KR20040107527A

KR20040107527A - 케토프로펜 보강된 동물 사료 및 그것의 동물 그룹의발열, 염증 그리고/또는 통증을 동반하는 경과에 대한동시 치료에 사용되는 용도

Info

Publication number: KR20040107527A
Application number: KR10-2004-7018899A
Authority: KR
Inventors: 호세 호메데스베구에르; 페드로후안 솔라나스이바라; 안토니오 로페즈카브레라; 자비에르 리즈카노가르시아
Original assignee: 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
Priority date: 2002-05-29
Filing date: 2003-05-29
Publication date: 2004-12-20
Also published as: EP1554936B1; CA2487586C; BR0311574A; ZA200409739B; ATE362712T1; CN1668213A; JP4469272B2; AU2003233814B2; EP1554936A1; US20050143470A1; ES2201908B1; JP2005527232A; MXPA04011867A; WO2003101217A1; DK1554936T3; ES2201908A1; CN1326467C; DE60313994T2; DE60313994D1; CA2487586A1

Abstract

이 보강된 사료는 동물을 위하여 케토프로펜이 보강된 사료를 포함하며, 동물 무리에서 염증 그리고/또는 통증을 일으키는 상태를 동시에 경구 치료하는데 유용하다.

Description

케토프로펜 보강된 동물 사료 및 그것의 동물 그룹의 발열, 염증 그리고/또는 통증을 동반하는 경과에 대한 동시 치료에 사용되는 용도{KETOPROFEN-SUPPLEMENTED ANIMAL FEED AND USE THEREOF IN THE SIMULTANEOUS TREATMENT OF A GROUP OF ANIMALS FOR PROCESSES WHICH ARE ACCOMPANIED BY FEVER, INFLAMMATION AND/OR PAIN}

케토프로펜 [2-(3-벤조일페닐)프로피오닉 애시드]는 진통, 소염 그리고 해열 성질을 갖는 동물 사이클로옥시게나아제를 억제하는 유효 성분이다.

케토프로펜 (라세믹) 사용의 수의학적 용도가 개시되어 있으며 다수의 수의학적 제품이 케토프로펜을 개를 위한 경구 투여용 정제 또는 송아지, 돼지 그리고 말을 위한 주사 용액으로서 함유한다. 이들 제제는 엄격하게 개별적인 용도이며 동물들은 개별적으로 양육되거나 또한 무리(농장)에서 양육되는 경우에도 한 마리 한 마리씩 치료되어야 한다.

현대의 집중적인 농장에서, 예를 들면 돼지, 육우 송아지 등과 같은 비-낙농 가축은 수천마리의 동물을 유지할 수 있는 커다란 무리로 사육된다. 이들 농장에서, 동물 무리의 밀도는 매우 높으며 감염이 나타나면, 특히 호흡기 감염의 경우 이것은 전체 무리(또는 적어도 전체 사육장)로 빠르게 전염된다. 이 경우, 전체 무리는 동시에 치료되어야 한다. 만일 이들이 현재 시장에서 입수 가능한 케토프로펜 제품으로 처리된다면, 각각의 개별적 동물은 가만히 붙잡아야 하며 적정 용량의 약품이 투여되어야 하고 전체 공정은 며칠 동안 반복된다, 이것은 매우 시간을 소비하는 것이며 상당한 사람의 노동을 요구하여 치료비용을 크게 증가시킨다. 이것은 항생제 치료의 비용에 추가되어야 하며, 동시에 동물에 스트레스를 유발하여 질병을 경과를 크게 악화시키고, 실제로 이런 타입의 치료를 실제로 비실용적으로 만든다.

본 발명은 동물 무리에 의하여 동시에 섭취되는 목적의 케토프로펜이 보강된 사료를 사용함으로써 동물 무리에서 발열, 염증 그리고/또는 통증을 일으키는 상태를 동시에 경구 치료하는 것에 관련된다.

도 1은 치료 동안에 각각의 그룹의 돼지의 직장 온도의 진전을 나타내는 그래프이다. (실시예 3).

도 2 치료 동안에 각각의 그룹의 돼지의 임상 지수(clinical index)의 진전을 나타내는 그래프이다. (실시예 3).

도 3 치료 동안에 각각의 그룹의 송아지의 임상 지수(clinical index)의 진전을 나타내는 그래프이다. (실시예 4).

