KR20110070861A - 항생제 사용을 감소시키기 위한 아자페론의 용도 - Google Patents

항생제 사용을 감소시키기 위한 아자페론의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 경구적으로 투여되는 아자페론을 서용함으로써, 동물에서 항생제 사용을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

Description

항생제 사용을 감소시키기 위한 아자페론의 용도{USE OF AZAPERONE FOR REDUCING ANTIBIOTIC USAGE}
본 발명은 경구적으로 투여되는 아자페론(azaperone)을 서용함으로써, 동물에서 항생제 사용을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
아자페론은 1960 년대 초에 얀센 파마슈티카(Janssen Pharmaceutica) 연구소에 의해 발견된 부티로페논 신경이완제이며, 현재 스트레스닐(StresnilTM)이라 불리는 4% 무균 주사액으로 입수가능하다. 화학적으로, 아자페론은 4'-플루오로-4-(4-(2-피리딜)-1-피페라지닐부티로페논이며, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
아자페론
StresnilTM (아자페론) 주사액은 조절가능한 진정 정도를 유도함으로써 공격성 및 스트레스 방지에 사용되도록 처방된다. StresnilTM 단회 투여후, 돼지는 무리와 어울리게 되고, 싸움이 없어지거나 크게 감소한다.
StresnilTM 주사액은 돼지에 있어서 예측가능하고 일관된 진정 반응을 제공하는 강력한 진정작용성-신경안정제(sedative-tranquilizer)이다. 이 약물은 산속하게 작용하며, 근육내 주사 후 약 5 내지 10분 정도가 지나면 진정되기 시작한다. 근육내 투여 후 곧, 동물은 몸을 가누지 못하고 눕게 된다. 동물은 의식은 여전히 남아있지만 조용해지고 주변 환경에 무관심하게 된다. 진정 정도는 투여된 약물의 양에 정비례하며, 돼지에 대한 아자페론의 추천 투여량은 체중 1 kg당 0.4 내지 2 mg이다.
항생제는 보통 세균 감염을 치료하기 위해 투여되며, 먹이와 섞음으로써 가축에 투여되는 경우가 빈번하다. 그러나, 가축업에서 항생제의 사용은 인간, 동물 및 환경에 항생제-내성 세균 균주의 존재 증가를 불러오기 때문에 문제시 되고 있다. 또한, 고기내 항생제 잔류도 우려가 된다. 따라서, 가축업에서는 항생제의 사용을 감소시키는 방법을 모색하고 개발하는 것이 요망된다.
브외륵 에이케이케이(Bjoerk A.K.K.)는 문헌 [Applied Animal Behaviour Science, 23, 39-47(1989)]에서 젖을 뗀 돼지에서 정신작용 약물인 아자페론 및 암페로지드(amperozide)의 효과를 기술하였다. 카시아 에스(Caccia S.) 등은 문헌[Journal of Chromatography, 283, 211-221 (1984)]에서 아자페론을 경구적으로 투여한 래트의 생물학적 샘플을 사용하여 아자페론의 대사를 확인하고, 정량화하였다.
본 발명에 따라서, 저 용량의 아자페론을 먹이 또는 식수와 함께 연속적으로 경구 투여하게 되면 동물에서 항생제의 사용을 감소시킬 수 있음이 밝혀졌다.
용어 "항생제"는 예를 들면 벤질페니실린, 페네타메이트, 페녹시메틸페니실린, 암피실린, 아목시실린 등과 같은 베타-락탐 항생제; 세팔렉신, 세프퀴놈, 세포베신, 세프티오푸르 등과 같은 세팔로스포린; 파로모마이신, 젠타마이신, 아프라마이신, 네오마이신, 스펙티노마이신 등과 같은 아미노시드 항생제; 플루오르페니콜; 독시사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 등과 같은 테트라사이클린; 아세틸이소발레릴티로신, 에리스로마이신, 스피라마이신, 툴라스로마이신, 티로신, 틸마이코신 등과 같은 마크롤라이드 항생제; 클린다마이신 및 린코마이신 등과 같은 린코사미드 항생제; 티아물린 및 발네물린 등과 같은 플레우로뮤틸린 항생제; 콜리스틴 등과 같은 폴리믹신 항생제; 설파미딘, 트리메토프림; 다노플록사신, 디플록사신, 엔로플록사신, 플루메퀸, 이바플록사신, 마르보플록사신, 오르비플록사신 등과 같은 (플루오로)퀴놀론 항생제; 또는 폴리믹신 B 등과 같은 폴리펩티드 항생제 등의 항균제를 가리킨다.
용어 "동물"은 인간 이외의 임의의 온혈동물, 특히 소비를 목적으로 생산되는 것들, 예컨대 가금류(닭, 칠면조, 오리, 타조, 에뮤, 메추라기 등), 반추동물(염소, 양 및 소), 돼지 및 토끼를 가리킨다.
