CN1326467C - 基于酮洛芬的组合物在添加酮洛芬的饲料生产中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及动物种群导致发热、炎症和/或疼痛的病症的同时口服治疗，通过使用添加酮洛芬的饲料，以供动物种群同时摄取。

Description

基于酮洛芬的组合物在添加酮洛芬的饲料生产中的用途
发明领域
本发明涉及动物种群导致发热、炎症和/或疼痛的病症的同时口服治疗，通过使用添加酮洛芬的饲料，以供动物种群同时摄取。
发明背景
酮洛芬[2-(3-苯甲酰苯基)丙酸]是一种抑制环加氧酶的活性成分，具有止痛、消炎和退热性质。
在兽医应用中已见到了一些关于使用酮洛芬(外消旋)的叙述，大量兽药产品含有酮洛芬，要么作为犬用口服给药片剂，要么作为牛、猪和马用可注射溶液。所有这些应用都仅限于针对个体，而无论是对单独饲养的或群体饲养(农场饲养)动物来说，都必须一个个地进行治疗。
在现代的大规模畜牧业中，不产奶的动物，例如猪、肉牛等都是大群体饲养的，而群体中的动物数量往往可逾数千。在这些农场中，动物的密度极大，而当感染病灶出现时就会迅速地传播至整个群落(或至少整个圈落)，尤其是呼吸系统感染的情况。在这种情况下，应当对整个群落进行同时治疗。如果用市场上现有的酮洛芬产品进行治疗，就必须使每一个别动物静止不动，然后给以适当剂量的药物，整个过程往往要持续好几天。这是一种既费时又费人工的工作，它大大增加了治疗的成本(这笔成本必然增加同时给予的抗生素治疗成本)，并造成了动物的紧张，大大地恶化了疾病的进程，因而此种治疗方法实际上是不可取的。
发明概要
本发明致力于同时治疗动物种群导致发热、炎症和/或疼痛的病症的问题。
本发明所提供的解决方案是基于发明人的观察，他们发现，通过向动物饲料中加入包含酮洛芬的组合物，所需剂量根据动物的重量和数量来定，就可以容易同时治疗整个动物种群。
本发明所提供的这种方法的一个优点就是不必为给以治疗而使个体动物静止不动，这样就避免了给药的耽搁并且减少了人力成本和动物紧张。
本发明的一种客体是添加酮洛芬的饲料。
本发明的另一种客体是获得所述添加酮洛芬的饲料的方法。
本发明的另一种客体是含有酮洛芬的组合物在添加酮洛芬的饲料生产中的用途，所述饲料用于同时口服治疗动物种群导致发热、炎症和/或疼痛的病症。
附图的简要说明
图1显示每组猪在治疗期间的直肠温度变化(实施例3)。
图2显示每组猪在治疗期间的临床指数变化(实施例3)。
图3显示每组小牛在治疗期间的临床指数变化(实施例4)。
图4显示每组小牛在治疗期间的直肠温度变化(实施例4)。
发明的详细说明
本发明提供包含动物饲料和酮洛芬的掺药饲料。
由本发明提供的包含酮洛芬的掺药饲料(下文中简称为本发明的掺药饲料)是一种实质上为固体的饲料，可以被动物口服摄取。
一般用来饲喂动物的饲料是由谷类混合物和高蛋白质含量产物以及添加剂和填充剂组成的已知产品。在本发明的实际应用中，可以使用任何适合饲喂动物的饲料。
酮洛芬是一种商业上可得到的产品，可用作止痛、消炎和/或退热剂。作为替代选择，也可以借助一种方法获得之，例如美国专利3,641,127所述。本说明书所用的术语“酮洛芬”包括酮洛芬的游离酸及其兽医上可接受的盐。
本发明掺药饲料含有酮洛芬的量足以为摄取该饲料的动物提供治疗上有效量的活性成分。本说明书所用的术语“治疗上有效量”表示足以对动物起到治疗效果的量，例如1与5mg之间的酮洛芬每千克摄取该饲料的动物活体重量每天(1-5mg/kg/天)。
本发明掺药饲料可以用于同时口服治疗动物种群导致发热、炎症和/或疼痛的病症。本说明书所用的术语“导致发热、炎症和/或疼痛的病症”包括任意这样的障碍或病变，无论起源是传染性的与否，其中存在全部或一部分这些症状。同样，术语“动物种群”表示这样一群动物，例如存在于密集型牛场中的动物种群，术语“同时”表示这样的事实，动物种群同时接受酮洛芬治疗，与所有动物是否同时摄取本发明掺药饲料无关，因为酮洛芬存在于动物饲料中。
实施例3显示基于酮洛芬的固体组合物作为助剂在猪群的猪呼吸疾病复征(PRDC)抗感染疗法中的临床有效性，实施例4显示所述基于酮洛芬的固体组合物作为补体在小牛的牛呼吸综合征(BRS)抗菌治疗中的临床有效性。
