ES2245130T3 - Formulaciones farmaceuticas. - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende 9-[2- [[bis[(pivaloiloxi)metil]fosfono]metoxi]etil]adenina y una cantidad estabilizante de un excipiente alcalino con un pKa del ácido conjugado de al menos 4, 0 y una Ksp de 10-13 a 10-15.

Description

Formulaciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere a formulaciones farmacéuticas para uso humano o veterinario que contienen el análogo de nucleótido 9-[2-[[bis[(pivaloiloxi)metil]fosfono]metoxi]etil]adenina (adefovir dipivoxilo o, en lo sucesivo, "AD"). La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar las formulaciones.

El AD es el éster de bis-pivaloiloximetilo del compuesto parental 9-[2-(fosfonometoxi)etil]adenina ("PMEA"), que tiene una actividad antivírica en animales y en seres humanos. El AD y la PMEA se han descrito en, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 4.724.233 y 4.808.716, el documento EP481214, Benzaria y col., "Nucleosides and Nucleotides" 14 (3-5): 563-565, 1995, Holy y col., "Collect. Czech. Chem. Commun." 54: 2190-2201, 1989, Holy y col., "Collect. Czech. Chem. Commun." 52: 2801-2809, 1987, Rosenberg y col., "Collect. Czech. Chem. Commun" 53: 2753-2777, 1988, Starrett y col., "Antiviral Res." 19: 267-273, 1992 y Starrett y col., "J. Med. Chem." 37: 1857-1864, 1994. El calentamiento del AD sólido dio como resultado un proceso de descomposición iniciado por hidrólisis (Lee y col., Amer. Assoc. Pharm. Sci., Western Regional Meeting, pósteres nº F-1 y F-2, 24-25 de abril de 1997).

Las formulaciones de AD anteriores no contenían excipientes alcalinos. Las formulaciones de AD típicas contienen almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, lactosa monohidratada, talco y estearato magnésico. Dichas composiciones se envasan típicamente con hasta 5 g de gel de sílice como desecante. El desecante es necesario para permitir un almacenamiento del AD de al menos 2 años a temperatura ambiente.

Objetos de la invención

Las composiciones o procedimientos de la invención consiguen uno o más de los siguientes objetos.

Un objeto principal de la invención es proporcionar formulaciones de AD con una estabilidad mejorada, mediante la cual la cantidad o la presencia de medios estabilizantes, tales como gel de sílice o carbón activo, se reduce o elimina, y las formulaciones puedan almacenarse a temperatura ambiente.

Otro objeto es proporcionar composiciones usadas como intermedios para preparar las formulaciones de AD.

Otros objetos son proporcionar procedimientos para elaborar las formulaciones de AD.

Resumen de la invención

Según los objetos, la invención proporciona formulaciones que comprenden AD y un excipiente alcalino con o sin L-tartrato de L-carnitina.

Las formas de realización incluyen composiciones intermedias que contienen AD y formulaciones de AD en forma de dosis unitarias, tales como comprimidos o cápsulas, que comprenden típicamente aproximadamente el 2-50% de AD y aproximadamente el 0,001-10% de excipiente alcalino.

Otras formas de realización incluyen un producto producido mediante el procedimiento de poner en contacto una mezcla que comprende AD y un excipiente alcalino.

Otras formas de realización incluyen un procedimiento que comprende mezclar el AD con un excipiente alcalino para tener una mezcla.

Otras formas de realización incluyen procedimientos para elaborar una formulación que comprende AD y un excipiente alcalino mediante granulación por vía húmeda o mediante compresión directa.

Otras formas de realización incluyen un producto elaborado mediante el procedimiento de preparar una formulación que comprende AD y un excipiente alcalino mediante granulación por vía húmeda o mediante compresión directa.

Descripción detallada de la invención

Se encontró que las formulaciones tales como comprimidos, que comprenden AD y un excipiente alcalino, tenían una estabilidad significativamente mejorada cuando se almacenaban a temperatura ambiente (aproximadamente 15-25ºC, según se usa en esta invención) en recipientes cerrados en comparación con las formulaciones de control que carecían de un excipiente alcalino. Sin ceñirse a ninguna teoría, parece que el excipiente alcalino estabiliza el AD ajustando el pH local o reduciendo la tasa de formación del producto de degradación del AD. Los restos pivaloiloximetilo del AD, los ésteres de PMEA, son típicamente susceptibles a una hidrólisis catalizada por ácidos y bases. Las disoluciones acuosas de AD tienen su estabilidad máxima a pH bajo, de aproximadamente 3-5, pero los comprimidos de AD que contienen excipientes ácidos, tales como ácido cítrico, comprometen realmente la estabilidad del AD en comparación con las formulaciones de control que carecen de excipientes ácidos. Por lo tanto, el efecto estabilizante de los excipientes alcalinos sobre el AD no era razonablemente predecible.

Las formulaciones de la invención permiten su almacenamiento a temperatura ambiente con una necesidad reducida o eliminada de coadyuvantes de envasado, tales como gel de sílice o carbón activo. Las formulaciones también permiten el uso de preparaciones de AD que tienen aproximadamente el 97% de AD puro manteniendo a la vez una estabilidad suficiente para mantener una vida de almacenamiento de al menos 2 años a temperatura ambiente. Según se usa aquí, "vida de almacenamiento" significa el tiempo de almacenamiento a temperatura ambiente que se puede mantener una formulación mientras que la pureza del AD permanece aproximadamente \geq 92% de pureza.

El AD es un análogo de nucleótido con actividad antivírica frente a VIH, VHB, CMV y otros muchos virus. Tiene la siguiente estructura.

1

En las composiciones de la invención es preferible el AD cristalino anhidro en lugar de otros AD amorfos descritos previamente, véase, Starrett y col., "J. Med. Chem." 19: 1857-1864, 1994. El documento WO9904774 describe formas cristalinas del AD.

Cuando se preparan composiciones de la invención usando AD cristalino anhidro, una porción del AD puede comprender AD cristalino dihidratado (AD\bullet2 H_{2}O) o AD amorfo. La porción de AD cristalino dihidratado o de AD amorfo será típicamente menor de aproximadamente el 20% del AD que está presente. Estas formas pueden surgir durante el tratamiento de las composiciones intermedias y las formulaciones. Por ejemplo, algunas composiciones de la invención que comprenden L-tartrato de L-carnitina pueden producir algo de tartrato de AD durante su tratamiento o almacenamiento. El AD usado en las composiciones de la invención puede comprender otras sales cristalinas tales como AD \bullet 1/2 H_{2}SO_{4}, AD \bullet HBr, AD \bullet HCl, AD \bullet HNO_{3}, AD \bullet CH_{3}SO_{3}H, AD \bullet 2 C_{2}H_{5}SO_{3}H, AD \bullet ácido \beta-naftalenosulfónico, AD \bullet ácido \alpha-naftalenosulfónico, AD \bullet ácido (S)-canforsulfónico, AD \bullet ácido fumárico, AD \bullet ácido succínico, AD \bullet ácido maleico, AD \bullet ácido ascórbico o AD \bullet ácido nicotínico.

Los cristales de AD anhidro tienen generalmente un tamaño medio, mediante dispersión de la luz, de aproximadamente 25-150 \mum, habitualmente aproximadamente 30-80 \mum. Las preparaciones cristalinas individuales de AD anhidro comprenden habitualmente cristales que tienen un intervalo de longitud de aproximadamente 1-200 \mum y típicamente tienen una magnitud máxima de los cristales individuales en una preparación de aproximadamente 60-200 \mum. En algunas preparaciones, aproximadamente el 1-10% de los cristales tendrá una magnitud máxima mayor de 250 \mum. Los cristales de AD anhidro tienen típicamente una forma de tableta, placa, aguja y/o irregular. Los agregados de cristales anhidros también se producen con un intervalo de diámetros típico de aproximadamente 25-150 \mum. Los cristales de AD anhidro se usan habitualmente para preparar composiciones de la invención. Sin embargo, durante la granulación por vía húmeda y otras etapas de tratamiento necesarias para preparar las formulaciones, una porción de los cristales puede convertirse en formas amorfas o absorber agua para formar cristales de AD \bullet 2 H_{2}O. Los cristales de AD anhidro tienen una transición endotérmica, medida mediante calorimetría diferencial de barrido, aproximadamente a 102ºC (habitualmente 102 \pm 1ºC).

Los cristales de AD \bullet 2 H_{2}O tienen típicamente un tamaño medio de aproximadamente 15-85 \mum mediante dispersión de la luz, ordinariamente de aproximadamente 25-80 \mum. Las preparaciones cristalinas individuales de AD \bullet 2 H_{2}O contienen habitualmente cristales que tienen un intervalo de longitud de aproximadamente 1-300 \mum. Los cristales de AD anhidro tienen una transición endotérmica, medida mediante calorimetría diferencial de barrido, aproximadamente a 73ºC (habitualmente 73 \pm 1ºC).

Según se usa en esta invención, "excipiente" significa un componente o un ingrediente que es aceptable en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la formulación, y que no es perjudicial para un paciente o animal al que se va administrar la formulación.

"Excipiente alcalino", según se usa en esta invención, es un excipiente con un pK_{a} del ácido conjugado de al menos aproximadamente 4,0, y tiene una K_{sp} de desde aproximadamente 1 x 10^{-3} hasta aproximadamente 1 x 10^{-15}, habitualmente de desde aproximadamente 1 x 10^{-4} hasta aproximadamente 1 x 10^{-11}. Los excipientes alcalinos son habitualmente un carbonato alcalino o un hidróxido alcalino. Algunos carbonatos alcalino se incluyen carbonato cálcico, carbonato magnésico, carbonato de cinc, carbonato de manganeso, carbonato de aluminio, carbonato ferroso o carbonato de cobalto. Algunos hidróxidos alcalinos incluyen hidróxido magnésico, hidróxido cálcico, hidróxido de aluminio o hidróxido de hierro.

Según se usa en esta invención, y salvo que se indique o el texto implique lo contrario, los términos "excipiente" o "excipiente alcalino" o un tipo específico de excipiente, significan que puede haber presentes uno o más excipientes, excipientes alcalinos o tipos de excipientes. Por ejemplo, "lubricante" o "aglutinante" significa que uno, dos o más lubricantes o aglutinantes juntos constituyen el componente indicado en la cantidad especificada (si lo hay). Habitualmente, sólo está presentes uno o dos excipientes de un tipo dado en una composición de la invención dada.

Según se usa en esta invención, y salvo que se indique o el texto implique lo contrario, las expresiones de un porcentaje de un componente significan el tanto por ciento del componente en peso (p/p). Por lo tanto, un 20% de AD significa que hay un 20% p/p de AD presente en una composición intermedia o en una formulación. La cantidad de excipiente indicado en las composiciones de la invención no se ve afectada por la forma del componente o el excipiente usado, es decir, anhidro o hidratado. Por lo tanto, una composición de la invención que contiene aproximadamente un 50% de lactosa puede contener en cambio aproximadamente el 50% de lactosa monohidratada.

Según se usa en esta invención, la cantidad de disolvente usada en los procedimientos de granulación por vía húmeda se expresa como un porcentaje del peso de los componentes intragranulares secos. Por lo tanto, si está presentes 10 kg de componentes intragranulares secos, el 10% de agua usada para la granulación por vía húmeda significa 1 kg de agua. En las formulaciones, la cantidad de disolvente remanente tras el secado se expresa como un porcentaje del peso de todos los componentes, por ejemplo, un 1,5% de disolvente en una composición de la invención tras el secado significa que un 1,5% del peso total es el disolvente remanente tras el secado mediante un procedimiento dado a una temperatura especificada.

Las composiciones de la invención incluyen tanto las formulaciones como las composiciones intermedias usadas para preparar las formulaciones. Según se usan esta invención, el término "formulación(es)" significa cualquier composición(es) que contiene AD, un excipiente alcalino y, opcionalmente, otro(s) excipiente(s), destinada a su uso terapéutico sin ninguna fabricación adicional. Las formulaciones incluyen formas de dosificación terminadas tales como comprimidos, cápsulas o polvos para preparar disoluciones o suspensiones. Las formulaciones son adecuadas para aplicaciones humanas o veterinarias. "Composición(es) intermedia(s)" significa una composición que requiere un tratamiento adicional antes de que sea una formulación, por ejemplo, mezcla, granulación por vía húmeda, secado, molienda, compresión en comprimidos, relleno en cápsulas o envasado para su venta o distribución.

El término "granulación por vía húmeda" significa un procedimiento en el que se pone en contacto un líquido con el AD y uno o más excipientes ("excipientes intragranulares") de una composición intermedia. Estas composiciones se denominan "composiciones intragranulares". Las composiciones intragranulares se combinan, se mezclan con un disolvente de granulación, se secan y se muelen para obtener gránulos con un tamaño de partícula o un intervalo de tamaño deseado. Las composiciones intragranulares se comprimen directamente en una formulación o se mezclan o combinan con componentes adicionales, habitualmente excipientes, que se denominan excipientes o componentes extragranulares, seguido de la conversión en una forma de dosificación, típicamente mediante compresión. Habitualmente, están presentes como componentes intragranulares el AD, un excipiente alcalino y uno o más excipientes adicionales tales como un diluyente (lactosa, lactosa monohidratada, celulosa microcristalina o L-tartrato de L-carnitina). Las formas de realización de la invención incluyen composiciones intragranulares que comprenden AD y un excipiente alcalino.

"Compresión directa" significa un procedimiento de mezcla o combinación física de AD y uno o más excipientes en una composición intermedia, seguido de la compresión y molienda para obtener gránulos de un tamaño de partícula o intervalo de tamaño deseado. Los gránulos que contienen AD se comprimen directamente en una formulación o se mezclan o combinan con excipientes adicionales, que se convierten entonces en una forma de dosificación, típicamente mediante compresión.

Se han descrito procedimientos, por ejemplo Karl Fischer (KF) o pérdida durante el secado (PDS) para determinar líquidos, por ejemplo, agua, contenidos en sólidos, tales como comprimidos, polvos y gránulos. La PDS mide todas las sustancias volátiles de una muestra, mientras que el KF se usa típicamente para medir toda el agua. Por lo tanto, para una muestra que sólo contiene agua, los valores de la PDS son habitualmente menores o iguales a los valores del KF para una muestra dada, por ejemplo, la PDS no mide el agua en el cristal de lactosa monohidratada, pero el KF la incluye. Los gránulos que contienen AD, un excipiente alcalino y otros excipientes se comprueban convenientemente para analizar su contenido en agua mediante titulación por Karl Fischer usando un culombímetro Metrohm 684 KF según un procedimiento publicado (Farmacopea de EE.UU., vol. 23, 1995, capítulo <921>, convención de la Farmacopea de EE.UU., Inc., Rockville, MD) y las instrucciones del fabricante del culombímetro. La cantidad de gránulos usada en el ensayo, aproximadamente 50-100 mg, se mide usando una báscula analítica de cinco decimales (Sartorius, modelo RC210D o equivalente).

