CN103338754A - 口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物 - Google Patents

口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103338754A
CN103338754A CN2011800596616A CN201180059661A CN103338754A CN 103338754 A CN103338754 A CN 103338754A CN 2011800596616 A CN2011800596616 A CN 2011800596616A CN 201180059661 A CN201180059661 A CN 201180059661A CN 103338754 A CN103338754 A CN 103338754A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nucleotide analog
orally active
active nucleotide
compositions
prodrug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800596616A
Other languages
English (en)
Inventor
斯皮里东·斯皮雷斯
伊沙里·比耶
拉凯什·格罗弗
苏尼尔·沙吉
拉姆·K·卡卢尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigmapharm Laboratories LLC
Original Assignee
Sigmapharm Laboratories LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigmapharm Laboratories LLC filed Critical Sigmapharm Laboratories LLC
Publication of CN103338754A publication Critical patent/CN103338754A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

公开了具有优异的贮藏稳定性和/或显示出优越的水性降解抗性的高度稳定的组合物，所述组合物包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药，例如阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)和替诺福韦酯(tenofovir disoproxil)。特别地，公开了阿德福韦酯在共聚维酮中的分子分散体。例如，当将本发明组合物在25℃和60％相对湿度下贮藏1个月或18个月时，其口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药降解以分别提供包含按重量计不多于0.2％或不多于0.7％的口服生物利用度较小之杂质的组合物。还公开了包含所述组合物和包装插页(package insert)的容器/封闭包装系统(container/closure package system)，以及制备所述组合物的方法和通过使用所述组合物治疗患者的疾病或病症(例如，病毒性疾病或癌症)的方法。

