ES2736022T3 - Composición farmacéutica que comprende pimobendán - Google Patents

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Jens Lehmann
Stefan Henke
Bernhard Hassel
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Abstract

Una formulación sólida, que comprende pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está dispersada homogéneamente en ácido cítrico anhidro y un saborizante aceptable para animales pequeños, caracterizada por que la cantidad de ácido cítrico anhidro es 2,5-10% (p/p).

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende pimobendán
1. Antecedentes de la invención
Campo técnico
La invención se refiere al campo de la sanidad animal. En particular, la invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas orales que comprenden como compuestos farmacéuticamente activos, pimobendán.
Información sobre antecedentes
El pimobendán (4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-1H-bencimidazol-5-il]-5-metil-3(2H)-piridazona) se describe en el documento de patente europea EP 0 008 391 B1. El pimobendán es un agente cardiotónico, hipotensor y anti­ trombótico. Dicha sustancia es un patrón para la indicación de la insuficiencia cardiaca congestiva.
El pimobendán sólo se disuelve con dificultad en agua. La resorción del pimobendán cuando se administra por vía oral es propensa a fluctuaciones considerables inter- e intra-individuales, si la sustancia activa se incorpora en una forma farmacéutica conocida o convencional para la administración oral. La razón de ello es que el pimobendán se caracteriza por una baja solubilidad en medios acuosos y una solubilidad muy dependiente del pH. Para superar esto, se emplearon cápsulas de gelatina dura que contenían pimobendán formulado con ácido cítrico, en particular con una relación en peso de pimobendán y ácido cítrico entre 1:10 y 1:20 (documento de patente europea EP 0439 030 B1). Sin embargo, la alta cantidad de ácido y el sabor ácido del ácido cítrico no es aceptado voluntariamente por la mayoría de los animales - por tanto, tales cápsulas tienen que ser dar de forma forzada a los animales o se tienen que mezclar con alimento de la aplicación.
El problema subyacente de la presente invención era proporcionar una formulación sólida de pimobendán, volunta­ riamente aceptable por animales mamíferos, especialmente animales pequeños.
2. Breve exposición de la invención
La invención se refiere a nuevas formulaciones sólidas que comprenden como compuesto farmacéuticamente activo el pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que está dispersado homogéneamente en ácido cítrico anhidro y tiene un sabor aceptable los animales pequeños, caracterizadas por que la cantidad de ácido cítrico anhidro es 2,5-10% (p/p). Preferiblemente, tales formulaciones sólidas son gránulos o comprimidos. Lo más preferi­ do es un comprimido caracterizado por que el comprimido comprende, preferiblemente consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán, y consiste adicionalmente en lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa-sódica, ácido cítrico anhidro, preferiblemente en una cantidad de 50 mg/g de la formulación sólida, saborizante artificial de carne de res, polividona, sílice anhidra coloidal y estearato de magnesio.
La invención se refiere adicionalmente a procesos de granulación en lecho fluido para la producción de formulacio­ nes sólidas que comprenden o que consisten en las etapas:
a) una solución acuosa de pimobendán y un aglutinante tal y como se ha definido anteriormente, se pulve­ rizan sobre un lecho de vehículo sólido que comprende uno o varios vehículos y/o excipientes, agente saborizante y ácido cítrico anhidro y
b) la mezcla de a) se seca y
c) la mezcla de b) se tamiza y se desapelmaza y
d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y
e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y
f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener gránulos finales y/o
g) los gránulos finales de f) se comprimen hasta obtener formulaciones sólidas, caracterizados por que la cantidad de ácido cítrico anhidro en los gránulos o comprimidos finales es 2,5-10% (p/p).
La etapa g) se omite si la formulación sólida es un gránulo. Si la formulación sólida es un comprimido, la etapa g) sí se lleva a cabo.
Además, la invención se refiere a una formulación sólida de acuerdo con la invención como se ha descrito más arri­ ba, para uso en un método de prevención y/o de tratamiento de enfermedades en donde las sustancias cardiotónicas, hipotensoras y antitrombóticas tienen un beneficio terapéutico, preferiblemente en un método de prevención y/o de tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, que comprende administrar a un mamífero que tiene necesi­ dad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación sólida de acuerdo con la inven­ ción como se ha descrito más arriba. Lo más preferiblemente, el método comprende administrar un comprimido de acuerdo con la invención, tal y como se ha definido anteriormente.
Además, la invención se refiere a un método para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, caracterizado por que se emplea una formulación sólida de acuerdo con la in­ vención. Preferiblemente, la invención se refiere a un método para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, caracterizado por que se emplea un comprimido que compren­ de, preferiblemente que consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán y que consiste adicionalmente en lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa sódica, 50 mg/g de ácido cítrico, saborizante artificial de carne de res, polividona, sílice anhidra coloidal y estearato de magnesio.
3. Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Ilustración del procedimiento básico en lecho fluido con nebulización o en la parte superior
Símbolos de referencia: 1 Ventilador de extracción de aire; 2 Filtro; 3 Bomba; 4 Agitador; 5 Suspensión Acuosa de pimobendán micronizado y solución aglutinante (PVP, HPMC, almidón, gelatina); 6 Dispositivo de calentamiento para la entrada de aire; 7 Tamiz; 8 Boquilla, la suspensión acuosa se vaporiza sobre el lecho en polvo (ácido cítrico, lactosa, almidón, agente saborizante); 9 Lecho en polvo
Figura 2: Diagrama del Procedimiento de Preparación
Figura 3: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 1,25 mg de pimobendán, que muestran 95% de intervalo de confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta), Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4,0. Comparación de los perfiles de la disolución de comprimidos que se han almacenado 1 y 6 meses a 40°C/75% en botellas de HDPE; lote n° PB020049
Figura 4: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 1,25 mg de pimobendán, que muestran 95% de intervalo de confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta), Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4,0. Comparación de los perfiles de la disolución de comprimidos que se han almacenado 12 días a 25°C/60% en botellas de vidrio abiertas; lote n° PB010080
Figura 5: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 2,5 mg de pimobendán, que muestran 95% de intervalo de con­ fianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta), Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4,0. Comparación de los per­ files de la disolución de comprimidos que se han almacenado 3 y 6 meses a 40°C/75% en blíster de Alu-Alu; lote n° PB010076
Figura 6: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 5,0 mg de pimobendán, que muestran 95% de intervalo de con­ fianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta), Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4,0. Comparación de los per­ files de la disolución de comprimidos que se han almacenado 6 meses a 40°C/75% en botellas de HDPE; lote n° PB020059
Figura 7: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 5,0 mg de pimobendán, que muestran 95% de intervalo de con­ fianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta), Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4,0. Variable de preparación: Diferentes fuerzas de compresión; lote n° PB020205
4. Descripción detallada de la invención
Antes de las realizaciones de la presente invención, se debe tomar nota de que, tal y como se emplea en esta me­ moria y en las reivindicaciones anejas, las formas singulares "un", "una" y "los", "las", incluyen una referencia plural, a no ser que en el contexto se dicte claramente de otro modo. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un comprimi­ do" incluye una pluralidad de tales comprimidos, la referencia al "vehículo" es una referencia a uno o a varios vehícu­ los y a equivalentes de los mismos, conocidos por los expertos en la técnica, etcétera. A no ser que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos empleados en esta memoria, tienen los mismos significados que los que entiende generalmente un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta invención. Todos los intervalos y valores dados pueden variar entre 1 y 5% a no ser que se indique de otro modo que se conozca de otro modo o que la persona experta en la técnica conozca de otro modo, por ello, el término "aproximadamente" se ha omitido de la memoria descriptiva. Aunque se puede utilizar en la práctica o someter a ensayo en la presente invención, cual­ quier método y material similar o equivalente a los descritos en esta memoria los métodos, los dispositivos y los ma­ teriales preferidos se describen a continuación. Nada en esta memoria debe ser interpretado como una admisión de que la invención no tiene derecho a ser un precedente de tal descripción en virtud de la invención anterior.
La solución al problema técnico anterior se alcanza con la descripción y las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones.
Para superar las dificultades en la técnica, se inventó un procedimiento. Sólo con la invención de este nuevo proce­ dimiento de granulación en lecho fluido se permite la formulación de formulaciones sólidas aceptadas voluntariamen­ te, de acuerdo con la invención. Con el procedimiento de acuerdo con la invención, es posible formular una formula­ ción sólida de liberación rápida, aceptada voluntariamente, estable a largo plazo, producible a gran escala, dispersa­ da de forma homogénea. A pesar de su gran tamaño, el pimobendán se dispersaba homogéneamente. Tales formu­ laciones sólidas comprenden un saborizante adecuado para animales pequeños, que sorprendentemente todavía permite una formulación que comprende un ácido polivalente y tiene aún todavía una tasa de palatabilidad superior a 70%- en muchos casos más de 90%. Por tanto, las formulaciones sólidas de acuerdo con la invención son un paso principal hacia delante en la aplicación terapéutica, ya que no se tiene que forzar al animal para alimentarlo.
En una primera realización importante, la invención se refiere a una formulación sólida que comprende pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, véase, p. ej., el documento de la patente europea EP 0 008 391 B1 o EP 0439030 B1 que está dispersado homogéneamente en un ácido polivalente que es el anhídrido del ácido cítrico, y un saborizante aceptable para animales pequeños. Tales saborizantes de acuerdo con la inven­ ción, se seleccionan preferiblemente entre saborizantes artificiales de carne de res, saborizantes artificiales de carne de pollo, extracto de hígado de cerdo, saborizante artificial de carne, saborizante de miel y similares. Dichos sabori­ zantes no sólo enmascaran el sabor del ácido polivalente, sino también del pimobendán.
Preferiblemente, la formulación sólida de acuerdo con la invención es un comprimido o una formulación granular. La formulación granular de acuerdo con la invención, se explica a continuación con más detalle. Más preferiblemente, la formulación sólida es masticable.
La invención también se refiere preferiblemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, que compren­ de adicionalmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes de acuerdo con la inven­ ción se seleccionan preferiblemente entre el grupo que consiste en agentes diluyentes, disgregantes, vehículos, aglutinantes, reguladores del flujo, lubricantes y disolventes. Cualesquiera otros excipientes conocidos por una per­ sona experta y que sean adecuados para la formulación sólida de acuerdo con la invención, también pueden estar comprendidos en la formulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Pharmacy (2000)". 20a ed. Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Filadelfia, EE.UU. Más preferi­ blemente, dichos excipientes son vehículos/agentes disgregantes seleccionados entre el grupo de lactosa, almidón, celulosa, celulosa microcristalina y derivados de celulosa, p. ej., metilcelulosa y similares. Cualquier otro vehículo conocido por la persona experta y que sea adecuado para la formulación sólida de acuerdo con la invención, tam­ bién puede estar comprendido en la formulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Pharmacy (2000)". 20a ed. Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Filadelfia, EE.UU.
Uno o varios agentes aglutinantes de acuerdo con la invención se seleccionan preferiblemente entre el grupo que consiste en polividona (empleada como sinónimo de povidona), metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroximetilcelulosa, almidón, gelatina y similares. Cualquier otro agente aglutinante conocido por la persona experta y que sea adecuado para la formulación sólida de acuerdo con la invención, también puede estar comprendido en la formulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Phar­ macy" (loc. cit.).