Se determinó la PDS a 75ºC usando un secador de infrarrojos Mettler LP 16 (Hightstown, NJ) equipado con una báscula Mettler PM 400 y una impresora Mettler GA45. Se pesaron de forma precisa aproximadamente 2 g de gránulos, combinaciones de polvos o materiales molidos a partir de comprimidos, y después se extendieron uniformemente sobre una bandeja de muestras de aluminio (10 cm de diámetro, Mettler, nº de cat. 13865) y se determinó el valor de la PDS secando la muestra a 75ºC durante al menos 15 minutos.

Las formas de realización incluyen composiciones intermedias que se producen temporalmente cuando se realiza una etapa del procedimiento u operación. Por ejemplo, cuando se pone en contacto un excipiente alcalino con el AD, la composición, antes de la mezcla o la combinación, es una mezcla no homogénea. Según se mezcla o combina el excipiente alcalino con el AD, la homogeneidad de la muestra aumenta. Estas composiciones temporales o composiciones intermedias surgen cuando se realiza una etapa del procedimiento, están expresamente incluidas como formas de realización de la invención siempre que se pongan en contacto, o estén presentes conjuntamente, el AD y un excipiente alcalino.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para su administración por vía oral incluyen unidades discretas tales como papelillos, sellos, cápsulas o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada de AD; como un polvo o gránulos. Las formulaciones también pueden presentarse en bolo, electuario o pasta.

Las formulaciones de la invención o las composiciones intermedias comprenden generalmente aproximadamente el 2-50% de AD, habitualmente aproximadamente el 10-30%, y aproximadamente el 0,001-20% de excipiente alcalino, habitualmente aproximadamente el 2-6%. En las formulaciones de la invención en las que está presente AD en una cantidad relativamente baja, es decir, aproximadamente el 2- 20%, el excipiente alcalino está presente típicamente en aproximadamente el 1- 6%. Las formulaciones de la invención están presentes habitualmente como dosis unitarias adecuadas para su administración por vía oral una o dos veces al día, por ejemplo, comprimidos o cápsulas. Cuando las composiciones intermedias para su compresión en dosis unitarias contienen menos de aproximadamente el 15% de AD, por ejemplo, aproximadamente el 2-15%, contendrán típicamente aproximadamente el 10-40%, habitualmente aproximadamente el 15-30% de un diluyente adecuado, por ejemplo, celulosa microcristalina, para aumentar la resistencia a la tracción del material comprimido, que es particularmente útil para facilitar los procesos de recubrimiento de los comprimidos. Las dosis unitarias tales como comprimidos o cápsulas comprenderán típicamente aproximadamente 1-300 mg de AD por unidad, habitualmente aproximadamente 1-150 mg, por ejemplo, aproximadamente 5-60 mg para el tratamiento del VHB, o aproximadamente 30-120 mg para el tratamiento del VIH. Las dosis unitarias comprenderán generalmente aproximadamente el 10-30% de AD y aproximadamente el 2-6% de excipiente
alcalino.

En general, el excipiente alcalino es un carbonato alcalino o un hidróxido alcalino. Las formulaciones se caracterizan típicamente por tener una pérdida de disolvente durante el secado a 75ºC de menos de aproximadamente el 2,0%, habitualmente de menos de aproximadamente el 1,5%. Las composiciones intermedias tienen habitualmente una PDS mayor hasta que se secan, por ejemplo, una PDS de aproximadamente el 5% o más.

Algunos excipientes alcalinos están disponibles en varias formas químicas. Por ejemplo, el carbonato magnésico está disponible comercialmente en las formas mostradas a continuación. Cuando hay carbonato magnésico presente en las formulaciones, puede estar presente en cualquiera de estas formas, pero el carbonato magnésico pesado y el carbonato magnésico ligero, que están disponibles comercialmente como material con una pureza según la Farmacopea de Estados Unidos (U.S.P.), son las formas preferibles. La cantidad de excipiente alcalino usada en las composiciones de la invención no se ve afectada por la forma usada, a pesar de la presencia de agua.

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Descripción	Fórmula	% de MgCO_{3}	% de Mg(OH)_{2}
Carbonato magnésico anhidro	MgCO_{3}	100	0
Carbonato magnésico normal	MgCO_{3} \bullet x H_{2}O	- -	0
Carbonato magnésico pesado	3 MgCO_{3} \bullet Mg(OH)_{2} \bullet 4 H_{2}O	66,0	15,2
Carbonato magnésico ligero	3 MgCO_{3} \bullet Mg(OH)_{2} \bullet 3 H_{2}O	69,3	16,0
Hidróxido de carbonato magnésico	4 MgCO_{3} \bullet Mg(OH)_{2} \bullet 5 H_{2}O	69,4	12,0

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El excipiente alcalino se incorpora preferiblemente con el AD en forma de un excipiente intragranular para maximizar su contacto físico con la sustancia medicamentosa de AD en las composiciones de la invención. Si se usa como un componente extragranular, el excipiente alcalino está presente en cantidades mayores, por ejemplo, aproximadamente el 6-30%, habitualmente aproximadamente el 15-25%.

Las formulaciones de la invención incluyen habitualmente uno o más de otros excipientes tales como un aglutinante, un disgregante, un diluyente, un lubricante, un deslizante, un agente colorante o un agente saborizante, véanse, por ejemplo, los documentos de EE.UU. 4.254.099; 4.517.179; 4.888.177; 5.427.800; 5.458.890. Estos excipientes aumentan la estabilidad de la formulación, facilitan la compresión del comprimido durante su elaboración o aceleran la disgregación tras la ingestión. Los excipientes son habitualmente de calidad U.S.P, N.F. o U.S.P/N.F., que son las calidades preferibles para las composiciones intermedias y las formulaciones. Un excipiente dado, tal como un aglutinante, también puede tener propiedades que se superpongan con las propiedades de otros tipos de excipientes. Por lo tanto, aunque nos referiremos a la lactosa como un "diluyente", la lactosa también puede contribuir a la disgregación de una formulación.

En las composiciones de la invención hay típicamente presente un aglutinante, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, almidón pregelatinizado o polividona (polivinilpirrolidona). También pueden usarse otros aglutinantes, por ejemplo, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa o almidón. El aglutinante se usa para aumentar la resistencia a la tracción del comprimido. El aglutinante está presente típicamente en una cantidad de aproximadamente el 1-10%, a menudo aproximadamente el 4-6%.

Opcionalmente está presente un disgregante tal como croscarmelosa sódica, crospolividona o celulosa reticulada, en una cantidad de aproximadamente el 0,5-8%, habitualmente en aproximadamente el 0,5-6%. El disgregante facilita la disolución del comprimido. Puede estar presente en porciones intragranulares y extragranulares, por ejemplo, un 2-3% en cada uno, para facilitar una formulación uniforme y la disolución del comprimido.

Opcionalmente está presente un diluyente tal como celulosa microcristalina, una sal de carnitina, por ejemplo, L-tartrato de L-carnitina o fumarato de L-carnitina, un monosacárido o un disacárido, en una cantidad de aproximadamente el 20-80%, habitualmente aproximadamente el 40-60%. Algunos diluyentes incluyen lactosa, lactosa monohidratada, sacarosa y dextrosa. El diluyente se usa habitualmente para enmascarar las propiedades físicas del AD o para facilitar la disolución del comprimido. El diluyente, la celulosa microcristalina, está disponible en muchas formas diferentes, por ejemplo, con 50 y 100 \mum de tamaño medio de partícula nominal, que están disponibles comercialmente como Avicel^{TM} (FMC Corp., Newark, DE), como Emcocel^{TM} (Edward Mendell Co. Inc., Carmel, N.J.) o Vivacel^{TM} (J. Rettenmaier & Sohne GmbH). La celulosa microcristalina de las formulaciones de la invención está presente típicamente como Avicel PH-102 o Avicel PH-112.

Cuando está presente L-tartrato de L-carnitina o fumarato de L-carnitina, la proporción ponderal en la formulación entre el AD y el L-tartrato de L-carnitina o entre el AD y el fumarato de L-carnitina es desde aproximadamente 1:4 hasta aproximadamente 1:12, y típicamente la proporción es de aproximadamente 1:6. El L-tartrato de L-carnitina está disponible comercialmente en Lonza Ltd. (Gampel, Suiza) como un polvo con un tamaño de partícula medio geométrico de aproximadamente 400-600 \mum. Las partículas molidas hasta un tamaño de partícula medio geométrico de aproximadamente 150-300 \mum generalmente aumentan la resistencia del comprimido, y es preferible. Cuando está presente, el L-tartrato de L-carnitina o el fumarato de L-carnitina, está habitualmente en una cantidad de aproximadamente el 20-50%, habitualmente aproximadamente el 40-50%. La patente de EE.UU. 5.073.376 describe el L-tartrato de L-carnitina. La L-Carnitina como base libre es higroscópica y no es un diluyente preferible, pero puede usarse en las formulaciones de invención. Las sales de carnitina que no son higroscópicas son preferibles en las formulaciones. La sal clorhidrato de carnitina tampoco es preferible debido a su carácter higroscópico y su acidez, que desestabilizan al AD.

El diagrama esquematiza a continuación diferentes procesos de granulación por vía húmeda para elaborar composiciones intermedias de AD que contienen L-tartrato de L-carnitina: cogranulación, bigranulación y combinación física del polvo. El AD se indica en el diagrama como GS-0840. Estos procedimientos también son adecuados para preparar composiciones intermedias que no contienen L-tartrato de L-carnitina.

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2

Típicamente está presente un lubricante tal como estearato magnésico, talco o aceite vegetal hidrogenado de tipo I (Lubritab^{TM}, Mendell Co.; Sterotex^{TM}, Abitec) o estearilfumarato sódico (Astra AB, Suecia) en una cantidad de aproximadamente el 0,25-10%, habitualmente aproximadamente el 0,5-7%, para facilitar la expulsión del comprimido durante su fabricación. También pueden usarse otros lubricantes en cantidades similares, por ejemplo, aproximadamente el 0,5-8% de behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, benzoato sódico, estearato cálcico o estearato de cinc. Por ejemplo, las composiciones intermedias o las formulaciones pueden contener aproximadamente el 0,5-1% de estearato magnésico y aproximadamente el 0-6% de talco, o pueden contener aproximadamente el 0,5-1% de aceite vegetal hidrogenado y aproximadamente el 2% de talco, o aproximadamente el 0,5-3% de estearilfumarato sódico. Habitualmente las formulaciones contienen uno o dos lubricantes. Cuando está presente aceite vegetal hidrogenado de tipo I, lo está habitualmente en aproximadamente el 0,5-2%. Habitualmente también está presente talco con el aceite vegetal hidrogenado de tipo I. Se ha descrito el estearilfumarato sódico (Shah y col., "Drug Dev. Ind. Pharm." 12: 1392-1346, 1986; Holzer y Sjogren, "Acta Pharm. Suec." 18: 139-148, 1981).

Se encontró que los gránulos que contenían AD y L-tartrato de L-carnitina en una proporción ponderal de aproximadamente 1:6 eran compatibles con la mayoría de los lubricantes. Sin embargo, dichos gránulos no eran totalmente químicamente compatibles con estearato magnésico al 0,5%. Para las composiciones intermedias y las formulaciones que contienen dichos gránulos, el estearato magnésico no es un lubricante preferible.

El estearato magnésico es compatible con el AD o el L-tartrato de L-carnitina individualmente.

Opcionalmente está presentes uno o más deslizantes, tales como dióxido de silicio, en una cantidad de aproximadamente el 0,25-5%, habitualmente aproximadamente el 0,25-1% cuando están presentes, para facilitar la fluidez de los componentes pulverulentos. Los deslizantes pueden añadirse tempranamente en el proceso de mezcla de los componentes de las composiciones de la invención. Por lo tanto, puede usarse un deslizante para facilitar la mezcla de, por ejemplo, el AD con el excipiente alcalino o con otros excipientes.

Las composiciones intermedias y las formulaciones contienen opcionalmente agentes colorantes, colorantes solubles en agua o pigmentos tales como un reactivo de óxido de hierro sintético, por ejemplo, Sicopharm^{TM} amarillo 10 o Sicopharm^{TM} marrón 74 (Colorcon, West Point, PA), en aproximadamente un 0,1-0,2%, por ejemplo, en aproximadamente un 0,15%. Los comprimidos pueden contener opcionalmente capturadores, tales como lisina o gelatina, para atrapar el formaldehído que puede ser liberado durante el almacenamiento del AD. Preferiblemente no hay capturadores presentes.

Se han descrito los excipientes, por ejemplo, monografía de "almidón pregelatinizado", Handbook of Pharmaceutical Excipients, segunda edición, American Pharmaceutical Association, 1994, págs.: 491-493; monografía de "Croscarmelosa sódica", Handbook of Pharmaceutical Excipients, segunda edición, American Pharmaceutical Association, 1994, págs.: 141-142; monografía de "Polividona", Handbook of Pharmaceutical Excipients, segunda edición, American Pharmaceutical Association, 1994, págs.: 392-401; monografía de "Crospovidona", Handbook of Pharmaceutical Excipients, segunda edición, American Pharmaceutical Association, 1994, págs.: 143-144; monografía de "Lactosa monohidratada y lactosa anhidra", Handbook of Pharmaceutical Excipients, segunda edición, American Pharmaceutical Association, 1994, págs.: 252-261; monografía de "Talco", Handbook of Pharmaceutical Excipients, segunda edición, American Pharmaceutical Association, 1994, págs.: 519-521; monografía de "Estearato magnésico", Handbook of Pharmaceutical Excipients, segunda edición, American Pharmaceutical Association, 1994, págs.: 280-282; monografía de "Dióxido de silicio", Handbook of Pharmaceutical Excipients, segunda edición, American Pharmaceutical Association, 1994, págs.: 424-427; monografía de "Celulosa microcristalina", Handbook of Pharmaceutical Excipients, segunda edición, American Pharmaceutical Association, 1994, págs.: 84-87; monografía de "Aceite vegetal hidrogenado de tipo I", Handbook of Pharmaceutical Excipients, segunda edición, American Pharmaceutical Association, 1994, págs.: 544-545.

Las formulaciones de la invención incluyen aquellas adecuadas para su administración por vía oral. Las formulaciones están típicamente en forma de dosis unitarias y se preparan mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en la materia de farmacia. Dichos procedimientos incluyen la etapa de aportar el AD, que opcionalmente está presente con otros excipientes, en contacto con el excipiente alcalino. En general, las formulaciones se preparan aportando uniforme e íntimamente en asociación el AD y el excipiente alcalino con cualquiera de los vehículos líquidos o
excipiente(s) sólido(s) finamente dividido(s) o ambos, y después, si es necesario, secar, comprimir o moldear el producto.