Description

口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年12月10日提交的美国临时专利申请No.61/421,873的权益，其公开内容通过引用而并入。
发明背景
提供本发明背景的以下描述仅为了帮助理解本发明，而并不承认是或者描述本发明的现有技术。
在文献中已广泛研究并描述了作为有效抗病毒剂和抗肿瘤剂的核苷酸类似物及其前药。特别地，在过去的50年中，大量科学文章和专利公开了核苷酸或核苷类似物(包括膦酸酯核苷酸类似物)及其口服活性前药的多种类型、形式、用途、组合物、合成及分析方法、药物递送和其他特性，例如美国专利：Erion等的No.7,816,345(2010年10月19日)、Becker等的No.7,803,788(2010年9月28日)、Furman等的No.7,752,800(2009年8月11日)、Bischofberger等的No.7,439,350(2008年10月21日)、Becker等的No.7,390,791(2008年6月24日)、Erion等的No.7,351,399(2008年4月1日)、Reddy等的No.7,214,668(2007年5月8日)、Choi等的No.7,157,448(2007年1月2日)、Balzarini等的No.7,115,592(2006年10月3日)、Erion等的No.6,946,115(2005年9月20日)、Derrien等的No.6,727,059(2004年4月27日)、Holy等的No.6,653,296(2003年11月25日)、Dahl等的No.6,635,278(2003年10月21日)、Gutierrez等的No.6,465,649(2002年10月15日)、Arimilli等的No.6,451,340(2002年9月17日)、Cihlar的No.6,432,631(2002年8月13日)、Erion等的No.6,312,662(2001年11月6日)、Bischofberger等的No.6,225,460(2001年5月1日)、Arimilli等的No.6,069,249(2000年5月30日)、Freeman的No.6,060,463(2000年5月9日)、Holy等的No.6,057,305(2000年5月2日)、Arimilli等的No.6,043,230(2000年3月28日)、Takashima等的No.6,037,335(2000年3月14日)、Arimilli等的No.5,977,089(1999年11月2日)、Holy等的No.5,977,061(1999年11月2日)、Munger，Jr.等的No.5,935,946(1999年8月10日)、Arimilli等的No.5,922,695(1999年7月13日)、Arimilli等的No.5,886,179(1999年3月23日)、Reist等的No.5,877,166(1999年3月2日)、Kim等的No.5,837,871(1998年11月17日)、Casara等的No.5,817,647(1998年10月6日)、Bischofberger等的No.5,798,340(1998年8月25日)、Starrett，Jr.等的No.5,792,756(1998年8月11日)、Yuan的No.5,763,424(1998年6月9日)、Alexander等的No.5,756,486(1998年5月26日)、Arimilli等的No.5,717,095(1998年2月10日)、Kim等的No.5,693,798(1997年12月2日)、Bischofberger等的No.5,686,629(1997年11月11日)、Starrett，Jr.等的No.5,663,159(1997年9月2日)、Alexander等的No.5,659,023(1997年8月19日)、Bischofberger等的No.5,656,745(1997年8月12日)、Webb，II等的No.5,650,510(1997年7月22日)、Bischofberger等的No.5,514,798(1996年5月7日)、Vemishetti等的No.5,476,938(1995年12月19日)、Borcherding等的No.5,470,857(1995年11月28日)、Bodor的No.5,413,996(1995年5月9日)、Yu等的No.5,302,585(1994年4月12日)、Holy等的No.5,142,051(1992年8月25日)、Alexander等的No.5,130,427(1992年7月14日)、Bailey等的No.5,055,458(1991年10月8日)、Farquhar的No.4,968,788(1990年11月6日)、Juge等的No.4,952,740(1990年8月28日)、Farquhar的No.4,816,570(1989年3月28日)、Ashton等的No.4,816,447(1989年3月28日)、Holy等的No.4,808,716(1989年2月28日)、De Clercq等的No.4,724,233(1988年2月9日)、MacCoSS等的No.4,670,424(1987年6月2日)、Holy等的No.4,659,825(1987年4月21日)、Holy等的No.4,605,658(1986年8月12日)、Prisbe等的No.4,590,269(1986年5月20日)、Ogilvie的No.4,347,360(1982年8月31日)、Schaeffer的No.4,287,188(1981年9月1日)、De Clercq等的No.4,230,708(1980年10月28日)和Christensen等的No.3,929,840(1975年12月30日)。以上专利还包括与核苷酸类似物有关的许多不同参考文献(例如科学论文、综述和报告)的清单。这些科学文章与以上所列专利一起明确地通过引用整体并入本文。
毫无疑问地，关于其对广谱DNA病毒和RNA病毒的抗病毒活性，文献中提到的已知核苷酸类似物中最重要的种类之一是膦酸酯核苷酸类似物，尤其是甲氧基-膦酸酯核苷酸类似物，例如氧膦基-甲氧基-乙基-腺嘌呤(即，PMEA或阿德福韦(adefovir))和氧膦基-甲氧基-丙基-腺嘌呤(即，PMPA或替诺福韦(tenofovir))。但是，因为其归因于磷原子负电荷的提高的极性，所以这些化合物口服无效，原因是它们不能有效地渗透胃肠道的亲脂性膜和多种组织的细胞。为了解决这个问题，多名研究者报道了所述化合物的前药或中间体，其使用生物学上可逆的基团通过醚、酯、碳酸酯、酰胺或其他类型的可生理水解的键与这些化合物连接，从而掩蔽原始实体的极性并使其口服有活性，原因是所述保护基团可首先穿过细胞膜，随后在生理条件下脱离，从而将原始有效的药物再引入至靶细胞。
例如，已报道了PMEA和PMPA的某些前药二酯(例如9-[2-[双[(新戊酰氧基)-甲氧基]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(即，双(POM)PMEA或阿德福韦酯(adefovir dipivoxil))和9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]-甲氧基]丙基]腺嘌呤(即，双(POC)PMPA或替诺福韦酯(tenofovir disoproxil)))与其原始化合物相比表现出显著提高的口服生物利用度。实际上，Starrett，Jr.等在美国专利No.5,663,159中报道了阿德福韦的相对口服生物利用度(与其相应的绝对静脉内生物利用度相比)仅为7.8，然而发现其二酯化前药阿德福韦酯的口服生物利用度是其两倍多，即17.0。类似地，替诺福韦酯(替诺福韦的二酯化前药形式)的口服生物利用度显著大于原始药物替诺福韦。另一方面，发现阿德福韦和替诺福韦二者的单酯(即，分别为单(POM)PMEA和单(POC)PMPA)的口服生物利用度甚至显著小于其原始的非衍生化的化合物。实际上，美国专利No.5,663,159公开了阿德福韦单酯的相对口服生物利用度仅为6.5，甚至小于原始化合物阿德福韦的口服生物利用度(7.8)，并且当然小于其二酯阿德福韦酯的口服生物利用度(17.0)。
但是，前药方式一贯而又相当重要的缺点是所制备前药的显著不稳定性，其在合成、制备期间并且在贮藏(单独或以药物产品制剂贮藏)时其酯键易于水解，从而丧失其保护性掩蔽基团，并因此表现出显著降低的口服活性。为了解决该缺点，试图引入此类前药的多种类型的晶体形式以获得在其合成和制备期间降低的杂质水平并且提高所制备前药及其药物组合物的贮藏稳定性。
Arimilli等在美国专利No.6,451,340中公开了药物组合物中阿德福韦酯的结晶形式，根据该发明人，所述结晶形式的可制备性和稳定性大于同种药物先前的形式(例如无定形形式)。使用这些阿德福韦酯晶体与其他无活性成分的普通组合物，’340专利的受让人Gilead Sciences，Inc.获得了
Figure BDA00003331596400031
(阿德福韦酯)片剂(10mg)的NDA批准，NDA申请号为N021449。当将片剂在60℃的温度和75％的相对湿度(“RH”)下贮藏时，5天中形成了相对于每片
Figure BDA00003331596400042
片剂中最初存在的生物利用度较大的二酯阿德福韦酯原始10mg量的约3.1％w/w口服生物利用度较小的单酯单(POM)PMEA。此外，当将NDA#N021449的产品在40℃和75％RH下贮藏时，在1、2和3个月中分别形成了约1.94％、2.16％和2.61％w/w的生物利用度较小的单酯。
Dahl等在受让于
Figure BDA00003331596400043
片剂之制造商(Gilead Sciences，Inc.)的美国专利No.6,635,278中公开了将碱性赋形剂(例如碳酸镁或碳酸钙)添加至包含结晶阿德福韦酯并且还任选地包含L-肉碱-L-酒石酸盐的片剂组合物。在将这些组合物在60℃和30％RH下贮藏6至8天之后，形成了重量百分比范围为2.8％至4.4％的生物利用度较小的单酯。此外，根据所制备片剂包装中包含的干燥剂的量，在60℃和75％RH下贮藏1周后所测试的优选的片剂组合物中剩余96.6％至97.3％w/w的阿德福韦酯(即，2.7％至3.4％w/w降解)，而在40℃和75％RH下贮藏3个月后最优选组的合物中剩余97.6％至97.8％w/w的药物(即，2.2％至2.4％w/w降解)。
此外，Munger，Jr.等在也受让于于Gilead Sciences，Inc.的美国专利No.5,935,946中公开了二酯双(POC)PMPA(或替诺福韦酯)的结晶形式，其中晶体由富马酸替诺福韦酯复合物制得，每一种都包含一部分替诺福韦酯和一部分富马酸。声称所公开的晶体不仅与原始二酯前药替诺福韦酯相比，而且与另一种结晶盐(即柠檬酸替诺福韦酯)相比都提高了稳定性。在将材料在60℃和75％RH下贮藏3天后，富马酸替诺福韦酯和柠檬酸替诺福韦酯晶体分别形成了重量百分比为3.1％和58.9％的生物利用度较小的单酯单(POC)-PMPA。另一方面，在40℃和75％RH下贮藏材料导致富马酸替诺福韦酯材料在1和2个月中分别形成了1.9％和2.9％生物利用度较小的单酯，而柠檬酸替诺福韦酯材料在1和2个月中分别形成了7.1％和22.4％w/w的单酯。还应提到在制备这些结晶材料期间，报道称在这两种材料产生后很快就已形成了1％不期望且生物利用度较小的单酯。
前药方式的另一个可能的缺点还可以是所制备前药暴露于水性环境(即前药以分子状态悬于或溶解于胃液或肠液中或被吸收到血液中)时相当高的降解速率和化学不稳定性。根据前药的合成和/或前药的制备或贮藏、或者包含此类前药的最终产品的制备或贮藏，所述前药在水性环境中的特定分散体或分子分散体可表现出快得无法接受的药物去稳定速率(destabilization rate)(其最可能由其酯键水解引起)，从而可导致此类前药的高水平的口服无活性的降解产物或其他杂质。实际上，根据在本申请中署名的发明人所进行的最新研究，发现当将
Figure BDA00003331596400051
片剂溶解于250毫升维持在37℃的纯化水中并以60rpm搅拌1小时时，该商业品牌产品
Figure BDA00003331596400052
中所含结晶形式的阿德福韦酯在原位水解为按重量计多至11.6％的口服生物利用度显著较小的其单酯形式。迄今为止，还没有做出有意义的尝试以解决此类前药的该类型的原位水溶液降解(in-situ aqueous solution degradation)。
鉴于前述内容，口服活性核苷酸类似物前药的现有方法、形式和组合物不产生这样的产品：(i)包含微不足道量的不期望且口服生物利用度较小的杂质，(ii)无论是单独、组合贮藏，还是作为制成品贮藏，都表现出高贮藏稳定性，和(iii)当悬于或溶解于水性环境时，表现出原位降解降低。如所讨论的，核苷酸类似物的此类口服活性前药的可用的/公开的过去和现在形式和组合物在其迄今为止最佳性能模式下在40℃和75％RH下贮藏3个月之后降解以产生了多于2.2％w/w的口服生物利用度显著较小的其杂质。实际上，基于此类类似物前药相当显著的去稳定可能性，很有可能有这样的情况，其中有前景的口服活性核苷酸类似物前药在临床试验中被拒绝，原因是其不适当的稳定化技术导致其制备和贮藏的不稳定性。
以上内容表明无法满足形成口服活性核苷酸类似物和口服活性核苷酸类似物前药之组合物的需要，所述组合物不仅通过降解为与目前形式和组合物相比显著降低量的口服生物利用度较小的其杂质而表现出高稳定性特性，而且可产生在其制备后不久产生显著更少的最初量的这种不期望的杂质，进而当悬于或溶解于水性环境(例如血液和胃肠液)中时在原位最小程度地降解成口服生物利用度较小的其杂质。
发明内容
本发明提供了口服活性核苷酸类似物和口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定的形式、组合物和药物产品，与此类口服活性核苷酸类似物和口服活性核苷酸类似物前药的现有形式、组合物和药物产品相比，其通过分解为量显著降低的口服生物利用度较小的其杂质而具有在多种温度和湿度条件下优异的贮藏稳定性和优越的原位水溶液降解抗性。
因此，本发明提供了这样的组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用且无活性的聚合物、基本上由其组成、或者由其组成，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：(a)当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持1个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于0.8％的生物利用度较小的杂质；(b)当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持12个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.2％的生物利用度较小的杂质；(c)当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持24个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.5％的生物利用度较小的杂质；(d)当将所述组合物在40℃的温度和75％的相对湿度下维持3个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于2.0％的生物利用度较小的杂质；(e)当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持2个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.75％的生物利用度较小的杂质；(f)当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持1个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.5％的生物利用度较小的杂质；和/或(g)当将所述组合物在60℃的温度和75％RH下维持5天时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于2.5％的生物利用度较小的杂质；其中所述生物利用度较小的杂质的口服生物利用度比所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药小至少10％。
