CZ290406B6

CZ290406B6 - Anthelmintický prostředek a jeho pouľití

Info

Publication number: CZ290406B6
Application number: CZ19963335A
Authority: CZ
Inventors: Eugene Marie Jozef Jans; Paul Marie Victor Gilis
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1994-05-20
Filing date: 1995-05-12
Publication date: 2002-07-17
Also published as: IL113782A; FI964623A0; NO313402B1; PL317227A1; CZ333596A3; SI0760648T1; FI964623A; CA2190357C; NO964912D0; CA2190357A1; JPH10501211A; HU225958B1; AU2527295A; PL185332B1; IL113782A0; WO1995031963A1; EP0760648A1; NO964912L; DE69523912D1; AU690994B2

Abstract

Anthelmintick² prost°edek, zejm na v podob v²kac ch tablet, s p° jemnou chut pro spole ensk zv °ata, zejm na psy, kter² obsahuje flubendazol, tj. methyl-[5-(4-fluorbenzoyl)-1H-benzimidazol-2-yl]karbam t, vzorce I, pivovarsk dro d a pop° pad dal excipienty. Tento prost°edek, se vyr b prom sen m slo ek za vzniku homogenn sm si. Pou it tohoto prost°edku pro v²robu l iva pro l en spole ensk²ch zv °at posti en²ch helminthiasou.\

Description

Anthelmintický prostředek a jeho použití

Oblast techniky

Vynález se týká anthelmintických prostředků s obsahem flubendazolu, které mají příjemnou chuť pro společenská zvířata, zejména psy. Tyto prostředky jsou vhodné pro léčení helminthiasy. Vynález se také týká použití těchto prostředků pro výrobu léčiv.

Dosavadní stav techniky

Flubendazolů je anthelmintický účinná sloučenina, jejíž strukturu vystihuje vzorec I (I)

Flubendazol je genetické označení methyl-[5-(4-fluorbenzoyl)-lH-bnezimidazol-2-yl]karbamátu. Tato sloučenina byla popsána v US 3 657 267. V tomto patentu jsou také uvedeny způsoby přípravy této látky. Anthelmintická účinnost tohoto činidla byla již v rozsáhlé míře popsána a toto činidlo je již noho let k dispozici na trhu, jakožto veterinární farmaceutický prostředek prodávaný pod označením Flubenol^(R), Biovermin^(R), Flubenol KH^(R), Flumoxal^(R)a Flutelmium^.

Již řadu let poukazují vlastníci společenských zvířat a veterináři na skutečnost, že obchodně dostupné tablety,m pilule nebo prostředky s obsahem flubendazolu, které jsou určeny pro zamísení do potravy, nejsou zcela uspokojivé. Tato skutečnost mívá za následek, že zvířata odmítají požít takové tablety, pilule nebo medikovanou potravu. Bylo by proto výhodné a vysoce žádoucí, kdyby bylo možno flubendazol zpracovat na prostředek s přijatelnou chutí, aniž by došlo k likvidaci jeho účinnosti. Dále by bylo vysoce výhodné, kdyby bylo možno chuťově přijatelný prostředek s obsahem flubendazolu vyrobit v podobě žvýkací tablety, pilule, granulovaného produktu apod., zejména v podobě žvýkací tablety.

Úkolem tohoto vynálezu bylo tedy vyvinout chuťově přijatelné terapeuticky účinné prostředky s obsahem flubendazolu, které by byly užitečné pro léčení helminthiasy u společenských zvířat, zejména psů.

Dalším úkolem tohoto vynálezu bylo vyvinout způsoby výroby prostředků s obsahem flubendazolu, které by měly příjemnou chuť pro společenská zvířata, zejména psy.

Všechny procentické údaje uváděné v tomto popisu jsou míněny hmotnostně.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je anthelmintický prostředek s příjemnou chutí pro společenská zvířata, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje flubendazol a pivovarské kvasnice.

Prostředky podle vynálezu budou kromě účinné přísady a velkého množství pivovarského droždí přednostně obsahovat také farmaceuticky vhodné nosiče a excipienty, jako jsou plniva, například laktosa, sacharóza, mannitol, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulóza nebo hydrogenfosforečnan vápenatý; mazadla, jako je například kyselina stearová, polyethylenglykol, stearan

-1 CZ 290406 B6 hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý; dizintegrační činidla (bubřidla), jako je například rýžový, bramborový nebo kukuřičný škrob, sodná sůl glykonátu škrobu nebo sodná sůl kroskarmelózy (posledně uvedený název je označení pro zesíťovanou karboxymethylcelulózu užívané v britském lékopisu); pojivá, jako je například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hypromelóza (posledně uvedený název je označení pro hydroxypropylmethylcelulózu užívaný v britském lékopisu) a smáčedla.