Las formulaciones en dosis unitaria se elaboran mediante granulación por vía húmeda o mediante compresión directa. Los comprimidos o las cápsulas se elaboran típicamente mediante granulación por vía húmeda del AD, un excipiente alcalino y habitualmente uno o más excipientes adicionales, seguido de una molienda húmeda, si fuera necesario, para obtener gránulos de un tamaño deseado. Los gránulos se secan entonces hasta una PDS a 75ºC de aproximadamente el 2% o menos, habitualmente hasta aproximadamente el 1,5% o menos. La granulación por vía húmeda se consigue usando agua o líquidos orgánicos tales como acetona, éter di-n-butílico o alcoholes con aproximadamente 1-8 átomos de carbono, por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, t-butanol, n-pentanol, i-pentanol o una mezcla de los mismos. Es preferible el secado en lecho fluido en lugar del secado sobre bandeja debido a su tiempo de secado más corto y más eficaz. Generalmente se usa agua en los procedimientos de elaboración por granulación por vía húmeda.

La cantidad de disolvente en el proceso de granulación por vía húmeda es habitualmente aproximadamente del 5-50% del peso de los componentes secos. Las composiciones intermedias en los procesos de granulación por vía húmeda tienen típicamente una PDS a 75ºC de aproximadamente el 5% o más antes del secado, es decir, aproximadamente el 5-50%. En composiciones intermedias que no contienen L-tartrato de L-carnitina, la cantidad de disolvente usada es habitualmente de aproximadamente el 35-45% del peso de los componentes secos. Por ejemplo, una composición intermedia puede comprender aproximadamente el 40% de disolvente, tal como 16 kg de agua, en un lote que comprende 40 kg de composición seca que contiene AD, un excipiente alcalino y excipientes adicionales opcionales. Cuando está presente L-tartrato de L-carnitina, la cantidad de disolvente es habitualmente de aproximadamente el 5-10% del peso de los componentes secos.

En general, cuando se usa una granulación por vía húmeda para elaborar las composiciones de la invención, los componentes intragranulares comprenden AD, un excipiente alcalino, un diluyente, un disgregante y un aglutinante. Cuando se usa lactosa, lactosa monohidratada o L-tartrato de L-carnitina como diluyente, típicamente aproximadamente el 50-70% del diluyente total, habitualmente aproximadamente el 45-55%, está presente como un componente intragranular. Generalmente, los gránulos de la granulación por vía húmeda se muelen y después se añaden al mezclador, seguido de la adición de los componentes extragranulares, excepto del lubricante. El lubricante se añade habitualmente el último después de que todos los demás componentes han sido combinados conjuntamente. Los componentes intragranulares habitualmente no comprenden un lubricante. El orden de adición de los componentes intragranulares antes de la adición del disolvente no es crítico, y puede variar. Sin embargo, los componentes intragranulares secos se mezclan exhaustivamente antes de añadir el disolvente. La mezcla se consigue habitualmente usando un mezclador de alto cizallamiento ajustado a una velocidad de mezcla baja durante aproximadamente 1-3 minutos. Una vez que los componentes secos se han mezclado se añade el disolvente durante aproximadamente 3-8 minutos mientras se mezclan los componentes, seguido de una mezcla adicional en un mezclador de alto cizallamiento ajustado a una velocidad de mezcla baja durante aproximadamente 0-2 minutos. Tras la mezcla, los componentes húmedos se muelen a través de un tamiz de malla americana 4 o equivalente y se secan, y el material seco se muele hasta un tamaño de partícula medio geométrico deseado. Habitualmente el material seco se muele hasta aproximadamente 200-500 \mum. Estos detalles del procedimiento pueden modificarse para permitir el uso de otro equipo para preparaciones de diferente tamaño. Se han descrito los procedimientos de granulación por vía húmeda, por ejemplo, H. A. Lieberman y col., editores, Pharmaceutical Dosage Forms, 2ª edición, volumen 1, capítulo 3, páginas 131-197, 1989, Marcel Dekker, Inc., Nueva York; J.T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, capítulo 6, páginas 95-104, 1992, Technomic Publishing Co.,
Lancaster, PA.

Los componentes extragranulares comprenden típicamente un diluyente, un disgregante y un lubricante. También puede haber presente un deslizante. Por ejemplo, se puede preparar un lote de 10 kg mezclando los gránulos de la granulación por vía húmeda y los componentes extragranulares, excepto el lubricante. El lubricante se añade el último y se mezcla con los otros componentes durante, por ejemplo, aproximadamente 3-5 minutos en un mezcla-
dor.

Cuando se usa celulosa microcristalina como diluyente, típicamente aproximadamente el 20-60% del diluyente total, habitualmente aproximadamente el 20-40%, está presente como componente intragranular, y los componentes extragranulares comprenden la porción remanente. El bajo grado de humedad de la celulosa microcristalina tal como Avicel^{TM} PH-112 (FMC Corporation) es preferible para su uso en la porción extragranular para reducir la PDS del comprimido y aumentar la estabilidad del comprimido. Los componentes intragranulares tienen habitualmente un tamaño de partícula medio geométrico de aproximadamente 50-200 \mum cuando se adquieren, o se muelen hasta aproximadamente ese tamaño. Los componentes intragranulares y extragranulares secos se mezclan, habitualmente en un mezclador de alto cizallamiento ajustado a una velocidad de mezcla alta durante aproximadamente 3-15 minutos. Los componentes mezclados se comprimen o moldean entonces según se desee. El proceso de compresión puede realizarse de forma que limite la fricción y el calentamiento de los componentes.

En general, es preferible mantener la temperatura del grueso de las composiciones intermedias por debajo del punto de fusión de los cristales de AD, por ejemplo, aproximadamente a 85-90ºC para los cristales anhidros o aproximadamente a 65-70ºC para los cristales de AD \bullet 2H_{2}O. Pueden existir regiones locales que estén temporalmente a una temperatura mayor durante la compresión o la formación de los comprimidos. La fricción también se reduce habitualmente usando un lubricante en las composiciones de la invención. En general, el lubricante se añade como último componente que se incorpora con los otros componentes.

Los procedimientos de compresión directa para elaborar las composiciones de la invención comprenden poner en contacto el AD seco, el excipiente alcalino y otros excipientes, y mezclar en un mezclador de alto cizallamiento. Los componentes individuales pueden añadirse uno por uno y mezclarse. Alternativamente, se añaden conjuntamente dos o tres componentes y se mezclan antes de la adición de uno o más componentes, que se mezclan entonces con el grupo inicial de excipientes. En general, los componentes usados en los procedimientos de compresión directa tienen un tamaño de partícula medio geométrico de aproximadamente 50-300 \mum o menos. El orden de adición de los componentes no es crítico y puede variar, excepto porque el lubricante se añade habitualmente el último después de que los otros componentes estén completamente mezclados, y se mezcla con los otros componentes durante aproximadamente 3-5 minutos. En una forma de realización, se añade el AD, el excipiente alcalino y el diluyente conjuntamente, y después se mezclan estos componentes. Los componentes remanentes se añaden después y se mezclan uno por uno. En otras formas de realización, se mezclan el AD y el excipiente alcalino por separado de los componentes remanentes, y entonces todos los componentes se mezclan conjuntamente. Los tiempos de mezcla son típicamente de aproximadamente 3-15 minutos, dependiendo del tamaño del lote, usándose tiempos más largos para lotes más grandes, por ejemplo, de 10-50 kg. Una vez que los componentes secos están completamente mezclados, las combinaciones de polvos resultantes se comprimen o moldean típicamente, habitualmente en dosis unitarias. La compresión directa y las consideraciones teóricas en la mezcla de polvos se han descrito, por ejemplo, en los documentos de EE.UU. 3.873.694; 4.072.535; D. Chulia y col., editores, Handbook of Powder Technology, volumen 9, capítulos 5, 10, 11, páginas 115-161, 347-357, 359-393, 1994, Elsevier, Amsterdam.

Las formas de realización de la invención incluyen el producto elaborado mediante un procedimiento de incorporación, mezcla, compresión o poner en contacto de otro modo el AD y el excipiente alcalino. Dichos productos se producen mediante procedimientos rutinarios de poner en contacto el AD y el excipiente alcalino. Dichos productos contienen también opcionalmente un diluyente, un disgregante y un aglutinante, u otros excipientes descritos en esta invención o en las referencias mencionadas en esta invención.

Las formas de realización incluyen polvos, artículos formados o formas de dosificación unitarias, por ejemplo, comprimidos, que comprenden (1) aproximadamente el 3-30% de AD, aproximadamente el 1-6% de carbonato magnésico o de carbonato cálcico, aproximadamente el 3-8% de croscarmelosa sódica o de crospolividona, aproximadamente el 3-8% de almidón pregelatinizado o de polividona, aproximadamente el 0-1% de un deslizante, aproximadamente el 16-79,5% de lactosa anhidra o de lactosa monohidratada, aproximadamente el 10-30% de celulosa microcristalina, y aproximadamente el 0,5-1% de un lubricante; (2) aproximadamente el 10-20% de AD, aproximadamente el 1,5-6% de excipiente alcalino, aproximadamente el 6% de disgregante, aproximadamente el 5% de aglutinante, aproximadamente el 0-1% de deslizante, aproximadamente el 40-77% de lactosa, aproximadamente el 0-15% de celulosa microcristalina, aproximadamente el 0-6% de talco y aproximadamente el 0,5-1% de lubricante; (3) aproximadamente el 10-30% de AD, aproximadamente el 10-20% de carbonato magnésico o de carbonato cálcico, aproximadamente el 4% de croscarmelosa sódica, aproximadamente el 0-1% de deslizante, aproximadamente el 8-45% de carga, aproximadamente el 30% de celulosa microcristalina, aproximadamente el 0-6% de talco y aproximadamente el 1% de estearato magnésico; (4) aproximadamente el 30-50% de AD, aproximadamente el 6-10% de carbonato magnésico o de carbonato cálcico, aproximadamente el 4-8% de croscarmelosa sódica, aproximadamente el 4-8% de almidón pregelatinizado, aproximadamente el 0-1% de dióxido de silicio, aproximadamente el 16-55,5% de lactosa, aproximadamente el 0-6% de talco y aproximadamente el 0,5-1% de lubricante; (5) 5-20 mg de AD, 1-5 mg de carbonato magnésico, 5-9 mg de croscarmelosa sódica, 5-9 mg de almidón pregelatinizado, 0-83,5 mg de lactosa, 25-75 mg de celulosa microcristalina, 0-6 mg de talco, y 0,5-1 mg de estearato magnésico; (6) 10-30 mg de AD, 3-10 mg de carbonato magnésico o de carbonato cálcico, 6-14 mg de croscarmelosa sódica, 6-14 mg de almidón pregelatinizado, 60-144 mg de lactosa, 30-60 mg de celulosa microcristalina, 0-10 mg de talco y 1-2 mg de estearato magnésico; (7) 30-60 mg de AD, 5-10 mg de carbonato magnésico, 9 mg de croscarmelosa sódica, 7,5 mg de almidón pregelatinizado, 0-2 mg de dióxido de silicio, 28,5-97,75 mg de lactosa, 0-22,5 mg de celulosa microcristalina, 0-9 mg de talco y 0,75-1,5 mg de estearato magnésico; (8) 60-120 mg de AD, 12-48 mg de carbonato magnésico, 16-32 de mg croscarmelosa sódica, 16-32 mg de almidón pregelatinizado, 140-294 mg de lactosa, 0-24 mg de talco y 2-4 mg de estearato magnésico; (9) aproximadamente 30 mg de AD, aproximadamente 5-9 mg de carbonato magnésico, aproximadamente 61,5-75 mg de lactosa monohidratada o de lactosa anhidra, aproximadamente 22,5 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 7,5 mg de almidón pregelatinizado, aproximadamente 9 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 0-9 mg de talco y aproximadamente 0,75-1,5 mg de estearato magnésico; (10) aproximadamente 60 mg de AD, aproximadamente 12 mg de carbonato magnésico, aproximadamente 70-147 mg de lactosa monohidratada o de lactosa anhidra, aproximadamente 0-60 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 16 mg de almidón pregelatinizado, aproximadamente 16 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 0-12 mg de talco y aproximadamente 2-4 mg de estearato magnésico; y (11) aproximadamente 120 mg de AD, aproximadamente 24 mg de carbonato magnésico, aproximadamente 160-294 mg de lactosa monohidratada o de lactosa anhidra, aproximadamente 0-60 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 32 mg de almidón pregelatinizado, aproximadamente 32 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 0-24 mg de talco y aproximadamente 2-4 mg de estearato
magnésico.

Algunas formas de realización incluyen (1) el producto elaborado mediante el procedimiento de poner en contacto el AD, un excipiente alcalino y opcionalmente uno o más de los excipientes enumerados en esta invención, y específicamente en el párrafo inmediatamente anterior y (2) el producto elaborado mediante el procedimiento de comprimir cualquiera de estas composiciones de la invención, que están presentes como un polvo con todos los componentes mezclados entre sí. Típicamente dicha compresión se usa para formar comprimidos. Los productos pueden producirse mediante la variación rutinaria del procedimiento de contacto, por ejemplo, poner en contacto el AD y un excipiente alcalino en presencia o ausencia de otro(s) excipiente(s).

Otras formas de realización incluyen el producto obtenido mediante el almacenamiento de formulaciones o formas de dosificación unitaria de AD aproximadamente a 15-30ºC en envases precintados herméticamente o por inducción durante aproximadamente 5 o más días, por ejemplo, el almacenamiento durante desde aproximadamente 30 días hasta aproximadamente 2 años aproximadamente a 15-30ºC en envases precintados que opcionalmente contienen gel de sílice. La memoria descriptiva y las reivindicaciones describen formulaciones ejemplares y formas de dosificación unitaria adecuadas para estas formas de realización.