本发明还提供了这样的组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用且无活性的聚合物、基本上由其组成、或者由其组成，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中，当将包含10mg所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的单位剂量的这种组合物溶解于维持在37℃的纯化水中时，所述口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：(a)当将所述单位剂量的所述组合物溶解于250毫升所述纯化水中通过磁力搅拌器以60rpm搅拌1小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于10.5％的生物利用度较小的杂质；(b)当将所述单位剂量的所述组合物溶解于250毫升所述纯化水中通过磁力搅拌器以60rpm搅拌30分钟时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于6.5％的生物利用度较小的杂质；(c)当将所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升所述纯化水中通过溶出桨(dissolution paddle)以50rpm搅拌2小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于6.4％的生物利用度较小的杂质；(d)当将所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升所述纯化水中通过溶出桨以50rpm搅拌1小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于4.2％的生物利用度较小的杂质；和/或(e)当将所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升所述纯化水中通过溶出桨以50rpm搅拌30分钟时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于3.0％的生物利用度较小的杂质；其中所述生物利用度较小的杂质的口服生物利用度比所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药小至少10％。
本发明还提供了包含口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药之稳定形式和组合物的高度稳定药物制剂的这种组合物和产品的制备方法，以阿德福韦酯(“AD”)(甲氧基膦酸酯核苷酸类似物阿德福韦的口服可生物利用的二酯前药)为例。
本发明的一些实施方案包括口服活性核苷酸类似物前药(以AD为例)的高度稳定形式(包括无定形形式)和组合物(包括聚合物固体溶液(polymeric solid solution))。
另一些实施方案包括AD高度稳定的无定形形式和AD与聚合物(例如共聚维酮)的固体溶液，所述固体溶液通过以下方法制备：使用某些优选的有机溶剂(例如丙酮)来溶解AD和聚合物，然后迅速蒸发所述某些优选溶剂以产生AD/聚合物固体溶液的稳定组合物。
另一些实施方案包括AD的稳定药物制剂、组合物和/或产品，其包含稳定无定形形式和/或AD组合物(例如AD/聚合物固体溶液)和至少一种可药用无活性成分。
另一些实施方案包括口服活性核苷酸类似物前药(以AD为例)的稳定中间组合物，其包含多种形式的AD，包括无定形AD和单位剂量形式的AD制剂，例如包含约0.1％至99.9％w/wAD和约0.1％至99.9％w/w聚合物(并且通常包含约2％至98％w/w AD和约98％至2％w/w聚合物)的片剂或胶囊剂。
另一些实施方案包括这样产生的产品：通过使口服活性核苷酸类似物或核苷酸类似物前药(以AD为例)的溶液与聚合物(例如共聚维酮)相接触的方法，或者通过制备核苷酸类似物前药和聚合物的溶液。
另一些实施方案包括产生上述的口服活性核苷酸类似物前药(以AD为例)的高度稳定的药物产品、制剂、组合物、形式和溶液的方法。
本发明的另一些实施方案包括用口服活性核苷酸类似物前药(以AD为例)的稳定的产品、组合物或形式治疗哺乳动物(例如患者)，当口服施用于这样的哺乳动物时，所述稳定的产品、组合物或形式将提供或增进对某些疾病的治疗作用。
本发明的另一些实施方案提供了这样的包装(package)，其包含口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药(以AD为例)的高度稳定的药物产品，并且附有印刷材料(printed material)，所述印刷材料告知患者和医务工作者(medical care worker)以下内容：所包含产品具有优越的药物纯度以及药物对去稳定或降解的抗性，原因是其药物成分在产品保质期中降解为不多于1.5％w/w或优选不多于1.0％w/w的生物利用度较小的其杂质；并且要求这样的高纯度和去稳定抗性实现对于口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的这种包装药物产品所期望的最佳治疗模式(包括最佳安全性和效力)。
本发明的另一些实施方案还提供了这样的包装，其包含口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药(以AD为例)的高度稳定的药物产品，并且附有印刷材料，所述印刷材料告知患者和医务工作者：所包含产品具有在水性环境(例如血液和胃肠液)中对原位药物降解的优越抗性，原因是当将这样的所包含的产品溶解于这样的水性环境中或被吸收到其中时，所述产品的药物成分以最小程度地降解为生物利用度较小的其杂质；并且要求这样的优越的原位水溶液降解抗性实现对于口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的这种包装药物产品所期望的最佳治疗模式(包括最佳安全性和效力)。
发明详述
根据一个实施方案，本发明提供了这样的组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用无活性聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：(a)当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持1个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于0.8％的生物利用度较小的杂质；(b)当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持12个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.2％的生物利用度较小的杂质；(c)当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持24个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.5％的生物利用度较小的杂质；(d)当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持3个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于2.0％的生物利用度较小的杂质；(e)当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持2个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.75％的生物利用度较小的杂质；(f)当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持1个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.5％的生物利用度较小的杂质；和/或(g)当将所述组合物在60℃的温度和75％RH下维持5天时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于2.5％的生物利用度较小的杂质；其中所述生物利用度较小的杂质的口服生物利用度比所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药小至少10％。
根据另一个实施方案，本发明提供了这样的组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用无活性聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中，当将包含10mg所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的单位剂量的这种组合物溶解于维持在37℃的纯化水中时，所述口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：(a)当将所述单位剂量的所述组合物溶解于250毫升所述纯化水中通过磁力搅拌器以60rpm搅拌1小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于10.5％的生物利用度较小的杂质；(b)当将所述单位剂量的所述组合物溶解于250毫升所述纯化水中通过磁力搅拌器以60rpm搅拌30分钟时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于6.5％的生物利用度较小的杂质；(c)当将所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升所述纯化水中通过溶出桨以50rpm搅拌2小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于6.4％的生物利用度较小的杂质；(d)当将所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升所述纯化水中通过溶出桨以50rpm搅拌1小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于4.2％的生物利用度较小的杂质；和/或(e)当将所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升所述纯化水中通过溶出桨以50rpm搅拌30分钟时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于3.0％的生物利用度较小的杂质；其中所述生物利用度较小的杂质的口服生物利用度比所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药小至少10％。
根据本发明，口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药是这样的化合物：当口服施用时其可被身体吸收的总量占当将相同量的所述化合物(即核苷酸类似物或核苷酸类似物前药)静脉内施用于同一患者时身体吸收的化合物总量的9％以上。向患者口服和静脉内施用相同剂量所述化合物时吸收的化合物总量的这种百分比比率也称为所述化合物的相对口服生物利用度。
在本发明的一些实施方案中，术语口服核苷酸类似物药物或口服活性核苷酸类似物前药或一般性药用化合物的“生物利用度”和/或“口服生物利用度”意指相应的核苷酸类似物药物或核苷酸类似物前药或一般性药用化合物的血液浓度对时间曲线下面积(即，“AUC”)与口服施用剂量之比。
在本发明的一些实施方案中，“生物利用度较小的杂质”和/或“口服生物利用度较小的杂质”的口服生物利用度比其相应的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的口服生物利用度小至少10％、12％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
根据本发明，口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的降解可涉及使口服活性丧失的任何机制，例如失去保护性或掩蔽基团的一个或更多个、水解、结晶、转化为不稳定的无定形形式、经历结晶转化(crystallographic transformation)、形成不同程度溶剂化或水化的溶剂合物或水合物、氧化、还原、交联、异构化、转化(inversion)、环化、开环等。
根据本发明的一些实施方案，所述组合物可包含任何合适的核苷酸类似物或核苷酸类似物前药，例如抗病毒剂或抗肿瘤剂。在一个具体实施方案中，核苷酸类似物或核苷酸类似物前药是抗病毒剂。
根据一个实施方案，本发明组合物的核苷酸类似物前药是膦酸酯核苷酸类似物前药。此类前药的实例包括9-[2-[双[(新戊酰氧基)-甲氧基]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(阿德福韦的双(POM)PMEA二酯)和9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)-氧基]甲氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(替诺福韦的双(POC)PMPA二酯)。
在以上实施方案中，口服生物利用度较小的杂质是9-[2-(新戊酰氧基)-甲氧基氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤、9-[(R)-2-[(异丙氧基羰基)-氧基]甲氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤、阿德福韦、替诺福韦、或其任意组合。
根据本发明，核苷酸类似物或核苷酸类似物前药可以是结晶形式或无定形形式，特别是无定形形式。
根据本发明，组合物包含至少一种可药用无活性聚合物，所述聚合物使口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药在制备、贮藏期间和/或当悬于或溶解于水性环境中时对于降解稳定。
根据一个实施方案，组合物包含口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用无活性聚合物的无定形固体溶液(amorphoussolid solution)。例如，口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药与可药用无活性聚合物的无定形固体溶液是阿德福韦酯或替诺福韦酯与共聚维酮的分子分散体。所述无定形固体溶液可通过以下方法制备：将核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用无活性聚合物溶解于液体有机溶剂中并将有机溶剂蒸发。在一个实施方案中，所述液体有机溶剂选自挥发性醇、挥发性酮、和挥发性卤代烃、及其组合。有机溶剂的实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、二氯乙烷等。
根据一个实施方案，所述口服活性核苷酸类似物前药是阿德福韦酯并且所述液体有机溶剂是丙酮。
根据一个实施方案，所述可药用无活性聚合物是共聚维酮，其是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在所述实施方案的任一个中，所述组合物还可包含一种或更多种可药用无活性成分。例如，所述可药用无活性成分选自填充剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和基质形成材料(matrix forming material)。
根据一个实施方案，所述一种或更多种可药用无活性成分选自无水乳糖、微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁。
根据本发明，所述组合物是固体剂型，例如片剂、胶囊剂或散剂。
根据一个实施方案，本发明提供了这样的组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用无活性聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持1个月时，所述组合物包含相对于口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的原始量按重量计不多于0.8％的生物利用度较小的杂质，优选按重量计不多于0.6％的生物利用度较小的杂质，更优选按重量计不多于0.4％的生物利用度较小的杂质，并且甚至更优选按重量计不多于0.2％的生物利用度较小的杂质。
根据另一个实施方案，本发明提供了这样的组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用无活性聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持12个月时，所述组合物包含相对于口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的原始量按重量计不多于1.2％的生物利用度较小的杂质，优选按重量计不多于1.0％的生物利用度较小的杂质，更优选按重量计不多于0.8％的生物利用度较小的杂质，并且甚至更优选按重量计不多于0.6％的生物利用度较小的杂质。
