JP4469272B2 - ケトプロフェン補給飼料の製造における、ケトプロフェン系組成物の使用 - Google Patents

Description

本発明は、一群の動物が同時に摂取するように意図されている、ケトプロフェンが補給された飼料を使用することによる、一群の動物における、熱、炎症および／または痛みを引き起こす状態の同時経口的治療に関する。

ケトプロフェン［２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸］は、鎮痛性、抗炎症性および解熱性を有するシクロオキシゲナーゼを阻害する活性成分である。

ケトプロフェン（ラセミ体）の使用は獣医分野において記述されており、多くの動物薬がケトプロフェンを、イヌ用の経口投与用錠剤または牛、豚および馬用の注射液のいずれかとして含む。これらの調製物はどちらも厳密には個別に使用するためのものであり、動物は、個々に育てられている場合および集団で育てられている場合（農場）の両方において一匹ずつ治療しなければならない。

近代の集約農業では、非乳製品用家畜、例えば豚、食用牛が、最大何千もの動物を維持することができる大群で飼育される。これらの農場では、動物群の密度が非常に高く、一点で感染症が現れると、とりわけ、呼吸器感染の場合、直ちに群全体（または少なくとも家畜置き場全体）に広がる。これらの場合では、群全体を同時に治療すべきである。市場に現在出回っているケトプロフェン製品で治療する場合、個々の各動物を静かにさせ、適当な用量の薬物を投与しなければならず、全プロセスを繰り返すのに数日間かかる。これは非常に時間の無駄であり、かなりの肉体労働が必要となり、治療のコストが非常に増大し、これに、同時に施される抗生物質治療のコストを追加しなければならず、動物にはストレスがかかり、疾患の経過が非常に悪くなり、この型の治療は実際には発展的ではない。

本発明は、熱、炎症および／または痛みを引き起こす状態に対し、一群の動物を同時に治療するという問題を解決するものである。

本発明により提供される解決策は、存在する動物の体重および数に従い必要とされる量で動物飼料にケトプロフェンを含む組成物を添加することにより、一群の動物を容易に、同時に治療することができるという発明者らの観察結果に基づく。

本発明により提供される方法などの方法は、個々の動物を静かにさせ治療を施す必要がないので好都合であり、製品の投与の遅れが避けられ、肉体労働コストおよび動物へのストレスが軽減される。

本発明の目的はケトプロフェンを補給した飼料である。

本発明の別の目的は、前記ケトプロフェンを補給した飼料を得るための方法である。

本発明のさらに別の目的は、熱、炎症および／または痛みを引き起こす状態の一群の動物の同時経口的治療のための、ケトプロフェンが補給された飼料の製造におけるケトプロフェンを含む組成物の使用である。

本発明は動物飼料およびケトプロフェンを含む補給飼料を提供する。

本発明により提供するケトプロフェンを含む補給飼料（以後、本発明の補給飼料と呼ぶ）は、動物が経口により摂取することができる実質的には固体の飼料である。

動物を飼育するために通常使用される飼料は、穀類ならびに高蛋白量で、添加物およびフィラーを共に有する製品の混合物からなる周知の製品である。本発明を実際に適用するには、動物を飼育するのに適した任意の飼料を使用することができる。

ケトプロフェンは、鎮痛、抗炎症および解熱薬として有益な市販品である。また、ケトプロフェンは、米国特許第３，６４１，１２７号において記述されている方法などの方法により得ることができる。本明細書で使用されているように、「ケトプロフェン」という用語は、遊離酸としてのケトプロフェンおよびその獣医学的に許容される塩の両方を含む。

本発明の補給飼料は、その飼料を摂取する動物に治療上有効な量の活性成分を提供するのに十分な量でケトプロフェンを含む。本明細書で使用されるように、「治療上有効な量」という用語は、動物に対し治療効果を有するのに十分な量、例えば、１日につき、その飼料を摂取する生体重１ｋｇあたり１〜５ｍｇのケトプロフェン（１〜５ｍｇ／ｋｇ／日）である。

本発明の補給飼料は、一群の動物において同時に、熱、炎症および／または痛みを引き起こす状態の経口的治療を実施するために使用してもよい。本明細書で使用されるように、「熱、炎症および／または痛みを引き起こす状態」という用語は、これらの症状の全てまたは一部が存在する場合、感染症由来であろうとなかろうと、任意の疾患または病状を含む。同様に、「一群の動物」は、複数の動物の群を示し、例えば、集約畜産農場に存在する複数の動物の群であり、「同時に」という用語は、ケトプロフェンが動物飼料中に存在するので、動物が全て同時に本発明の補給飼料を摂取するかどうかに関係なく、一群の動物が同時にケトプロフェンの治療を受ける事実を示す。