도 4는 치료 동안에 각각의 그룹의 송아지의 직장 온도의 진전을 나타내는 그래프이다. (실시예 4).

발명의 상세한 설명

본 발명은 동물 사료와 케토프로펜을 포함하는 보강된 사료를 공급한다.

본 발명에서 제공되는 케토프로펜을 포함하는 보강된 사료, 이하에서는 본 발명의 보강된 사료, 는 실질적으로 동물에 의하여 경구로 섭취될 수 있는 고형 사료이다.

동물을 먹이기 위하여 보통 사용되는 사료는 곡류의 혼합물로 구성된 알려진 제품이며 높은 단백질 함량의, 첨가제와 충전제를 함께 함유하는 제품이다. 본 발명의 실질적 적용을 위하여 동물에게 급여하기에 적절한 어떠한 사료도 사용될 수 있다.

케토프로펜은 진통, 소염 그리고/또는 해열제로서 유용한 상업적으로 입수 가능한 제품이다. 다른 한편으로는, 이것은 미국 특허 제 3,641,127호에 개시된 것과 같은 방법으로 얻을 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "케토프로펜" 이라는 용어는 유리 산 및 그것의 수의학적으로 수용 가능한 염으로서의 케토프로펜을 포함한다.

본 발명의 보강된 사료는 동물 섭취 사료에 활성 성분이 치료적 유효 용량을 공급하는데 충분한 용량으로 케토프로펜을 함유한다. 본 명세서에서 사용되는 "치료적 유효 용량(therapeutically effective amount)"이라는 용어는 하루에 사료를 섭취하는 동물의 실제 체중 킬로그램 당 1 ~ 5 mg의 케토프로펜 용량과 같은 (1 - 5 mg/kg/일), 동물에 치료적 효과를 갖는 충분한 용량을 지시한다.

본 발명의 보강된 사료는 동물 무리에서 동시에, 발열, 염증 그리고/또는 통증을 일으키는 상태를 경구적 치료하는데 사용될 것이다.

본 명세서에서 사용되는 "발열, 염증 그리고/또는 통증을 일으키는 상태"라는 표현은 이들 증상의 일부 또는 전부가 나타나는, 감염에 의하든 아니든, 어떠한 질환 또는 병리를 포함한다. 유사하게, "동물 무리" 라는 용어는 예를 들면, 집중적 송아지 농장에 존재하는 동물의 그룹과 같은 동물의 그룹을 지시하며, "동시에"라는 용어는 케토프로펜이 동물 사료 내에 있으므로, 모든 동물이 본 발명의 보강된 사료를 동시에 섭취하는지와 무관하게, 동물 무리가 동시에 케토프로펜으로 치료 받는 것을 지시한다.

실시예 3은 돼지의 그룹에서 돼지 호흡기 질환 합병증(PRDC)의 항-감염 치료에서의 공동보강제(coadjuvant)로서의 케토프로펜-기초 고형 조성물의 임상 효과를 나타내며, 실시예 4는 송아지에서 .소 호흡기 증후군 (BRS)의 항균 치료의 보체(complement)로서의 상기 케토프로펜-기초 고형 조성물의 임상 효과를 나타낸다.

본 발명의 보강된 사료는 다른 형태로 제공될 수 있다 특정 실시예에서, 본 발명의 보강된 사료는 동물 사료와 케토프로펜과 하나 이상의 수의학적으로 수용 가능한 첨가물을 포함하는 케토프로펜-기초 조성물을 포함하는 실질적으로 균질한 혼합물 형태이다. 이 경우, 본 발명의 보강된 사료는 본 발명의 보강된 사료 내에 필요한 농도의 케토프로펜을 제공하기 위하여 동물 사료와 분말 형태의 충분한 용량의 상기 케토프로펜-기초 조성물을 혼합함으로써 쉽게 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 보강된 사료가 이러한 제공 형태 (혼합물)인 경우, 치료될 동물 그룹의 매일 매일의 치료를 위하여 준비되는 본 발명의 보강된 사료의 필요한 용량은 동물을 위한 사료의 일일 용량과 케토프로펜의 치료적으로 유효한 일일 용량을 혼합함으로써 제조된다.

