3TCの観測された活性は、以前の実験と矛盾がなかった。以前の実験では、2.2.15細胞[EC90]の9日間連続処理の後の未処理細胞における平均濃度を基準として、約0.15〜0.2μM 3TCによって、HBVビリオンDNAが90%低下した(たとえば、Korba and Boyd Antimicrob.Agents Chemother.(1996) 40:1282−1284)。これらの分析におけるPCVの観測された活性は、以前報告されたよりも高かった(約0.7〜0.9uMのEC90、Korba and Boyd Antimicrob.Agents Chemother.(1996) 40:1282−1284)。しかし、これらの実験に使用したPCVの調製は、その他の複数の別個の実験で、本明細書で報告した範囲の抗HBV活性を一貫して生成している。
アッセイ対照: 通常の変化内で、細胞外HBV(ビリオン)DNAの濃度は、抗原投与期間を通じて、未処理細胞内で一定を保っていた。陽性処理対照、3TC(lamivudine)[(−)β,L,2’,3’−ジデオキシ−3’ チアクチジン]およびpenciclovir[PCV](両方ともカリフォルニア州ラブレアのMoraveck Biochemicalsより購入)は、使用した濃度において、HBV DNA複製の著しい低下を引き起こした。これらの分析における3TCの観測された活性は、以前の実験と矛盾がなかった。以前の実験では、2.2.15細胞[EC90]の9日間連続処理の後の未処理細胞における平均濃度を基準として、約0.15〜0.2μM 3TCによって、HBVビリオンDNAが90%低下した(たとえば、Korba and Boyd Antimicrob.Agents Chemother.(1996) 40:1282−1284)。これらの分析におけるPCVの観測された活性は、以前報告されたよりも高かった(約0.7〜0.9uMのEC90、Korba and Boyd Antimicrob.Agents Chemother.(1996) 40:1282−1284)。しかし、これらの実験に使用したPCVの調製は、その他の複数の別個の実験で、本明細書で報告した範囲の抗HBV活性を一貫して生成している。
試験化合物:試験化合物DAPD、FTC、DXG、L−FMAUは、2.2.15細胞によって生成された細胞外(ビリオン)HBV DNA濃度を著しく、選択的に低下させた。
DAPDの抗ウィルス活性は、FTCを用いた共処理によって向上した。DAPDの抗ウィルス活性は、最高濃度を除いて、試験を行ったすべての濃度において、3:1または1:1のモル比で相乗的であった。FTCの相対濃度が上昇するにつれて、2つの薬剤の共働効果は低下した。1:3のモル比では、2つの薬剤は拮抗的であるように見えた。
DAPDおよびPCVは、3種類のモル比すべてと、すべての濃度で拮抗的に見えた。
1:10および1:1のモル比では、DAPDおよびL−FMAUは拮抗的に見えた。1:3のモル比(EC90に基づく、ほぼ等力の作用強度)では、2つの薬剤の相互作用はさらに複雑であった。DAPDおよびL−FMAUは、低濃度における相加的相互作用については適度に相乗作用を示したが、濃度が高くなるにつれて、拮抗的相互作用がますます進行した。しかしその後の試験では、DAPDがL−FMAUと相乗的であることが示された。
L−FMAUの抗ウィルス活性は、FTCを用いた共処理によって向上した。DAPDおよびFTCの抗ウィルス活性は、最高濃度を除く試験を行ったすべての濃度において、3:1または10:1のモル比にて適度な相乗効果を示した。FTCの相対濃度が上昇するにつれて、2つの薬剤の共働効果は低下した。1:1のモル比では、2つの薬剤は拮抗的であるように見えた。
L−FMAUの抗ウィルス活性は、PCVを用いた共処理によって向上した。DAPDおよびPCVの抗ウィルス活性は、試験を行ったすべての濃度において、3:1または1:1のモル比にて弱い相乗効果を示した。PCVの相対濃度が上昇するにつれて、2つの薬剤の共働効果は低下した。1:10のモル比では、2つの薬剤は拮抗的であるように見えた。
毒性評価
3TC、PCV、またはいずれの試験化合物についても、抗ウィルス評価に使用した濃度では、著しい毒性(未処理細胞で見られる、50%を超える染料吸収レベルの低下)は見られなかった。
3TC、PCV、またはいずれの試験化合物についても、抗ウィルス評価に使用した濃度では、著しい毒性(未処理細胞で見られる、50%を超える染料吸収レベルの低下)は見られなかった。
いずれの組合せ処理も、各種混合物中の薬剤の毒性特性を高めるようには見えなかった。一部の組合せ混合物の毒性特性は、その値が各混合物について挙げられた第1の混合物の濃度の因数として報告されているため、対応するモノセラピーより見かけ上は高かった。このことは特に、PCVを含む混合物で顕著である。しかし、混合物中の第2の化合物(たとえばPCV)に基づいて毒性特性を再計算すると、見かけ上の毒性はすべてさらに毒性の高い化合物によるものであり、これらの組合せでは毒性の向上が存在しないことが明らかになった。
与えられた試験化合物:(−)−β−FTC
DMVIアッセイ対照:未処理細胞、3TC(lamivudine)、penciclovir(PCV)
アッセイ方法の詳細は上に示した。試験化合物は、良好な包装状態で室温にて固体物質として受入れた。試験化合物は、100mMで100%組織培養級のDMSO(Sigma Corp.)に溶解させた。試験化合物は、その日の一定分量を、各チューブ内で調製し、−20℃で保管した。