実施例３は豚の群内での豚呼吸器症候群（Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ（ＰＲＤＣ））の抗感染症療法におけるコアジュバント（ｃｏａｄｊｕｖａｎｔ）としてのケトプロフェン系固体組成物の臨床効果を示したものであり、一方、実施例４は子牛での牛呼吸器症候群（Ｂｏｖｉｎｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ＢＲＳ）の抗菌治療の補足としてのケトプロフェン系固体組成物の臨床効果を示したものである。

本発明の補給飼料は異なる形態で提供されてもよい。特別な態様では、本発明の補給飼料は、動物用飼料ならびにケトプロフェンおよび１または複数の獣医学的に許容される賦形剤を含むケトプロフェン系組成物を有する実質的に均質な混合物の形態である。この場合、本発明の補給飼料は、動物用の飼料を、粉末形態の、十分な量の前記ケトプロフェン系組成物と混合することにより容易に調製することができ、本発明の補給飼料中で望ましいケトプロフェン濃度が提供される。一般に、本発明の補給飼料がこの提示形態（混合物）である場合、必要量の本発明の補給飼料は、治療すべき動物群の１日の治療用に調製され、このため、各動物に治療上有効な１日量のケトプロフェンを提供する一定量のケトプロフェン系組成物が動物用の１日量の飼料と混合される。

他の特別な態様では、本発明の補給飼料は粒状形態である。この場合、本発明の補給飼料は、粉末形態の前記ケトプロフェン系組成物を、前述したように、動物用の飼料と共に混合し、得られた混合物を従来の方法による粒状化プロセスにかけることにより得ることができる。本発明の補給飼料がこの形態（粒状）である場合、治療すべき動物の群の完全な治療を実施するのに必要とされる一定量の本発明の補給飼料を１度に調製することが可能である。

このように、本発明の補給飼料は、ケトプロフェン系組成物を動物用飼料と共に混合する工程、および必要に応じて得られた混合物を粒状化する工程を含む単純な方法により得ることができる。動物飼料と混合すべきケトプロフェン系組成物の量は広い範囲内で変動させてもよいが、混合される動物飼料の量は、本発明の補給飼料において望ましいケトプロフェン濃度が提供されるのに十分である。典型的には、動物飼料と混合されるケトプロフェン系組成物は、飼料を摂取する動物１匹あたり１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。

前記ケトプロフェン系組成物は、ケトプロフェンと共に、１または複数の獣医学的に許容される賦形剤を含む。特別な態様では、前記賦形剤は１または複数の希釈剤、例えば、乳糖、ショ糖、マニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）、セルロース、キシリトール、グリシン、ソルビトールなど、および１または複数の流体化剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、などを含む。ケトプロフェン系組成物はまた、他の賦形剤、例えば食品で認可された芳香剤および／または着色剤を含むことができる。

前記ケトプロフェン系組成物中のケトプロフェンの量は広い範囲内で変動してもよく、典型的には、総組成物に対し１〜２０重量％の間であり、好ましくは、総組成物に対し３〜６重量％の間である。下限および上限のどちらも、所望の使用を考えると、ケトプロフェン系組成物を調製するのに実際的であるケトプロフェン量により決定される。

例えば、前記組成物は下記調合である：
〔成分〕 〔総組成物に対する重量％〕
ケトプロフェン（酸または塩） １〜２０％（酸で表す）
希釈剤 ７８〜９８．５％
流体化剤 ０．５〜２％

特別な態様では、前記ケトプロフェン系組成物は下記調合である：
〔成分〕 〔総組成物に対する重量％〕
ケトプロフェン ３％
乳糖 ９６％
コロイド状二酸化ケイ素 １％

下記実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するものと考えてはならない。

（実施例１）
＜ケトプロフェン系組成物の製造＞
この実施例は、本発明によるケトプロフェンが補給された飼料を製造することを意図した、３重量％のケトプロフェンを含む組成物を開発することを目的に実施したものである。
１．１ 調合
〔成分〕 〔調合〕
ケトプロフェン ３．０ｇ
コロイド状二酸化ケイ素 １．０ｇ
乳糖 ９６．０ｇ
総量 １００．０ｇ

１．２ 安定性試験
様々なバッチの前記調合物を調製し、標準の条件［２５℃および６０％相対湿度（ＲＨ）］下、調合物を含むバッグを維持する工程を含む安定性試験を実施するために、オパリン（ｏｐａｌｉｎｅ）／アルミニウム／ポリエチレン紙バッグ内にパッケージした。得られた結果により、調合物をこれらの条件下で維持すると少なくとも１２ヶ月の一時的な有効期限が確立された。