Otras formas de realización incluyen polvos, artículos formados o formas de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimidos, que comprenden aproximadamente el 20-65% de L-tartrato de L-carnitina o L-fumarato de L-carnitina, aproximadamente el 4-20% de AD y aproximadamente el 1-6% de excipiente alcalino. Habitualmente, el L-tartrato de L-carnitina está presente en aproximadamente el 55% o menos en dosis unitarias tales como comprimidos. Las formulaciones que comprenden L-tartrato de L-carnitina se preparan mediante granulación por vía húmeda o mediante compresión directa. Las formulaciones de la invención incluyen formulaciones tales como dosis unitarias, por ejemplo, comprimidos, que comprenden (1) aproximadamente el 4-20% de AD, aproximadamente el 20-50% de L-tartrato de L-carnitina, aproximadamente el 1-6% de carbonato magnésico o de carbonato cálcico, aproximadamente el 2-6% de croscarmelosa sódica o de crospolividona, aproximadamente el 13-72,5% de celulosa microcristalina y aproximadamente el 0,5-5% de lubricante; (2) aproximadamente el 4% de AD, aproximadamente el 24-48% de L-tartrato de L-carnitina, aproximadamente el 1-2% de excipiente alcalino, aproximadamente el 2-6% de disgregante, aproximadamente el 4-8% de aglutinante, aproximadamente el 26-64,5% de celulosa microcristalina, aproximadamente el 0-4% de talco y aproximadamente el 0,5-2% de lubricante; (3) aproximadamente el 7,5% de AD, aproximadamente el 45% de L-tartrato de L-carnitina, aproximadamente el 2% de carbonato magnésico, aproximadamente el 4% de croscarmelosa sódica, aproximadamente el 5% de almidón pregelatinizado o polividona, aproximadamente el 29,5-36% de carga, aproximadamente el 0-6% de talco y aproximadamente el 0,5-1% de estearilfumarato sódico; (4) aproximadamente el 7,5% de AD, aproximadamente el 45% de L-tartrato de L-carnitina, aproximadamente el 2% de carbonato magnésico o de carbonato cálcico, aproximadamente el 4% de croscarmelosa sódica, aproximadamente el 5% de almidón pregelatinizado, aproximadamente el 0-1% de deslizante, aproximadamente el 31,3-35% de celulosa microcristalina, aproximadamente el 0-0,2% de pigmento de óxido de hierro, aproximadamente el 1-3% de talco y aproximadamente el 0,5-1% de aceite vegetal hidrogenado de tipo I; (5) aproximadamente el 4-10% de AD, aproximadamente el 24-60% de L-tartrato de L-carnitina, aproximadamente el 5-20% de excipiente alcalino, aproximadamente el 4% de croscarmelosa sódica, aproximadamente el 0-1% de deslizante, aproximadamente el 2-62,5% de celulosa microcristalina, aproximadamente el 0-2% de talco y aproximadamente el 0,5-1% de aceite vegetal hidrogenado de tipo I; (6) 5-30 mg de AD, 30-180 mg de L-tartrato de L-carnitina, 1-9 mg de carbonato magnésico, 16 mg de croscarmelosa sódica, 20 mg de almidón pregelatinizado, 0-209,5 mg de lactosa, 116 mg de celulosa microcristalina, 0,5-1 mg de pigmento de óxido de hierro, 0-24 mg de talco y 2-4 mg de estearilfumarato sódico; (7) 30 mg de AD, 180 mg de L-tartrato de L-carnitina, 8 mg de carbonato magnésico o de carbonato cálcico, 16 mg de croscarmelosa sódica, 20 mg de polividona, 135,4 mg de celulosa microcristalina, 0,6 mg de pigmento de óxido de hierro, 8 mg de talco y 2 mg de aceite vegetal hidrogenado de tipo I; (8) 30-60 mg de AD, 180-360 mg de L-tartrato de L-carnitina, 5-20 mg de carbonato magnésico, 25-35 mg de croscarmelosa sódica, 40-50 mg de almidón pregelatinizado, 0-271 mg de lactosa, 245 mg de celulosa microcristalina, 0-20 de mg talco y 4-10 mg de aceite vegetal hidrogenado de tipo I; (9) 60-120 mg de AD, 360-720 mg de L-tartrato de L-carnitina, 10-30 mg de carbonato magnésico, 45-55 mg de croscarmelosa sódica, 60-70 mg de almidón pregelatinizado, 360-860 mg de celulosa microcristalina, 0-30 mg de talco y 5-15 mg aceite vegetal hidrogenado de tipo I o de estearilfumarato sódico; (10) comprimidos de 400 mg que contienen 30 mg de AD y 160-200 mg de L-tartrato de L-carnitina, y (11) comprimidos de 800 mg que contienen 60 mg de AD y 320-400 mg de L-tartrato de L-carnitina. Estas formulaciones se preparan habitualmente mediante granulación por vía húmeda, por ejemplo, usando aproximadamente el 5-10%
de agua.

Algunas formas de realización incluyen (1) el producto elaborado mediante el procedimiento de poner en contacto el AD, un excipiente alcalino, L-tartrato de L-carnitina y opcionalmente uno o más de los excipientes enumerados en esta invención, y específicamente en el párrafo inmediatamente anterior y (2) el producto elaborado mediante el procedimiento de comprimir cualquiera de estas composiciones de la invención, que están presentes como un polvo con todos los componentes mezclados entre sí. Típicamente dicha compresión se usa para formar comprimidos.

Los recipientes típicos para el almacenamiento de las formulaciones de la invención limitarán la cantidad de agua que llega a las formulaciones contenidas en los mismos. Típicamente, las formulaciones o las dosis se envasan en envases precintados herméticamente o por inducción, con un desecante tal como gel de sílice.

Las formulaciones también pueden envasarse en envases con gel de sílice, carbón activo o ambos, pero el carbón activo habitualmente no estará presente. Los recipientes están habitualmente precintados por inducción. El gel de sílice, aproximadamente 1-2 g, habitualmente aproximadamente 1 g, solo, es un desencante suficiente para el almacenamiento de comprimidos o cápsulas en envases precintados que contienen formulaciones de la invención, habitualmente aproximadamente 30-60 comprimidos o cápsulas, a temperatura ambiente. Las características de penetración de agua de los recipientes se han descrito, por ejemplo, en el capítulo <671>, Containers- -Permeation, USP 23, Convención de la Farmacopea de Estados Unidos, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, págs.: 1787 y ss.
(1995).

Los comprimidos pueden prepararse mediante compresión o moldeo de una composición intermedia en polvo seco, de una combinación de polvos o de gránulos, que habitualmente se mezclan con otros excipientes, por ejemplo, un aglutinante, un lubricante, un diluyente, un disgregante, un activo de superficie o un agente dispersante. Los comprimidos pueden ser opcionalmente recubiertos e impresos, estampados o marcados, y pueden formularse para proporcionar una liberación inmediata o lenta o controlada del AD de los mismos. Las formas de realización de la invención incluyen dosis unitarias tales como comprimidos que proporcionan una dosis diaria o una subdosis diaria. Las formas de realización de la invención incluyen comprimidos de liberación inmediata, que habitualmente permiten la conversión de al menos aproximadamente el 90% del AD de una dosis unitaria oral en una forma absorbible biológicamente en aproximadamente 45-120 minutos tras su ingestión por seres humanos o animales. En los comprimidos de liberación lenta, esta conversión en una forma absorbible biológicamente se producirá habitualmente en aproximadamente 2-4 horas tras su ingestión. Los comprimidos de liberación controlada liberarán típicamente AD absorbible biológicamente durante un periodo de aproximadamente 1-8 horas. Las formulaciones de liberación inmediata se usan típicamente debido a la relativamente larga semivida biológica in vivo de la PMEA, el fármaco parental del AD. Se han descrito comprimidos marcados y recubiertos en, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 5.756.124 y 5.756.123. Las composiciones de liberación lenta y controlada se han usado para reducir la frecuencia de dosificación, y dichas composiciones se han descrito en, por ejemplo, los documentos US 4.810.501 y US 5.316.774.

Los comprimidos pueden contener una capa o una región que contiene AD y otra región o capa que carece de AD. Dichas unidades o comprimidos "en capas" pueden usarse para preparar dosis que contengan cantidades relativamente pequeñas de AD, es decir, aproximadamente 1-10 mg por dosis unitaria. Los comprimidos en capas comprenderán habitualmente dos, o como mucho, tres capas. Esto permite elaborar dosis unitarias pequeñas con una capa con AD en una proporción relativamente alta dentro de la capa que contiene el AD, por ejemplo, \geq de aproximadamente el 5-15%. La capa contiene habitualmente uno o más excipientes, por ejemplo, un diluyente o un aglutinante, además del AD que está presente. Alternativamente, una capa puede comprender un expediente tal como L-tartrato de L-carnitina, y opcionalmente uno o más de otros excipientes en una capa que no contiene AD, mientras que los componentes remanentes y el AD están presentes en el remanente de la composición.

Además de los componentes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la materia que tienen en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para su administración por vía oral pueden incluir agentes saborizantes, por ejemplo, aspartamo.

La presente invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden AD y un excipiente alcalino junto con un vehículo veterinario para el mismo.

Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición a gatos, perros, caballos, conejos y otros animales, y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que por otro lado son inertes o aceptables en la materia veterinaria, y son compatibles con el AD. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía oral, parenteral o por cualquier otra vía deseada.

Se cree que el AD presente en las formulaciones sólidas de la invención está presente como AD cristalino con poco o nada de AD amorfo detectable, es decir, \leq de aproximadamente en 10-20% de AD amorfo. Se cree que el AD cristalino de las formulaciones de la invención comprende al menos aproximadamente el 85% de cristales anhidros y menos de aproximadamente el 15% de cristales de AD \bullet 2 H_{2}O o de AD amorfo. El AD \bullet 2 H_{2}O puede surgir al añadir agua a los cristales anhidros durante la granulación por vía húmeda. El diagrama A, a continuación, muestra un diagrama de flujo representativo del proceso de elaboración del AD y de los cristales de AD anhidro.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Diagrama A

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Si se desea, se puede aumentar o disminuir la escala de las etapas del proceso mostrado en el diagrama A y descrito a continuación.

Procedimientos para la síntesis de p-toluensulfoniloximetilfosfonato de dietilo

En una forma de realización, la síntesis de p-toluensulfoniloximetilfosfonato de dietilo, mostrada en el diagrama A, etapa 1, se describe como sigue. En un reactor con una atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno, se calienta una mezcla de fosfito de dietilo (0,8 kg), paraformaldehído (0,22 kg) y trietilamina (0,06 kg) en tolueno (2,69 kg) a 87ºC (de 84 a 110ºC) durante 2 horas con agitación, y después se calienta hasta reflujo y se mantiene a reflujo durante 1 hora, hasta finalizar la reacción. La finalización de la reacción se controla mediante TLC (fosfito de dietilo no detectable, o trazas) y se confirma mediante RMN-^{1}H, que muestra no más del 1% del pico de fosfito de dietilo a \delta 8,4-8,6 ppm. La disolución se enfría hasta aproximadamente 1ºC (de -2 a 4ºC) y se añade cloruro de p-toluensulfonilo (1,0 kg) y después se añade lentamente trietilamina (0,82 kg) a no más de 10ºC (durante aproximadamente 3-6 horas en una reacción exotérmica). La mezcla resultante se calienta hasta 22ºC (19-25ºC) y se agita durante al menos 5 horas (típicamente aproximadamente 16-24 horas), hasta finalizar la reacción. La finalización de la reacción se controla mediante TLC (cloruro de p-toluensulfonilo no detectable, o trazas) y se confirma mediante RMN-^{1}H (el doblete de cloruro de p-toluensulfonilo a \delta 7,9 ppm ya no se detecta). Los sólidos se eliminan por filtración y se lavan con tolueno (0,34 kg). Los lavados combinados y el producto filtrado se lavan dos veces con agua (1,15 kg cada una), o bien opcionalmente con una secuencia de agua (1,15 kg), disolución acuosa al 5% de carbonato sódico (3,38 kg), y dos veces con agua (1,15 kg cada una). En el caso de que se produzca una emulsión, puede añadirse salmuera a la primera mezcla orgánica/agua. La fase orgánica, que está a no más de 50ºC, se destila a vacío (hasta una PDS de no más del 10% y un contenido en agua, mediante titulación de KF (Karl Fischer), de no más del 0,5%), proporcionando el compuesto del título como un aceite de aproximadamente el 85-95% de pureza, exento de tolueno. El aceite puede volverse viscoso al enfriar.

Procedimientos para la síntesis de 9-(2-hidroxietil)adenina

En una forma de realización, la síntesis de 9-(2-hidroxietil)adenina, mostrada en el diagrama A, etapa 2, se describe como sigue. En un reactor con una atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno, se añade hidróxido sódico (6 g) a una suspensión de adenina (1,0 kg) carbonato de etileno fundido (0,72 kg, p.f. 37-39ºC), en 2,5 kg de dimetilformamida (DMF), y la mezcla se calienta hasta 125ºC (95ºC a reflujo) con agitación hasta finalizar la reacción (aproximadamente 3-9 horas si la temperatura de la mezcla es de 110ºC a reflujo, o aproximadamente 15-48 horas si está a entre 95 y 110ºC). La finalización de la reacción se controla mediante HPLC (no más del 0,5% de adenina remanente). La mezcla se enfría hasta menos de 50ºC y se diluye con tolueno (3,2 kg). La suspensión resultante se enfría hasta 3ºC (0-6ºC) y se agita durante al menos 2 horas. La suspensión se filtra, y la torta del filtro se lava dos veces con tolueno frío (0-5ºC) (0,6 kg cada una). La torta del filtro se seca a vacío a entre 35 y 70ºC (no más del 2% tolueno, mediante RMN-^{1}H o PDS) y opcionalmente se muele, proporcionando el compuesto del título como un sólido pulverulento entre blanco y blanco crema.