根据另一个实施方案，本发明提供了这样的组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用无活性聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持24个月时，所述组合物包含相对于口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的原始量按重量计不多于1.5％的生物利用度较小的杂质，优选按重量计不多于1.2％的生物利用度较小的杂质，更优选按重量计不多于1.0％的生物利用度较小的杂质，并且甚至更优选按重量计不多于0.8％的生物利用度较小的杂质。
根据另一个实施方案，本发明提供了这样的组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用无活性聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持3个月时，所述组合物包含相对于口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的原始量按重量计不多于2.0％的生物利用度较小的杂质，优选按重量计不多于1.5％的生物利用度较小的杂质，更优选按重量计不多于1.0％的生物利用度较小的杂质，并且甚至更优选按重量计不多于0.75％的生物利用度较小的杂质。
根据另一个实施方案，本发明提供了这样的组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用无活性聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持2个月时，所述组合物包含相对于口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的原始量按重量计不多于1.75％的生物利用度较小的杂质，优选按重量计不多于1.5％的生物利用度较小的杂质，更优选按重量计不多于1.0％的生物利用度较小的杂质，并且甚至更优选按重量计不多于0.6％的生物利用度较小的杂质。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用无活性聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持1个月时，所述组合物包含相对于口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的原始量按重量计不多于1.5％的生物利用度较小的杂质，优选按重量计不多于1.0％的生物利用度较小的杂质，更优选按重量计不多于0.75％的生物利用度较小的杂质，并且甚至更优选按重量计不多于0.5％的生物利用度较小的杂质。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用无活性聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在60℃的温度和75％RH下维持5天时，所述组合物包含相对于口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的原始量按重量计不多于2.5％的生物利用度较小的杂质，优选按重量计不多于2.0％的生物利用度较小的杂质，更优选按重量计不多于1.5％的生物利用度较小的杂质，最优选按重量计不多于1.0％的生物利用度较小的杂质，并且甚至更优选按重量计不多于0.7％的生物利用度较小的杂质。
根据另一个实施方案，本发明提供了这样的组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用无活性聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中所述口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的单位剂量的组合物溶解于250毫升维持在37℃的纯化水中并且通过磁力搅拌器以60rpm搅拌1小时时，所述溶液包含相对于口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的原始量按重量计不多于10.5％的生物利用度较小的杂质，优选按重量计不多于8.5％的生物利用度较小的杂质，更优选按重量计不多于6.0％的生物利用度较小的杂质，并且甚至更优选按重量计不多于4.0％的生物利用度较小的杂质。
根据另一个实施方案，本发明提供了这样的组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用无活性聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中所述口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的单位剂量的组合物溶解于250毫升维持在37℃的纯化水中并且通过磁力搅拌器以60rpm搅拌30分钟时，所述溶液包含相对于口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的原始量按重量计不多于6.5％的生物利用度较小的杂质，优选按重量计不多于5.5％的生物利用度较小的杂质，更优选按重量计不多于4.3％的生物利用度较小的杂质，并且甚至更优选按重量计不多于3.0％的生物利用度较小的杂质。
根据另一个实施方案，本发明提供了这样的组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用无活性聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中所述口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的单位剂量的组合物溶解于500毫升维持在37℃的纯化水中并且通过溶出桨以50rpm搅拌2小时时，所述溶液包含相对于口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的原始量按重量计不多于6.4％的生物利用度较小的杂质，优选按重量计不多于5.6％的生物利用度较小的杂质，更优选按重量计不多于4.8％的生物利用度较小的杂质，并且甚至更优选按重量计不多于4.1％的生物利用度较小的杂质。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用无活性聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中所述口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的单位剂量的组合物溶解于500毫升维持在37℃的纯化水中并且通过溶出桨以50rpm搅拌1小时时，所述溶液包含相对于口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的原始量按重量计不多于4.2％的生物利用度较小的杂质，优选按重量计不多于3.6％的生物利用度较小的杂质，更优选按重量计不多于3.0％的生物利用度较小的杂质，并且甚至更优选按重量计不多于2.5％的生物利用度较小的杂质。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药和可药用无活性聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中所述口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的单位剂量的组合物溶解于500毫升维持在37℃的纯化水中并且通过溶出桨以50rpm搅拌30分钟时，所述溶液包含相对于口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的原始量按重量计不多于3.0％的生物利用度较小的杂质，优选按重量计不多于2.5％的生物利用度较小的杂质，更优选按重量计不多于2.0％的生物利用度较小的杂质，并且甚至更优选按重量计不多于1.5％的生物利用度较小的杂质。
本发明还提供了这样的容器/封闭包装系统(container/closurepackage system)，其包含根据以上实施方案中任一个的组合物，并且附有印刷材料，所述印刷材料告知患者或医务工作者以下内容：已将这种组合物的所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药配制成具有高纯度和降解抗性，在所述容器/封闭包装系统包含的所述组合物的保质期中，所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药通过分解或降解以提供这样的组合物，其包含按重量计不多于1.5％、优选不多于1.2％、并且更优选不多于1.0％的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的口服生物利用度较小的杂质。
根据一个实施方案，本发明提供了这样的容器/封闭包装系统，其包含如上所述的组合物和印刷材料，所述印刷材料告知患者或医务工作者以下内容：已将所述组合物的所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药配制成具有高纯度和优越的水溶液降解抗性，在所述容器/封闭包装系统包含的所述组合物的保质期中，当所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药到达其体内靶细胞之前被溶解于胃肠液中时和/或被吸收到血液中时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，分解出按重量计不多于10.0％、优选不多于5.0％、并且更优选不多于2.0％的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的口服生物利用度较小的杂质。
在一个实施方案中，所述容器/封闭包装系统包含印刷材料，其还告知患者或医务工作者以下内容：要求组合物中所含口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高纯度和降解抗性(包括优越的水溶液降解抗性)达到最充分治疗作用并实现对于口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的组合物所期望的最佳治疗模式。
在一个实施方案中，本发明的容器/封闭包装系统包含印刷材料，其还告知患者或医务工作者以下内容：要求所包含的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的组合物的高纯度和降解抗性(包括优越的水溶液降解抗性)实现对于所述组合物所期望的最佳安全性和效力水平。
本发明还提供了这样的容器/封闭包装系统，其包含根据以上实施方案中任一个的组合物，并且附有印刷材料，所述印刷材料告知患者或医务工作者以下内容：已将这种组合物的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药配制成具有优越的原位水溶液降解抗性，因为当这种核苷酸类似物或核苷酸类似物前药从所述容器/封闭包装系统所含组合物中溶解于胃肠液中和被吸收到血液中时，所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药以最小程度降解为口服生物利用度较小的其杂质。
所述容器/封闭包装系统所附的印刷材料还可告知患者或医务工作者以下内容：要求包装组合物中所含口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药在贮藏期间的高纯度和去稳定抗性、和/或优越的原位水溶液降解抗性达到最充分治疗作用并实现对于所述核苷酸类似物或所述核苷酸类似物前药所期望的最佳治疗模式。在一个实施方案中，所述容器/封闭包装系统所附的印刷材料还告知患者或医务工作者以下内容：要求所包含的核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的组合物在贮藏期间的高纯度和去稳定抗性、和/或优越的原位水溶液降解抗性实现对于所述组合物期望的最佳安全性和效力水平。
本发明还提供了这样的液体溶液，其包含上述的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药、可药用无活性聚合物和有机溶剂，其中所述核苷酸类似物或所述核苷酸类似物前药在液体溶液中对于降解形成生物利用度较小的杂质来说是稳定的。
在一个实施方案中，本发明提供了这样的液体溶液，其包含口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药、可药用无活性聚合物和液体有机溶剂，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药在所述液体溶液中对于降解形成生物利用度较小的杂质来说是稳定的；其中所述生物利用度较小的杂质的口服生物利用度比口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药小至少10％。
例如，所述膦酸酯核苷酸类似物前药是9-[2-[双[(新戊酰氧基)-甲氧基]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(阿德福韦的双(POM)PMEA二酯)或9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基甲氧基]-氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(替诺福韦的双(POC)PMPA二酯)。在一个实施方案中，所述口服生物利用度较小的杂质包括9-[2-[(新戊酰氧基)-甲氧基氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤、9-[(R)-2-[(异丙氧基羰基)氧基]-甲氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤、阿德福韦和/或替诺福韦。
在一个实施方案中，液体溶液中存在的聚合物是共聚维酮，其是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
根据本发明，所述液体溶液可包含任何合适的有机溶剂，例如挥发性有机溶剂或挥发性有机溶剂的混合物，所述挥发性有机溶剂在1个大气压下沸点低于100℃并且选自挥发性醇、挥发性酮和挥发性卤代烃、及其组合，其中所述核苷酸类似物或所述核苷酸类似物前药是稳定的。在一个实施方案中，所述有机溶剂是丙酮。
根据本发明，包含口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的组合物可通过从如上所述液体溶液中迅速蒸发溶剂(例如速率为每小时约30％至约50％或更多的溶剂)来制备。
在一个实施方案中，本发明提供了包含通过从如上所述液体溶液中迅速蒸发溶剂而得到的干物质的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药在所述干物质中是稳定的。在一个实施方案中，所述干物质是核苷酸类似物或核苷酸类似物前药和聚合物的稳定的无定形固体溶液。在一个具体的实施方案中，口服活性核苷酸类似物前药和聚合物的无定形固体溶液是阿德福韦酯或替诺福韦酯与共聚维酮的分子分散体。
如上所述包含干物质的组合物可还包含一种或更多种可药用无活性成分，例如，一种或更多种可药用无活性成分选自填充剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和基质形成材料。因此，例如，所述一种或更多种可药用无活性成分选自无水乳糖、微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁。如上所述包含干物质的组合物可以是任何固体剂型，例如片剂、胶囊剂或散剂。
本发明还提供了制备如上所述的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的形式或组合物的方法，其包括将口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药与聚合物相组合，所述聚合物使所述核苷酸类似物或所述核苷酸类似物前药对于以下情况稳定：当贮藏所述口服活性核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的这种稳定形式或组合物、或将其悬于或溶解于水性环境时降解为口服生物利用度较小的杂质。