さらに、容器を初めて開封した後の、調合物バッチの安定性を評価した。得られた結果から、前記調合物は、開封後少なくとも３ヶ月まで使用してもよいと結論づけられる（しかしながら、一度開封すると、容器はきつく閉じて保存することが望ましい）。

（実施例２）
＜ケトプロフェンを補給した飼料の製造＞
この実施例は、０．２重量％のケトプロフェン（６０ｍｇのケトプロフェン／１ｋｇの飼料）を含む本発明による補給飼料を開発する目的で実施した。

２．１ 混合物形態の補給飼料
実施例１の８００ｇの調合物を３９９．２ｋｇの「豚の食餌」飼料または３９９．２ｋｇの「子牛の食餌」飼料と混合し（この組成は表１に示す）、実質的に完全に均質化するまで振盪し、０．２％のケトプロフェンを補給した４００ｋｇの飼料を調製した。

表１

＊ミネラルビタミン補正物（コレクタ：ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）：
〔豚の食餌〕：
飼料１ｋｇあたり：ビタミンＡ：５０００ＵＩ、ビタミンＤ３：１０００ＵＩ、ビタミンＥ：１５ｍｇ、ビタミンＢ１：１．３ｍｇ、ビタミンＢ２：３．５ｍｇ、ビタミンＢ１２：０．０２５ｍｇ、ビタミンＢ６：１．５ｍｇ、パントテン酸カルシウム：１０ｍｇ、ニコチン酸：１５ｍｇ、ビオチン（Ｂｉｏｔｉｎ）：０．１ｍｇ、葉酸：０．６ｍｇ、ビタミンＫ３：２ｍｇ、Ｆｅ：８０ｍｇ、Ｃｕ：６ｍｇ、Ｃｏ：０．７５ｍｇ、Ｚｎ：６０ｍｇ、Ｍｎ：３０ｍｇ、Ｉ：０．７５ｍｇ、Ｓｅ：０．１０ｍｇ、およびエトキシキン（Ｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎ）：０．１５ｍｇ。
〔子牛の食餌〕：
飼料１ｋｇあたり：ビタミンＡ：１００００ＵＩ、ビタミンＤ３：２０００ＵＩ、ビタミンＥ：１０ｍｇ、Ｃｕ：２ｍｇ、Ｃｏ：１ｍｇ、Ｚｎ：８０ｍｇ、Ｍｎ：５０ｍｇ、Ｍｇ：１８０ｍｇ、Ｉ：１ｍｇ、Ｓｅ：０．２５ｍｇ、無水硫酸ナトリウム：２５０ｍｇ、およびエトキシキン：１２５ｍｇ。

混合物形態の、０．２％のケトプロフェンを有する飼料が得られると直ちに、様々なサンプルをとり、対応する試験を実施した。

２．１．１ 一般特性
前に得られたように、補給飼料を分析し、その外観および水分量を評価し、ケトプロフェンの有無および量を決定した。

〔外観〕：
豚の食餌：全ての場合において褐色の不均質混合物
子牛の食餌：全ての場合において暗褐色の不均質混合物

〔カール・フィッシャーによる水分量（％）（飼料中の湿度由来の水分）〕：

〔ＨＰＬＣによるケトプロフェンの有無〕：全ての場合において陽性

〔ＨＰＬＣによるケトプロフェンの量（％）〕：

得られた結果から、混合プロセスによりかなり均質な混合物が得られると結論づけることができる。

２．１．２ 安定性試験
前に得られた、ケトプロフェンを補給した飼料（混合物）の様々なバッチを調製し、ポリエチレンジャー中でパッケージし、そのジャー中で標準の条件［２５℃および６０％のＲＨ］で維持することにおいて一貫した安定性試験を実施した。得られた結果によれば、前記補給飼料を確定した条件下で維持すると、少なくとも２ヶ月の一時的な有効期間が確立された。

２．１．３ 輸送試験
混合物の起こり得る分解に対する、約３５０ｋｍの間の補給飼料の各々の７５ｋｇ袋の輸送の影響を研究した。この目的のために、その影響を立証するために輸送を実施し、サンプルの分析を行った。得られた結果（ケトプロフェンの％による）を下記に示す：

得られた結果により、分解が観察されなかったことが示される。

２．２ 粒状形態の補給飼料
実施例２．１で得られた混合物の各々３００ｋｇをマブリック（Ｍａｂｒｉｋ）ＰＶ−３０粒状化プレスにおいて、約２０分間、最終温度６５℃の蒸気作用により、粒状化プロセスにかけ、続いて室温まで冷却し、その後、各粒状化に対してサンプリングし、その一般特定および安定性を決定した。