다른 특정 실시예에서, 본 발명의 보강된 사료는 과립화된 형태이다. 이 경우, 본 발명의 보강된 사료는 전술한 바와 같이 분말 형태의 상기 케토프로펜-기초 조성물을 동물 사료와 혼합하고, 결과물인 혼합물을 전통적 방법의 과립화 공정에 도입함으로써 얻을 수 있다. 본 발명의 보강된 사료가 이 형태 (과립화된)인 경우,처리될 동물 그룹의 완전한 치료를 수행하기 위하여 요구되는 본 발명의 보강된 사료의 용량을 한 번에 준비할 수 있다.

따라서 본 발명의 보강된 사료는 케토프로펜-기초 조성물과 동물 사료를 혼합하는, 그리고 선택적으로, 결과물인 혼합물을 과립화하는 것을 포함하는 단순한 방법에 의하여 얻어진다. 비록, 일반적으로, 혼합된 용량의 동물 사료가 본 발명의 보강된 사료에서 요구되는 케토프로펜의 농도를 공급하는데 충분할 것이나, 동물 사료와 혼합되는 케토프로펜-기초 조성물의 용량은 광범위하다. 대체로, 동물사료와 혼합되는 케토프로펜-기초 조성물은 1 ~ 5 mg/kg/일의 상기 사료를 섭취하는 동물 당 케토프로펜을 공급한다.

상기 케토프로펜-기초 조성물은 케토프로펜과 함께 하나 이상의 수의학적으로 수용 가능한 첨가물을 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 첨가물은 락토오스, 사카로오스, 만니톨, 셀룰로오스, 자일리톨, 글라이신, 솔비톨, 등과 같은 하나 이상의 희석제, 그리고 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴퓨마레이트 등과 같은 하나 이상의 유동화제(fluidifiers)를 포함한다. 케토프로펜-기초 조성물은 또한 식품에 허용된 향 그리고/또는 색체 첨가제와 같은 다른 첨가물을 함유할 수 있다.

상기 케토프로펜-기초 조성물 내의 케토프로펜의 용량은 대체로 총 조성물에 대하여 중량으로 1% ~ 20%로 광범위하다. 바람직하게는 총 조성물에 대하여 중량으로 3% ~ 6%이다. 상한 및 하한은 동일한 용도로 사용하기 위하여 의도된 주어진 상기 케토프로펜-기초 조성물을 제조에 실제적인 케토프로펜의 용량에 의하여결정될 것이다.

실시예로서, 상기 조성물은 다음의 제형을 제공한다.:

성분 총 중량에 대한 중량%

케토프로펜 (산 또는 염) 1 - 20% (산으로 표현된)

희석제 78 - 98.5%

유동화제 0.5 - 2%

특정 실시예에서, 상기 케토프로펜-기초 조성물은 다음의 제형을 제공한다.:

성분 총 중량에 대한 중량%

케토프로펜 3%

락토오스 96%

콜로이드성 실리콘 다이옥사이드 1%

발명의 요약

본 발명은 동물 무리에서 발열, 염증 그리고/또는 통증을 일으키는 상태를 동시에 치료하는 문제를 다룬다.

본 발명에서 제공되는 해결책은 동물의 체중 및 수에 따라 요구되는 용량으로 케토프로펜을 동물 사료에 포함하는 조성물을 제공하는 것에 대한 본 발명자의 관찰에 기초하며, 동물 무리는 동시에 쉽게 치료될 수 있다.

본 발명에서 제공되는 것과 같은 방법은 투여자가 치료하도록 개별적 동물을 가만히 붙잡을 필요가 없으며, 제품의 투여의 지연을 예방하고 사람의 노동비용과 동물의 스트레스를 감소시키므로 유익하다.

본 발명의 목적은 케토프로펜이 보강된 사료이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 케토프로펜이 보강된 사료를 얻는 방법이다.

본 발명의 또 다른 목적은 동물 무리에서 발열, 염증 그리고/또는 통증을 일으키는 상태를 동시에 경구 치료하기 위하여 케토프로펜이 보강된 사료의 제조에 케토프로펜 함유 조성물을 사용하는 것이다.

다음의 실시예들은 본 발명의 목적을 설명하기 위한 것이며 발명의 범위를 제한하는 것을 생각되어서는 안 된다.

실시예 1

케토프로펜-기초 조성물의 제조

이 실시예는 본원 발명에 따른 케토프로펜이 보강된 사료의 제조를 위한 수단으로, 중량으로 3% 케토프로펜을 함유하는 조성물을 개발하기 위한 목적으로 수행되었다.