可以多种不同的形式来提供本发明的掺药饲料。在一个具体的应用中，本发明的掺药饲料是一种基本上均匀的混合物，它包括动物饲料和含有酮洛芬的基于酮洛芬的组合物以及一种或多种兽药用赋形剂。在这种情况下，为了在本发明的掺药饲料中提供所希望的浓度的酮洛芬，可以通过在饲料中混以足量的粉状所述基于酮洛芬的组合物从而很容易地备制出本发明的掺药饲料。通常，当本发明的掺药饲料以这种形式(混合物)被提供时，就制备了为治疗种群动物所必需的加药饲料的日用量。这样，和着每个动物的每日所需的饲料，每个动物就摄取了每日所需的治疗剂量的酮洛芬。
在另一具体的应用中，本发明的掺药饲料为颗粒形式。在这里，如先前所提到的那样，通过混合粉状的所述基于酮洛芬的组合物和动物饲料，然后再用常规方法对此混合物进行颗粒成型加工。当本发明的掺药饲料为这种(颗粒)形式时，可以得到本发明所述的掺药饲料，可以一次性地备制出对待治疗的动物种群进行彻底治疗所需的掺药饲料量。
这样，可以通过包括将酮洛芬组合物与动物饲料混合以及，任选地将所得混合物制成颗粒的简单的方法得到本发明的掺药饲料。用来与动物饲料混合的基于酮洛芬的组合物的量可在一很宽的范围内变动，然而，总体说来，混入饲料的量应能在本发明的掺药饲料中提供足够的酮洛芬浓度。典型地，与动物饲料混合的基于酮洛芬的组合物给每个摄取所述饲料的动物提供每千克体重每日1到5毫克酮洛芬。
上述酮洛芬组合物包含酮洛芬以及一种或多种兽药用赋形剂。在一具体的实施方案中，所述赋形剂包含一种或多种稀释剂，诸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、纤维素、木糖醇、甘氨酸、山梨糖醇等，以及一种或多种流化剂(fluidifier)，例如胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等。所述基于酮洛芬的组合物还可含有其他赋形剂，例如一些在食品中允许使用的调味剂和/或色素添加剂。
所述基于酮洛芬的组合物中酮洛芬的含量也可在宽范围内变动，典型的相对于整个组合物，含量在1％到20％之间，最好是在3％到6％之间。无论是酮洛芬含量上限还是下限当然要视欲备制的基于酮洛芬的组合物是否能达到预期效用而定。
这里借助例子来给出所述组合物下述制剂：
组分                   ％，按全部组合物的重量计
酮洛芬(酸或盐)        1-20％(以酸的形式表示)
稀释剂                78-98.5％
流化剂                0.5-2％
在一具体的实施方案中，所述基于酮洛芬的组合物有以下配方：
组分                   ％，按全部组合物的重量计
酮洛芬                3％
乳糖                  96％
胶体二氧化硅          1％
下面列出的实施例是旨在对本发明进行举例说明，不应被视为是对本发明的范围的限制。
实施例1
本实施例是为开发出一种含3％酮洛芬的组合物的目的而实行的，从而用此组合物生产出本发明的掺酮洛芬的饲料。
1.1 制剂
组分                 配方
酮洛芬              3.0g
胶体二氧化硅        1.0g
乳糖                96.0g
总重                100.0g
1.2 稳定性测试
制备不同批次的所述制剂并装入玻璃纸/铝铂/聚乙烯塑料包装袋中以进行稳定性测试，所述实验包括将含有所述制剂的所述袋子维持在通常环境中(25℃和60％相对湿度(RH))。测试结果表明，如果将上述配方在这样的条件下保存，其有效期至少能达十二个月。
另外，对包装被首次打开后此配方的稳定性也进行了评估。而结论是：在包装被打开后，此配方至少仍可使用三个月(然而，打开使用后最好将包装重新封紧)。
实施例2
添加酮洛芬的饲料的生产
依照本发明，本实施例的进行是旨在开发出一种含有0.2％重量酮洛芬的本发明掺药饲料(60毫克酮洛芬/每千克饲料)
2.1混合物形式的掺药饲料
用实施例1中的配方料800克同399.2千克的猪饲料或同399.2千克的牛饲料混合(其组成由表1显示)，加以振动以使其达均匀状，制备添加有0.2％酮洛芬的400kg饲料。
表1
饲料特征
    组分     猪饲料(％)     牛饲料(％)
    小麦     10.08     -
    玉米     7.10     30.30
    大麦     48.02     30.00
    猪油     3.50     3.00
    Soy44     28.96     3.17
    DL-蛋氨酸     0.06      -
    碳酸钙     0.95     1.59