Pod označením „pivovarnické kvasnice“ se v tomto popisu ve skutečnosti rozumí produkt autolýzy a hydrolýzy pivovarnických kvasnic. Takový' autolyzovaný a hydrolyzovaný produkt je například možno získat následující, způsobem: Kvasinky Saccharomyces cerevisieae používané v pivovarech se po dokončení kvasného procesu oddělí od zbytkového zrna a nejprve se zahřejí a přečerpají do nádrže pro autolýzu. Během autolýzy vlastní enzymy kvasinek rozbijí buněčné stěny a kvasinkové proteiny. Po autolýze se kvasinky znovu zahřejí za účelem inaktivace všech zbývajících enzymů. Po inaktivaci se kvasinky odstředí, za účelem shromáždění materiálu buněčných stěn. Materiál buněčných stěn se pasteruje a vysuší rozprašovacím sušením a potom se vzniklý produkt úplně hydrolyzuje kyselinou chlorovodíkovou a neutralizuje hydroxidem sodným. Zbývající produkt se znovu pasteruje a vysuší rozprašovacím sušením.

Jako zajímavá plnívaje možno uvést laktosu, sacharózu nebo mikrokrystalickou celulózu, zvláště pak laktosu a mikrokrystalickou celulózu. Jako zajímavá mazadla je možno uvést kyselinu stearovou, polyethylenglykol, hydrogenovaný rostlinný olej, natriumstearylfumarát nebo stearan hořečnatý, přednostně stearan hořečnatý. Ze zajímavých bubřidel je možno uvést rýžový, bramborový nebo kukuřičný škrob, zejména sodnou sůl kroskarmelosy. Přednostním pojivém je hydroxypropylmethylcelulóza. Hydroxypropylmethylcelulóza je k dispozici v různé kvalitě. Přednostním typem hydroxypropylmethylcelulózy je výrobek Hydromellose 2910 15cps (kvantitativní typy tohoto produktu jsou charakterizovaným číselným kódem, zde „2910“; první dvě číslovky znamenají přibližný procentický obsah methoxyskupin a poslední dvě číslovky znamenají přibližný procentický obsah hydroxypropylskupin (% hmotnostní, vztažená na produkt); označení „15 cps“ znamená, že 2% vodný roztok tohoto produktu má při teplotě 20 °C viskozitu 15 mPa.s.

Složení prostředků je uváděno vždy v % hmotnostních, přičemž procentické údaje se vztahují k celému prostředku, jako celku (100 % hmotnostních).

Zajímavé prostředky podle vynálezu obsahují 20 až 40% hmotnostních, zvláště pak asi 21 až 35 % hmotnostních účinné přísady. Přednostně je účinná přísada přítomna v množství asi 22 % hmotnostních.

Pivovarnické kvasnice jsou přítomny v množství v rozmezí do 40 do 70, zvláště pak od 45 do 70 % hmotnostních. Přednostní obsah pivovarnických kvasnic je přibližně 50 % hmotnostních.

Pojivo nemusí být přítomno. Je-li přítomno, činí jeho obsah až 4 % hmotnostní. Přednostně se jako pojivá používá hydroxypropylmethylcelulózy v množství asi 2,5 % hmotnostního.

Plnivo nemusí být přítomno. Je-li přítomno, bývá jeho množství až 25 % hmotnostních. Přednostně se jako plniva používá sacharidového derivátu, jako je sorbitol nebo celulóza, zejména mikrokrystalická celulóza. Také se může používat směsí takových sacharidových derivátů.

Smáčedlo nemusí být přítomno. Je-li přítomno, bývá jeho obsah až 0,5 % hmotnostního. Přednostním smáčedlem je natriumalurylsulfát.

Mazadla bývají přítomna v množství od 0,1 do 1,5 % hmotnostního. Přednostním mazadlem je stearan hořečnatý.

-2CZ 290406 B6

Ochucovadla mohou být přítomna v množství v rozmezí od 0,001 do 0,5% hmotnostního.

Vhodná ochucovadla jsou obchodně dostupná a přednostně se jedná o masové příchutě. Masové příchutě jsou obchodně dostupná jako přísady pro potravu určenou pro společenská zvířata.