제1 구체예에 있어서, 본 발명은 아자페론을 0.5 mg/kg/일 내지 3.0 mg/kg/일의 용량 범위로 연속 경구 투여하는 것을 포함하여, 동물에 제공될 항생제의 필요성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
아자페론은 먹이 또는 식수와 섞어서 경구적으로 투여될 수 있다. 식수 제공용과 같은 물분배 시스템(water distribution system)을 통한 아자페론의 투여가 바람직하다. 많은 목축 농가들은 이미 식수를 통해 약물을 투여하는데 필요한 설비를 갖추고 있기 때문에, 물분배 시스템을 통해 식수와 함께 아자페론을 투여하기 위해 특별히 변경할 사항은 없다. 아자페론 용량은 가축의 물소비에 따라 조절될 수 있다. 예를 들어, 체중이 7 kg인 새끼돼지(피글렛)는 평균적으로 하루에 약 1.6 ℓ의 물을 마신다. 아자페론이 0.5 mg/체중kg/일 내지 3.0 mg/체중kg/일 범위의 용량으로 투여되는 경우, 이는 2.2 mg/ℓ 내지 13.1 mg/ℓ 범위의 식수 내 아자페론 농도로 환산된다.
제2 구체예에 있어서, 본 발명은 동물에 아자페론을 2 mg/식수ℓ 내지 13.0 mg/식수ℓ 범위의 농도로 연속적으로 경구 투여하는 것을 포함하여, 동물에 제공될 항생제의 필요성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 실제로, 식수 1ℓ당 약 6 mg의 아자페론의 농도가 전형적으로 사용된다.
제3 구체예에 있어서, 본 발명은 아자페론을 0.5 mg/kg/일 내지 3.0 mg/kg/일 범위의 용량으로 1 내지 6일, 더욱 특히 3일의 기간 동안 연속적으로 경구 투여하는 것을 포함하여, 동물에 제공될 항생제의 필요성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
제4 구체예에 있어서, 본 발명은 아자페론을 2 mg/식수ℓ 내지 13.0 mg/식수ℓ 범위의 농도로 1 내지 6일, 더욱 특히 3일의 기간 동안 동물에 연속적으로 경구 투여하는 것을 포함하여, 동물에 제공될 항생제의 필요성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 실제로는, 약 6 mg 아자페론/식수ℓ의 농도가 전형적으로 사용된다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 동물에 제공될 항생제의 필요성을 감소시키는데 사용하기 위한 약제로서의 아자페론의 용도에 관한 것으로, 이때 약제는 0.5 mg/kg/일 내지 3.0 mg/kg/일 범위의 용량으로 동물에 연속적으로 경구 투여된다. 아자페론은 먹이 또는 식수와 섞어 경구 투여될 수 있으며, 이 경우 식수는 식수공급 시스템을 통해 공급될 수 있다.
제5 구체예에서, 본 발명은 동물에 제공될 항생제의 필요성을 감소시키는데 사용하기 위한 약제로서의 아자페론의 용도에 관한 것으로, 이때 약제는 2 mg/식수ℓ 내지 13.0 mg/식수ℓ 범위의 농도로 동물에 연속적으로 경구 투여된다. 실제로는 식수 1 ℓ당 약 6 mg의 아자페론의 농도가 전형적으로 사용된다.
먹이와 함께 투여하기 위해, 아자페론은 완전 사료, 사료 제품에 첨가되는 농축물, 사료 제품과 혼합될 수 있는 프리믹스의 형태로 제제화 되거나, 또는 사료 성분의 상부에 적용하거나 살포될 수 있는 제품으로 제제화 될 수 있다. 먹이와 함께 투여하기에 적합한 이러한 아자페론 제제는 당 분야의 공지기술을 사용하여 제조될 수 있다.
식수와 함께 투여하거나, 물공급 시스템을 통해 투여하기 위해, 아자페론은 적합한 농축 수희석 용액의 형태로 제제화된다. 이러한 제제의 일례를 들면 다음과 같다:
제제 1 (100 mg/㎖):
아자페론 100 mg
시트르산 80 mg
메틸 파라하이드록시벤조에이트 2 mg
프로필 파라하이드록시벤조에이트 0.2 mg
정제수 충분량(q.s.) 1 ㎖
항생제의 투여 필요성을 감소시키기 위해 식수 시스템을 통해 경구 투여되는 아자페론의 유효성에 대해 이하 실시예에서 설명된다.
식수를 통해 투여되는 아자페론 효과의 임상전 연구
식수를 통해 연속적으로 경구 투여된 아자페론이 젖 뗀후 설사 및 이와 관련된 항생제 사용, 행동, 사료 효율(feed conversion), 성장 및 성장 균일성에 대해 미치는 효과를 조사하기 위해 젖 뗀 돼지에서 연구를 수행하였다.