本发明还提供了制备如上所述的容器/封闭包装系统的方法，其包括提供包含口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的组合物，其中所述核苷酸类似物或所述核苷酸类似物前药在贮藏期间和/或在溶解于水性环境期间对于降解为口服生物利用度较小的杂质是稳定的；以及提供与其组合的印刷材料。
本发明还提供了制造如上所述的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的液体溶液的方法，其包括将核苷酸类似物或核苷酸类似物前药与挥发性有机溶剂相组合。
本发明还提供了治疗患者的可通过口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药治疗之疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用有效量如上所述的组合物。本发明还提供了治疗患者的可通过口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药治疗之疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用从如上所述容器/封闭包装系统中取出的有效量的包含核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的组合物。
以下实施例进一步举例说明本发明，但是当然不应解释为以任何方式限制其范围。
实施例1
该实施例展示了制备和表征根据本发明一个实施方案之组合物的方法。
将口服活性核苷酸类似物前药(AD)与乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物共聚维酮(Polyplasdone S-630)一起溶解于丙酮中。然后将溶液放置在盘中并在在低温(即不高于35至40℃)和接近0atm的压力下运行的真空烘箱中迅速干燥。2至3小时的这种真空干燥后，将所得干燥膜从盘中取出，碾磨成细粉，然后在常规对流式烘箱中在低温(即不高于35至40℃)下再干燥另外的4至6个小时以除去任何残余的丙酮。
所得干燥的AD/聚合物粉末是AD分子溶解于共聚维酮聚合物分子中的无定形的11.6％w/w固体溶液。对在多种温度和湿度条件下贮藏后的AD/聚合物粉末进行的X射线衍射研究证实，所制备的AD/聚合物固体溶液的确是无定形的，因为在该材料的衍射图中没有观察到衍射2-θ峰，也没有观察到这样的峰，所述峰与Arimilli等在美国专利No.6,451,340中所要求保护的结晶AD形式的衍生图样中特征性衍射2-θ峰所描述和所描写的那些类似。
随后将无定形AD/聚合物粉末与其他可药用无活性成分(例如稀释剂无水乳糖和微晶纤维素、崩解剂交聚维酮、助流剂无定形二氧化硅和润滑剂硬脂酸镁)干式混合，以产生量等于约50,000个片剂(即，SP-Lot#PD0023：11)和200,000单位(即，SP-Lot#BB0030023)的药物制剂，这些片剂的每一个都包含10mg AD。
实施例2
该实施例展示了实施例1中描述的根据本发明一个实施方案制备之组合物的贮藏稳定性。
将实施例1中制备的两批次片剂放置在具有3克Tri-Sorb吸附罐系统(Tri-Sorb absorbent canister system)的30片填充装置(30-tablet-fillconfiguration)60cc HDPE塑料瓶中，使用热感应膜封(membrane seal)密封并盖上HDPE塑料盖。将它们与品牌产品
Figure BDA00003331596400201
片剂(Lot#TGL024A)的30片填充瓶一起在两种加速贮藏条件(即在40℃和75％相对湿度(“RH”)和在60℃和75％RH)下一起贮藏。还将另一批品牌
Figure BDA00003331596400202
片剂(Lot#TGL018A)仅在60℃和75％RH下贮藏。此外，还将SP-Lot#BB0030023在控制室温条件下(即在25℃和60％RH下)贮藏。取出样品并测试其杂质含量(即AD的生物利用度较小的单酯单(POM)PMEA)，以相对于每个片剂中AD原始包含量的％w/w为单位进行测量。而且，还在收到后不久(并且在其有效期内)测试了在控制室温下贮藏的一批
Figure BDA00003331596400203
片剂(Lot#TDJ094)的样品的单(POM)PMEA杂质含量。
将经验证的、指示稳定性的HPLC方法用于稳定性贮藏样品的这种分析。
所得的加速贮藏稳定性结果列于表1和表2中。
Figure BDA00003331596400211
Figure BDA00003331596400212
表1和表2所列数据表明，本发明产生了包含口服活性核苷酸类似物(例如前药AD)的药物产品，当其以固态在加速稳定性条件下贮藏后，与Gilead Sciences，Inc销售的已商业化的产品例如
Figure BDA00003331596400213
(阿德福韦酯)片剂(10mg)相比，其具有显著增强的稳定性。如上所示，本发明的一些实施方案能够制造AD的高度稳定的药物产品，当将其与一个3克TRI-SORBTM吸附罐系统一起放置在30片填充装置60cc HDPE塑料瓶中，用热感应膜封密封并盖上HDPE塑料盖后，其呈现以下稳定特性中的一个或更多个：
(a)在40℃和75％RH下贮藏三个月，分解以提供这样的组合物，其包含相对于每单位剂量的初产品(initial product)中AD的原始包含量不多于2.0％w/w、优选1.5％w/w、更优选1.0％w/w、并且甚至更优选不多于0.75％w/w的口服生物利用度较小的阿德福韦单酯，即单-(POM)PMEA；
(b)在40℃和75％RH下贮藏两个月，分解以提供这样的组合物，其包含相对于每单位剂量的初产品中AD的原始包含量不多于1.75％w/w、优选1.5％w/w、更优选1.0％w/w、并且甚至更优选不多于0.6％w/w的口服生物利用度较小的阿德福韦单酯，即单-(POM)PMEA；
(c)在40℃和75％RH下贮藏一个月，分解以提供这样的组合物，其包含相对于每单位剂量的初产品中AD的原始包含量不多于1.5％w/w、优选1.0％w/w、更优选0.75％w/w、并且最优选不多于0.5％w/w的口服生物利用度较小的阿德福韦单酯，即单(POM)PMEA；或
(d)在60℃和75％RH下贮藏5天，分解以提供这样的组合物，其包含相对于每单位剂量的初产品中AD的原始包含量不多于2.5％w/w、优选2.0％w/w、更优选1.5％w/w、最优选1.0％w/w、并且甚至最优选不多于0.7％w/w的口服生物利用度较小的阿德福韦单酯，即单(POM)PMEA。
以上数据还表明，核苷酸类似物前药(例如AD)的本发明优选的形式、组合物和药物产品的最初药物纯度显著且大幅高于文献中报道或实际上已出售之核苷酸类似物的任何其他形式、组合物或药物产品的最初药物纯度。例如，如上表1和2所示，本发明的优选实施方案表现出最初(在时间为0时)的杂质水平为不多于0.2％w/w的生物利用度较小的阿德福韦单酯(单(POM)PMEA)。另一方面，由上表1和2的稳定性结果可推测出，新鲜制造的
Figure BDA00003331596400221
片剂中存在的单(POM)PMEA的最初杂质水平不低于1.0％w/w至1.2％w/w，这与美国专利No.5,935,946中Munger，Jr.等的工作相符，所述专利中报道在富马酸替诺福韦酯(另一种口服活性核苷酸类似物前药)产生后很快就形成了多至1.0％w/w的生物利用度较小的替诺福韦单酯单(POM)PMEA。
以上观察也与得自于下表3所列的在控制室温条件下贮藏之样品的结果一致。
Figure BDA00003331596400231
如表3所示，本发明产生了包含口服活性核苷酸类似物(例如前药AD)的药物产品，当在控制室温稳定性条件下贮藏后，与Gilead Sciences，Inc销售的已商业化的产品例如
Figure BDA00003331596400232
(阿德福韦酯)片剂(10mg)相比，其具有增强的稳定性。如上所示，本发明的一些实施方案使得人们能够制备包含AD的高度稳定的药物产品，当将其与一个3克TRI-SORBTM吸附罐系统一起放置在30片填充装置60cc HDPE塑料瓶中，用热感应膜封密封并盖上HDPE塑料盖时，其具有以下稳定特性中的一个或更多个：
(a)在25℃和60％RH下贮藏24个月时，推测其分解或降解以提供这样的组合物，其包含相对于每单位剂量初产品中AD的原始包含量不多于1.5％w/w、优选1.2％w/w、更优选1.0％w/w、并且甚至更优选不多于0.8％w/w的口服生物利用度较小的阿德福韦单酯，即单-(POM)PMEA；或
(b)在25℃和60％RH下贮藏12个月时，其分解或降解以提供这样的组合物，其包含相对于每单位剂量初产品中AD的原始包含量不多于1.2％w/w、优选1.0％w/w、更优选0.8％w/w、并且甚至更优选不多于0.6％w/w的口服生物利用度较小的阿德福韦单酯，即单-(POM)PMEA；
此外，还如表3所示，根据本发明一个实施方案制得的并且在其制备后不迟于约1个月时测试的新鲜制备的AD产品包含相对于每单位剂量初产品中AD的原始包含量不多于0.8％w/w、优选0.6％w/w、更优选0.4％w/w、并且甚至更优选不多于0.2％w/w的口服生物利用度较小的阿德福韦单酯，即单-(POM)PMEA。
因此，本发明组合物的一个重要优点在于，在最初和基本在组合物保质期中，所述组合物包含的核苷酸类似物口服活性前药的量远远更接近于所包含前药的标签量。因此，本发明组合物的容器/封闭包装系统中可包含新标签声明，其告知患者和医务工作者以下内容：在组合物保质期中，所包含的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的组合物具有优越的纯度和去稳定抗性，因为它们降解以提供具有不多于1.5％w/w、优选1.2％、更优选1.0％w/w、并且甚至更优选不多于0.8％w/w的生物利用度较小之其杂质的组合物；并且要求这样的高纯度和去稳定抗性实现对于口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的这种包装药物组合物所期望的最佳治疗模式(包括最佳安全性和效力)。
实施例3
该实施例展示了实施例1中所述的根据本发明一个实施方案制得的组合物在溶解于水性环境期间的药物降解抗性。
将三片SP-Lot#BB0030023(每片包含10mg AD并且如实施例1所述制备)和三片
Figure BDA00003331596400241
片剂(Lot#TDJ094)各自放置在包含250mL维持在37℃的纯化水的500mL玻璃烧杯中并用以60rpm旋转的磁力搅拌器搅拌。类似地，将三片SP-Lot#BB003002310-mg AD片剂和三片
Figure BDA00003331596400242
片剂(Lot#TDJ094)各自放置在包含500mL维持在37℃的纯化水的1000mL玻璃烧杯中并用以50rpm运行的溶出桨搅拌。取出溶出样品并测试其杂质(即生物利用度较小的AD单酯单(POM)PMEA)含量，然后推算以得到相对于每片片剂中AD的原始包含量(即，10mg AD)的单(POM)PMEA的重量百分比(％w/w)。
将经验证的、指示稳定性的HPLC方法用于分析以上所得的溶出样品。
所得的水溶液稳定性结果列于表4和5中。
Figure BDA00003331596400251
Figure BDA00003331596400252
Figure BDA00003331596400261
如表4和5所示，本发明提供了口服活性核苷酸类似物(例如前药AD)的药物产品，当其溶解于水性环境中时，出乎意料地表现出与已商业化的产品(例如由Gilead Sciences，Inc.出售的
Figure BDA00003331596400262
(阿德福韦酯)片剂，10mg)相比对AD水溶液降解为生物利用度较小的其单酯杂质具有更好的抗性。如上所示，本发明的一些实施方案能够制造高度稳定的10-mg AD片剂，当将其溶解于250mL维持在37℃的纯化水中并以60rpm搅拌时，其通过形成如下的溶解的组合物而显示出优越的水溶液降解抗性，其中：
(a)在溶出1小时后，相对于每片片剂中AD的原始包含量，口服生物利用度较小的其阿德福韦单酯不多于10.5％w/w，优选不多于8.5％w/w，更优选不多于6.0％w/w，并且甚至更优选不多于4.0％w/w；和/或
(b)在溶出30分钟后，相对于每片片剂中AD的原始包含量，口服生物利用度较小的其阿德福韦单酯不多于6.5％w/w，优选不多于5.5％w/w，更优选不多于4.3％w/w，并且甚至更优选不多于3.0％w/w。
此外，还如上所示，本发明的一些实施方案使得人们能够制造高度稳定的10-mg AD片剂，当将其溶解于500mL维持在37℃的纯化水中并以50rpm的桨速度搅拌后，通过形成以下溶解的组合物而显示出优越的水溶液降解抗性，其中：
(a)在溶出2小时后，相对于每片片剂中AD的原始包含量，口服生物利用度较小的其阿德福韦单酯不多于6.4％w/w，优选不多于5.6％w/w，更优选不多于4.8％w/w，并且甚至更优选不多于4.1％w/w；
(b)在溶出1小时后，相对于每片片剂中AD的原始包含量，口服生物利用度较小的其阿德福韦单酯不多于4.2％w/w，优选不多于3.6％w/w，更优选不多于3.0％w/w，并且甚至更优选不多于2.5％w/w；和/或
(c)在溶出30分钟后，相对于每片片剂中AD的原始包含量，口服生物利用度较小的其阿德福韦单酯不多于3.0％w/w，优选不多于2.5％w/w，更优选不多于2.0％w/w，并且甚至更优选不多于1.5％w/w。
因此，本发明组合物的另一个重要且出乎意料的优点在于，当溶解于水性环境(例如血液和胃肠液)中时，所述组合物可显示出优越的降解(例如原位降解)抗性。组合物对其口服活性核苷酸类似物前药(例如AD)的水溶液的这种降解抗性比AD现有和商业化剂型的同种水溶液降解抗性好二至四倍。口服活性核苷酸类似物和核苷酸类似物前药的水溶液降解抗性的大大提高导致了根据本发明制得的这种化合物的新的且改良的商业化组合物，其不仅比所述化合物的较旧形式、组合物或现有商业化产品更有效，而且允许减少这些口服活性核苷酸类似物和口服活性核苷酸类似物前药需要的治疗剂量方案，从而也提高本发明所述新的且改良的组合物的安全性。
此外，基于上述内容，本发明产品的容器/封闭包装系统中还可包含新标签声明，其中告知患者和医务工作者以下内容：(a)包含口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的产品具有优越的纯度、贮藏稳定性和/或在水性环境(例如血液和胃肠液)中的原位降解抗性；(b)在所含产品的保质期中，与较旧产品相比，当制备、贮藏本发明产品和/或将其溶解于所述水性环境中时，本发明产品以最小程度分解或降解为口服生物利用度较小的其杂质；和(c)要求这样的高纯度、贮藏稳定性和原位水溶液降解抗性以实现所述口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的这种包装药物产品的最佳治疗模式(包括最佳安全性和效力)。
本文引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)通过引用并入本文，其程度视同每一篇参考文献单独且具体地通过引用整体并入本文并且对其进行阐述。
除非另有说明或与上下文有明显矛盾，否则描述本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)，没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。除非另有说明，否则术语“包含”、“具有”、“含有”和“包括”应理解为开放式术语(即意指“包括但不限于”)。除非另有说明，否则本文中数值范围的描述仅旨在作为单独提及落入范围内每个数值的简便方法，并且每个单独的数值都如同在本文中单独描述一样并入说明书中。除非本文另有说明或者与上下文有明显矛盾，本文描述的所有方法均可以以任何合适顺序进行。除非另有声明，否则本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅用于更好地阐释本发明而不是限制本发明所要求的范围。说明书中的任何语言都不应被解释为表示未要求权利的要素对实施本发明是必要的。
本文描述了本发明的一些优选的实施方案，包括本发明人所知的实施本发明的最佳方式。阅读上文描述后，那些优选实施方案的变化形式对本领域技术人员来说将是显而易见的。本发明人预期本领域技术人员适当采用这些变化，并且本发明人旨在使本发明以本文具体描述之外的其他方式实施。因此，本发明包括被适用的法律认可的本文所附权利要求记载主题的所有修改和等同方案。此外，除非另有说明或者与上下文有明显矛盾，本发明包括其所有可能变化形式的上述要素的任何组合。