２．２．１ 一般特性
外観、水分量、ならびにケトプロフェンの有無および量に関する結果を下記に示す。

〔外観〕：
豚の食餌：全ての場合において褐色の円筒状顆粒
子牛の食餌：全ての場合において暗褐色の円筒状顆粒

〔カール・フィッシャーによる水分量（％）〕

〔ＨＰＬＣによるケトプロフェンの有無〕：全ての場合において陽性

〔ＨＰＬＣによるケトプロフェンの量（％）〕：

得られた結果から、粒状化プロセスによりかなり均質な顆粒が製造されると結論づけることができる。

２．２．２ 安定性試験
前に得られた、ケトプロフェンを補給した飼料（粒状）の様々なバッチを調製し、ポリエチレンジャー中でパッケージし、そのジャー中で標準の条件［２５℃および６０％のＲＨ］で維持する工程を含む安定性試験を実施した。得られた結果によれば、前記補給飼料を確定した条件下で維持すると、少なくとも２ヶ月の一時的な有効期間が確立された。

（実施例３）
＜豚呼吸器症候群の抗生物質治療の補足として、飼料（ケトプロフェンを補給した飼料）を用いて経口投与されるケトプロフェン系組成物の臨床効果の研究＞
優良臨床規範（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）の原理に従い、管理した（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）、無作為化盲式臨床試験を実施し、豚群における豚呼吸器症候群（ＰＲＤＣ）の抗菌治療に対するコアジュバント（ｃｏａｄｊｕｖａｎｔ）治療として飼料（補給飼料）を用いて経口投与した後、３％ケトプロフェン系組成物（実施例１）、以後ＥＶ−４５５６と呼ぶ、の臨床効果を評価した。

研究は、ＰＲＤＣの発生が診断された２つの農場に属する品種が混合され、性別の異なる総数７７匹の豚を用いて実施した。実験段階の開始時に、豚を無作為に同様のサイズの２つの治療群に分配した（グループＡおよびＢ）。

次に、両群の動物は３日間連続して、筋内抗生物質治療（エンロフロキサシン：ｅｎｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）を受けた。この同じ期間中、２つの群のうちの１つの群の動物は、さらに１ｇ／１０ｋｇ生体重／日（３ｍｇ／ｋｇ／日のケトプロフェンと同等）の割合で飼料に混合したＥＶ−４５５６組成物を受け、もう一方の群の動物は１ｇ／１０ｋｇ生体重／日の偽薬（ＥＶ−４５５６組成物のための賦形剤）を受けた。

研究の実験期間は５日間（Ｄ０、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４）続き、その期間中、動物を選択し、治療を施す（Ｄ０〜Ｄ３）のに加えて、定期的な管理による動物の臨床モニタリングを実施した（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４）。これらの管理中、動物の各々の直腸温を測定し、様々な臨床パラメータに点数をつけ、これに基づき、疾患のレベルを示す臨床指数（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｄｅｘ）を計算した。

直腸温の展開（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）に関する結果を表２および図１に示し、臨床指数の展開に対し得られる結果を表３および図２に示す。

表２

表３

治療の間中、動物の臨床指数および直腸温のどちらもが、グループＢ（抗生物質および偽薬で処理）よりもグループＡ（抗生物質（Ａｂ）と共にＥＶ−４５５６を用いて処理）においてずっと著しく減少し、両群間で観察された差は、さらに、治療の２４時間に行われた管理（管理日Ｄ２）および治療の４８時間に行われた管理（管理日Ｄ３）の両方において統計学的に有意であった。

研究の結果から、用量１ｇ／１０ｋｇ／日（３ｍｇ／ｋｇ／日のケトプロフェンと同等）で、３日間連続して、飼料中に混合されて投与される、ＥＶ−４５５６組成物は豚呼吸器症候群の抗感染性療法におけるコアジュバント治療として効果があり、症状の寛解の促進、ひいては動物の臨床的回復に寄与することが示される。

（実施例４）
＜子牛での牛呼吸器症候群（ＢＲＳ）の抗菌治療の補足として、飼料（ケトプロフェンを補給した飼料）を用いて経口投与されるケトプロフェン系組成物の臨床効果の研究＞
優良臨床規範の原理に従い、多中心性の（ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｉｃ）、管理した、無作為化盲式臨床試験を実施し、子牛群での牛呼吸器症候群（ＢＲＳ）の抗菌治療におけるコアジュバント治療として補給飼料を用いて経口投与した後、３％ケトプロフェン系組成物（実施例１）、以後ＥＶ−４５５６と呼ぶ、の臨床効果を評価した。