1.1 제형

성분 제형

케토프로펜 3.0 g

콜로이드성 실리콘 다이옥사이드 1.0 g

락토오스 96.0 g

총 계 100.0 g

1.2 안정성 테스트

보통의 상태 [25℃ 및 60% 상대습도 (RH)]에서 제형을 함유하는 백을 유지하는 것으로 구성된 안정성 테스트를 수행할 목적으로 상기 제형의 다양한 배치가 제조되었으며 유백색/알루미늄/폴리에틸렌 종이 백에 포장되었다. 그 결과 제형이 이 상태로 유지되는 경우 12개월 이상의 잠정적 유효기간을 수립하도록 허용한다.

또한, 용기가 개봉된 후의 제형 배치의 안정성이 최초로 평가되었다. 그 결과 상기 제형은 적어도 개봉 후 3개월 이상 사용될 수 있다. (그러나, 일단 개봉된 후 용기를 꼭 닫아둘 것이 권장된다.)

실시예 2

케토프로펜이 보강된 사료의 제조

이 실시예는 중량으로 0.2%의 케토프로펜을 함유하는 본 발명에 따른 보강된 사료를 (60 mg 케토프로펜/kg 사료)제조하기 위하여 수행되었다.

2.1 혼합물 형태의 보강된 사료

0.2% 케토프로펜이 보강된 400 kg의 사료가 800 g의 실시예 1의 제형과 표1의 조성의 399.2 kg의 "돼지 식이"사료 또는 399.2 kg의 "송아지 식이" 사료와 혼합되고, 실질적으로 완전히 균질화 될 때까지 교반되었다.

사료의 특성
성분	돼지 식이 (%)	송아지 식이 (%)
밀	10.08	-
옥수수	7.10	30.30
보리	48.02	30.00
라아드	3.50	3.00
대두 44	28.96	3.17
DL - 메치오닌	0.06	-
탄산칼슘	0.95	1.59
바이칼슘 포스페이트	0.56	1.11
염	0.33	0.30
알팔파	-	14.00
해바라기	-	16.13
미네랄 비타민 교정제*	0.40	0.40
측정된 영양 조성	돼지 식이 (%)	송아지 식이 (%)
EMA (Kcal)	3,100	2,709
단백질	21.1	15.2
섬유질	4.5	9.3
지방	5.4	5.4
회(Ashes)	4.8	7.1

* 미네랄 비타민 교정제:

돼지 식이:

사료 kg당 : 비타민 A: 5000 UI, 비타민 D3: 1000 UI, 비타민E: 15 mg, 비타민 B1: 1.3 mg, 비타민 B2: 3.5 mg, 비타민 B12: 0.025 mg, 비타민 B6: 1.5 mg, 판토텐산 칼슘: 10 mg, 니코틴산: 15 mg, 바이오틴: 0.1 mg, 엽산: 0.6 mg, 비타민 K3: 2 mg, Fe: 80 mg, Cu: 6 mg, Co: 0.75 mg, Zn: 60 mg, Mn: 30 mg, I: 0.75 mg, Se: 0.10 mg 그리고 에톡시퀸: 0.15 mg.

송아지 식이:

사료 kg당 : 비타민 A: 10000 UI, 비타민 D3: 2000 UI, 비타민 E: 10 mg, Cu: 2 mg, Co: 1 mg, Zn: 80 mg, Mn: 50 mg, Mg: 180 mg, I: 1 mg, Se: 0.25 mg, 무수 황산 나트륨: 250 mg 그리고 에톡시퀸: 125 mg.

0.2% 케토프로펜으로 보강된 사료가 혼합물로 형태 얻어지면, 다양한 샘플이 다음의 테스트에 사용되었다.

2.1.1 일반적 특성

전술한 바와 같이 얻은 보강된 사료는 그것의 외관 및 수분 함량을 평가하고 또한 케토프로펜의 존재 및 함량을 측정하기 위하여 분석되었다.