Claims (79)

1.组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药以及可药用且无活性的聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：(a)当将所述组合物在25℃的温度和60％的相对湿度(RH)下维持1个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于0.8％的生物利用度较小的杂质；(b)当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持12个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.2％的生物利用度较小的杂质；(c)当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持24个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.5％的生物利用度较小的杂质；(d)当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持3个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于2.0％的生物利用度较小的杂质；(e)当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持2个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.75％的生物利用度较小的杂质；(f)当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持1个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.5％的生物利用度较小的杂质；和/或(g)当将所述组合物在60℃的温度和75％RH下维持5天时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于2.5％的生物利用度较小的杂质；其中所述生物利用度较小的杂质的口服生物利用度比所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药小至少10％。
2.组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药以及可药用且无活性的聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中，当将包含10mg所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的单位剂量的这种组合物溶解于维持在37℃的纯化水中时，所述口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：(a)当将所述单位剂量的所述组合物溶解于250毫升所述纯化水中通过磁力搅拌器以60转/分钟(rpm)搅拌1小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于10.5％的生物利用度较小的杂质；(b)当将所述单位剂量的所述组合物溶解于250毫升所述纯化水中通过磁力搅拌器以60rpm搅拌30分钟时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于6.5％的生物利用度较小的杂质；(c)当将所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升所述纯化水中通过溶出桨以50rpm搅拌2小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于6.4％的生物利用度较小的杂质；(d)当将所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升所述纯化水中通过溶出桨以50rpm搅拌1小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量按，所述溶液含有重量计不多于4.2％的生物利用度较小的杂质；和/或(e)当将所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升所述纯化水中通过溶出桨以50rpm搅拌30分钟时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于3.0％的生物利用度较小的杂质；其中所述生物利用度较小的杂质的口服生物利用度比所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药小至少10％。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药是抗病毒剂或抗肿瘤剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物前药是膦酸酯核苷酸类似物前药。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述膦酸酯核苷酸类似物前药是9-[2-[双[(新戊酰氧基)-甲氧基]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(或阿德福韦的双(POM)PMEA二酯)或9-[(R)-2-[双[(异丙氧基羰基)氧基甲氧基]-氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(或替诺福韦的双(POC)PMPA二酯)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述口服生物利用度较小的杂质是9-[2-(新戊酰氧基)-甲氧基氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤、9-[(R)-2-[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤、阿德福韦、替诺福韦、或其任意组合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药是无定形形式。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其包含所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药和所述可药用无活性聚合物的无定形固体溶液。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物前药和所述可药用无活性聚合物的所述无定形固体溶液是阿德福韦酯或替诺福韦酯与共聚维酮的分子分散体，所述共聚维酮是乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其还包含一种或更多种可药用无活性成分。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述一种或更多种可药用无活性成分选自填充剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和基质形成材料。
12.根据权利要求10或11所述的组合物，其中所述一种或更多种可药用无活性成分选自无水乳糖、微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述组合物是固体剂型。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述固体剂型是片剂、胶囊剂或散剂。
15.根据权利要求8或9所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药和所述可药用无活性聚合物的所述无定形固体溶液通过将所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药和所述可药用无活性聚合物溶解于液体有机溶剂中并将所述有机溶剂蒸发来产生。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述液体有机溶剂选自挥发性醇、挥发性酮和挥发性卤代烃、及其组合。
17.根据权利要求15或16所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物前药是阿德福韦酯并且所述液体有机溶剂是丙酮。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持1个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于0.6％的所述生物利用度较小的杂质。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持1个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于0.4％的所述生物利用度较小的杂质。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持1个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于0.2％的所述生物利用度较小的杂质。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持12个月时，包含相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.0％的所述生物利用度较小的杂质。
22.根据权利要求1至17和21中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持12个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于0.8％的所述生物利用度较小的杂质。
23.根据权利要求1至17和21至22中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持12个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于0.6％的所述生物利用度较小的杂质。
24.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持24个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.2％的所述生物利用度较小的杂质。
25.根据权利要求1至17和24中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持24个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.0％的所述生物利用度较小的杂质。
26.根据权利要求1至17和24至25中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持24个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于0.8％的所述生物利用度较小的杂质。
27.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持3个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.5％的所述生物利用度较小的杂质。
28.根据权利要求1至17和27中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持3个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.0％的所述生物利用度较小的杂质。
29.根据权利要求1至17和27至28中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持3个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于0.75％的所述生物利用度较小的杂质。
30.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持2个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.5％的所述生物利用度较小的杂质。
31.根据权利要求1至17和30中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持2个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.0％的所述生物利用度较小的杂质。
32.根据权利要求1至17和30至31中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持2个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于0.6％的所述生物利用度较小的杂质。
33.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持1个月时，包含相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.0％的所述生物利用度较小的杂质。
34.根据权利要求1至17和33中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持1个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于0.75％的所述生物利用度较小的杂质。
35.根据权利要求1至17和33至34中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持1个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于0.5％的所述生物利用度较小的杂质。
36.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在60℃的温度和75％RH下维持5天时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于2.0％的所述生物利用度较小的杂质。
37.根据权利要求1至17和36中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在60℃的温度和75％RH下维持5天时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.5％的所述生物利用度较小的杂质。
38.根据权利要求1至17和36至37中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在60℃的温度和75％RH下维持5天时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.0％的所述生物利用度较小的杂质。
39.根据权利要求1至17和36至38中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：当将所述组合物在60℃的温度和75％RH下维持5天时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于0.7％的所述生物利用度较小的杂质。
40.根据权利要求2至17中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的所述单位剂量的所述组合物溶解于250毫升维持在37℃的纯化水中并通过磁力搅拌器以60rpm搅拌1小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于8.5％的所述生物利用度较小的杂质。
41.根据权利要求2至17和40中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的所述单位剂量的所述组合物溶解于250毫升维持在37℃的纯化水中并通过磁力搅拌器以60rpm搅拌1小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于6.0％的所述生物利用度较小的杂质。
42.根据权利要求2至17和40至41中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的所述单位剂量的所述组合物溶解于250毫升维持在37℃的纯化水中并通过磁力搅拌器以60rpm搅拌1小时时相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于4.0％的所述生物利用度较小的杂质。
43.根据权利要求2至17中任一项的所述组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的所述单位剂量的所述组合物溶解于250毫升维持在37℃的纯化水中并通过磁力搅拌器以60rpm搅拌30分钟时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于5.5％的所述生物利用度较小的杂质。
44.根据权利要求2至17和43中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的所述单位剂量的所述组合物溶解于250毫升维持在37℃的纯化水中并通过磁力搅拌器以60rpm搅拌30分钟时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于4.3％的所述生物利用度较小的杂质。
45.根据权利要求2至17和43至44中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的所述单位剂量的所述组合物溶解于250毫升维持在37℃的纯化水中并通过磁力搅拌器以60rpm搅拌30分钟时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于3.0％的所述生物利用度较小的杂质。
46.根据权利要求2至17中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升维持在37℃的纯化水中并通过溶出桨以50rpm搅拌2小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于5.6％的所述生物利用度较小的杂质。
47.根据权利要求2至17和46中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升维持在37℃的纯化水中并通过溶出桨以50rpm搅拌2小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于4.8％的所述生物利用度较小的杂质。
48.根据权利要求2至17和46至47中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升维持在37℃的纯化水中并通过溶出桨以50rpm搅拌2小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于4.1％的所述生物利用度较小的杂质。
49.根据权利要求2至17中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升维持在37℃的纯化水中并通过溶出桨以50rpm搅拌1小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于3.6％的所述生物利用度较小的杂质。
50.根据权利要求2至17和49中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升维持在37℃的纯化水中并通过溶出桨以50rpm搅拌1小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于3.0％的所述生物利用度较小的杂质。
51.根据权利要求2至17和49至50中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升维持在37℃的纯化水中并通过溶出桨以50rpm搅拌1小时时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于2.5％的所述生物利用度较小的杂质。
52.根据权利要求2至17中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升维持在37℃的纯化水中通过溶出桨以50rpm搅拌30分钟时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于2.5％的所述生物利用度较小的杂质。
53.根据权利要求2至17和52中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升维持在37℃的纯化水中并通过溶出桨以50rpm搅拌30分钟时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于2.0％的所述生物利用度较小的杂质。
54.根据权利要求2至17和52至53中任一项所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药降解以提供这样的溶液：当将包含10mg所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药的所述单位剂量的所述组合物溶解于500毫升维持在37℃的纯化水中并通过溶出桨以50rpm搅拌30分钟时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述溶液含有按重量计不多于1.5％的所述生物利用度较小的杂质。
55.容器/封闭包装系统，其含有根据权利要求1至54中任一项所述的组合物和印刷材料，所述印刷材料告知患者或医务工作者以下内容：已将这种组合物的所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药配制成具有高纯度和降解抗性，在所述容器/封闭包装系统包含的所述组合物的保质期中，所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药通过分解以提供这样的组合物，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.5％、优选不多于1.2％、并且更优选不多于1.0％的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的口服生物利用度较小的杂质。
56.容器/封闭包装系统，其含有根据权利要求1至55中任一项所述的组合物和印刷材料，所述印刷材料告知患者或医务工作者以下内容：已将所述组合物的所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药配制成具有高纯度和优越的水溶液降解抗性，在所述容器/封闭包装系统包含的所述组合物的保质期中，在所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药到达其体内靶细胞之前当溶解于胃肠液中时和/或被吸收到血液中时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，分解出按重量计不多于10.0％、优选不多于5.0％、并且更优选不多于2.0％的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的口服生物利用度较小的杂质。
57.根据权利要求55或56所述的容器/封闭包装系统，其中所述印刷材料还告知患者或医务工作者以下内容：要求所述组合物中含有的所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的所述高纯度和降解抗性包括所述优越的水溶液降解抗性达到最充分治疗作用并实现对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药之所述组合物所期望的最佳治疗模式。
58.根据权利要求55至57中任一项所述的容器/封闭包装系统，其中所述印刷材料还告知患者或医务工作者以下内容：要求所述组合物中含有的所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的所述高纯度和降解抗性包括所述优越的水溶液降解抗性实现对于所述组合物所期望的最佳安全性和效力水平。
59.液体溶液，其包含口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药、可药用无活性聚合物、以及液体有机溶剂，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于在所述液体溶液中降解形成生物利用度较小的杂质来说是稳定的；其中所述生物利用度较小的杂质的生物利用度比所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药小至少10％。
60.根据权利要求59所述的液体溶液，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药是抗病毒剂或抗肿瘤剂。
61.根据权利要求60所述的液体溶液，其中所述口服活性核苷酸类似物前药是膦酸酯核苷酸类似物前药。
62.根据权利要求61所述的液体溶液，其中所述膦酸酯核苷酸类似物前药是9-[2-[双[(新戊酰氧基)-甲氧基]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(阿德福韦的双(POM)PMEA二酯)或9-[(R)-2-[双[(异丙氧基羰基)氧基甲氧基]-氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(替诺福韦的双(POC)PMPA二酯)。
63.根据权利要求59至62中任一项所述的液体溶液，其中所述口服生物利用度较小的杂质是9-[2-(新戊酰氧基)-甲氧基氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤、9-[(R)-2-[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤、阿德福韦、或替诺福韦。
64.根据权利要求59至63中任一项所述的液体溶液，其中所述可药用无活性聚合物是共聚维酮，其是乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物。
65.根据权利要求59至64中任一项所述的液体溶液，其中所述有机溶剂是挥发性有机溶剂或挥发性有机溶剂的混合物，所述挥发性有机溶剂在1个大气压下的沸点低于100℃并且选自挥发性醇、挥发性酮、和挥发性卤代烃、及其组合，并且其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药是稳定的。
66.根据权利要求65所述的液体溶液，其中所述有机溶剂是丙酮。
67.组合物，其包含通过从根据权利要求59至66中任一项所述的液体溶液中迅速蒸发溶剂而得到的干物质，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药在所述干物质中是稳定的。
68.根据权利要求67所述的组合物，其中所述干物质是所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药和所述聚合物的稳定的无定形固体溶液。
69.根据权利要求68所述的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物前药和所述聚合物的所述无定形固体溶液是阿德福韦酯或替诺福韦酯和共聚维酮的分子分散体。
70.根据权利要求67至69中任一项所述的组合物，其还包含一种或更多种可药用无活性成分。
71.根据权利要求70所述的组合物，其中所述一种或更多种可药用无活性成分选自填充剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和基质形成材料。
72.根据权利要求70或71所述的组合物，其中所述一种或更多种可药用无活性成分选自无水乳糖、微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁。
73.根据权利要求67至72中任一项所述的组合物，其中所述组合物是固体剂型。
74.根据权利要求73所述的组合物，其中所述固体剂型是片剂、胶囊剂或散剂。
75.制备根据权利要求1至54或67至74中任一项所述的口服活性核苷酸类似物之组合物的方法，其包括使口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药与聚合物相组合，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解为口服生物利用度较小的杂质来说稳定。
76.制备根据权利要求55至58中任一项所述的容器/封闭包装系统的方法，其包括提供含有口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的组合物，其中所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解为口服生物利用度较小的杂质是稳定的；以及提供所述印刷材料。
77.制备根据权利要求59至66中任一项所述的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药之液体溶液的方法，其包括将所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药与挥发性有机溶剂相组合。
78.治疗患者的可通过口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药治疗之疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1至54或67至74中任一项所述的组合物。
79.治疗患者的可通过口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药治疗之疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用有效量的从根据权利要求55至58中任一项所述的容器/封闭包装系统中取出的包含所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的组合物。
CN2011800596616A 2010-12-10 2011-12-09 口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物 Pending CN103338754A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42187310P 2010-12-10 2010-12-10
US61/421,873 2010-12-10
PCT/US2011/064263 WO2012079035A1 (en) 2010-12-10 2011-12-09 Highly stable compositions of orally active nucleotide analogues or orally active nucleotide analogue prodrugs