DMVIアッセイ対照:未処理細胞、3TC(lamivudine)、penciclovir(PCV)
アッセイ方法の詳細は上に示した。試験化合物は、良好な包装状態で室温にて固体物質として受入れた。試験化合物は、100mMで100%組織培養級のDMSO(Sigma Corp.)に溶解させた。試験化合物は、その日の一定分量を、各チューブ内で調製し、−20℃で保管した。
試験化合物:試験化合物FTCは、2.2.15細胞によって生成された細胞外(ビリオン)HBV DNA濃度を著しく、選択的に低下させた。
DAPDの抗ウィルス活性は、FTCを用いた共処理によって向上した。組合せ療法の抗ウィルス活性は、試験を行ったすべての濃度において、相乗的であった。PCVの相対濃度が上昇するにつれて、2つの薬剤の共働効果は低下した。
毒性評価
3TC、PCV、またはいずれの試験化合物についても、抗ウィルス評価に使用した濃度では、著しい毒性(未処理細胞で見られる、50%を超える染料吸収レベルの低下)は見られなかった(表S1、T1)。
3TC、PCV、またはいずれの試験化合物についても、抗ウィルス評価に使用した濃度では、著しい毒性(未処理細胞で見られる、50%を超える染料吸収レベルの低下)は見られなかった(表S1、T1)。
いずれの組合せ処理も、各種混合物中の薬剤の毒性特性を高めるようには見えなかった。一部の組合せ混合物の毒性特性は、その値が各混合物について挙げられた第1の混合物の濃度の因数として報告されているため、対応するモノセラピーより見かけ上は高かった。
PMEAを用いた組合せ療法
与えられた試験化合物: PMEA、(−)−β−FTC、DAPD、L−FMAU
DMVIアッセイ対照: 未処理細胞、3TC(lamivudine)
アッセイ方法の詳細は上に示した。(ビス−POM−PMEAを除く)試験化合物は、良好な包装状態でドライアイス上の粉末物質として受入れ、−20℃で保管した。試験化合物ビス−POM−PMEAは、100mMのDMSO溶液として受入れた。試験化合物は、その日の一定分量を、各チューブ内で調製し、−20℃で保管した。処理日ごとに、試験化合物のその日の一定分量を、室温で培養液中に懸濁させ、ただちに細胞培養物に加えた。
与えられた試験化合物: PMEA、(−)−β−FTC、DAPD、L−FMAU
DMVIアッセイ対照: 未処理細胞、3TC(lamivudine)
アッセイ方法の詳細は上に示した。(ビス−POM−PMEAを除く)試験化合物は、良好な包装状態でドライアイス上の粉末物質として受入れ、−20℃で保管した。試験化合物ビス−POM−PMEAは、100mMのDMSO溶液として受入れた。試験化合物は、その日の一定分量を、各チューブ内で調製し、−20℃で保管した。処理日ごとに、試験化合物のその日の一定分量を、室温で培養液中に懸濁させ、ただちに細胞培養物に加えた。
試験化合物(1次分析):試験化合物はすべて、2.2.15細胞によって生成された細胞外(ビリオン)HBV DNA濃度を著しく、選択的に低下させた。しかし試験化合物(−)−β−FTC、DAPDおよびL−FMAUの作用強度は、以前の分析で見られるよりも低かった。これは、DAPDおよびL−FMAUで最も明確であった。
ビス−POM−PMEA(BP−PMEA)+FTC BP−PMEAおよびFTCの混合物は、全体的に適度な相乗的な抗HBV活性を生じた。混合物の作用強度は、FTCの相対割合が増加するにつれて上昇した。しかし、最も好ましい全体的な相互作用は、FTC濃度が比例して低くなる場合に生じた。同じ相対相乗度は、30:1混合物のすべての濃度で一般に見られた。比較的相乗効果の高い相互作用は、10:1および3:1混合物の低い濃度で見られ、3:1混合物の最高濃度で中程度から強度の拮抗性が見られた。
BP−PMEA+DAPD BP−PMEAおよびDAPDの混合物は、比較的低濃度のDAPDでは、中程度から弱い相乗効果の抗HBV特性を、比較的高濃度のDAPDでは、中程度から強度の拮抗性を生じた。混合物の作用強度も、DAPDの相対割合が増加するにつれて低下した。各種混合物の低濃度において、比較的強い相乗相互作用が見られた。
BP−PMEA+L−FMAU BP−PMEAおよびL−FMAUの混合物は、比較的低濃度のL−FMAUで中程度の相乗効果の抗HBV特性を、比較的高濃度のL−FMAUでは、相加的から弱い拮抗性を生じた。混合物の作用強度は、L−FMAUの最高相対濃度(1:1モル比)で最も低かった。全体的に最も好ましい相互作用は、2つの化合物のモル比が3:1のときに見られた。各種混合物の低濃度において、比較的強い相乗相互作用が見られた。
毒性評価
3TC、またはいずれの試験化合物、または化合物混合物についても、抗ウィルス評価に使用した濃度では、著しい毒性(未処理細胞で見られる、50%を超える染料吸収レベルの低下)は見られなかった。
3TC、またはいずれの試験化合物、または化合物混合物についても、抗ウィルス評価に使用した濃度では、著しい毒性(未処理細胞で見られる、50%を超える染料吸収レベルの低下)は見られなかった。
いずれの化合物混合物も、薬剤の毒性特性を高めるようには見えなかった。化合物混合物で見られる毒性パターンは、モノセラピーで見られるパターンに似ているか、一致していた。
IV.製薬組成物の調製
HBV感染に起因する、本明細書に記載のいずれかの疾病に罹患している人は、患者に有効量の確認された相乗的抗HBV剤を、組合せまたは交互療法のために組合せ剤形または交互剤形により、随意に製薬的に許容可能な担体または希釈剤中で、患者に投与することによって治療できる。活性物質は、適切な経路によって、たとえば経口的、非経口的、皮内、皮下または局所的に、液体または固体形状で投与できる。