Procedimientos para la síntesis de 9-[2-(dietilfosfonometoxi)etil]adenina

En una forma de realización, la síntesis de 9-(2-dietilfosfonometoxi)etil]adenina, mostrada en el diagrama A, etapa 3, se describe como sigue. En un reactor con una atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno, se calienta una suspensión de 9-(2-hidroxietil)adenina (1,0 kg) y DMF (4,79 kg) hasta aproximadamente 130ºC (125-135ºC) durante 30-60 minutos. El contenido del reactor se enfría rápidamente con agitación vigorosa hasta aproximadamente 25ºC (20-30ºC) y se añade t-butóxido sódico (0,939 kg) en porciones durante aproximadamente 1-3 horas mientras se mantiene una agitación vigorosa y la temperatura del contenido aproximadamente a 25ºC (20-30ºC). La agitación y la temperatura se mantienen durante aproximadamente 15-45 minutos después de haber añadido todo el t-butóxido sódico. Entonces el contenido del reactor se enfría hasta aproximadamente -10ºC (de -13 a 0ºC) y se añade una disolución de p-toluensulfoniloximetilfosfonato de dietilo (2,25 kg en una base pura) en DMF (1,22 kg) durante aproximadamente 5-10 horas. La mezcla se mantiene aproximadamente a -5ºC (entre -10 y 0ºC) hasta que finaliza la reacción, lo que sucede típicamente aproximadamente 0,5-2 horas después de haber añadido la porción final de p-toluensulfoniloximetilfosfonato de dietilo. La finalización de la reacción se controla mediante HPLC (no más del 3% de 9-(2-hidroxietil)adenina remanente). Se añade ácido acético glacial (0,67 kg), controlando la temperatura del recipiente hasta no más de 20ºC. La mezcla, aproximadamente a 22ºC (15-25ºC), se agita durante aproximadamente 15-45 minutos. La mezcla sofocada se concentra a vacío hasta que la destilación se detiene, y entonces el contenido se enfría hasta menos de 40ºC. Se añade diclorometano (16,0 kg) y el contenido, a 20ºC (15-25ºC), se agita durante al menos 1 hora. Si el contenido en DMF con respecto a los sólidos totales (NaOTs (tosilato sódico), NaOAc, Et_{2}PMEA) es mayor del 20% (mediante RMN-^{1}H), la mezcla se concentra a vacío hasta que la destilación se detiene, el contenido se enfría hasta menos de 40ºC, se añade diclorometano (16 kg) y el contenido del reactor, aproximadamente a 20ºC (15-25ºC) se agita durante al menos 1 hora. Se añade tierra de diatomeas (0,5 kg) y el contenido, que está aproximadamente a 20ºC (15-25ºC), se agita durante al menos 1 hora. Los sólidos se eliminan mediante filtración y se lavan 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (aproximadamente 1 kg cada una). El producto filtrado y los lavados, a no más de 80ºC, se concentran a vacío hasta que la destilación se detiene, y el contenido del reactor se enfría hasta menos de 40ºC, se añade diclorometano (5,0 kg) al residuo, y el contenido, aproximadamente a 25ºC (20-40ºC), se agita para disolver los sólidos. La disolución resultante, a no más de 80ºC, se concentra a vacío hasta que la destilación se detiene. Se añade diclorometano (7,0 kg) y el contenido, aproximadamente a 25ºC (20-40ºC), se agita para disolver los sólidos. Si el contenido en DMF comparado con dietil-PMEA es mayor del 12%, la mezcla, a no más de 80ºC, se concentra a vacío, el contenido se enfría hasta menos de 40ºC, se añade diclorometano (7,0 kg) y el contenido, aproximadamente a 25ºC (20-40ºC) se agita para disolver los sólidos. La mezcla se lava con agua (0,8 kg) aproximadamente a 25ºC (22-30ºC) agitando durante aproximadamente 15-45 minutos. Las fases se dejan separar durante 4 horas, y entonces las fases se separan. La fase acuosa se retroextrae dos veces con diclorometano (1,5 kg por lavado) mediante agitación durante aproximadamente 15-45 minutos, con la disolución mantenida aproximadamente a 25ºC (22-30ºC), dejando separar después las fases durante al menos 2 horas. Los productos orgánicos, combinados, a no más de 80ºC, se concentran entonces a vacío hasta que la destilación se detiene. Se añade tolueno (3,0 kg), se agita aproximadamente a 25ºC (22-30ºC) durante aproximadamente 15-45 minutos, y la mezcla resultante, a no más de 80ºC, se somete a destilación azeotrópica a vacío. Se añade tolueno (3,0 kg) y la mezcla se calienta hasta aproximadamente 80ºC (75-85ºC), se agita durante aproximadamente 15-45 minutos, se enfría hasta menos de 30ºC durante aproximadamente 60-90 minutos, y después se enfría hasta aproximadamente 0ºC (de -3 a 6ºC). Después de al menos 12 horas aproximadamente a 0ºC con agitación lenta, la suspensión resultante se filtra y la torta del filtro se lava 3 veces con tolueno frío (aproximadamente 0-6ºC) (aproximadamente 0,2 kg por lavado). La torta húmeda 60 se seca a vacío aproximadamente a 50ºC (de 35 a 65ºC) y el producto seco se muele. El secado del producto se controla para comprobar la eliminación del agua (no más del 0,3% de agua detectada mediante titulación de KF). La atmósfera inerte se mantiene a lo largo de la etapa 3.

Procedimientos para la síntesis de la PMEA

En una forma de realización, la síntesis de la PMEA, mostrada en el diagrama A, etapa 4, se describe como sigue. En un reactor con una atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno, se calienta una mezcla de dietil-PMEA (1,00 kg), acetonitrilo (2,00 kg) y bromotrimetilsilano (1,63 kg) y se mantiene a reflujo durante aproximadamente 1-3 horas con agitación, hasta finalizar la reacción. La finalización de la reacción se controla mediante -RMN-^{31}P o HPLC (no se detecta nada de dietil-PMEA y no más del 2% de monoetil-PMEA). La disolución a \leq 80ºC se destila a vacío hasta obtener un semisólido, que se recoge en agua (2,00 kg) y se calienta hasta aproximadamente 55ºC (52-58ºC) durante aproximadamente 30-60 minutos con agitación para disolver todos los sólidos. La mezcla resultante se enfría hasta aproximadamente 22ºC (19-25ºC), se ajusta el pH a 3,2 con hidróxido sódico acuoso, el contenido se calienta hasta aproximadamente 75ºC (72-78ºC) hasta que la consistencia se diluye (aproximadamente 15-120 minutos), se enfría hasta aproximadamente 3ºC (0-6ºC) y se agita durante al menos 3 horas (3-6 horas). La suspensión se filtra, y la torta del filtro se lava con agua (1,00 kg). La torta húmeda se suspende en agua (3,75 kg) y la suspensión se calienta hasta aproximadamente 75ºC (72-78ºC) con agitación vigorosa. Tras agitar durante aproximadamente 2 horas, la suspensión se enfría hasta aproximadamente 3ºC (0-6ºC) y se agita durante al menos otras 2 horas. La suspensión se filtra, y la torta del filtro se lava secuencialmente con dos porciones de agua (0,50 kg por lavado) y dos porciones de acetona (1,00 kg por lavado). El sólido aislado se seca a vacío a no más de aproximadamente 90ºC hasta un bajo contenido en agua (no más del 0,5% de agua detectada por titulación de KF), para proporcionar la PMEA como cristales blancos. El producto se muele hasta un tamaño de partícula fino.

Procedimientos para la síntesis de AD

Un procedimiento ejemplar para preparar el AD comprende suspender 1 equivalente molar de PMEA en un volumen de aproximadamente 5,68-56,8 equivalentes de NMP/equivalentes de PMEA y, después de suspender la PMEA, se añaden aproximadamente 2-5 equivalentes molares, a menudo aproximadamente 2,5-3,5, habitualmente aproximadamente 3 equivalentes molares, de trietilamina ("TEA") a la disolución, usando una agitación entre suave y moderada. Entonces se añaden aproximadamente 3-6 equivalentes molares, a menudo aproximadamente 4,5-5,5 equivalentes molares, habitualmente aproximadamente 5 equivalentes, de pivalato de clorometilo para obtener una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se prepara habitualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta para mantener una temperatura de menos de 66ºC, típicamente aproximadamente 28-65ºC, habitualmente entre aproximadamente 55-65ºC durante aproximadamente 2-4 horas para que se produzca la reacción. El tiempo necesario para calentar la mezcla de reacción hasta aproximadamente 28-65ºC no es crítico y puede variar dependiendo del volumen de la mezcla de reacción y de la capacidad del aparato usado para calentar la mezcla. Una agitación suave o moderada mantiene los sólidos en suspensión durante la reacción, y esto minimiza las amplias salpicaduras de los reactivos en el depósito de reacción. Este procedimiento da como resultado un producto que comprende AD producido mediante el procedimiento de hacer reaccionar los reactivos enumerados, típicamente en las condiciones dadas.

En una forma de realización, la conversión de la PMEA en AD, mostrada en el diagrama A, etapa 5, se describe como sigue. En un reactor con una atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno, se calienta una mezcla de 1-metil-2-pirrolidinona (3,15 kg), PMEA (1,00 kg), trietilamina (1,11 kg) y pivalato de clorometilo (2,76 kg) hasta aproximadamente 60 \pm 3ºC (no más de 66ºC) y se agita usando una agitación moderada durante \leq 4 horas (1-4 horas) hasta finalizar la reacción, según se indica mediante RMN-^{31}P o HPLC (no más del 15% de mono(POM)PMEA). La mezcla se diluye con acetato de isopropilo (12,00 kg), se enfría hasta 25 \pm 3ºC y se agita durante aproximadamente 30 minutos. Los sólidos se eliminan mediante filtración y se lavan con acetato de isopropilo (5,0 kg). Los productos orgánicos combinados se lavan dos veces con agua (3,70 kg por lavado) agitando moderadamente la mezcla a una temperatura de mezcla de 25 \pm 3ºC durante aproximadamente 15-45 minutos. Los lavados acuosos combinados se retroextraen 2 veces con acetato de isopropilo (4,00 kg por extracción) a una temperatura de mezcla de 25 \pm 3ºC mediante agitación durante 15-45 minutos. Los productos orgánicos combinados a 25 \pm 3ºC se lavan con agua (1,80 kg) mediante agitación durante 15-45 minutos, y después los productos orgánicos, aproximadamente a 35 \pm 5ºC (no más de 40ºC), se concentran a vacío hasta aproximadamente el 40% del volumen original. Tras una filtración de refinado (filtro de 1 \mum), y un rápido lavado con 1,5 kg de acetato de isopropilo, la concentración de los productos orgánicos a vacío se reanuda hasta que un aceite pálido permanece en los productos orgánicos aproximadamente a 35 \pm 5ºC (no más de 50ºC). El aceite comprende típicamente aproximadamente el 6-45% de AD, habitualmente

\hbox{aproximadamente el
30-42%.}

Procedimientos para la cristalización del AD

La cristalización del AD a partir del aceite orgánico se consigue habitualmente (1) usando un volumen relativamente bajo de NMP en la reacción de síntesis del AD en comparación con la cantidad de PMEA presente como reactivo, es decir, menos de aproximadamente 10 ml de NMP por gramo de PMEA, y/o (2) minimizando la cantidad de acetato de isopropilo que permanece en suspensión en el aceite orgánico tras la destilación a vacío, dejando un tiempo suficiente para la destilación a vacío, es decir, habitualmente al menos aproximadamente 4-6 horas. El agregado de los materiales de partida de la reacción, por ejemplo, NMP o PMEA, en el aceite, pueden suponer aproximadamente el 2-20% de la disolución de cristalización, pero generalmente menos de aproximadamente el 1-2%. Cuando los cristales se preparan a partir del aceite orgánico, aproximadamente el 20-45%, a menudo aproximadamente el 30-42% y habitualmente aproximadamente el 35-42% del AD está presente en el aceite antes de añadir los disolventes de cristalización.

Opcionalmente se cristaliza el AD opcionalmente a partir de una disolución supersaturada. La nucleación se produce en dichas disoluciones supersaturadas, y dan lugar fácilmente a la formación del cristal. Las tasas de nucleación aumentan típicamente cuando el grado de supersaturación y la temperatura aumentan. Las disoluciones supersaturadas se preparan típicamente cambiando la temperatura (habitualmente disminuyéndola), evaporando el disolvente o alterando la composición del disolvente, por ejemplo, añadiendo un no disolvente miscible o un disolvente pobre. Las combinaciones de estos procedimientos también producen disoluciones de AD supersaturadas, por ejemplo, usando una evaporación a presión reducida para enfriar la disolución a la vez que se aumenta la concentración de soluto.

El AD cristalino se prepara permitiendo la formación de cristales en una composición de AD, habitualmente a partir de una disolución de AD en una mezcla de cristalización que contiene al menos aproximadamente el 6%, típicamente al menos aproximadamente el 30%, habitualmente al menos aproximadamente el 35% de AD. Se pueden realizar ordinariamente las cristalizaciones preparando una disolución de AD que comprende aproximadamente el 6-45% de AD y aproximadamente el 55-94% de disolvente de cristalización. El límite superior de solubilidad del AD es de aproximadamente el 10-41% para la mayoría de los disolventes de cristalización a temperatura ambiente. El AD no es totalmente soluble en algunos disolventes de cristalización, por ejemplo, la solubilidad del AD en éter di-n-butílico es de menos de aproximadamente 0,3 mg/ml, y la adición de estos disolventes a una disolución de AD aumenta el grado de saturación o de supersaturación de la disolución. Habitualmente se usan disoluciones orgánicas que contiene una cantidad de AD cercana al límite superior de solubilidad en el (los) disolvente(s) de cristalización. La cantidad inferior, aproximadamente el 6%, es la cantidad mínima de AD necesaria en una disolución para dar cristales consistentemente. Algunos disolventes, por ejemplo, metanol o CH_{2}Cl_{2}, pueden contener más de aproximadamente el 50% de AD.

La temperatura a la cual se realiza la cristalización no es crítica y puede variar, ya que el proceso de cristalización se produce habitualmente espontáneamente en un intervalo de temperaturas. La cristalización a temperaturas por encima de aproximadamente 35ºC, especialmente aproximadamente 45-50ºC puede dar como resultado un rendimiento reducido y/o un aumento en las impurezas asociadas a los cristales. Las cristalizaciones se realizan generalmente a unos intervalos de temperatura de desde aproximadamente -5ºC hasta aproximadamente 50ºC, a menudo aproximadamente 0-35ºC, habitualmente aproximadamente 4-23ºC. Opcionalmente se pueden usar temperaturas de cristalización por debajo de aproximadamente -5ºC para incrementar el rendimiento cristalino o para aumentar la tasa de formación de cristales, pero un procedimiento a baja temperatura puede dar como resultado un incremento de los subproductos. Por lo tanto, generalmente es más conveniente y económico usar los disolventes bien aproximadamente a temperatura ambiente (aproximadamente 15-23ºC) o bien a las temperaturas típicas de enfriamiento que pueden alcanzar fácilmente la mayoría de los aparatos o procedimientos de enfriamiento (aproximadamente 0-4ºC). Cuando una disolución contiene concentraciones relativamente bajas de AD, es decir, aproximadamente el 10-20%, la cristalización a una temperatura relativamente baja, es decir, aproximadamente a 0-15ºC, aumentará a menudo el rendimiento cristalino.

El calentamiento de la disolución que contiene el AD y el (los) disolvente(s) de cristalización hasta un punto por encima de la temperatura ambiente, preferiblemente hasta aproximadamente 35ºC, parece facilitar la cristalización, presumiblemente aumentando la tasa de nucleación. El tiempo para calentar la mezcla de cristalización hasta aproximadamente 35ºC no es crítico y puede variar según la capacidad del aparato usado, generalmente durante un periodo de aproximadamente 20-45 minutos. Entonces se interrumpe el calentamiento y la temperatura se reduce enfriando o dejando disminuir la temperatura durante aproximadamente 10-120 minutos. Durante este tiempo, los cristales se forman, y continúan formándose durante un periodo de al menos aproximadamente 4-36 horas. La cristalización habitualmente comienza inmediatamente o un poco después de que la mezcla de cristalización haya alcanzado 35ºC. Las cristalizaciones se realizan habitualmente dejando que disminuya la temperatura hasta aproximadamente 0-23ºC después de que la disolución alcanza 35ºC. Las cristalizaciones realizadas con o sin una agitación de suave a moderada, típicamente una agitación suave, dan rutinariamente buenos resultados.