La formulación sólida de acuerdo con la invención también puede comprender uno o varios reguladores del flujo se­ leccionados entre el grupo que consiste en sílice, preferiblemente sílice anhidra coloidal, silicato de calcio, silicato de magnesio, talco y similares. Cualquier otro agente regulador del flujo conocido por la persona experta y que sea adecuado para la formulación sólida de acuerdo con la invención, también puede estar comprendido en la formula­ ción sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Pharmacy" (loc. cit.).
La formulación sólida de acuerdo con la invención también puede comprender uno o varios agentes disgregantes seleccionados entre el grupo que consiste en croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona reticulada y similares. Cualquier otro agente disgregante conocido por la persona experta y que sea adecuado para la formulación sólida de acuerdo con la invención, también puede estar comprendido en la formulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Phar­ macy" (loc. cit.).
La formulación sólida de acuerdo con la invención también puede comprender uno o varios agentes lubricantes se­ leccionados entre el grupo consistente en estearato de magnesio, estearato de calcio, behenato de glicerilo, polietilenglicol, ácido esteárico, talco y similares. Cualquier otro agente lubricante conocido por la persona experta y que sea adecuado para la formulación sólida de acuerdo con la invención, también puede estar comprendido en la for­ mulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Pharma­ cy" (loc. cit.).
La invención se refiere también preferiblemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque los vehículos son almidón y lactosa. La invención también se refiere también preferiblemente a una formula­ ción sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque la lactosa consiste en partículas gruesas, superiores a 200 |jm de tamaño. La persona experta en la técnica conoce otros tipos de lactosa que son adecuados también co­ mo vehículo de acuerdo con la invención, p. ej., lactosa fina igual o menor que 200 jm de tamaño o lactosa secada por aspersión. Se prefiere la lactosa que consiste en partículas gruesas superiores a 200 jm de tamaño.
La invención se refiere también preferiblemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque el almidón o diversos almidones se seleccionan entre el grupo que consiste en almidón natural, almidón gelatinizado, almidón parcialmente gelatinizado, polvo de almidón, gránulos de almidón, almidón modificado química­ mente y almidón modificado físicamente expandible.
La invención se refiere también preferiblemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque el almidón es almidón de maíz.
La invención se refiere también preferiblemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención que compren­ de 0,5 a 20 mg de pimobendán. La formulación sólida más preferida contiene 1 a 10 mg de pimobendán. La formula­ ción sólida aún más preferida contiene 1,25 a 5 mg de pimobendán. Las formulaciones sólidas lo más preferibles contienen 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán.
La invención se refiere también preferiblemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención que compren­ de un contenido de 1:10-1:40 de pimobendán, en relación con ácido cítrico anhidro, preferiblemente 1:20.
La invención se refiere también preferiblemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque el peso de la formulación sólida completa está en el intervalo de 250 a 3000 mg, con un intervalo más prefe­ rido de peso de 500 mg a 2000 mg, y el peso más preferido de 500 mg, 1000 mg o 2000 mg.
La invención se refiere también preferiblemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque la formulación sólida se produce por un procedimiento de granulación en lecho fluido que comprende o con­ siste en las etapas:
a) una solución acuosa de pimobendán y un aglutinante tal y como se ha definido anteriormente, se pulverizan sobre un lecho de vehículo sólido que comprende uno o varios vehículos y/o excipientes tal y como se han definido anteriormente, un agente saborizante y ácido cítrico anhidro y
b) la mezcla de a) se seca y
c) la mezcla de b) se tamiza y se desapelmaza y
d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y
e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y
f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener gránulos finales y/o g) los gránulos finales de f) se comprimen hasta obtener formulaciones sólidas.
La etapa g) se omite si la formulación sólida es un gránulo. Si la formulación sólida es un comprimido, la etapa g) sí se lleva a cabo.
La invención se refiere también preferiblemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque la formulación sólida se produce por un procedimiento de granulación en lecho fluido que comprende o con­ siste en las etapas:
a) una solución acuosa de pimobendán y povidona se pulveriza sobre un lecho de vehículo sólido que com­ prende lactosa, almidón, agente saborizante y ácido cítrico anhidro y
b) la mezcla de a) se seca y
c) la mezcla de b) se tamiza y se desapelmaza y
d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y
e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y
f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener gránulos finales y/o g) los gránulos finales de f) se comprimen hasta obtener formulaciones sólidas.
La etapa g) se omite si la formulación sólida es un gránulo. Si la formulación sólida es un comprimido, la etapa g) sí se lleva a cabo.
La invención se refiere preferiblemente a una formulación de gránulos, tal y como se ha obtenido en el procedimiento anterior, que se puede administrar en la forma granular o como comprimidos después de comprimir los gránulos finales en comprimidos. Por tanto, la formulación sólida de acuerdo con la invención es preferiblemente un gránulo (o una pluralidad de tales gránulos) o un comprimido. La administración de los gránulos puede tener lugar por mezcla con alimentos o bien ofreciendo los gránulos directamente al animal, p. ej., en una escudilla. La aplicación de la for­ ma granular permitirá una dosificación individual del pimobendán según el peso corporal del animal.
Los comprimidos de acuerdo con la invención tienen ventajas sorprendentes. El perfil de la disolución está asegu­ rando la liberación inmediata de pimobendán. Sorprendentemente, se podía mostrar que aunque se compriman los gránulos finales, tal y como se ha mencionado anteriormente, no se observa una disminución de las características de la disolución. Asegurando un perfil de liberación inmediata del pimobendán, se puede disminuir lo más posible la cantidad de fármaco que se va a administrar, mejorando de este modo el perfil de seguridad, especialmente para un tratamiento a largo plazo.