    磷酸二钙(Bicalcium phosphate) 0.56 1.11
    食盐     0.33     0.30
    紫花苜蓿(Alfalfa)     -     14.00
    向日葵     -     16.13
    矿物维生素校正剂*     0.40     0.40
    估计的营养成分     猪饲料(％)     牛饲料(％)
    EMA(千卡)     3100     2709
    蛋白质     21.1     15.2
    纤维     4.5     9.3
    脂肪     5.4     5.4
    灰质     4.8     7.1
*矿物维生素校正剂
猪饲料(pig diet)
每千克饲料：维生素A：5000单位；维生素D3：1000单位；维生素E：15毫克；维生素B1：1.3毫克；维生素B2：3.5毫克；维生素B12：0.025毫克；维生素B6：1.5毫克；泛酸钙(calciumpanthotenate)：10毫克；烟碱酸：15毫克；维生素H(Biotin)：0.1毫克；叶酸：0.6毫克；维生素K3：2毫克；铁：80毫克；铜：6毫克；钴：0.75毫克；锌：60毫克；锰：30毫克；碘：0.75毫克；Se：0.10毫克以及乙氧基喹(ethoxyquin)：0.15毫克
牛饲料：
每千克饲料：维生素A：10000单位；维生素D3：2000单位；维生素E：10毫克；铜：2毫克；钴：1毫克；锌：80毫克；锰：50毫克；镁：180毫克；碘：1毫克；Se：0.25毫克；无水硫酸钠：250毫克以及乙氧基喹：125毫克。
一旦得到掺有0.2％酮洛芬的混合物形式的饲料，取不同的样品进行相应的测试。
2.1.1 总体特征
对如前所获的掺药饲料进行分析以评估它的外观和含水量以及判定酮洛芬的存在和含量。
外观
猪饲料：都是褐色的非均匀(heterogeneous)混合物。
牛饲料：都是深褐色的非均匀混合物。
Karl-Fischer水含量(％)(与饲料的潮湿度相关)：
  饲料     样品1     样品2     样品3     平均值
  猪饲料     7.3     7.6     7.8     7.6
  牛饲料     7.5     7.5     7.9     7.6
用HPLC测定的酮洛芬的存在：都是阳性。
用HPLC测定的酮洛芬的含量(％)
  饲料     样品1     样品2     样品3     平均值
  猪饲料     98.1     93.1     93.8     95.0
  牛饲料     91.0     84.8     77.8     84.5
测试结果表明，通过混和工艺可得到理想均匀的混合物。
2.1.2 稳定性测试
经由前面的工艺得到的不同批次的掺酮洛芬的饲料被装入聚乙烯罐中以进行通常环境(25℃和60％相对湿度)下的稳定性测试。测试结果表明，在这种环境下，该饲料的有效期限至少可达两个月。
2.1.3 运输测试
对每袋75千克的掺药饲料在大约350千米的里程上做运输过程可能引起的混合物的降解测试。为了达到这一目的，对经历这一运输过程的一组样品进行了分析以检测出运输过程的影响。测试结果由下表显示：
  饲料     样品1     样品2     样品3     平均值
  猪饲料     83.6     86.1     92.6     87.4
  牛饲料     95.7     96.5     94.5     95.6
此结果表明，没有降解现象发生。
2.2 颗粒形式的掺药饲料
用每份300千克的在实施例2.1中得到的混合物进行颗粒成形加工，这里用的是Mabrik PV-30颗粒成形机。通过于最终温度65℃下的大约20分钟的蒸气作用，随后经历室温下的冷却过程，然后取样以确定颗粒产品的总体特征和稳定性。
2.2.1 总体特征
关于饲料的外观、水含量以及酮洛芬的存在和含量如下所示：外观：
猪饲料：都是褐色圆柱形颗粒。
牛饲料：都是深褐色圆柱形颗粒。
Karl-Fischer水含量(％)：
  饲料     样品1     样品2     样品3     平均值
  猪饲料     7.9     7.9     8.8     8.2
  牛饲料     7.5     7.9     8.0     7.8
用HPLC测定的酮洛芬存在：都是阳性。
用HPLC测定的酮洛芬的含量(％)
  饲料     样品1     样品2     样品3     平均值