Zajímavé prostředky podle vynálezu budou mít následující složení:

Složka	Obsah (% hmotnostní)
flubendazol	20 až 40
pivovarnické kvasnice	40 až 70
plniva	0 až 25
pojivá	0 až 4
aromatizační činidla	0,001 až 0,5
smáčedla	0 až 0,5
mazadla	0,1 až 1,5
Ještě zajímavější prostředky podle vynálezu budou mít následující složení:
Složka	Obsah (% hmotnostní)
flubendazol	21 až35
pivovarnické kvasnice	45 až 70
plniva	0 až 25
pojivá	0 až 4
aromatizační činidla	0,001 až 0,5
smáčedla	0 až 0,5
mazadla	0,1 až 1,5
Přednostní prostředky podle vynálezu budou mít následující složení:
Složka	Obsah (% hmotnostní)
flubendazol	22 až 33
pivovarnické kvasnice	50 až 65
hydroxypropylmethylcelulóza	2 až 3
aromatizační činidla	0,01 až 0,2.

Prostředky podle vynálezu je možno vyrábět homogenizací složek.

Jeden ze způsobů výroby prostředků podle vynálezu spočívá v promísení flubendazolu s vhodnými excipienty a granulaci vzniklé směsi.

Prostředky podle vynálezu mají podobu tablet, přednostně žvýkacích tablet.

Tablety podle vynálezu mohou být vytvořeny válečky s kruhovitým průřezem, jejichž kruhovité povrchy mohou být ploché nebo konvexní. Tyto válečky mohou mít sražené hrany a mohou být opatřeny čarami nebo vrypy pro snadnější rozlomení a také mohou nést vhodné symboly a jiné značky.

Tablety podle vynálezu by měly mít vhodnou pevnost. Vhodná pevnost je definována jako pevnost nad 100 N. Tloušťka tablet bývá asi 4,5 mm.

Tablety podle vynálezu se přednostně balí do nepropustných obalů, například Tristar, což je laminát polyvinylchloridu, polyethylenu a polyvinylidenchloridu.

Jak je ukázáno v příkladu 3 (dále), přinejmenším 90 % psů různých plemen rádo přijímá tablety výše uvedeného složení.

-3CZ 290406 B6

Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení společenských zvířat, zejména psů postižených helminthiasou, jehož podstata spočívá vtom, že se jim podává žvýkací tableta s obsahem flubandazolu. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že přesná terapeutická dávka účinné přísady bude záviset na věku a stavu zvířete, jakož i povaze léčené choroby a bude ji určovat ošetřující veterinář.

Obvyklá účinná dávka pro léčení helminthiasy u společenských zvířat však bude ležet v rozmezí od 5 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava roztoku pojivá

150 g hydroxypropylmethylcelulózy Hydromellose 2910 15 cps a 18 g natriumlaurylsulfátu se za míchání rozpustní ve 3 400 ml demineralizované vody.

Příprava granulátu

320 g flubendazolu, 60 g koloidního oxidu křemičitého a 3 002 pivovarnických kvasnic se mísí v granulátoru s fluidním ložem tak dlouho, dokud se nezíská homogenní směs. Potom se na vzniklou práškovitou směs v průběhu pokračujícího míchání nastříká roztok pojivá. Postříkaný granulát se vysuší při teplotě vstupního vzduchu 75 °C.

Příprava lisovací směsi

Vysušený granulát, 750 g mikrokrystalické celulózy, 660 g krystalického sorbitolu a 30 g stearanu hořečnatého se prošije a mísí v planetovém mísiči pro míšení prášků tak dlouho, dokud se nezíská homogenní směs.

Příprava tablet

Z výše uvedené lisovací směsi se v rotačním tabletovacím lisu vyrobí tablety o hmotnosti 1 000 mg.