HBV感染に起因する、本明細書に記載のいずれかの疾病に罹患している人は、患者に有効量の確認された相乗的抗HBV剤を、組合せまたは交互療法のために組合せ剤形または交互剤形により、随意に製薬的に許容可能な担体または希釈剤中で、患者に投与することによって治療できる。活性物質は、適切な経路によって、たとえば経口的、非経口的、皮内、皮下または局所的に、液体または固体形状で投与できる。
活性成分は、製薬的に許容可能な担体または希釈液に含まれており、生体内でのウィルス複製、特にHBV複製を抑制するために、治療される患者に有毒作用をもたらさずに、深刻な患者に治療上有効量の化合物を送達する。「抑制量」とは、たとえば、本明細書に記載したアッセイなどによって測定された抑制効果を及ぼすのに十分な活性成分の量を意味する。
上記の症状すべてに対する化合物の好ましい用量は、1日体重1kg当たり約1〜50mg/kgの範囲であり、好ましくは1〜20mg/kgの範囲であり、さらに一般的には、1日につきレシピエントの体重1kg当たり0.1〜約100mgの範囲である。製薬的に許容可能な誘導体の有効用量範囲は、送達する親ヌクレオシドの重量に基づいて計算できる。誘導体がそれ自体活性を示す場合、有効用量は、上のように誘導体の重量を用いて、あるいは当業者に既知の他の手段によって、概算できる。
化合物は、これに限定されるわけではないが、ユニット投薬形当たり活性成分7〜3000mg、好ましくは70〜1400mgを含む、ユニットまたは適切な投薬形で都合よく投与される。経口投薬量は通常50〜1000mgが都合よく、さらに一般的には50〜300mgである。
活性成分は理想的には、約0.2〜70μMの、好ましくは約1.0〜10μMの活性成分のピークプラズマ濃度を達成するよう投与する必要がある。これはたとえば、活性成分の、随意に食塩水中の、0.1〜5%溶液の静脈注射によって行うか、活性成分の丸薬として投与してもよい。
薬剤組成物の活性化合物濃度は、薬剤の吸収、不活性化および排泄速度はもちろんのこと、当業者に周知の他の要因によっても変化する。投与量の値は、緩和させる症状の重症度によっても変わることに注意すべきである。さらに、個別の必要性と組成物の投与と監視を行う人の専門的判断にしたがって、特定の被検者について、時間とともに投与量計画を調整する必要があり、本明細書で示す濃度範囲は単なる好例であり、請求する組成物の範囲または実施を制限するものではないことを理解されたい。活性成分は一度に投与するか、いくつかの少量の用量に分割して、様々な時間間隔で投与してもよい。
活性成分を投与する好ましい方式は、経口である。経口組成物は通常、不活性希釈剤または食用担体を含む。組成物はゼラチンカプセルで包囲するか、圧縮して錠剤にしてもよい。治療用経口投与のために、活性化合物を賦形剤と組み合わせて、錠剤、トローチまたはカプセルの形で使用することもできる。製薬的に適合性の結合剤および/または補助物質を組成物の一部として含めることもできる。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分のいずれか、または同様の性質の化合物を含むことができる:微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤;デンプンまたはラクトースなどの賦形剤;アルギン酸、Primogelまたはコーンスターチなどの砕解剤;ステアリン酸マグネシウムまたはSteroteなどの潤滑剤;コロイド状二酸化ケイ素などの滑り剤;スクロースまたはサッカリンなどの甘味料;ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料などの香料。投与ユニット形状がカプセルである場合、上の種類の物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含むことができる。さらに、投与ユニット形状は、たとえば糖、シェラック、または腸溶性剤のコーティングなどの、投与ユニットの物理形状を変更する他の各種物質を含むことができる。
化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、オブラート、チューインガムなどの成分として投与できる。シロップは活性化合物以外に、甘味料としてのスクロースと、ある保存料、染料および着色料、香料を含んでいてもよい。
化合物、あるいはその製薬的に許容可能な誘導体または塩も、上でさらに詳細に述べたような抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、プロテアーゼ阻害剤、あるいは他のヌクレオシドまたはヌクレオシド抗ウィルス剤などの、望ましい作用を損なわない他の活性物質、または望ましい作用を補足する物質と混合することができる。非経口、皮内、皮下または局所用途に用いる溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる:注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒などの無菌希釈剤;ベンゾイルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウムやブドウ糖などの張力調整剤。親製剤は、ガラスやプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または複数回投与用バイアルに入れることができる。