Habitualmente se produce una cristalización apreciable durante un periodo de desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 72 horas, y aproximadamente 10-16 horas dan rutinariamente buenos resultados independientemente de los disolventes usados. El tiempo de cristalización no es crítico y puede variar, aunque tiempos de cristalización relativamente cortos (aproximadamente 30-90 minutos) pueden dar como resultado una recuperación de AD reducida. Cuando se añaden disolventes de cristalización a mezclas de reacción que contienen otros disolventes orgánicos, por ejemplo, NMP, la cristalización habitualmente comienza inmediatamente después de que la temperatura haya alcanzado aproximadamente 35ºC o menos, y la disolución se vuelve turbia.

Los disolventes de cristalización usados para preparar cristales de AD anhidro contienen generalmente menos de aproximadamente el 0,2% de agua. Cuando está presente una cantidad significativa de agua en el disolvente de cristalización, es decir, aproximadamente el 1-2%, el proceso de cristalización rinde cantidades variables de cristales de AD \bullet 2 H_{2}O, que también se recuperan junto con los cristales de AD anhidro. La cantidad de agua que está presente en una reacción de cristalización se reduce opcionalmente mediante medios convencionales, incluyendo el uso de reactivos anhidros o el secado de disolventes usando tamices moleculares u otros agentes secantes conocidos. Opcionalmente se reduce la cantidad de agua que podría haber presente en disoluciones orgánicas que contienen AD, por ejemplo, a partir de reacciones de síntesis de AD que contienen subproductos y disolventes tales como el aceite orgánico descrito anteriormente, usando un codisolvente azeotropizante, tal como acetato de isopropilo, para reducir el agua antes de añadir los disolventes de cristalización.

En una forma de realización, la cristalización de los cristales de AD anhidro, mostrada en el diagrama A, etapa 6, se describe como sigue. El aceite pálido que contiene el AD descrito anteriormente se disuelve en acetona (1,0 kg), se calienta hasta 35 \pm 3ºC y se diluye con éter di-n-butílico (5,00 kg) en aproximadamente 4 porciones mientras se mantiene una temperatura de aproximadamente 32-38ºC y una agitación moderada. La disolución clara se enfría hasta aproximadamente 25-30ºC durante aproximadamente 30-60 minutos (no más de 90 minutos), se siembra con una pequeña cantidad de cristales de AD anhidro (aproximadamente 5 g), y el contenido se enfría entonces hasta 22 \pm 3ºC durante aproximadamente 30-60 minutos (no más de 90 minutos) mientras se mantiene una agitación moderada. La agitación moderada de la mezcla se continúa a 22 \pm 3ºC durante un mínimo de aproximadamente 15 horas. La suspensión resultante se filtra y la torta del filtro se lava con una disolución premezclada de acetona (0,27 kg) en éter di-n-butílico (2,4 kg) (1:9 v/v). Los sólidos húmedos se purifican opcionalmente adicionalmente añadiendo acetona premezclada (0,57 kg) y éter di-n-butílico (4,92 kg), manteniendo la temperatura del contenido a 22 \pm 3ºC duranteaproximadamente 15-24 horas con agitación. Entonces los sólidos se filtran, y la torta del filtro se lava con acetona premezclada (0,27 kg) y éter di-n-butílico (2,4 kg). La torta del filtro mantenida a \leq 35ºC (aproximadamente 25-35ºC) se seca a vacío durante aproximadamente 1-3 días (PDS de no más del 0,5%), proporcionando cristales de AD anhidro como un sólido pulverulento entre blanco y blanco crema. El producto seco se muele.

Ejemplos Ejemplo 1 Formulación de AD que contiene carbonato magnésico

Se preparó una formulación mediante granulación por vía húmeda. La formulación contenía AD (20%), lactosa monohidratada (58%), almidón pregelatinizado (5%), croscarmelosa sódica (6%), estearato magnésico (1%), talco (6%) y carbonato magnésico (4%). El carbonato magnésico estaba presente como hidróxido de carbonato magnésico, 4 MgCO_{3} \bullet Mg(OH)_{2} \bullet 5 H_{2}O. La PDS medida a 75ºC de la formulación resultante era de aproximadamente el 3% o menos, habitualmente del 2% o menos.

\vskip1.000000\baselineskip

Componente	Comprimido de 30 mg	Comprimido de 60 mg	Comprimido de 120 mg
	% p/p	mg/comp.	% p/p	mg/comp.	% p/p	mg/comp.
AD	20,0	30,0 \;	15,0	60,0 \;	30,0	120,0 \;
Almidón
pregelatinizado, NF	5,0	7,5 \;	5,0	20,0 \;	5,0	20,0 \;
Croscarmelosa
sódica, NF^{1}	6,0	9,0 \;	6,0	24,0 \;	6,0	24,0 \;
Lactosa
monohidratada, NF^{2}	58,0	87,0 \;	64,0	256,0 \;	46,0	184,0 \;
Carbonato
magnésico, USP/NF	4,0	6,0 \;	3,0	12,0 \;	6,0	24,0 \;
Talco, USP	6,0	9,0 \;	6,0	24,0 \;	6,0	24,0 \;
Estearato
magnésico, NF	1,0	1,5 \;	1,0	4,0 \;	1,0	4,0 \;
Total	100,0	150,0 \;	100,0	400,0 \;	100,0	400,0 \;
1 \begin{minipage}[t]{157mm} Incorporado en la forma de dosificación en dos porciones (intragranular y extragranular) durante su elaboración. Se usó aproximadamente el 50% para cada porción. \end{minipage}
2 \begin{minipage}[t]{157mm} Incorporado en una porción intragranular (aproximadamente el 80%) y en una porción extragranular (aproximadamente el 20%) \end{minipage}

Componente	Comprimido de 10 mg
	% p/p	mg/comp.
AD	8,0	10,0 \;
Almidón pregelatinizado, NF	5,0	6,3 \;
Croscarmelosa sódica, NF^{1}	6,0	7,5 \;
Lactosa monohidratada, NF^{2}	72,0	90,0 \;
Carbonato magnésico, NF	2,0	2,5 \;
Talco, USP	6,0	7,5 \;
Estearato magnésico, NF	1,0	1,2 \;
Total	100,0	125,0 \;

Se consiguió una formulación ejemplar de AD, con varios excipientes en comprimidos que contenían 10, 30, 60 ó 120 mg de AD por comprimido, como sigue. Los comprimidos se elaboraron combinando la mitad del peso de croscarmelosa sódica mostrada en la tabla, todo el carbonato magnésico, todo el almidón pregelatinizado y aproximadamente el 80% de la lactosa monohidratada mostrados en la tabla en un granulador. Se añadió agua, y el contenido se mezcló en un granulador (Colette, Gral-10) hasta que se formaron gránulos húmedos. Los gránulos húmedos se molieron (Co-Mil modelo 197S, Quadro Corp., Waterloo, Canadá), se secaron en un secador de lecho fluido (Glatt, GPCG-1) hasta un contenido en humedad de no más del 2,0% de PDS, y los gránulos secos se pasaron por un molino (Co-Mil modelo 197S, Quadro Corp., Waterloo, Canadá) y se molieron hasta un tamaño de partícula apropiado (tamaño de partícula medio geométrico de aproximadamente 250 \mum). Los gránulos molidos se combinaron con los excipientes extragranulares, la lactosa monohidratada (el 20% remanente), la croscarmelosa sódica (la mitad remanente) y el talco, y se combinaron en un mezclador (mezclador en V PK de 4 cuartos) hasta obtener una combinación homogénea de polvo. Se añadió el estearato magnésico, se combinó y se comprimió en comprimidos mediante compresión de la mezcla usando una prensa rotativa de comprimidos de 16 alojamientos instrumentalizada (de tipo \beta, Manesty) usando punzones redondos de caras planas de 0,635-1,032 cm de diámetro. Los comprimidos se comprimieron hasta una dureza que variaba entre 3-10 Kp para comprimidos de 0,635 cm de diámetro con un peso \leq 200 mg, y de 6-16 Kp para comprimidos de 0,794-1,032 cm de diámetro con un peso de 200-400 mg. La presión del punzón superior se midió periódicamente durante cada ciclo usando un sistema de adquisición de datos (modelo PC 30, SMI, Pittstown, NJ). Los comprimidos se envasaron en frascos de polietileno de alta densidad o de vidrio junto con material de envasado de fibra de poliéster, y opcionalmente con un desecante de gel de sílice. Los frascos se precintaron entonces por inducción.

Ejemplo 2 Formulación de AD que contiene carbonato magnésico y celulosa microcristalina

Se formularon el AD y un excipiente alcalino con varios excipientes, y se comprimieron en comprimidos que contenían 5, 10, 30, 60 ó 120 mg de AD por comprimido. Los comprimidos se prepararon mediante granulación por vía húmeda de una forma similar a la descrita en el ejemplo 1 anterior. El carbonato magnésico estaba presente como hidróxido de carbonato magnésico, como carbonato magnésico ligero o como carbonato magnésico pesado en diferentes preparaciones.

Componente	5 mg % p/p	10 mg % p/p	30 mg % p/p	60 mg % p/p	120 mg % p/p
AD	4,0	8,0	20,0	30,0	50,0
Lactosa monohidratada, NF o
lactosa anhidra, NF	67,5	62,5	48,5	36,5	14,5
Celulosa microcristalina , NF	15,0	15,0	15,0	15,0	15,0
Croscarmelosa sódica, NF	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0

(Continuación)

Componente	5 mg % p/p	10 mg % p/p	30 mg % p/p	60 mg % p/p	120 mg % p/p
Almidón pregelatinizado, NF	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
Carbonato magnésico, USP	1,0	2,0	4,0	6,0	8,0
Dióxido de silicio, NF	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Estearato magnésico, NF	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Peso del comprimido (mg)	125	125	150	200	240

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3

Formulación de AD que contiene carbonato cálcico

Se formularon comprimidos de AD que contenían un excipiente alcalino, según se describió anteriormente, y se comprobó la estabilidad del AD en diferentes condiciones de humedad relativa y de temperatura. El AD, la lactosa, el almidón pregelatinizado, el 50% de la croscarmelosa sódica indicada en la tabla, a continuación, y el carbonato cálcico se mezclaron y después se granularon en húmedo usando aproximadamente un 30-40% de agua. Tras la molienda en húmedo, los gránulos se secaron y se molieron hasta un tamaño de partícula apropiado (tamaño de partícula medio geométrico de aproximadamente 250 \mum). Los gránulos se combinaron en polvo con el 50% remanente de la croscarmelosa sódica, el dióxido de silicio y la celulosa microcristalina durante 3-10 minutos. La combinación de polvos se mezcló con estearato magnésico durante otros 3-5 minutos.

Los comprimidos se prepararon mediante compresión de la mezcla de una forma similar a la descrita en el ejemplo 1 anterior.

\vskip1.000000\baselineskip

Componente	5 mg % p/p	10 mg % p/p	30 mg % p/p	60 mg % p/p	120 mg % p/p
AD	4,0	8,0	20,0	30,0	50,0
Lactosa monohidratada, NF o
lactosa anhidra, NF	66,5	60,5	44,5	31,5	6,5
Celulosa microcristalina , NF	15,0	15,0	15,0	15,0	15,0
Croscarmelosa sódica, NF	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0
Almidón pregelatinizado, NF	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
Carbonato cálcico, USP/NF	2,0	4,0	8,0	10,0	16,0
Dióxido de silicio, NF	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Estearato magnésico, NF	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Peso del comprimido (mg)	125	125	150	200	240

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4

Estabilidad de una formulación de AD que contiene excipientes alcalinos

El carbonato magnésico, polvo ligero, USP/NF; el carbonato cálcico, polvo ligero, USP/NF; y el carbonato de cinc, polvo básico, de pureza analítica; y el fosfato cálcico dibásico, polvo anhidro, estaban disponibles en Spectrum Quality Products, Inc. (Gardena, CA).

Cada lote de gránulos de AD se preparó mediante granulación por vía húmeda. El tamaño del lote era de 10 g. Los componentes de la formulación consistían en un 15% p/p de AD y un 0-5% p/p de excipiente alcalino, un diluyente (72-77% de lactosa monohidratada), un aglutinante (5% de almidón pregelatinizado) y un disgregante (3% de croscarmelosa sódica). La formulación de control contenía un 15% p/p de AD sin ninguna sal.

Todos los excipientes se pesaron, se mezclaron y se pasaron a través de un tamiz de malla americana 40 (Gilson Co., Worthington, OH). El polvo tamizado se transfirió entonces a un mortero y se mezcló con la mano del mortero durante un minuto. Se añadió agua (3,2-3,3 ml) lentamente A través de una jeringa de 5 ml (Becton Dickinson & Co., Franklin Lakes, Nj) equipada con una aguja 19G de 3,85 cm (Becton Dickinson & Co.). Los gránulos húmedos se mezclaron con la mano del mortero y con una espátula en un mortero durante tres minutos, se pasaron a través de un tamiz de malla americana 10 y se secaron en un horno a 40ºC hasta el día siguiente. Los gránulos secos se molieron en un mortero hasta obtener un polvo fino para la prueba de estabilidad.

Se usó un procedimiento indicador de la estabilidad por HPLC para los ensayos del perfil de potencia y de degradación del producto del AD. Los ensayos por HPLC se realizaron usando una cromatografía liquida totalmente automatizada controlada por ordenador Hewlett Packard Series II 1090 (Palo Alto, CA). Se usó una HPLC^{3D} ChemStation (Hewlett Packard) Para la adquisición de datos. El procedimiento usó una columna C_{8}de intercambio aniónico Alltech^{TM} en modo mixto (7 micrómetros, 100 \ring{A} de tamaño de poro, de 4,6 x 250 mm) equipada con una columna de protección rellenable Alltech Direct-Connect^{TM} empaquetada en seco con partículas Pellicular™ C_{8} (2 x 10 mm) a temperatura ambiente con un caudal de 1,2 ml/min y una detección UV a 260 nm. La fase móvil A consistió en un 30% de acetonitrilo y un 70% de tampón de fosfato a pH 6,0 (200 mM), y la fase móvil B consistió en un 50% de acetonitrilo y un 50% de tampón de fosfato a pH 6,0 (200 mM). El perfil del gradiente era de un 100% de fase móvil A durante un minuto, seguido de un gradiente lineal de 19 minutos hasta un 100% de fase móvil B, mantenido después al 100% de fase móvil B durante 5 minutos. Entre las inyecciones se empleó un equilibrado al 100% de fase móvil A de 10 minutos. Se inyectó una muestra de 15 \mul en el sistema. La cantidad de AD y de productos de degradación venían dados por la normalización del área.