Además, la exactitud de la dosificación del comprimido es excelente. Esto es debido al hecho de que, según el pro­ cedimiento de preparación de acuerdo con esta invención, se consigue una excelente uniformidad del contenido en pimobendán. Además, los comprimidos se pueden romper en dos mitades de modo que se puede administrar la mitad de la dosis por comprimido. Comparado con la cápsula de gelatina existente, la exactitud de la dosificación y la adaptabilidad del animal y del dueño del animal están aseguradas. Esto es incluso más importante, puesto que el fármaco se administra para un tratamiento durante toda la vida.
También es excelente la palatabilidad que provoca el comprimido. Más de 90% de los perros a los que se ofrece el comprimido de acuerdo con esta invención, aceptan voluntariamente el comprimido, sólo con ofrecer el comprimido en una escudilla. Comparado con la cápsula de gelatina existente, la adaptabilidad del animal y del dueño del animal se mejoran significativamente. Esto es incluso más importante, puesto que el fármaco se administra para un trata­ miento durante toda la vida.
La invención también se refiere preferiblemente a un comprimido de acuerdo con la invención, caracterizado por que el comprimido es estable durante al menos 18 meses a 25°C y 60% de humedad relativa. En los ejemplos se descri­ ben ensayos para examinar las parámetros de la degradación de pimobendán, la disolución, la pérdida de sequedad, la dureza y la disgregación del comprimido. Los comprimidos de acuerdo con la invención están dentro de los límites de la memoria descriptiva en relación con la degradación de pimobendán, la disolución, la pérdida de sequedad, la dureza y la disgregación.
Materiales para un envasado adecuado de los comprimidos de acuerdo con la invención se seleccionan entre los siguientes, pero no están limitados a los mismos: blíster de aluminio/aluminio, blíster de PVC/PVDC y HDPE (bote­ llas de polietileno de alta densidad).
La invención se refiere también preferiblemente a un comprimido de acuerdo con la invención, caracterizado por que el comprimido tiene forma oblonga. Para un comprimido tal, características tales como la resistencia a la compre­ sión, la disgregación, la uniformidad del peso y la uniformidad en el contenido, cumplen con los requisitos de la Far­ macopea Europea (ISBN/ISSN 92-871-5106-7 de la 4a edición de 2004, Vol. 4.8, Dirección Europea de Calidad de las Medicamentos (EDQM), Farmacopea Europea, 226 avenue de Colmar, F-67029 Estrasburgo, Francia, http://www.pheur.org) y la Farmacopea de Estados Unidos (http://www.usp.org: en impresión: USP-NF, n° de catálo­ go 2270001).
La invención se refiere preferiblemente a una formulación sólida y lo más preferible a un comprimido de acuerdo con la invención, caracterizado por que la formulación sólida o el comprimido comprende 0,5-20 mg de pimobendán, preferiblemente consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán, y comprende adicionalmente, preferi­ blemente, consiste en lactosa (35-50% en peso en relación con la masa en seco de la formulación sólida/comprimido = (p/p)), almidón de maíz (25-50% p/p), croscarmelosa sódica (1-5%), ácido cítrico (2,5-10% p/p), saborizante artifi­ cial de carne de res (5-30% p/p), polividona (1-5% p/p), sílice anhidra coloidal (0,1-1, preferiblemente 0,1-0,5% p/p) y estearato de magnesio (0,25-1,5% p/p), en donde el porcentaje en peso de pimobendán contiene preferiblemente aproximadamente 0,25% (p/p) y la suma de los porcentajes en peso de todos los ingredientes de la formulación sóli­ da que incluye pimobendán, es 100% (p/p). Un experto en la técnica puede preparar tales formulaciones sólidas, preferiblemente un comprimido. Por tanto, el experto sabe que puede añadir hasta 0,25% (p/p) de pimobendán, co­ mo máximo 32,625% (p/p) de almidón de maíz, 4% (p/p) de croscarmelosa sódica, 5% (p/p) de ácido cítrico anhidro, 20% (p/p) de saborizante artificial de carne de res, 4% (p/p) de polividona, 0,5% (p/p) de sílice coloidal anhidra, 1% (p/p) de estearato de magnesio si la cantidad de lactosa va a ser 32,625% (p/p). Además, el experto también sabe que si se decide a reducir la cantidad de saborizante artificial de carne de res, por ejemplo, hasta el mínimo de 5% (p/p), puede incrementar la cantidad de lactosa, por ejemplo, hasta 47,625% (p/p). La invención también se refiere a una formulación sólida, preferiblemente un comprimido que comprende aproximadamente 0,25% (p/p) de pimoben­ dán y cualquiera de los otros ingredientes anteriores de la formulación sólida, preferiblemente el comprimido, en el intervalo dado anteriormente, de modo que la suma de las cantidades en peso de los ingredientes de la formulación individual sea 100%.