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410840887.5A Division CN104666315A (zh) 2010-12-10 2011-12-09 口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103338754A true CN103338754A (zh) 2013-10-02

Family

ID=45444722

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410840887.5A Pending CN104666315A (zh) 2010-12-10 2011-12-09 口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物
CN2011800596616A Pending CN103338754A (zh) 2010-12-10 2011-12-09 口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410840887.5A Pending CN104666315A (zh) 2010-12-10 2011-12-09 口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9622967B2 (zh)
EP (1) EP2648701B1 (zh)
JP (1) JP5932829B2 (zh)
KR (1) KR101880724B1 (zh)
CN (2) CN104666315A (zh)
AU (1) AU2011338162B2 (zh)
BR (1) BR112013014485B1 (zh)
CA (1) CA2819548C (zh)
FI (1) FI2648701T3 (zh)
MX (1) MX2013006127A (zh)
NZ (1) NZ611438A (zh)
RU (1) RU2606845C2 (zh)
WO (1) WO2012079035A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104688747A (zh) * 2013-12-04 2015-06-10 重庆药友制药有限责任公司 包含富马酸替诺福韦二吡呋酯的药物组合物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011506374A (ja) * 2007-12-12 2011-03-03 ウルティモルフィクス・テクノロジーズ・ベー・フェー テノホビルジソプロキシルの固形物
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
KR101669240B1 (ko) * 2015-03-12 2016-10-25 아주대학교산학협력단 테노포비어 디소프록실 유리염기를 포함하는 정제 및 이의 제조방법
EP3372227A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-12 MH10 Spolka z ograniczona odpowiedzialnoscia Tablet formulation of adefovir dipivoxil