외관:

돼지 식이: 모든 경우에서 밤색 혼성 혼합물

송아지 식이: 모든 경우에서 진한 밤색 혼성 혼합물

Karl - Fischer (%)에 의한 수분 함량 (사료의 습도로 부터의 수분):

사료	샘플 1	샘플 2	샘플 3	평균
돼지 식이	7.3	7.6	7.8	7.6
송아지 식이	7.5	7.5	7.9	7.6

HPLC에 의한 케토프로펜의 존재 확인: 모든 경우에서 양성

HPLC에 의한 케토프로펜의 함량 (%):

사료	샘플 1	샘플 2	샘플 3	평균
돼지 식이	98.1	93.1	93.8	95.0
송아지 식이	91.0	84.8	77.8	84.5

이 결과 혼합 공정이 상당히 균질한 혼합물을 얻도록 해준다고 결론지었다.

2.1.2 안정성 테스트

보통의 상태 [25℃ 및 60% 상대습도 (RH)]로 유지하는 것으로 구성되는 안정성 테스트를 수행할 목적으로 다양한 배치의 전술한 바에 따라 얻은 케토프로펜이 보강된 사료(혼합물)가 제조되었으며 폴리에틸렌 통에 포장되었다. 그 결과 제형이 수립된 상태로 유지되는 경우 2개월 이상의 잠정적 유효기간을 수립하도록 허용한다.

2.1.3 운반 테스트

혼합물의 분해 가능성에 대한 75 kg 부대의 각각의 보강된 사료의 대략 350 km동안의 운반 효과가 연구되었다. 이 목적을 위하여, 그 영향을 입증하기 위하여 이 운반이 수행된 샘플이 분석되었다. 얻어진 결과는 다음과 같다. (% 케토프로펜으로):

사료	샘플 1	샘플 2	샘플 3	평균
돼지 식이	83.6	86.1	92.6	87.4
송아지 식이	95.7	96.5	94.5	95.6

얻어진 결과는 분해가 관찰되지 않았음을 보여준다.

2.2 과립화된 형태의 보강된 사료

실시예 2.1에서 얻은 300 kg의 각각의 혼합물이 약 20분 동안 65℃의 최종 온도로 증기 작용에 의하여 Mabrik PV - 30 과립화 프레스의 과립화 공정에 도입되었고, 그 후 실온으로 냉각되고, 그들의 일반적 특성 및 안정성을 측정하기 위하여 각각의 과립화의 샘플링이 수행되었다.

2.2.1 일반적 특성

외관, 수분 함량 및 케토프로펜의 함량에 대한 결과는 다음과 같다.

외관:

돼지 식이: 모든 경우에서 밤색의 원주형 과립

송아지 식이: 모든 경우에서 진한 밤색 원주형 과립

Karl - Fischer (%)에 의한 수분 함량:

사료	샘플 1	샘플 2	샘플 3	평균
돼지 식이	7.9	7.9	8.8	8.2
송아지 식이	7.5	7.9	8.0	7.8

HPLC에 의한 케토프로펜의 존재 확인: 모든 경우에서 양성

HPLC에 의한 케토프로펜 함량 (%):

사료	샘플 1	샘플 2	샘플 3	평균
돼지 식이	85.0	83.2	82.4	83.5
송아지 식이	84.0	81.8	81.2	82.3

얻어진 결과는 과립화 공정이 상당히 균질한 과립화의 형성을 유도한다는 것이다.

2.2.2 안정성 연구

보통의 상태 [25℃ 및 60% 상대습도 (RH)]로 유지하는 것으로 구성되는 안정성 테스트를 수행할 목적으로 다양한 배치의 전술한 바에 따라 얻은 케토프로펜이 보강된 사료(과립화된)가 제조되었으며 폴리에틸렌 통에 포장되었다. 그 결과 제형이 수립된 상태로 유지되는 경우 2개월 이상의 잠정적 유효기간을 수립하도록허용한다.

실시예 3

돼지 호흡기 질환 합병증에 대한 항생제 치료의 보체(complement)로서, 사료 (케토프로펜이 보강된 사료)로서 경구로 투여된 케토프로펜-기초 조성물의 임상 효과 연구

돼지의 그룹에서 돼지 호흡기 질환 합병증 (PRDC)의 항균 치료에 대한 공동보강제 치료로서 사료 (보강된 사료)에 의한 경구 투여 후 3% 케토프로펜-기초 조성물 (실시예 1), 이하에서 EV - 4556, 의 임상 효과를 평가하기 위하여 제어된, 무작위의 맹검 임상 시험이 임상시험 관리 기준에 따라 수행되었다.