La presente invención también se dirige a una formulación sólida, preferiblemente a un comprimido que comprende, preferiblemente, consiste en 1 mg de pimobendán, 100-200 mg de lactosa, 100-200 mg de almidón de maíz, 4-20 mg de croscarmelosa sódica, 10-40 mg de ácido cítrico anhidro, 20-120 mg de saborizante artificial de carne de res, 4-20 mg de polividona, 0,4-4 mg de sílice coloidal anhidra y 1-6 mg de estearato de magnesio por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferiblemente un comprimido. Según otra realización de la presente invención, la formulación sólida, preferiblemente el comprimido, comprende, preferiblemente consiste en 1 mg de pimobendán, 120-180 mg de lactosa, 120-180 mg de almidón de maíz, 8-18 mg de croscarmelosa sódica, 15-30 mg de ácido cítrico anhidro, 40-100 mg de saborizante artificial de carne de res, 8-18mg de polividona, 0,5-2 mg de sílice coloi dal anhidra y 2-5 mg de estearato de magnesio por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida/comprimido. Por ejemplo, la presente invención se refiere a una formulación sólida que comprende por cada 400 mg de peso total: 1 mg de pimobendán, 20 mg de ácido cítrico anhidro, 130,5 mg de lactosa, 130,5 mg de almidón de maíz, 16 mg de polividona, 16 mg de croscarmelosa sódica, 80 mg de saborizante artificial de carne de res, 4 mg de estearato de magnesio y 2 mg de sílice coloidal anhidra. Un experto en la técnica puede preparar tal formulación sóli­ da/comprimido. El experto en la técnica también sabe que puede variar la cantidad de cada ingrediente de la formu­ lación sólida/comprimido dentro de los intervalos dados anteriormente, de modo que el peso total de la formulación sólida/comprimido por cada 1 mg de pimobendán sea 400 mg. Por ejemplo, la cantidad de lactosa puede ser 100, 101, 102, ... 108, 109, 110 etc.; 111, 112, ... 118, 119, 120 etc.; 121, 122, ...128, 129, 130 etc.; 131, 132, ... 138, 139, 140 etc.; 141, 142, ... 148, 149, 150 etc.; 151, 152, ... 158, 159, 160 etc.; 161, 162, ... 168, 169, 170 etc.; 171, 172, ... 178, 179, 180 etc.; 181, 182, ... 188, 189, 190 etc.; 191, 192, ... 198, 199, 200 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferiblemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendán. Del mismo modo, la cantidad de almidón de maíz puede ser 100, 101, 102, ... 108, 109, 110 etc.; 111, 112, ...
118, 119, 120 etc.; 121, 122, ... 128, 129, 130 etc.; 131, 132, ... 138, 139, 140 etc.; 141, 142, ... 148, 149, 150 etc.; 151, 152, ... 158, 159, 160 etc.; 161, 162, ... 168, 169, 170 etc.; 171, 172, ...178, 179, 180 etc.; 181, 182, ... 188, 189, 190 etc.; 191, 192, ... 198, 199, 200 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferiblemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendán. Además, la cantidad de ácido cítrico anhi­ dro puede ser 10, 11, 12, ... 18, 19, 20 etc.; 21, 22, ... 28, 29, 30 etc.; 31, 32, ... 38, 39, 40 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferiblemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendán. Además, la cantidad de saborizante artificial de carne de res puede ser 20, 21, 22, ... 28, 29, 30 etc.; 31, 32, ... 38, 39, 40 etc.; 41, 42, ...48, 49, 50 etc.; 50, 51, 52, ... 58, 59, 60 etc.; 61, 62, ... 68, 69, 70 etc.; 71, 72, ...
78, 79, 80 etc., 81, 82, 83 , . 88, 89, 90 etc.; 91, 92, ... 98, 99, 100 etc.; 101, 102, ... 108, 109, 110 etc.; 111, 112, ...
118, 119, 120 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferiblemente un comprimido, que com­ prende aproximadamente 1 mg de pimobendán. Además, la cantidad de polividona puede ser 4, 5, 6, ... 8, 9, 10 etc.; 11, 12, ... 18, 19, 20 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferiblemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendán. Además, la cantidad de croscarmelosa sódica puede ser 4, 5, 6, ... 8, 9, 10 etc.; 11, 12, ... 18, 19, 20 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferiblemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendán. Además, la cantidad de estearato de magne­ sio puede ser 1,0, 1,1, 1,2, ... 1,8, 1,9, 2,0 etc.; 2,1, 2,2, ... 2,8, 2,9, 3,0 etc.; 3,1, 3,2, ... 3,8, 3,9, 4,0 etc.; 4,0, 4,1, 4,2, ... 4,8, 4,9, 5,0 etc.; 5,1, 5,2, ... 5,8, 5,9, 6,0 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferi­ blemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendán. Además, la cantidad de sílice coloidal anhidra puede ser 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 1,0, 1,1, 1,2, ... 1,8, 1,9, 2,0 etc.; 2,1, 2,2, ... 2,8, 2,9, 3,0 etc; 3,1, 3,2, ... 3,8, 3,9, 4,0 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferiblemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendán. Un experto en la técnica puede preparar cualquiera de ta­ les formulaciones sólidas inventivas, preferiblemente en forma de comprimido.
En otra realización importante, la invención se refiere a un procedimiento de granulación en lecho fluido que com­ prende, preferiblemente, que consiste en las etapas:
a) una solución acuosa de pimobendán y un agente aglutinante tal y como se ha definido anteriormente, se pulverizan sobre un lecho de vehículo sólido que comprende uno o varios vehículos y/o excipientes tal y como se han definido anteriormente, agente saborizante y ácido cítrico anhidro y
b) la mezcla de a) se seca y
c) la mezcla de b) se tamiza y se desapelmaza y
d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y
e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y
f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener gránulos finales y/o
g) los gránulos finales de f) se comprimen hasta obtener formulaciones sólidas.
La etapa g) se omite si la formulación sólida es un gránulo. Si la formulación sólida es un comprimido, la etapa g) sí se lleva a cabo.
La invención se refiere preferiblemente a un procedimiento de granulación en lecho fluido que comprende, preferi­ blemente, que consiste en las etapas:
a) una solución acuosa de pimobendán y polividona se pulveriza sobre un soporte sólido que comprende lac­ tosa, almidón, agente saborizante y ácido cítrico anhidro y
b) la mezcla de a) se seca y
c) la mezcla de b) se tamiza y se desapelmaza y
d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y
e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y
f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener gránulos finales y/o
g) los gránulos finales de f) se comprimen.
La etapa g) se omite si la formulación es un gránulo. Si la formulación sólida es un comprimido, la etapa g) sí se lleva a cabo.