静脈注射によって投与する場合、好ましい担体は生理的食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である。
好ましい実施形態では、活性化合物は、インプラントやマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出処方などの、化合物が人体から急速に消滅するのを防ぐ担体を用いて調製する。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用できる。このような処方の調製方法は、当業者には明らかとなる。物質はまた、Alza Corporationから購入できる。
リポソーム懸濁液(ウィルス抗原に対するモノクローナル抗体によって、感染細胞を標的としたリポソームを含む)も、製薬的に許容可能な担体として好ましい。これらは、たとえば米国特許No.4,522,811に記載されているように、当業者に周知の方法によって調製できる。たとえば、リポソーム処方は、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリンおよびコレステロールなどの適切な脂質を無機溶媒に溶解して調製し、次に蒸発させると、容器表面上に乾燥した脂質の薄い膜が残る。そして、活性化合物またはその一リン酸、二リン酸および/または三リン酸誘導体の水溶液を容器に入れる。次に容器を手で回して、容器の側面から脂質物質を剥がし、脂質集合体を分散させて、リポソーム懸濁液を生成させる。
本発明は、好ましい実施例に関して記載されている。発明の変形および修正は、本発明の上述の詳細な説明によって当業者には明らかとなる。これらの変形および修正はすべて、本発明の範囲に含まれるものである。
Claims (26)
- β−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロシトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン(β−FTC)またはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの相乗効果的な量を、penciclovir、famciclovirおよびビス−POM−PMEAより成る群から選択される第2の抗B型肝炎剤の有効量と、組み合わせてまたは交互に投与することより成る、ヒトにおけるB型肝炎ウィルスの治療方法。
- β−FTCが(−)−光学異性体の形である、請求項1に記載の方法。
- 第2の抗B型肝炎剤がpenciclovirである、請求項2に記載の方法。
- 第2の抗B型肝炎剤がfamciclovirである、請求項2に記載の方法。
- 第2の抗B型肝炎剤がビス−POM−PMEAである、請求項2に記載の方法。
- 第2の抗B型肝炎剤がpenciclovirである、請求項6に記載の方法。
- 第2の抗B型肝炎剤がPMEA、あるいはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、請求項6に記載の方法。
- RがOHである、請求項11に記載の方法。
- RがNH2である、請求項11に記載の方法。
- β−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロシトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン(β−FTC)またはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの相乗効果的な量を、penciclovir、famciclovirおよびビス−POM−PMEAより成る群から選択される第2の抗B型肝炎剤の有効量とともに、B型肝炎ウィルスの治療に使用すること。
- penciclovir、famciclovirおよびビス−POM−PMEAより成る群から選択される第2の抗B型肝炎剤の有効量と相乗的に組み合わせたβ−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロシトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン(β−FTC)またはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの有効量より成る、製薬組成物。
- 第2の抗B型肝炎剤がpenciclovirである、請求項17に記載の方法。
- 第2の抗B型肝炎剤がfamciclovirである、請求項17に記載の方法。
- 第2の抗B型肝炎剤がビス−POM−PMEAである、請求項17に記載の方法。
- RがNH2である、請求項21に記載の組成物。
- RがOHである、請求項21に記載の組成物。
- RがNH2である、請求項24に記載の組成物。
- RがOHである、請求項24に記載の組成物。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