이 연구는 PRDC의 발병이 진단된 두 농장의 혼합된 종자 및 다른 성별을 갖는 총 77마리의 돼지에서 수행되었다. 실험 단계의 초기에 그들은 무작위로 유사한 크기의 두 치료 그룹으로 분배되었다. (그룹 A 및 B).

다음, 두 그룹의 동물은 연속적으로 3일간 근육내로 항균제(enrofloxacin)치료를 받았다. 동일한 기간 동안, 두 그룹 중 한 그룹의 동물은 추가로 1g/10kg 생존 체중/일의 비율로 사료에 혼합된 EV - 4556 조성물 (3 mg/kg/일의 케토프로펜과 동등)이 공급되었으며 다른 그룹의 동물은 1g/10kg 생존 체중/일의 위약(placebo) (EV - 4556 조성물의 첨가제)가 공급되었다.

이 연구의 실험 기간은 5일간 지속되었으며(D0, D1, D2, D3 그리고 D4일) 이 기간 동안 동물을 선택하고 치료를 투여하는 이외에 (D0 ~ D3일), 주기적인 동물의 임상 관찰이 수행되었다. (D1, D2, D3 그리고 D4일)

이 동안에, 대조군의 각각의 동물의 직장 온도가 측정되었으며 다양한 임상 매개변수가 수치화 되었고, 이에 기초하여 질병의 수준을 나타내는 임상 지수가 계산되었다.

직장 온도의 진전에 대한 결과가 표 2 및 도 1에 도시되며, 임상 지수의 진전에 대한 결과가 표 3 및 도 2에 도시된다.

직장 온도의 진전
	그룹 A (Ab + EV - 4556) n=39	그룹 B (Ab + 위약) n=38	통계학적 비교
D1 ( 0 시간)	40.0 ± 0.4 ℃	40.1 ± 0.5 ℃	p = 0.176
D2 (24 시간)	39.4 ± 0.4 ℃	39.7 ± 0.4 ℃	p < 0.001 **
D3 (48 시간)	39.3 ± 0.4 ℃	39.6 ± 0.3 ℃	p < 0.001 **
D4 (72 시간)	39.4 ± 0.5 ℃	39.4 ± 0.3 ℃	p = 0.223

치료 동안의 각각의 그룹의 직장 온도의 표준 편차의 평균값이 도시되었다.

통계학적으로 상당한 차이 (**p < 0.001)

임상 지수의 진전
	그룹 A (Ab + EV - 4556) n=39	그룹 B (Ab + 위약) n=38	통계학적 비교
D0	1.6 0.4	1.8 0.5	p = 0.093
D2	1.3 0.2	1.5 0.4	P <0.001**
D3	1.2 0.2	1.4 0.3	P <0.001**
D4	1.2 0.3	1.2 0.3	p = 0.306

치료 동안의 각각의 그룹의 임상지수의 표준 편차의 평균값이 도시되었다.

통계학적으로 상당한 차이 (**p < 0.001)

치료 동안에, 동물의 임상 지수 및 직장 온도 모두는 그룹 A (EV - 4556과 함께 항생제(Ab)로 치료된)에서 그룹 B (항생제 및 위약으로 치료된)보다 현저하게 감소하였으며, 또한 관찰된 두 그룹사이의 차이는 치료 후 24시간 (제어 D2일) 그리고 치료 후 48 시간(제어 D3일)에 수행된 제어 모두에서 통계학적으로 현저하였다.

이 연구 결과는 1g/10kg/일 (3 mg/kg/일의 케토프로펜과 등가)의 용량으로 사료와 혼합되어 연속적으로 3일간 투여된 EV - 4556 조성물이 돼지 호흡기 질환 합병증의 항균 치료에 공동보강 치료로서 효과적이며, 증상의 경감 촉진에, 따라서 동물의 임상적 회복에 공헌한다는 것을 나타낸다.

실시예 4

송아지에서 소 호흡기 증후군 (BRS)에 대한 항생제 치료의 보체(complement)로서, 사료 (케토프로펜이 보강된 사료)로서 경구로 투여된 케토프로펜-기초 조성물의 임상 효과 연구

송아지의 그룹에서 소 호흡기 증후군 (BRS)의 항균 치료에 대한 공동보강제 치료로서 사료 (보강된 사료)에 의한 경구 투여 후 3% 케토프로펜-기초 조성물 (실시예 1), 이하에서 EV - 4556, 의 임상 효과를 평가하기 위하여 다발성의, 제어된, 무작위의 그리고 맹검 임상 연구가 수행되었다.