Otra realización es una formulación sólida de acuerdo con la invención para uso en un método de prevención y/o de tratamiento de enfermedades en donde las sustancias cardiotónicas, hipotensoras y antitrombóticas tienen un bene­ ficio terapéutico, que comprende administrar a un mamífero que tiene necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación sólida de acuerdo con la invención como se ha descrito más arriba. Se prefiere un método de prevención y/o de tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, que comprende admi­ nistrar a un mamífero que tiene necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una formu­ lación sólida de acuerdo con la invención como se ha descrito más arriba. Lo más preferiblemente, el método com­ prende administrar un comprimido de acuerdo con la invención, caracterizado por que el comprimido comprende, preferiblemente, consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán, y comprende adicionalmente, preferi­ blemente consiste en lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa-sódica, ácido cítrico, preferiblemente en una cantidad de 50 mg/g, saborizante artificial de carne de res, polividona, sílice anhidra coloidal y estearato de magnesio. Prefe­ riblemente también, dicho tratamiento es por aplicación oral de la formulación sólida de acuerdo con la invención.
El mamífero de acuerdo con la invención es preferiblemente un mamífero seleccionado entre el grupo que consiste en perros, gatos y roedores, tales como conejos.
Además, la invención se refiere a un método para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, caracterizado por que se emplea una formulación sólida de acuerdo con la in­ vención. Preferiblemente, la invención se refiere a un método para preparar un medicamento para la prevención y/o para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, caracterizado por que se emplea un comprimido que con­ siste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán y que consiste adicionalmente en lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa sódica, 50 mg/g de ácido cítrico, saborizante artificial de carne de res, polividona, sílice anhidra coloi­ dal y estearato de magnesio.
La presente invención se refiere adicionalmente a un equipo de reactivos, comprende una formulación sólida, prefe­ riblemente un comprimido de acuerdo con la presente invención descrito en esta memoria, y un prospecto o las ins­ trucciones para el usuario que incluyen la información de que dicha formulación sólida, preferiblemente el comprimi­ do, es para uso, preferiblemente por vía oral para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con­ gestiva en un mamífero que necesite dicha prevención o tratamiento, preferiblemente en un perro, un gato o un roe­ dor.
5. Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar adicionalmente la presente invención; pero éstos no se deben interpretar como un límite del alcance de la invención descrita en esta memoria.
Ejemplo 1: Composiciones
Composición A
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Composición B
Figure imgf000009_0002
Ejemplo 2: Materiasi primas
(01) Pimobendán
Función: Ingrediente activo (02) Ácido cítrico anhidro < 200 jm
Función: Diluyente, Disgregante (03) Almidón
Función: Vehículo, Disgregante (04) Lactosa gruesa
Función: Vehículo, Disgregante
(05) Povidona
Función: Aglutinante
(06) Croscarmelosa sódica
Función: Disgregante (07) Saborizante artificial de carne de res en
polvo
Función: Saborizante (08) Sílice, coloidal anhidra
Función: Regulador de flujo, Disgregante (09) Estearato de magnesio
Función: Lubricante
(10) Agua purificada
Función: Disolvente
Ejemplo 3: Descripción del producto
Apariencia: marrón, comprimidos oblongos, con línea de rotura.
Figure imgf000010_0001
Ejemplo 4: Procedimiento de Preparación
1 lote = 140000 comprimidos (1,25 mg por unidad de dosificación)
1 lote = 70000 comprimidos (2,50 mg por unidad de dosificación)
1 lote = 35000 comprimidos (5,00 mg por unidad de dosificación)
1. Granulación
Transferir a un Granulador adecuado después de la preselección:
(01) Almidón (p. ej. tamiz de malla 18) 22,8375 kg (02) Lactosa (p. ej., tamiz de malla 18) 22,8375 kg (03) Ácido cítrico anhidro (p. ej., tamiz de malla 18) 3,500 kg (04) Croscarmelosa sódica (p. ej., tamiz de malla 18) 2,800 kg (05) Saborizante artificial de carne de res (p. ej., tamiz de malla 45) 14,000 kg (05) Povidona (Solución en aerosol) 2,800 kg (06) UDCG 115 BS (Líquido en aerosol) Premezcla en el granulador y en el 0,175 kg granulado
68,950 kg Se emplea agua purificada (p. ej., 16,8 kg, intervalo: 12,0-18,0 kg) como disolvente para la solución en aerosol de povidona y la dispersión de pimobendán.
2. Tamizado
Tamizado de la mezcla previa 1. 68,950 kg
68,950 kg
3. Mezcla final
Añadir
(07) Sílice, coloidal anhidra (p. ej., tamiz de malla 25) 0,350 kg (08) Estearato de magnesio (p. ej., tamiz de malla 25) 0,700 kg En una mezcladora con volteo, mezclar la mezcla previa seleccionada (2.) y los 70,000 kg dos ingredientes
70,000 kg
4. Compresión
Empleando una prensa rotatoria, comprimir la mezcla final (3.) en comprimidos de 500 mg, 70,000 kg 1000 mg, 2000 mg.
70,000 kg
5. Envasado
Transferir los comprimidos a un recipiente adecuado.
Los comprimidos se pueden envasar, p. ej., formando blíster con los comprimidos en una máquina adecuada.