  猪饲料     85.0     83.2     82.4     83.5
  牛饲料     84.0     81.8     81.2     82.3
结果表明，颗粒成形加工过程产出了理想的均匀一致的颗粒状产品。
2.2.2 稳定性测试
制备不同批次先前得到的掺酮洛芬的饲料(颗粒形式)并装入聚乙烯罐中以进行稳定性实验，所述测试包括将所述罐维持在通常环境(25℃和60％相对湿度)下。测试结果表明，在这种环境下，该饲料的有效期限至少可达二个月。
实施例3
对以经口喂饲料(掺酮洛芬的饲料)的方式给药的基于酮洛芬的组合物的临床疗效的研究，在这个实施例中是作为对猪呼吸疾病复征的抗生素治疗的辅助治疗
依据Good临床实践中的规则进行受控的、随机的和盲法检验。评估3％的基于酮洛芬的组合物(实施例1，以后用EV-45 56代表)的组合物被用来辅助对群猪的猪呼吸疾病复征(PRDC)抗生素治疗之后的临床疗效。
这个研究使用了来自两个正流行PRDC的农场的77头的混合种群类不同性别的猪。在初期实验阶段，这些猪被随机地分为两个组员数目相同的受试组(A组和B组)。
接下去，两个动物组都接受连续三天的抗菌素(恩氟沙星(enrofloxacin))肌肉注射。在这三天中，其中一个组的猪接受掺入饲料中的EV-4556组合物的附加治疗，猪每日摄入的这种组合物的量是每10千克活体重1克(相当于每千克体重每日3毫克酮洛芬)而另一组的猪只给1g/10kg活体重/天量的安慰剂(EV-4556组合物中的赋形剂)。
此研究的实验期为五天(用D0、D1、D2、D3和D4表示)。在此期间，除选择动物和实施治疗(从D0到D3)外，还采用定期监控法对动物进行临床监测(D1、D2、D3和D4)。在此监控过程中，对每一头动物的直肠体温都进行了测量并且对各项临床参数都进行了评分，在这些评分的基础上，对显示病情程度的临床指数进行了计算。
直肠体温变化的测试结果由表2和图1显示，而所得到的临床指数的变化则由表3和图2显示。
表2
直肠体温的变化
  A组(Ab+EV-4556)n＝39   B组(Ab+安慰剂)n＝38 统计学比较
D1(0小时)   40.0±0.4℃   40.1±0.5℃   p＝0.176
D2(24小时)   39.4±0.4℃   39.7±0.4℃   p＜0.001**
D3(48小时)   39.3±0.4℃   39.6±0.3℃   p＜0.001**
D4(72小时)   39.4±0.5℃   39.4±0.3℃   p＝0.223
上表显示的是治疗期间每组动物的直肠体温的平均值±标准偏差，统计学上的显著性差异(**p＜0.001)
表3
临床指数的变化
    A组(Ab+EV-4556)n＝39     B组(Ab+安慰剂)n＝38 统计学比较
    D0     1.6±0.4     1.8±0.5     p＝0.093
    D2     1.3±0.2     1.5±0.4     P＜0.001**
    D3     1.2±0.2     1.4±0.3     P＜0.001**
    D4     1.2±0.3     1.2±0.3     p＝0.306
上表显示的是治疗期间每组动物的临床指数的平均值±标准偏差，统计上的显著性差异(**p＜0.001)
在整个的治疗过程中，A组(用抗生素(Ab)加EV-4556进行治疗)动物的临床指数和直肠体温都比B组(用抗生素(Ab)加安慰剂)有较显著的降低。观察到的两组间在24小时的监控(监控日D2)和48小时的监控(监控日D3)中的统计上的差异都是很显著的。
这项研究的结果表明，若将EV-4556组合物以饲料添加剂的形式按每日每10千克体重1克的剂量(相当于3mg/kg/天酮洛芬)对动物连续给药三天，它作为对猪呼吸系统综合症抗感染治疗的辅助治疗来说是很有效的，它加速了症状的好转，从而加快了动物的临床恢复。
实施例4
对以经口喂饲料(掺酮洛芬的饲料)的方式给药的基于酮洛芬的组合物的临床疗效的研究，在这个实施例中是作为对小牛的牛呼吸系统综合症(BRS)的抗菌治疗的辅助治疗
依据Good临床实践中的规则进行多源点、受控的、随机的和盲法研究，以评估3％的酮洛芬组合物(实施例1，以后用EV-4556代表)通过掺入饲料的方式被用来辅助对小牛群的牛呼吸系统综合症(BRS)的抗菌治疗之后的临床疗效。
这个研究是在总共有BRS症状的总共338头不同种、不同性别的牛中进行的。在初期实验阶段，这些猪被随机地分为两个组员数目相同的受试组(A组和B组)。