이 연구는 BRS의 증상을 나타내는 다른 종 및 성별의 총 338 마리의 송아지에서 수행되었다. 실험 단계의 초기에 그들은 무작위로 유사한 크기의 두 치료 그룹으로 분배되었다.

모든 동물들은 항균제(48시간 간격으로 20mg의 Florfenicol/kg의 2회 투여)치료를 받았다. 또한, 두 그룹 중 한 그룹의 동물들은 연속적으로 3일 동안 EV - 4556 조성물을 투여함으로서 3 mg/kg/일의 케토프로펜을 공급받았다. 다른 그룹의 동물은 또한 연속적으로 3일 동안 EV - 4556 조성물의 첨가제로 구성되는 동일 용량의 위약(placebo)이 공급되었다. 모든 제품(EV - 4556 및 위약)은 사료에 혼합되어 경구로 투여되었다.

이 연구의 실험 기간은 10일간 지속되었으며, 이 기간 동안 치료 투여(1~3일), 주기적인 동물의 임상 관찰 (1 ~ 4일), 그리고 재발(recidivation) 가능성의 감시 (4 ~ 10)가 수행되었다. 동물에 대한 매일의 임상 관찰이 임상 지수를 계산함으로써 질환의 수준을 평가하도록 지속되었으며 동물의 직장 온도도 기록되었다.

이 연구의 결과는 항생제 + EV - 4556 조성물에 기초한 치료의 성공 퍼센트가 항생제 + 위약에 기초한 치료보다 현저하게 높다는 것을 나타내었다. 특히, 치료가 완결된 후 항생제 + EV-4556로 치료한 그룹의 성공 퍼센트는 93.5%이었으며, 반면 항생제+ 위약(placebo)으로 치료된 그룹에서 성공 퍼센트는 오직 72.2%뿐이었고, 이 차이는 통계학적으로 상당하다. 더욱이, 치료 후 2일 째부터 임상지수의 평균값은 항생제 + EV - 4556 조성물로 치료된 그룹에서 항생제 + 위약으로 치료된 그룹보다 보다 현저히 낮았다. (2, 3 및 4일; p<0.001). 이것은 증상의 감소를 나타내며, 따라서 EV - 4556 조성물이 투여된 경우 질병의 치료가 현저하게 빠른 방식으로 일어났다는 것을 나타낸다. 다른 한편으로, 치료 내내 동물의 직장온도의 평균값 또한 앞선 그룹에서 나중 그룹보다 현저히 낮았다. (p<0.001).

간단히 말하면, 연구 결과는 EV - 4556 조성물이 송아지의 소 호흡기 증후군의 항균제 치료에서 공동보강제 치료로서 매우 높은 임상 효과를 가진다는 것을 보여준다.

임상지수의 진전에 대한 결과가 표 4 및 도 3에 도시되며, 각각의 그룹에서 치료된 동물의 성공 또는 실패로 평가된 동물의 퍼센트가 표 6에 도시되며, 그리고 직장 온도의 진전에 대한 결과가 표 6 및 도 4에 도시된다.

임상 지수의 진전
	그룹 A (위약(placebo))	그룹 B (EV - 4556)	통계적 비교
D1	1.5 ± 0.3	1.5 ± 0.3	NS
D2	1.2 ± 0.2	1.1 ± 0.1	p<0.001
D3	1.1 ± 0.2	1.1 ± 0.1	p<0.001
D4	1.1 ± 0.2	1.0 ± 0.1	p<0.001

NS = 통계학적으로 상당한 차이 없음.