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1698623A (zh) * 2005-03-30 2005-11-23 美德（江西）生物科技有限公司 无结晶型态的抗乙肝病毒药物分散组合物及其药物制剂
WO2010032958A2 (ko) * 2008-09-17 2010-03-25 씨제이제일제당 (주) 아데포비어 디피복실의 안정화된 고체 분산체 및 이의 제조 방법

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929840A (en) 1972-07-14 1975-12-30 Merck & Co Inc Labile esters of ({31 )(cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic
US4287188A (en) 1977-02-24 1981-09-01 Burroughs Wellcome Co. Purine derivatives
US4230708A (en) 1977-10-20 1980-10-28 Stichting Rega V.Z.W. Therapeutic application of (S) -or (RS)-9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine for use as antiviral agents
US4347360A (en) 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
US4816447A (en) 1981-08-26 1989-03-28 Merck & Co., Inc. Anti-viral guanine compounds
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
CS233665B1 (en) 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
US4670424A (en) 1983-09-19 1987-06-02 Merck & Co., Inc. Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides
CS238038B1 (en) 1983-10-07 1985-11-13 Antonin Holy Medical drug with antivirus effect
US4590269A (en) 1984-03-29 1986-05-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing the cyclic phosphate ester of substituted 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purines
FR2562543B1 (fr) 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
CS264222B1 (en) 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
AU613592B2 (en) 1986-11-18 1991-08-08 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosophonomethoxy-alkyene purine and pyrimide derivatives
US5650510A (en) 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
EP0353955A3 (en) 1988-08-02 1991-08-14 Beecham Group Plc Novel compounds
US5688778A (en) 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
US5302585A (en) 1990-04-20 1994-04-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents
US5177064A (en) 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
CS276072B6 (en) 1990-08-06 1992-03-18 Ustav Organicke Chemie A Bioch (2R)-2-/DI(2-PROPYL)PHOSPHONYLMETHOXY/-3-p-TOLUENESULFONYLOXY -1- TRIMETHYLACETOXYPROPANE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
JP3116079B2 (ja) 1990-08-10 2000-12-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリ アンド バイオケミストリ アカデミー オブ サイエンス オブ ザ チェコ リパブリック ヌクレオチドの新規な製法
US5470857A (en) 1990-09-14 1995-11-28 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic nucleoside analogs useful as immunosuppressants
ES2118069T3 (es) * 1990-09-14 1998-09-16 Acad Of Science Czech Republic Profarmacos de fosfonatos.
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5817647A (en) 1993-04-01 1998-10-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines
US5514798A (en) 1993-06-02 1996-05-07 Gilead Sciences, Inc. Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues
EP0632048B1 (en) 1993-06-29 2001-03-21 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate-nucleotide ester derivatives
US5656745A (en) 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
WO1995007919A1 (en) 1993-09-17 1995-03-23 Gilead Sciences, Inc. Method for dosing therapeutic compounds
NZ283658A (en) 1994-04-04 1999-09-29 William R Freeman Compositions and treatment of increased intraocular pressure with phosphonyl-alkyloxy-pyrimidines/purines (nucleosides)
US5659023A (en) 1995-02-01 1997-08-19 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogues
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5717095A (en) 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5763424A (en) 1996-03-26 1998-06-09 Gilead Sciences, Inc. Composition and method for storing nucleotide analogs
US5877166A (en) 1996-04-29 1999-03-02 Sri International Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
SE9702680D0 (sv) * 1997-07-11 1997-07-11 Astra Pharma Prod New formulation
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
ZA986614B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Gilead Sciences Nucleotide analog composition
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6432631B1 (en) 1998-06-11 2002-08-13 Gilead Sciences, Inc. Gene encoding organic anion transporter
DE69942042D1 (de) 1998-11-02 2010-04-01 Gilead Sciences Inc Kombinationstherapie zur Behandlung von Hepatitis B Infektionen
US6635278B1 (en) 1998-12-15 2003-10-21 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
FR2793413B1 (fr) 1999-05-10 2008-11-07 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'analogues nucleotidiques agissant comme substrat de la reverse transcriptase pour le traitement des affections faisant intervenir la reverse-transcription
US6465649B1 (en) 1999-08-18 2002-10-15 Gilead Sciences, Inc. Methods for the dealkylation of phosphonate esters
DE60105424T2 (de) * 2000-05-26 2005-09-22 Idenix (Cayman) Ltd. Methoden zur behandlung von delta hepatitis virus infektionen mit beta-l-2' deoxy-nucleosiden
US20040018150A1 (en) 2000-07-21 2004-01-29 Becker Mark W. Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
MY141789A (en) 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
US7214668B2 (en) 2002-05-13 2007-05-08 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphonic acid based prodrugs of PMEA and its analogues
CN1139597C (zh) * 2002-12-04 2004-02-25 上海瑞广生化科技开发有限公司 9－[2－[[[双（三甲基乙酰氧）甲基]氧磷基]甲氧基]－乙基]腺嘌呤的制备方法
JP5280631B2 (ja) 2003-06-16 2013-09-04 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー， アカデミー オブ サイエンシズ オブ ザ チェコ リパブリック 抗ウイルスヌクレオチド類似物としてのホスホネート基を有するピリミジン化合物
KR101364003B1 (ko) * 2005-04-28 2014-02-21 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 활성화된 제ｖｉｉ 인자 폴리펩타이드를 포함하는 밀폐용기와 이의 제조방법 및, 키트와 키트의 사용방법
US7752800B2 (en) 2005-12-06 2010-07-13 Se-Kure Controls, Inc. System for securing a fishing reel to a support
US20080167325A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-10 Bs Praveen Kumar Valacyclovir compositions

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1698623A (zh) * 2005-03-30 2005-11-23 美德（江西）生物科技有限公司 无结晶型态的抗乙肝病毒药物分散组合物及其药物制剂
WO2010032958A2 (ko) * 2008-09-17 2010-03-25 씨제이제일제당 (주) 아데포비어 디피복실의 안정화된 고체 분산체 및 이의 제조 방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104688747A (zh) * 2013-12-04 2015-06-10 重庆药友制药有限责任公司 包含富马酸替诺福韦二吡呋酯的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013006127A (es) 2013-09-26
CA2819548A1 (en) 2012-06-14
BR112013014485A2 (pt) 2016-09-20
EP2648701A1 (en) 2013-10-16
US9622967B2 (en) 2017-04-18
BR112013014485B1 (pt) 2021-03-30
CA2819548C (en) 2019-04-09
JP2014502597A (ja) 2014-02-03
CN104666315A (zh) 2015-06-03
RU2013131602A (ru) 2015-01-20
KR101880724B1 (ko) 2018-08-17
AU2011338162B2 (en) 2017-06-15
WO2012079035A1 (en) 2012-06-14
RU2606845C2 (ru) 2017-01-10
KR20130126951A (ko) 2013-11-21
EP2648701B1 (en) 2023-05-24
AU2011338162A1 (en) 2013-06-27
JP5932829B2 (ja) 2016-06-08
NZ611438A (en) 2015-06-26
FI2648701T3 (fi) 2023-06-12
US20120196834A1 (en) 2012-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4404183A (en) Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US3976071A (en) Methods of improving control of release rates and products useful in same
TWI438012B (zh) 固態製劑用之塗覆劑及使用其之固態製劑
CN103338754A (zh) 口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物
CN103906756B (zh) 用于治疗疾病的方法
KR101445671B1 (ko) 피복 고형 제제
JP2006528237A (ja) バレニクリンの医薬組成物
KR101406859B1 (ko) 고형 제제용의 필름 코팅제 및 이것을 사용한 고형 제제
WO2013173811A1 (en) Amorphous form of an akt inhibiting pyrimidinyl - cyclopentane compound, compositions and methods thereof
TWI446923B (zh) 被覆固形製劑
JP5853699B2 (ja) 医薬固形製剤用のコーティング剤、医薬用フィルム製剤及び被覆医薬固形製剤
ES2245130T3 (es) Formulaciones farmaceuticas.
JPH029007B2 (zh)
JPWO2007046411A1 (ja) イソキサゾール化合物の安定化方法
CN101062418A (zh) 一种恩替卡韦的环糊精包合物,其制备方法和含有该包合物的药物组合物
WO2020064188A1 (en) Pharmaceutical composition comprising solid dispersions of amorphous cladribine and pharmaceutically acceptable water-soluble carrier
RU2806172C1 (ru) Состав, обладающий антиретровирусной активностью, фармацевтическая композиция и лекарственное средство
ES2890573T3 (es) Producto extruido de fusión en caliente estable que contiene valsartán y sacubitrilo
CN102361635B (zh) 包衣固体制剂
JP2010500387A5 (zh)
CN104434850A (zh) 一种含有阿德福韦酯的口服固体药物组合物
Samsodien Supramolecular derivatives of selected bioactive compounds: a physicochemical study
EP2996681B1 (en) Pharmaceutical composition comprising fingolimod

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1186675

Country of ref document: HK

C05 Deemed withdrawal (patent law before 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20131002

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1186675

Country of ref document: HK