JP2018515503A (ja) * | 2015-05-08 | 2018-06-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ウイルス感染の治療又は予防のための新規オキサチオランカルボン酸と誘導体 |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1173705C (zh) * | 1998-11-02 | 2004-11-03 | 三角药物公司 | β-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-噁噻戊环在制药中的应用及含有该化合物的药物组合物 |
JP4863619B2 (ja) * | 2002-06-19 | 2012-01-25 | フィドゥリン | ストレス、不安及び攻撃性を緩和する鳥類宥和フェロモン |
CN100536852C (zh) * | 2002-07-15 | 2009-09-09 | 基利得科学公司 | L-fmau在制备联合治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用 |
SI1583542T1 (sl) * | 2003-01-14 | 2008-12-31 | Gilead Sciences Inc | Sestavki in postopki za kombinacijsko antivirusnoterapijo |
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WO2011145808A2 (ko) * | 2010-05-18 | 2011-11-24 | 부광약품 주식회사 | 클레부딘 및 아데포비어 디피복실을 함유하는 만성 b형 간염 치료용 조성물 |
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Family Cites Families (45)
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---|---|---|---|---|
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US5684153A (en) | 1984-08-16 | 1997-11-04 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of purine derivatives |
EP0141927B1 (en) * | 1983-08-18 | 1991-10-30 | Beecham Group Plc | Antiviral guanine derivatives |
US5223263A (en) | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
JPH03501253A (ja) | 1987-09-22 | 1991-03-22 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | エイズ(aids)治療を目的とするリポソームによるヌクレオシド類似物質 |
US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
GB8904855D0 (en) * | 1989-03-03 | 1989-04-12 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
US5194654A (en) | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
US5411947A (en) | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
US5463092A (en) | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
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WO1991019721A1 (en) | 1990-06-13 | 1991-12-26 | Arnold Glazier | Phosphorous produgs |
US5674869A (en) * | 1990-07-07 | 1997-10-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
US5674849A (en) | 1990-10-24 | 1997-10-07 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Anti-viral compositions |
US5149794A (en) | 1990-11-01 | 1992-09-22 | State Of Oregon | Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting |
US5543389A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization | Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves |
US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
US5256641A (en) | 1990-11-01 | 1993-10-26 | State Of Oregon | Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting |
US5925643A (en) | 1990-12-05 | 1999-07-20 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides |
US5179104A (en) | 1990-12-05 | 1993-01-12 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides |
US5444063A (en) | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
IL100502A (en) | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
GB9104740D0 (en) | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
WO1992018517A1 (en) | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Yale University | Method of treating or preventing hepatitis b virus |
GB9110874D0 (en) | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
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CA2162574A1 (en) | 1993-05-12 | 1994-11-24 | Karl Y. Hostetler | Acyclovir derivatives for topical use |
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US5703058A (en) * | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
US5808040A (en) | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
US5869461A (en) | 1995-03-16 | 1999-02-09 | Yale University | Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides |
AU5127098A (en) * | 1996-11-29 | 1998-06-22 | Smithkline Beecham Plc | Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis |
DE69823984T2 (de) * | 1997-03-19 | 2005-05-12 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthese, anti-hiv- und anti-hepatitis-b-virus-aktivitäten von 1,3-oxaselenolannukleosiden |
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Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN6010023800; MARQUES,A.R. et al: 'Advances in the treatment of chronic hepatitis B virus infection' Rev Med Virol Vol.8, No.4, 199810, p.223-234 * |
JPN6010023802; KORBA,B.E.: 'In vitro evaluation of combination therapies against hepatitis B virus replication' Antiviral Res Vol.29, No.1, 1996, p.49-51 * |
JPN6010023804; FURMAN,P.A. et al: 'The anti-hepatitis B virus activities, cytotoxicities, and anabolic profiles of the (-) and (+) enan' Antimicrob Agents Chemother Vol.36, No.12, 1992, p.2686-92 * |
JPN6010023807; DE,C.L.: 'In search of a selective antiviral chemotherapy' Clin Microbiol Rev Vol.10, No.4, 1997, p.674-93 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018515503A (ja) * | 2015-05-08 | 2018-06-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ウイルス感染の治療又は予防のための新規オキサチオランカルボン酸と誘導体 |
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