Ejemplo 5: Controles en el proceso
1. Gránulos
1.1 Apariencia: Marrón, gránulos con pintas blancas
1.2 Pérdida en el Secado: Determinar la pérdida en el secado
p. ej.: HR73; 3 g/105 °C/ 5 min
Diana: aprox. 3,0%
Límites de tolerancia: por debajo de 5,0%
2. Comprimidos
2.1 Apariencia: Comprimidos oblongos ranurados, marrones, con pintas blancas,
2.2 Uniformidad en el Peso:
1) 1,25 mg masticable Peso promedio: 475 - 525 mg
2) 2,5 mg masticable Peso promedio: 950 - 1050 mg
3) 5 mg masticable Peso promedio: 1900 - 2100 mg
2.3 Dureza: Determinar la dureza
1) 1,25 mg Diana: 140 N
Tolerancia: 60 - 250 N
2) 2,5 mg Diana: 160 N
Tolerancia: 60 - 250 N
3) 5,0 mg Diana 190 N
Tolerancia: 60 - 300 N
2.4 Tiempo de disgregación: Determinar el tiempo de disgregación según USP/EP
Límites de tolerancia: < 15 minutos con agua a 37°C, con discos
Ejemplo 6: Estudio de la palatabilidad
Se realizó un estudio para investigar la palatabilidad de los comprimidos que contienen pimobendán. Durante un periodo de cuatro días, se dieron dos productos a veinte o a diez perros, respectivamente, para una toma voluntaria. Por ejemplo, se examinaron las siguientes formulaciones con un contenido de 5 mg/500 mg de ingrediente activo:
Figure imgf000012_0001
En el caso de Ch. 010123 en competición con la formulación idéntica en formato granulado, se observó una toma voluntaria en 36 de las 40 oportunidades posibles (es decir, cuando se ofrecía a 10 perros durante 10 días). Esto se compara con una tasa de aceptación de 90,0%.
En el caso de Ch. 010222 en competición con una formulación en el formato granulado de una cantidad igual con 30% de agente saborizante, se observó una toma voluntaria en 31 de las 40 oportunidades posibles. Esto se compa­ ra con una tasa de aceptación de 77,5%.
Ejemplo 7: Perfiles de la disolución
Ejemplos de los perfiles de la disolución representativa del comprimido de acuerdo con esta invención, son como se describen en la Fig. 3.
PERFILES DE DISOLUCIÓN, COMPRIMIDOS DE PIMOBENDÁN 1,25 MG
QUE MUESTRAN 95% DE INTERVALO DE CONFIANZA DE LA MEDIA
APARATO USP 2 (PALETA), VELOCIDAD DE ROTACIÓN 75 RPM, TAMPÓN PH 4,0.
COMPARACIÓN DE LOS PERFILES DE LA DISOLUCIÓN DE COMPRIMIDOS QUE SE ALMACENARON 1 Y 6 MESES A 40°C/75% EN BOTELLAS DE HDPE
LOTE N° PB020049
Ejemplos de los perfiles de la disolución representativa del comprimido de acuerdo con esta invención, son como se describen en la Fig. 4.
PERFILES DE DISOLUCIÓN, COMPRIMIDOS CON 1,25 MG DE PIMOBENDÁN
QUE MUESTRAN 95% DE INTERVALO DE CONFIANZA DE LA MEDIA
APARATO USP 2 (PALETA), VELOCIDAD DE ROTACIÓN 75 RPM, TAMPÓN PH 4,0.
COMPARACIÓN DE LOS PERFILES DE LA DISOLUCIÓN DE COMPRIMIDOS QUE SE ALMACENARON 12 DIAS A 25°C/60% EN BOTELLAS DE VIDRIO ABIERTAS
LOTE N° PB010080
PERFILES DE LA DISOLUCIÓN, COMPRIMIDOS CON 1,25 MG DE PIMOBENDÁN
VARIABLE DE PREPARACIÓN: DIFERENTES FUERZAS DE COMPRESIÓN
Figure imgf000013_0001
Ejemplos de los perfiles de la disolución representativa del comprimido de acuerdo con esta invención, son como se describen en la Fig. 5.
PERFILES DE LA DISOLUCIÓN, COMPRIMIDOS CON 2,5 MG DE PIMOBENDÁN
QUE MUESTRAN 95% DE INTERVALO DE CONFIANZA DE LA MEDIA
APARATO USP 2 (PALETA), VELOCIDAD DE ROTACIÓN 75 RPM, TAMPÓN PH 4,0.
COMPARACIÓN DE LOS PERFILES DE LA DISOLUCIÓN DE COMPRIMIDOS QUE SE ALMACENARON
3 Y 6 MESES A 40°C/75% EN BLÍSTER DE ALU-ALU
LOTE N° PB010076
Ejemplos de los perfiles de la disolución representativa del comprimido de acuerdo con esta invención, son como se describen en la Fig. 6.
PERFILES DE LA DISOLUCIÓN, COMPRIMIDOS CON 5,0 MG DE PIMOBENDÁN
QUE MUESTRAN 95% DE INTERVALO DE CONFIANZA DE LA MEDIA
APARATO USP 2 (PALETA), VELOCIDAD DE ROTACIÓN 75 RPM, TAMPÓN PH 4,0.
COMPARACIÓN DE LOS PERFILES DE LA DISOLUCIÓN DE COMPRIMIDOS QUE SE ALMACENARON
6 MESES A 40°C/75% EN BOTELLAS DE HDPE
LOTE N° PB020059
Ejemplos de los perfiles de la disolución representativa del comprimido de acuerdo con esta invención son como se describen en la Fig. 7.
PERFILES DE LA DISOLUCIÓN, COMPRIMIDOS CON 5,0 MG DE PIMOBENDÁN
QUE MUESTRAN 95% DE INTERVALO DE CONFIANZA DE LA MEDIA
APARATO USP 2 (PALETA), VELOCIDAD DE ROTACIÓN 75 RPM, TAMPÓN PH 4,0.
VARIABLE DE PREPARACIÓN: DIFERENTES FUERZAS DE COMPRESIÓN
LOTE N° 020205
Figure imgf000014_0002
Resultados Analíticos para Lotes de Comprimidos Masticables de Pimobendán Empleados en el Estudio de la Estabilidad
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
n.d. = no determinado
Ejemplo 8: Uniformidad del contenido
Las muestras se tomaron de la mezcla final antes de comprimir y del procedimiento de preparación de los comprimi­ dos. Los siguientes resultados muestran la uniformidad del contenido en pimobendán.