Se pesaron aproximadamente 50 mg de gránulos y se transfirieron a un matraz volumétrico de 25 ml. Se añadieron cinco ml de tampón de fosfato a pH 2,8 (25 mM) y la mezcla se sometió a ultrasonidos durante 15 minutos. Se añadió acetonitrilo al matraz hasta aproximadamente 1 cm por debajo del marcador de volumen, y la mezcla se sometió a ultrasonidos durante otros 15 minutos. Se evitó un calentamiento excesivo durante la aplicación de los ultrasonidos. Tras retirar el matraz volumétrico del aplicador de ultrasonidos, la mezcla se dejó equilibrar hasta temperatura ambiente. Se llenó con acetonitrilo hasta el volumen exacto y se mezcló bien. La disolución se filtró a través de una unidad de filtro de membrana (Rainin) Nylon 66 de 0,45 \mum, y la primera alícuota de 2 ml se desechó. La concentración final de AD era de aproximadamente 0,3 mg/ml.

Se pesaron aproximadamente 2 g de gránulos y se transfirieron a un frasco de vidrio para centelleo (Wheaton Scientific Products, Millville, NJ). Estas muestras se destaparon y se colocaron en una cámara medioambiental con un 30% de humedad relativa (HR) que se controló colocando disoluciones saturadas de bromuro de magnesio hexahidratado en un recipiente cerrado. El recipiente se almacenó en un horno a 60ºC (horno de temperatura constante, modelo DK-63, Scientific Products, McGaw Park, IL). En cada punto temporal se retiraron aproximadamente 300 mg de muestras y se almacenaron en un frigorífico hasta el ensayo.

Los estudios de estabilidad acelerada se realizaron a 60ºC y un 30% de HR en condiciones abiertas para permitir una comparación directa entre varias formulaciones. La condición abierta se eligió para retirar el papel de la PDS en las formulaciones y las variables de envasado sobre la estabilidad del AD.

Se incorporaron cuatro compuestos, CaCO_{3}, MgCO_{3}, ZnCO_{3} y CaHPO_{4}, como excipientes intragranulares en las formulaciones de AD. La figura, a continuación, representa el porcentaje de degradación del AD en función del tiempo a 60ºC y 30% de HR para formulaciones que contienen un 3% de CaCO_{3}, un 2% de MgCO_{3}, un 2% de ZnCO_{3} y un 2% de CaHPO_{4} en comparación con el control. Según se muestra a continuación, la formulación más estable contenía un 2% de MgCO_{3}. El CaCO_{3} y el ZnCO_{3} también mostraron un efecto estabilizante sobre el AD. Por el contrario, el CaHPO_{4}, con un pK_{a} del ácido conjugado de aproximadamente 2, no mostró una mejora significativa sobre la estabilidad del AD en comparación con una formulación de control.

4

La figura mostrada a continuación representa el efecto de la concentración de MgCO_{3} sobre el grado de degradación del AD. Un aumento en la concentración del MgCO_{3} desde el 0 hasta el 3% aumentaba la estabilidad del AD, pero una concentración de MgCO_{3} del 3-5% no parecía mejorar adicionalmente la estabilidad del AD en estas condiciones de ensayo.

5

También se estudió el efecto de los carbonatos como excipientes extragranulares. Se prepararon dos combinaciones de polvos que contenían un 2% de CaCO_{3} y MgCO_{3} extragranulares. Tras 21 días de almacenamiento, el % de AD remanente de las formulaciones que contenían CaCO_{3} (86,3%) y MgCO_{3} (86,8%) era similar al de la formulación de control (86,4%), lo que sugiere que la adición extragranular de CaCO_{3} y MgCO_{3} no afecta fuertemente a la estabilidad del AD. La distribución del producto de estas dos combinaciones de polvos era similar a la de control, lo que indica que se necesitan mayores cantidades de excipiente alcalino para conseguir el mismo efecto como excipiente alcalino intragranular.

Se incorporaron tres compuestos, un 2% de NaHCO_{3}, un 2% de Na_{2}CO_{3} y un 2% de NaH_{2}PO_{4}, como excipientes intragranulares en formulaciones de AD. Los resultados de la estabilidad de estas tres formulaciones se compararon con la formulación de control. Los resultados demostraron que el AD era inestable en presencia tanto de NaHCO_{3} como de Na_{2}CO_{3}. Además, el almacenamiento de estos gránulos estuvo acompañado por un cambio de color hacia el marrón. La estabilidad de los gránulos de AD que contenían NaH_{2}PO_{4} también se vio comprometida. El efecto desestabilizante del AD parecía estar en el orden Na_{2}CO_{3} > NaHCO_{3} > NaH_{2}PO_{4}.

Ejemplo 5 Compresión directa de comprimidos que contienen AD

Se mezclaron AD y croscarmelosa sódica durante 3-10 minutos, seguida de la mezcla con lactosa y carbonato magnésico durante 3-10 minutos, mezclados entonces con celulosa microcristalina durante 3-10 minutos, seguida de la mezcla con talco durante 3-10 minutos y mezclada entonces con estearato magnésico durante otros 3-10 minutos. Los comprimidos se prepararon mediante compresión directa de la mezcla usando una prensa rotativa de comprimidos de 16 alojamientos instrumentalizada (de tipo \beta, Manesty). Los comprimidos contenían los componentes mostrados a continuación.

Componente	5 mg % p/p	10 mg % p/p	30 mg % p/p	60 mg % p/p
AD	4,0	8,0	15,0	20,0
Lactosa monohidratada, NF	50,0	40,0	24,0	19,0
Celulosa microcristalina, NF	30,0	30,0	30,0	30,0
Croscarmelosa sódica, NF	4,0	4,0	4,0	4,0
Carbonato magnésico, USP/NF	5,0	11,0	20,0	20,0
Talco, USP	6,0	6,0	6,0	6,0
Estearato magnésico, NF	1,0	1,0	1,0	1,0
Peso del comprimido (mg)	125	125	200	200

Ejemplo 6 Formulaciones de AD que contienen L-tartrato de L-carnitina

Se prepararon dos lotes de 10 kg (750 g de AD) de formulación de AD que contenían un 45% p/p de L-tartrato de L-carnitina. Un lote contenía un 2,0% p/p de carbonato magnésico. El otro lote no contenía sal de carbonato, y sirvió como formulación de control. El AD, aproximadamente el 35% de la celulosa microcristalina, el almidón pregelatinizado, el 50% de la croscarmelosa sódica y el carbonato magnésico se mezclaron y se granularon en húmedo usando aproximadamente un 8,5% de agua. Se usó un mezclador de alto cizallamiento (Niro-Fielder PMA 25, Niro-Aeromatic, Columbia, MD) para la granulación por vía húmeda. Tras una molienda en húmedo (Quadro Co-Mil), los gránulos se secaron hasta alcanzar una PDS de aproximadamente el 1,4% (65-70ºC durante 30-60 minutos) usando un secador de lecho fluido Glatt GPCG-1. Las temperaturas de entrada, de salida y del producto se siguieron y se registraron periódicamente durante el secado. La mezcla seca se molió en húmedo hasta un tamaño de partícula apropiado (aproximadamente 200-500 \mum de diámetro medio de partícula). Se llevó a cabo una molienda en seco usando un Quadro Co-Mil (modelo 197S) equipado con un tamiz enrejillado (2A-050G037/19136) y un separador de 0,445 cm. La velocidad de la molienda fue de 1600 rpm.

Los gránulos se combinaron entonces en polvo con el 50% remanente de la croscarmelosa sódica, el talco y aproximadamente el 65% remanente de la celulosa microcristalina. La combinación de los polvos se realizó en un mezclador a Gemco de 28,316 l. Los gránulos se mezclaron con todos los excipientes extragranulares excepto el lubricante aceite vegetal hidrogenado durante 5 minutos. Tras la adición del lubricante, la combinación final de polvos se mezcló durante otros 5 minutos.

Los comprimidos se comprimieron entonces en comprimidos en una prensa rotativa de comprimidos de 16 alojamientos instrumentalizada (de tipo \beta, Manesty) usando punzones con forma de cápsula de 0,884 cm x 1,772 cm de diámetro. Los punzones se colocaron en posiciones alternas en la torreta, y la prensa \beta se accionó a la velocidad de torreta más lenta para maximizar el tiempo total de compresión. Los comprimidos se comprimieron hasta una dureza que variaba entre 12-16 Kp. La presión del punzón superior se midió periódicamente durante cada ciclo usando un sistema de adquisición de datos (modelo PC 30, SMI, Pittstown, NJ). Periódicamente se recogieron muestras de comprimidos para comprobar el peso del comprimido y la dureza del comprimido.

Los comprimidos de AD y L-tartrato de L-carnitina con otra resistencia se prepararon en un procedimiento similar al descrito anteriormente, y las composiciones de diferente resistencia de AD y L-tartrato de L-carnitina se resumen en la siguiente tabla.

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Componente	5 mg % p/p	10 mg % p/p	30 mg % p/p	60 mg % p/p
AD	4,0	6,7	7,5	7,5
L-tartrato de L-carnitina	24,0	49,3	45,0	45,0
Celulosa microcristalina, NF	59,0	30,0	33,5	33,5
Croscarmelosa sódica, NF	4,0	4,0	4,0	4,0
Almidón pregelatinizado, NF	5,0	5,0	5,0	5,0
Carbonato magnésico, USP/NF	1,0	2,0	2,0	2,0
Talco, USP	2,0	2,0	2,0	2,0
Aceite vegetal hidrogenado, tipo I, USP/NF	1,0	1,0	1,0	1,0
Peso del comprimido (mg)	125	150	400	800

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Ejemplo 7

Formulaciones de AD que contienen L-tartrato de L-carnitina

Se mezclaron el AD, un 35-40% de la celulosa microcristalina mostrada en la tabla, el almidón pregelatinizado, la mitad de la croscarmelosa sódica mostrada en la tabla y el carbonato magnésico, se granularon por vía húmeda usando agua (aproximadamente un 8%) en un mezclador de alto cizallamiento (Niro-Fielder, modelo PMA 25). Tras una molienda en húmedo, los gránulos se secaron y se molieron en seco (Quadro Co-Mil, modelo 197S) hasta un tamaño de partícula apropiado (200-500 \mum). Entonces los gránulos se combinaron en polvo con el 50% remanente de la croscarmelosa sódica y el 60-65% remanente de la celulosa microcristalina durante 3-10 minutos. La combinación de polvos se mezcló con estearilfumarato sódico durante otros 3-5 minutos.

La combinación de polvos se comprimió en comprimidos en una prensa rotativa de comprimidos de 16 alojamientos instrumentalizada (tipo \beta, Manesty).

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Componente	5 mg % p/p	10 mg % p/p	30 mg % p/p	60 mg % p/p	30 mg % p/p
AD	4,0	6,7	7,5	7,5	4,0
L-tartrato de L-carnitina	24,0	49,3	45,0	45,0	48,0
Celulosa microcristalina, NF	61,0	32,0	35,5	35,5	36,0
Croscarmelosa sódica, NF	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0
Almidón pregelatinizado, NF	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
Carbonato magnésico, USP	1,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Estearilfumarato sódico	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Peso del comprimido (mg)	125	150	400	800	750

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Ejemplo 8

Estabilidad de una formulación de AD que contiene L-tartrato de L-carnitina

Se prepararon comprimidos formados por tres formulaciones diferentes con 360 mg de L-tartrato de L-carnitina por comprimido y con un peso de 800 mg esencialmente según se describe en el ejemplo 6. Se estableció la estabilidad de los comprimidos, y el AD se analizó en los puntos temporales designados mostrados a continuación. La primera formulación, lote A, contenía 60 mg de AD y 16 mg de hidróxido de carbonato magnésico por comprimido. La segunda formulación, lote B, contenía 60 mg de AD y nada de excipiente alcalino, y celulosa microcristalina adicional para mantener el peso del comprimido a 800 mg. La tercera formulación, lote C, contenía 60 mg de AD y 16 mg de carbonato cálcico. Para el estudio de estabilidad se envasaron treinta comprimidos en un frasco de HDPE de 75 ml precintado por inducción (Wheaton Drawing nº B-234873) cada uno con uno, tres o cinco gramos de gel de sílice. Se determinó el AD remanente en diferentes puntos temporales mediante un procedimiento de normalización del
área.

A continuación se muestran los resultados obtenidos tras incubar los lotes A-C a 60ºC/75% de HR (frasco de HDPE precintado por inducción).

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Lote	% de AD remanente
	GS (g)	0 semanas	1 semanas	2 semanas	3 semanas	4 semanas
	1	99,6	96,7	94,8	88,5	-
A	3	99,6	97,3	95,2	93,6	-
	5	99,6	-	96,9	94,6	92,0
	1	99,5	89,4	65,9	6,9	-
B	3	99,5	92,8	85,9	64,1	-
	5	99,5	-	90,5	78,7	66,4
	1	99,6	97,0	97,8	-	-
C	3	99,6	96,6	95,4	-	-
	5	99,6	-	95,2	92,8	-

\vskip1.000000\baselineskip

A continuación se muestran los resultados obtenidos tras incubar los lotes A-C a 40ºC/75% de HR (frasco de HDPE precintado por inducción).

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Lote	% de AD remanente
	GS (g)	0 mes	2 mes	3 mes	4 mes	5 mes	6 mes	7 mes	8 mes	9 mes
	1	99,6	-	97,6	-	96,4	95,4	93,0	-	-
A	3	99,6	-	97,8	-	-	96,9	96,0	95,7	-
	5	99,6	-	-	-	-	96,8	95,2	95,9	96,2
	1	99,5	-	93,2	89,7	84,6	71,3	38,6	-	-
B	3	99,5	-	95,4	-	93,9	92,6	90,0	88,0	-
	5	99,5	-	-	-	-	94,6	92,4	93,0	92,3
	1	99,6	-	-	-	94,8	93,6	91,9	-	-
C	3	99,6	-	-	-	-	95,6	94,3	93,7	-
	5	99,6	-	-	-	-	96,5	95,4	94,9	94,4

\newpage

Ejemplo 9

Productos de degradación del AD

Los estudios han demostrado que el AD se descompone según se muestra a continuación. Los productos de descomposición son útiles para controlar y analizar las composiciones que contienen formulaciones de AD, por ejemplo, pueden ser detectados mediante HPLC u otros estándares analíticos.

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6

7

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La tabla resume a continuación la distribución del producto tras su almacenamiento a 60ºC y un 30% de HR para formulaciones que contienen AD, L-tartrato de L-carnitina y un 2% MgCO_{3} (lote A), un 2% CaCO_{3} (lote C) o una formulación de control que no contiene excipiente alcalino (lote B). El ejemplo 8 anterior describe estas formulaciones. Se envasaron treinta comprimidos en un frasco de HDPE precintado por inducción de 75 ml (Wheaton Drawing nº B-23487B) cada uno con uno, tres o cinco gramos de gel de sílice. La adición de estos carbonatos parecía reducir la tasa de la reacción de entrecruzamiento, dando lugar a la formación de niveles menores de GS-6149 y de
GS-6150.