Příklad 2

Analogickým způsobem se také vyrobí následující tablety:

-4CZ 290406 B6

Složky A B C D E

	množství (mg)	množství (mg)	množství (mg)	množství (mg)	množství (mg)
flubendazol	330,0	330,0	220,0	220,0	220,0
pivovarnické kvasnice	616.3	500,0	577,9	500,4	500,4
koloidní oxid křemičitý	-	-	9,5	10,0	10,0
hydroxy propylmethylcelulóza
Hydromellose 2910 15 eps		-	23,8	25,0	25,0
natriumlaurylsulfát	-	2,9	2,9	3,0	3,0
sorbitol krvstalický	-	-	105,0	110,0	110,0
sorbitol 70%	-	107,2	-	-	-
masové aroma	0,5	0,5	1,5	1,6	1,6
stearan hořečnatý'	3,3	9,5	9,5	10,0	5,0
mikrokrystalická celulóza	-	-	-	120,0	125,0
Celková hmotnost tablety	950,0	950,0	950,0	1 000,0	1 000,0

Příklad 3

Provede se zkouška za použití celkem 119 psů 40 různých plemen o tělesné hmotnosti v rozmezí od 5 do 80 kg (v průběhu 27 kg). Tablety použité při této zkoušce mají složení E (viz příklad 2).

U 66 psů (55 %) nemá doba podávání tablet žádnou spojitost s dobou podávání potravy. Ze zbývajících 53 psů se 38 psům podávají tablety před jídlem, dvěma psům v průběhu jídla 10 a 13 psům po jídle. U 68 psů zahrnuje obvyklá potrava pouze jeden typ krmivá: buď krmivo z konzervy (31 psů), nebo suché krmivo při různém druhu podání (16 psů) nebo doma připravené krmivo (21 psů). Potrava zbývajících 51 psů je smíšená: krmivo z konzervy a suché krmivo (3 psi), krmivo z konzervy a doma připravené krmivo (23 psů), suché a doma připravené krmivo (24 psů) a krmivo z konzervy, suché krmivo a doma připravené krmivo (1 pes). 103 psů (86,5 %) 15 rádo přijímá flubendazolové tablety, zatímco 16 psů (13,5%) tyto tablety odmítá. Chuťová přijatelnost tablety nemá žádnou souvislost s plemenem, složením potravy nebo dobou podání flubendazolových žvýkacích tablet.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

25 1. Anthelmintický prostředek s příjemnou chutí pro společenská zvířata, v y z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje flubendazol a pivovarnické kvasnice.
2. Anthelmintický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že společenský zvířetem je pes.
3. Anthelmintický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že vztaženo na hmotnost celého prostředku, obsahuje od 40 do 70 % hmotnostních pivovarských kvasnic.
4. Anthelmintický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že vztaženo na

35 hmotnost celého prostředku, obsahuje jednotlivé složky v následujících množstvích

Složka____________ flubendazol pivovarské kvasnice plniva pojivá aromatizační činidla smáčedla mazadla

Obsah (% hmotnostní)

20 až 40

40 až 70

0až25

0 až 4

0,001 až 0,5

0 až 0,5

0,1 až 1,5..

-5CZ 290406 B6

5. Anthelmintický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že vztaženo na hmotnost celého prostředku, obsahuje jednotlivé složky v následujících množstvích

Složka Obsah (% hmotnostní) flubendazol 22 až 33 pivovarské kvasnice 50 až 65 hydroxypropylmethylcelulóza 2 až 3 aromatizační činidla 0,01 až 0,2. 6. Anthelmintický prostředek podle nároku 5, vyznač u j í c í se tím, že má podobu žvýkací tablety. 7. Anthelmintický prostředek v podobě žvýkací tablety podle nároku 6, v y z n ač u j í cí se tím, že, vztaženo na hmotnost celého prostředku, obsahuj e jednotlivé složky' v následujících množstvích Složka Obsah (mg) (% hmotn.) flubendazol 220,0 22,00 pivovarské kvasnice 500,4 50,04 koloidní oxid křemičitý 10,0 1,00 hydroxypropylmethylcelulóza Hypromellose 2910 15 cps 25,0 2,50 natriumlaurylsulfát 3,0 0,30 sorbitol krystalický 110,0 11,00 masové aroma 1,6 0,16 stearan hořečnatý 5,0 0,50 mikrokrystalická celulóza 125,0 12,50

kde ve čtyřmístném číselném kódu 2910 produktu „Hypromellose 2910 15cps“ první dvě číslovky znamenají přibližný obsah methoxyskupin a poslední dvě číslovky přibližný obsah hydroxypropylskupin v % hmotnostních, vztaženo na produkt a označení 15cps znamená, že 2% vodný roztok tohoto produktu má při teplotě 20 °C viskozitu 15 mPa.s.

8. Použití anthelmintického prostředku podle nároku 1 pro výrovu léčiva pro léčení společenských zvířat postižených helminthiasou.
9. Použití podle nároku 9, kde společenskými zvířaty jsou psi.