所有的动物都接受抗菌药物(48小时的间隔内两次剂量为20毫克/千克体重的氟苯尼考(Florfenicol)治疗。另外，其中一组动物通过给以EV-4556组合物连续三天内接受剂量为3毫克/千克体重/天的酮洛芬，而另一组的动物接受的则是同一剂量的安慰剂(由EV-4556的赋形剂组成)，也是连续三日施用。这两种产品(EV-4556和安慰剂)都是以掺入饲料的方式口服给药的。
这项研究的实验期是10天，在此期间内，进行给药治疗(第1天到第3天)、对动物的临床监测(第1天到第4天)、以及对可能出现复发所进行的监测(第4天到第10天)所有这些工作。每天对动物的临床监测包括通过计算临床指数来评估病情以及记录动物的直肠体温。
研究结果显示，抗生素+EV-4556组合物的治疗成功率远比抗生素+安慰剂的要高。尤其是，在全部治疗完成后，用抗生素+EV-4556组合物的组的治愈率为93.5％，而用抗生素+安慰剂的组则只有72.2％，这种差异在统计学意义上来说是非常显著的。进一步，从第二天起用抗生素+EV-4556组合物的治疗组的临床指数的平均值比用抗生素+安慰剂进行治疗组的要显著低得多要快得多(第2、3和4天；p＜0.001)，这显示当施用EV-4556组合物时病征减轻要快得多，进而治愈也迅速地多。另一方面，在整个的治疗期间内第一组动物的直肠体温也显较第二组显著地低(p＜0.001)。
总而言之，研究结果给出的结论是：EV-4556组合物作为对牛呼吸系统综合症的抗生素治疗的辅助治疗具有很高的临床效果的。
临床指数变化的结果由表4和图3所示，而评定出的各组的治疗成功率或失败率由表6所示，直肠体温的变化结果则由表6和图4所示。
表4
临床指数的变化
  组A(安慰剂)   组B(EV-4556) 统计比较
  D1   1.5±0.3   1.5±0.3     NS
  D2   1.2±0.2   1.1±0.1     p＜0.001
  D3   1.1±0.2   1.1±0.1     p＜0.001
  D4   1.1±0.2   1.0±0.1     p＜0.001
上表显示的是给药期间每组的临床指数的平均值±标准偏差。
NS＝无统计学上的显著性差异。
表5
各组中被评定为治疗成功或治疗失败的动物的百分比
 组A(安慰剂) 组B(EV-4556) 统计学比较
成功第4日的临床指数≤1.1 122(72.2％) 158(93.5％) p＜0.001#
失败第4日的临床指数＞1.1 47(27.8％) 11(6.5％)
1个自由度下的#Chi-方检验＝26.973。统计能力值＝100％
表6
直肠体温的变化
 组A(安慰剂)  组B(EV-4556) 统计学比较
 D1  39.4±0.6℃  39.4±0.6℃     NS
 D2  39.2±0.4℃  38.8±0.3℃     p＜0.001
 D3  39.1±0.4℃  38.8±0.4℃     p＜0.001
 D4  39.2±0.4℃  38.8±0.4℃     p＜0.001

Claims (5)

1、基于酮洛芬的组合物在添加酮洛芬的饲料生产中的用途，所述饲料用于猪的猪呼吸疾病复征和小牛的牛呼吸综合征的抗菌治疗的同时口服辅助治疗。
2、根据权利要求1的用途，其中所述基于酮洛芬的组合物包含酮洛芬以及一种或多种兽医学上可接受的赋形剂，选自稀释剂和流化剂。
3、根据权利要求2的用途，其中所述基于酮洛芬的组合物包含一种或多种选自乳糖、蔗糖、甘露糖醇、纤维素、木糖醇、甘氨酸、山梨糖醇的稀释剂，和一种或多种选自胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠的流化剂。
4、根据权利要求3的用途，其中所述基于酮洛芬的组合物呈现下列组成：
组分                  ％，相对于全部组合物的重量计
酸或盐形式的酮洛芬   1-20％，以酸表示
稀释剂               78-98.5％
流化剂               0.5-2％。
5、根据权利要求4的用途，其中所述基于酮洛芬的组合物呈现下列组成：
组分                 ％，相对于全部组合物的重量计
酸或盐形式的酮洛芬  3％，以酸表示
乳糖                96％
胶体二氧化硅        1％。
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