\newpage

Lote	GS (g)	Tiempo^{2}	AD^{1}	mono-POM	GS-6147	GS-6148	GS-6149	GS-6150	otros^{3}
A	1	6	95,4	2,8	0	0,9	0,6	0,4	0
C	5	6	94,6	2,8	0	1,0	0,9	0,7	0
B	1	7	94,3	3,3	0	1,1	0,6	0,3	0,4
C	5	7	92,4	3,3	0	1,5	1,2	1,2	0,4
B	1	7	91,9	4,4	0	1,6	0,6	0,6	1,0
C	3	7	90,0	4,2	0	1,9	1,7	1,6	0,5
B	3	8	94,9	3,3	0	0	0,4	0,3	1,1
C	5	8	93,0	3,5	0	0	1,1	0,9	1,5
^{1} El % de AD remanente se determinó usando un procedimiento de normalización del área.
^{2} Tiempo en meses.
^{3} La cantidad total de otros productos de degradación conocidos.

Ejemplo 10 Preparación de AD cristalino

Se preparó AD cristalino anhidro esencialmente según se describe en la solicitud de EE.UU. 08/900.745. Una preparación ejemplar se realizó como sigue. Se añadieron 9,7 kg de N-metilpirrolidona (NMP) a temperatura ambiente a 3 kg de PMEA en un depósito de reactor de acero revestido de vidrio de 113,56 litros (Pfaudler, Rochester, NY, modelo nº P20-30-150-115) y la mezcla se agitó moderadamente tras añadir la NMP. La agitación moderada usada fue suficiente para mantener la PMEA sólida en suspensión, y había presente un vórtice superficial, pero la agitación no era vigorosa y no se produjeron salpicaduras del contenido del reactor. Entonces se añadieron 5,6 kg de TEA seguido de la adición de 8,3 kg de pivalato de clorometilo. Entonces se añadieron 2,7 kg adicionales de NMP a los materiales residuales del lavado de las líneas de transferencia usadas para alimentar el reactor.

La temperatura se ajustó hasta aproximadamente 48ºC y la temperatura se mantuvo entre 38-48ºC durante 18 horas con agitación moderada. Una vez finalizada la reacción se añadieron al reactor 48 kg de acetato de isopropilo a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se mantuvo durante 1 hora a 43-48ºC con agitación moderada, seguida de una filtración de la mezcla de reacción para retirar los sólidos (filtro Tyvek^{TM}, de 39,37 cm de diámetro, Kavon Filter Products, Wall, NJ, modelo nº 1058-D). El producto filtrado se transfirió a un depósito de reactor de acero revestido de vidrio de 189,27 litros (Pfaudler, modelo nº P24-50-150-105) manteniendo la temperatura a 43-48ºC y el depósito de 113,56 litros se lavó con 12 kg de acetato de isopropilo a 43-48ºC para aclarar el depósito. Este lavado se transfirió a un reactor de 189,27 litros, y durante las etapas subsiguientes se dejó caer la temperatura hasta la temperatura ambiente.

La mezcla se lavó entonces con 22 kg de agua mediante agitación vigorosa (un vórtice profundo con salpicaduras del contenido del reactor) durante aproximadamente 1,5-2 minutos. La agitación se interrumpió, y las fases se dejaron separar completamente (aproximadamente 10 min). La fase acuosa inferior (aproximadamente 26 l) se transfirió al depósito del reactor de acero revestido de vidrio de 113,56 litros. Se añadieron otros 22 kg de agua a la fase orgánica dejada en el reactor de 189,27 litros, y las fases se agitaron vigorosamente durante aproximadamente 1,5-2 minutos. La agitación se interrumpió en las fases se dejaron separar completamente (aproximadamente 1 hora y 40 min). La fase acuosa inferior se transfirió al depósito del reactor de acero revestido de vidrio de 113,56 litros, que ahora contenía ambos lavados acuosos. Se añadieron 24 kg de acetato de isopropilo a los lavados acuosos del reactor de 113,56 litros, y las fases se agitaron vigorosamente durante aproximadamente 1,5-2 minutos, seguido de la interrupción de la agitación y la separación de fases durante un tiempo suficiente para obtener una separación de fases completa (aproximadamente 10 min). La fase orgánica superior se retuvo y se mezcló con la fase orgánica retenida previamente en el reactor de 189,27 litros. Se añadieron 24 Kg de acetato de isopropilo a los lavados acuosos del reactor de 113,56 litros, y las fases se agitaron vigorosamente durante aproximadamente 1,5-2 minutos seguido de una interrupción de la agitación y de una separación de fases durante el tiempo suficiente para obtener una separación de fases completa (aproximadamente 20 min). La fase orgánica superior se retuvo y se mezcló con la fase orgánica retenida previamente en el reactor de 182,27 litros. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con una disolución de salmuera (7 kg de agua, 3,9 kg de NaCl) mediante agitación vigorosa durante aproximadamente 1,5-2 minutos, seguida de una interrupción de la agitación para permitir que las fases se separaran completamente (aproximadamente 5 min). El lavado con salmuera se desechó. La fase orgánica combinada se evacuó del reactor de 189,27 litros y se añadieron al reactor 18 kg de sulfato sódico, seguido de la adición de la fase orgánica de nuevo al reactor y agitando vigorosamente durante aproximadamente 1,5-2 minutos para mezclar el contenido del reactor, y dejando reposar después la mezcla durante 1 hora. La fase orgánica pesó 98,5 kg en este punto.

El contenido del reactor se agitó entonces suavemente, y el contenido se transfirió a un filtro de bolsa (American Felt and Filter Co, modelo nº RM C S/S 122) y se filtró bajo una presión reducida de nitrógeno aplicada al reactor. La fase orgánica que contenía el AD se transfirió a un reactor limpio de 189,27 litros, y los productos orgánicos volátiles se retiraron mediante destilación a vacío durante 2 horas y 25 minutos hasta que no se observaron componentes volátiles que condensaran en el recipiente receptor de la destilación. La temperatura de la fase orgánica se mantuvo a 33ºC-41ºC a un vacío de 88,04-101,59 kPa hasta que el volumen de la fase orgánica tuviera un volumen de 50-55 l. La fase orgánica se transfirió desde el reactor de 189,271 litros a un reactor limpio de 113,562 litros a través de una filtración a vacío usando un filtro de cartucho (Memtec America, Corp., modelo nº 910044) que contenía un cartucho de algodón hilado bobinado (también puede usarse un cartucho de polipropileno hilado bobinado). Se añadieron 8,6 kg de acetato de isopropilo al reactor de 189,271 litros, y éste se transfirió desde el reactor de 189,271 litros y se añadió a la fase orgánica del reactor de 113,562 litros a través de una filtración a vacío. La fase orgánica se mantuvo hasta el día siguiente a 5ºC. La destilación a vacío se continuó en el reactor de 113,562 litros a 26º-41ºC durante 3 horas para obtener aproximadamente 7-9 l de un aceite que contenía el AD. Se añadieron 5,4 kg de acetona al aceite, que dio lugar a una disolución clara. La disolución se agitó entonces y se calentó hasta 43ºC, y se añadieron 27 kg de éter di-n-butílico a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 4 minutos, seguido del calentamiento para volver a la temperatura de 43ºC. Se añadieron 15 kg adicionales de éter di-n-butílico durante aproximadamente cuatro minutos, y se volvió a la temperatura de 43º-44ºC, momento en el cual se dejó caer la temperatura hasta 20ºC durante aproximadamente 7 horas y 15 minutos. Durante este tiempo se formaron cristales de AD en el reactor. Los cristales se recuperaron mediante filtración (filtro Nutche) aproximadamente a 34,47 kPa por encima de la presión atmosférica bajo nitrógeno. Se recuperaron 2,40 kg de cristales de AD seco anhidro (45,1%).

Claims (33)

1. Una composición que comprende 9-[2-[[bis[(pivaloiloxi)metil]fosfono]metoxi]etil]adenina y una cantidad estabilizante de un excipiente alcalino con un pK_{a} del ácido conjugado de al menos 4,0 y una K_{sp} de 10^{-13} a 10^{-15}.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la pérdida durante el secado (PDS) a 75ºC no es mayor del 5%.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que el excipiente alcalino es un carbonato alcalino o un hidróxido alcalino.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que el carbonato alcalino es carbonato cálcico, carbonato magnésico, carbonato de cinc, carbonato de manganeso, carbonato de aluminio, carbonato ferroso o carbonato de cobalto.

5. La composición de la reivindicación 3, en la que el hidróxido alcalino es hidróxido de magnesio, hidróxido cálcico, hidróxido de aluminio o hidróxido de hierro.

6. La composición de la reivindicación 3, en la que la PDS a 75ºC no es mayor del 2%.

7. La composición de la reivindicación 3, en la que la PDS a 75ºC no es mayor del 1,5%.

8. La composición de la reivindicación 1, en la que la 9-[2-[[bis[(pivaloiloxi)metil]fosfono]metoxi]etil]adenina comprende el 2-50% de la composición y el excipiente alcalino comprende el 1-20% de la composición.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que el excipiente alcalino es un carbonato alcalino o un hidróxido alcalino.

10. La composición de la reivindicación 9, en la que el carbonato alcalino es carbonato cálcico, carbonato magnésico, carbonato de cinc, carbonato de manganeso, carbonato de aluminio, carbonato ferroso o carbonato de cobalto.

11. La composición de la reivindicación 9, en la que el hidróxido alcalino es hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio o hidróxido de hierro.

12. La composición de la reivindicación 9, en la que el excipiente alcalino comprende el 2-6% p/p.

13. La composición de la reivindicación 8, en la que la composición es una dosis unitaria.

14. La composición de la reivindicación 13 en forma de un comprimido o de una cápsula.

15. La composición de la reivindicación 14 que contiene 1,0-300 mg de 9-[2-[[bis[(pivaloiloxi)metil]fosfono]metoxi]etil]adenina.

16. La composición de la reivindicación 14, en la que el comprimido o la cápsula comprende el 5-30% p/p de 9-[2-[[bis[(pivaloiloxi)metil]fosfono]metoxi]etil]adenina.

17. La composición de la reivindicación 16, en la que el comprimido o la cápsula comprende el 2-6% p/p de un excipiente alcalino.

18. La composición de la reivindicación 17, en la que el comprimido o la cápsula comprende el 2-6% p/p de un excipiente alcalino seleccionado del grupo constituido por carbonato cálcico, carbonato magnésico, carbonato de cinc, carbonato de manganeso, carbonato de aluminio, carbonato ferroso o carbonato de cobalto.

19. La composición de la reivindicación 18, en la que el comprimido o la cápsula comprende el 35-80% p/p de lactosa monohidratada, de lactosa anhidra o de celulosa microcristalina.

20. La composición de la reivindicación 18, en la que el comprimido o la cápsula comprende el 20-50% p/p de L-tartrato de L-carnitina, de L-fumarato de L-carnitina o de L-carnitina microencapsulada, el 4-20% p/p de 9-[2-[[bis[(pivaloiloxi)metil]fosfono]metoxi]etil]adenina y el 1-6% p/p de un excipiente alcalino.

21. La composición de la reivindicación 1, que comprende 10 mg de 9-[2-[[bis[(pivaloiloxi)metil]fosfono]metoxi]etil]adenina, 1-5 mg de carbonato magnésico o de carbonato cálcico, 4-8 mg de croscarmelosa sódica, 5 mg de almidón pregelatinizado, 40-65 mg de lactosa, 15-35 mg de celulosa microcristalina, 0-6 mg de talco y 0,5-2 mg de estearato magnésico.

22. La composición de la reivindicación 1, que comprende 30 mg de 9-[2-[[bis[(pivaloiloxi)metil]fosfono]metoxi]etil]adenina, 4-10 mg de carbonato magnésico, 61,5-75,25 mg de lactosa monohidratada o de lactosa anhidra, 22,5 mg de celulosa microcristalina, 7,5 mg de almidón pregelatinizado, 9 mg de croscarmelosa sódica, 0-9 mg de talco y 0,75-1,5 mg de estearato magnésico.

23. La composición de la reivindicación 1, que comprende 60 mg de 9-[2-[[bis[(pivaloiloxi)metil]fosfono]metoxi]etil]adenina, 12 mg de carbonato magnésico, 73 mg de lactosa monohidratada o de lactosa anhidra, 30 mg de celulosa microcristalina, 10 mg de almidón pregelatinizado, 12 mg de croscarmelosa sódica, 1 mg de dióxido de silicio y 2 mg de estearato magnésico.

24. La composición de la reivindicación 1, que comprende 120 mg de 9-[2-[[bis[(pivaloiloxi)metil]fosfono]metoxi]etil]adenina, 12-24 mg de carbonato magnésico, 124-162 mg de lactosa monohidratada o de lactosa anhidra, 60 mg de celulosa microcristalina, 20 mg de almidón pregelatinizado, 24 mg de croscarmelosa sódica, 0-24 mg de talco y 2-4 mg de estearato magnésico.

25. La composición de la reivindicación 1, que comprende el 4-8% p/p de 9-[2-[[bis[(pivaloiloxi)metil]fosfono]metoxi]etil]adenina, el 1-6% p/p mg de carbonato magnésico, el 24-51% p/p de L-tartrato de L-carnitina, el 20-36% p/p de celulosa microcristalina, el 5% p/p de almidón pregelatinizado, el 4% p/p de croscarmelosa sódica y (1) el 1% p/p de estearilfumarato sódico o (2) el 2% p/p de talco y el 1% p/p de aceite vegetal hidrogenado de tipo I.

26. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de gránulos, en la que la 9-[2-[[bis[(pivaloiloxi)metil]fosfono]metoxi]etil]adenina se combina con el excipiente alcalino en forma intragranular.

27. La composición de la reivindicación 26, en la que la 9-[2-[[bis[(pivaloiloxi)metil]fosfono]metoxi]etil]adenina y el excipiente alcalino están presentes en gránulos secos con una PDS de no más del 2,0%.

28. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición contiene un excipiente adicional seleccionado del grupo constituido por un aglutinante, disgregante, diluyente, lubricante, deslizante, agente colorante o agente saborizante.

29. Un procedimiento para preparar una composición según la reivindicación 1 que comprende poner en contacto la 9-[2-[[bis[(pivaloiloxi)metil]fosfono]metoxi]etil]adenina con un excipiente alcalino.

30. El procedimiento de la reivindicación 29, en el que se añade un líquido a la mezcla.

31. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que el líquido es agua, acetona, un alcohol con 1-8 átomos de carbono o una mezcla de los mismos.

32. El procedimiento de la reivindicación 31, en el que el líquido es agua.

33. El procedimiento de la reivindicación 29, en el que la 9-[2-[[bis[(pivaloiloxi)metil]fosfono]metoxi]etil]adenina y el excipiente alcalino se ponen en contacto mediante compresión directa, mediante granulación por vía seca o mediante granulación por vía húmeda.