研究は、ＢＲＳに対応する症状を有する、品種および性別の異なる総数３３８匹の養育中の子牛を用いて実施した。実験段階の開始時に、子牛を無作為に同様のサイズの２つの治療群に分配した。

動物はすべて抗菌薬治療を受けた（４８時間の間隔で２０ｍｇのフロルフェニコール（Ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ）／ｋｇを２回投与）。さらに、２つの群のうちの１つの群の動物は、３日間連続して、ＥＶ−４５５６組成物の投与により、３ｍｇ／ｋｇ／日のケトプロフェンの用量を受けた。もう一方の群の動物は、ＥＶ−４５５６組成物の賦形剤を含む同等の量の偽薬を、３日間続けて受けた。どちらの製品（ＥＶ−４５５６および偽薬）も飼料に混合し、経口的に投与した。

研究の実験期間は１０日間続き、その期間中、治療施与（１日〜３日）、動物の臨床モニタリング（１日〜４日）、可能性のある常習化の出現のモニタリング（４日〜１０日）をすべて実施した。動物の毎日の臨床モニタリングは、臨床指数を計算することによりおよび動物の直腸温を記録することにより疾患レベルを評価することを含む。

研究結果から、抗生物質＋ＥＶ−４５５６組成物に基づく治療の成功率は、抗生物質＋偽薬に基づく治療よりもかなり高いことが示された。特に、抗生物質＋ＥＶ−４５５６で治療し、治療が１度で完了したグループの成功率は９３．５％であり、抗生物質＋偽薬を用いて治療したグループでは、成功率はわずか７２．２％であった。これらの差は統計学的に有意である。さらに、治療の第２日から、臨床指数の平均値は、抗生物質＋ＥＶ−４５５６組成物で治療したグループでは、抗生物質＋偽薬で治療したグループに比べかなり低く（２、３および４日、ｐ＜０．００１）、これにより、ＥＶ−４５５６組成物を投与すると、症状の軽減、および病気の治癒がかなり迅速に起きることが示された。他方、治療中の動物の直腸温の平均値もまた、第１の群では第２の群よりもかなり低かった（ｐ＜０．００１）。

要するに、研究結果から、ＥＶ−４５５６組成物は、子牛の牛呼吸器症候群の抗菌療法においてコアジュバント治療として、非常に高い臨床効果を有するという結論が導かれた。

臨床指数の展開結果を表４および図３に示し、試験した群のそれぞれにおいて治療を成功または失敗として評価した動物の割合の結果を表５に示し、直腸温の展開の結果を表６および図４に示す。

表４

表５

表６

治療中の豚の各群の直腸温の展開を示すグラフである（実施例３）。 治療中の豚の各群の臨床指数の展開を示すグラフである（実施例３）。 治療中の子牛の各群の臨床指数の展開を示すグラフである（実施例４）。 治療中の子牛の各群の直腸温の展開を示すグラフである（実施例４）。

Claims (5)

1. 豚における豚呼吸器症候群（ＰＲＤＣ）または子牛における牛呼吸器症候群（ＢＲＳ）の抗菌治療に対するコアジュバント治療としての同時経口治療のためのケトプロフェン補給飼料の製造のためのケトプロフェン系組成物の使用。
2. 請求項１に記載の使用であって、
   前記ケトプロフェン系組成物は、ケトプロフェンを、希釈剤および流体化剤の中から選択される１または複数の獣医学的に許容される賦形剤と共に含む、使用。
3. 請求項１または２に記載の使用であって、
   前記ケトプロフェン系組成物は、乳糖、ショ糖、マニトール、セルロース、キシリトール、グリシン、ソルビトールの中から選択される１または複数の希釈剤、およびコロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムの中から選択される１または複数の流体化剤を含む、使用。
4. 請求項１〜３のいずれかに記載の使用であって、
   前記ケトプロフェン系組成物は、下記組成：
   〔成分〕 〔総組成物に対する重量％〕
   ケトプロフェン（酸または塩） １〜２０％（酸で表す）
   希釈剤 ７８〜９８．５％
   流体化剤 ０．５〜２％
   である、使用。
5. 請求項４記載の使用であって、
   前記ケトプロフェン系組成物は、下記組成：
   〔成分〕 〔総組成物に対する重量％〕
   ケトプロフェン（酸または塩） ３％（酸で表す）
   乳糖 ９６％
   コロイド状二酸化ケイ素 １％
   である、使用。

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