각각의 그룹에서 성공 또는 실패로 평가된 치료된 동물의 퍼센트
	그룹 A (위약)	그룹 B (EV - 4556)	통계적 비교
성공 임상 지수 D4 ≤ 1.1 일	122 (72.2%)	158 (93.5%)	p<0.001^#
실패 임상 지수 D4 > 1.1일	47 (27.8%)	11 (6.5%)	p<0.001^#

^#Chi - squared Test = 26.973, 자유도 1. 검증력=100%

직장 온도의 진전
	그룹 A (위약)	그룹 B(EV - 4556)	통계적 비교
D1	39.4 ± 0.6 ℃	39.4 ± 0.6 ℃	NS
D2	39.2 ± 0.4 ℃	38.8 ± 0.3 ℃	p<0.001
D3	39.1 ± 0.4 ℃	38.8 ± 0.4 ℃	p<0.001
D4	39.2 ± 0.4 ℃	38.8 ± 0.4 ℃	p<0.001

Claims

동물 사료 및 케토프로펜을 포함하는 보강된 사료.
제 1항에 있어서, 하루에 상기 보강된 사료를 섭취하는 살아있는 동물의 중량 1kg 당 1 ~ 5 mg의 케토프로펜을 공급하도록 충분한 용량의 케토프로펜(1 - 5 mg/kg/일)을 포함하는 보강된 사료.
제 1항에 있어서, (i) 동물 사료, 그리고 (ii) 케토프로펜과 하나 이상의 수의학적으로 수용 가능한 첨가물을 포함하는 분말형태의 케토프로펜-기초 조성물을 포함하는 혼합물 형태의 보강된 사료.
제 1항에 있어서, 과립화된 형태의 보강된 사료.
케토프로펜-기초 조성물을 동물 사료와 혼합하고, 결과물인 혼합물을 선택적으로 과립화하는 것을 포함하는, 제 1항에 따른 케토프로펜이 보강된 사료의 제조 방법.
제 5항에 있어서, 상기 케토프로펜-기초 조성물이 케토프로펜과 함께 희석제 그리고 유동화제 중에서 선택된 하나 이상의 수의학적으로 수용 가능한 첨가물을 포함하는, 케토프로펜이 보강된 사료의 제조 방법.
제 6항에 있어서, 상기 케토프로펜-기초 조성물이 락토오스, 사카로오스, 만니톨, 셀룰로오스, 자일리톨, 글라이신, 솔비톨 중에서 선택된 하나 이상의 희석제 그리고 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 그리고 소듐 스테아릴퓨마레이트 중에서 선택된 하나 이상의 유동화제를 포함하는, 케토프로펜이 보강된 사료의 제조 방법.
제 6항에 있어서, 상기 케토프로펜-기초 조성물이 다음 조성을 제공하는 케토프로펜이 보강된 사료의 제조 방법. :

성분 총 중량에 대한 중량%

케토프로펜 (산 또는 염) 1 - 20% (산으로 표현된)

희석제 78 - 98.5%

유동화제 0.5 - 2%
제 8항에 있어서, 상기 케토프로펜-기초 조성물이 다음 조성을 제공하는 케토프로펜이 보강된 사료의 제조 방법. :

성분 총 중량에 대한 중량%

케토프로펜 (산 또는 염) 3% (산으로 표현된)

락토오스 96%

콜로이드성 실리콘 다이옥사이드 1%
동물 무리에서 염증 그리고/또는 통증을 일으키는 상태를 동시에 경구 치료하기 위한 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 보강된 사료의 제조에 사용되는 케토프로펜-기초 조성물.
제 10항에 있어서, 상기 케토프로펜-기초 조성물이 케토프로펜과 함께 희석제 유동화제 중에서 선택된 하나 이상의 수의학적으로 수용 가능한 첨가물을 포함하는 케토프로펜-기초 조성물.
제 11항에 있어서, 상기 케토프로펜-기초 조성물이 락토오스, 사카로오스, 만니톨, 셀룰로오스, 자일리톨, 글라이신, 솔비톨 중에서 선택된 하나 이상의 희석제, 그리고 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 그리고 소듐 스테아릴퓨마레이트 중에서 선택된 하나 이상의 유동화제를 포함하는 케토프로펜-기초 조성물.
제 10항에 있어서, 상기 케토프로펜-기초 조성물이 다음 조성을 제공하는 케토프로펜-기초 조성물. :

성분 총 중량에 대한 중량%

케토프로펜 (산 또는 염) 1 - 20% (산으로 표현된)

희석제 78 - 98.5%

유동화제 0.5 - 2%
제 13항에 있어서, 상기 케토프로펜-기초 조성물이 다음 조성을 제공하는 케토프로펜-기초 조성물. :

성분 총 중량에 대한 중량%

케토프로펜 (산 또는 염) 3% (산으로 표현된)

락토오스 96%

콜로이드성 실리콘 다이옥사이드 1%