Uniformidad de la mezcla
Figure imgf000015_0002
Uniformidad del Procedimiento
Figure imgf000015_0003
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Ejemplo 9: Exactitud de los comprimidos partidos
Los comprimidos de acuerdo con esta invención eran parte de un ensayo de la uniformidad del contenido para com­ primidos partidos. Se tomaron 10 comprimidos del comienzo, mitad y final del proceso de compresión y se rompieron en dos mitades. Se determinó el contenido en pimobendán.
Figure imgf000016_0001
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Ejemplo 10: Datos de la estabilidad después de 24 meses (disolución/ensayo de pimobendán/degradación de pimobendán)
Figure imgf000016_0003
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Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. - Una formulación sólida, que comprende pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está dispersada homogéneamente en ácido cítrico anhidro y un saborizante aceptable para animales pequeños, caracte­ rizada por que la cantidad de ácido cítrico anhidro es 2,5-10% (p/p).
2. - La formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende vehículos y/o excipientes far­ macéuticamente aceptables.
3. - La formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada por que el uno o los varios excipientes se seleccionan entre el grupo que consiste en diluyentes, disgregantes, vehículos, aglutinantes, reguladores del flujo, lubricantes y disolventes.
4. - La formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en polividona/povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroximetilcelulosa, almidón y gelatina.
5. - La formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 2 ó 4, caracterizada porque el disgregante/vehículo se selecciona del grupo que consiste en lactosa, almidón, celulosa, celulosa microcristalina y metilcelulosa, preferible­ mente caracterizada porque los vehículos son almidón y lactosa.
6. - La formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque la lactosa consiste en partículas gruesas superiores a 200 pm de tamaño.
7. - La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizada porque el almi­ dón o los diversos almidones se seleccionan entre el grupo consistente en almidón natural, almidón gelatinizado, almidón parcialmente gelatinizado, polvo de almidón, gránulos de almidón, almidón modificado químicamente y almi­ dón esponjable modificado físicamente, preferiblemente caracterizada porque el almidón es almidón de maíz.
8. - La formulación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizada porque el disgregan­ te se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinizado y polivinilpirrolidona reticulada.
9. - La formulación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizada porque el regulador del flujo se selecciona del grupo que consiste en sílice, preferiblemente sílice anhidra coloidal, silicato de calcio, sili­ cato de magnesio y talco.
10. - La formulación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizada porque el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, behenato de glicerilo, polietilenglicol, ácido esteárico y talco.
11. - La formulación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el sabori­ zante se selecciona del grupo que consiste en saborizantes artificiales de carne de res, saborizantes artificiales de carne de pollo, extracto de hígado de cerdo, saborizante artificial de carne y saborizante de miel.
12. - La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende 0,5 a 20 mg de pimobendán, preferiblemente 1 a 10 mg de pimobendán, más preferiblemente 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán.
13. - La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el contenido de pimobendán en relación a ácido cítrico anhidro es 1:10 a 1:40, preferiblemente 1:20.
14. - La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el peso de la formulación sólida total está en el intervalo de 250 a 3000 mg, preferiblemente de 500 a 2000 mg, más preferiblemente es 500 mg, 1000 mg o 2000 mg.
15. - La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la formulación sólida es un comprimido o un gránulo.
16. - La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque la formulación sólida es un comprimido y consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán, y consiste adi­ cionalmente en lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa sódica, ácido cítrico anhidro, saborizante artificial de carne de res, polividona, sílice coloidal anhidra y estearato de magnesio.
17. - La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque la formulación sólida es un comprimido y consiste en 1,25 mg. 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán, y consiste adi­ cionalmente en 35 a 50% (p/p) de lactosa, 25 a 50% (p/p) de almidón de maíz, 1 a 5% (p/p) de croscarmelosa sódi­ ca, 2,5 a 10% (p/p) de ácido cítrico anhidro, 5 a 30% (p/p) de saborizante artificial de carne de res, 1 a 5% (p/p) de polividona, 0,1 a 1% (p/p) de sílice anhidra coloidal y 0,25 a 1,5% (p/p) de estearato de magnesio.
18.- Procedimiento de granulación en lecho fluido, que comprende las etapas:
a) una solución acuosa de pimobendán y un aglutinante se rocía sobre un
soporte sólido que comprende uno o varios vehículos y/o excipientes, agente saborizante y ácido cítrico an­ hidro; y
b) la mezcla de a) se seca; y
c) la mezcla de b) se tamiza y se desapelmaza; y
d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c); y
e) se añade un lubricante a la mezcla de d); y
f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener los gránulos finales; y/o g) los gránulos finales de f) se comprimen para formar comprimidos,
caracterizado por que la cantidad de ácido cítrico anhidro en los gránulos finales o en los comprimidos es 2,5-10% (p/p).
19. - Procedimiento de granulación en lecho fluido de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende las etapas:
a) una solución acuosa de pimobendán y povidona se rocía sobre un
soporte sólido que comprende lactosa, almidón, agente saborizante y ácido cítrico anhidro; y
b) la mezcla de a) se seca; y
c) la mezcla de b) se tamiza y se desapelmaza; y
d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c); y
e) se añade un lubricante a la mezcla de d); y
f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener los gránulos finales; y/o g) los gránulos finales de f) se comprimen para formar comprimidos.
20. - Una formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para uso en un método de prevención y/o tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero, preferiblemente un perro, un gato o un roedor.
21. - Un kit que comprende una formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un folleto en el envase o instrucciones para el usuario que incluyen la información de que dicha formulación ha de ser utilizada para la prevención y/o el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero, preferiblemente en un perro, un gato o un roedor que necesita de dicha prevención o tratamiento.
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