약 250 마리의 돼지 그룹을 돼지가 젖을 뗀 순간부터 시작하여 연구에 투입하였다. 돼지를 통상적인 돼지 농장에서 일상적인 보육 조건에 따라 수용하였다. 모든 돼지를 유사한 건물에 수용하였다. 각 그룹을 2 구획에 수용하고, 길트(gilt) 및 배로우(barrow)를 분리된 구획에 수용하였다. 돼지들은, 각각 약 12 개체로 구성된 축사에 갇혀 있었다.
젖을 뗀 후, 새끼돼지(피글렛)를 최초 48시간 동안 지속 인공광에서 수용하였다. 그 후, 관찰(1일 2회)하는 동안을 제외하고는, 연구를 더 지속하기 위해 돼지를 지속적인 어둠속에서 수용하였다. 연구 과정 동안, 돼지를 백신 접종시키지 않았다. 젖을 뗀 후 5일째부터 시작하여 각 그룹에 식수를 통하여 메타필락틱 콜리스틴 처리(metaphylactic colistine treatment)를 적용하였다. 7일간 처리를 계속하였다.
돼지에게 먹이를 무제한으로 공급하였다. 축사 당 공급되는 사료 중량을 기록하는 전산화 시스템에 따라 여물통이 자동적으로 채워졌다. 사육 기간의 최초 10일 동안, 분만 유닛(farrowing unit)에서 새끼돼지에도 이용이 가능한 펠렛화된 이유돈(weaner) 사료를 돼지에게 공급하였다. 사육시 제 10일과 15일 사이에, 이유돈 사료를 그로워 펠릿(grower pellet)으로 점차 교체하고, 그로워 펠릿을 35일째까지 공급하였다. 마지막으로, 35일째와 40일째 사이에 그로워 펠릿을 스타터 펠릿(starter pellet)으로 교체하였다. 전체 연구 기간 동안 수돗물을 이용할 수 있었고, 급수 니플(water nipple)을 통해 수돗물을 먹이공급 여물통에 공급하였다.
물로 6 mg 아자페론/식수ℓ의 농도가 되도록 StresnilTM 주사액을 희석시켜, 아자페론을 포함하는 식수를 준비하였다. StresnilTM 4% 주사액 90 ㎖를 수돗물로 6 ℓ로 조제되도록 희석시켜, 1차(primary) 희석물을 준비하였다. 이 1차 희석물을, 조제물을 식수에서 1:100의 비율로 연속 희석시키는 자동 투입 시스템(automatic dosing system)과 24시간 동안 연결하였다. 1차 희석물 일 조제물이면 한 구획 내에 있는 돼지가 하루에 소비할 것으로 예상되는 물 부피를 초과하는 식수 600 ℓ를 처리하기에 충분하였다. 다음 이틀, 매일 아침 1차 희석물을 새로 제조하고 자동 투입 시스템에 24시간 동안 연결하였다.
본 연구는 각각 약 250 마리의 젖 뗀 돼지(이유돈)로 구성된 일련의 4 그룹을 이용한 관리화 병행 연구(parallel study)로 이루어졌다. 제1 및 제3 그룹은 식수를 통해 아자페론으로 3일 연속 처리하였다. 제2 및 제4 그룹은 플라시보(placebo) (일반 식수)로 처리한 대조 그룹이었다.
하기 처리 그룹으로 구별될 수 있다:
그룹 돼지 마리수 축사 개수 처리
1 273 20 플라시보
2 259 20 아자페론
3 255 20 플라시보
4 240 20 아자페론
시험 기간 첫날에는, ℓ당 6 mg의 아자페론을 함유하는 물 또는 플라시보를 사용할 수 있었다. 4일째부터, 식수에 더 이상 아자페론이 함유되지 않도록 하였다. 추가적인 비육을 위해 모든 돼지가 정상적인 과정을 따르게 하였다. 연구 (3일간의 투약 및 39일간의 속행) 도중 도축장으로 끌려간 돼지는 없었다.
축사당 설사 점수
아자페론의 경구 투여가 젖 뗀후 설사 개시 및 이에 따른 항생제의 치료적 사용에 미치는 효과를 조사하기 위해 1 내지 4 그룹에서 설사 발생을 추적하고, 책임 연구원이 매일 기록하였다. 모든 개별 축사를 책임 연구원이 조사하고, 설사 점수를 다음과 같이 매겼다:
N = 설사 없음
P = 부드러운 변
V = 액상 변
1 내지 4 그룹에서 젖을 떼고 첫 3주후에 항생제의 사용에 대해 기록하고, 동물을 그룹화 하였다. 책임 연구원이 상기 농가에서의 평상시 관례에 따라 항생제로 동물을 처리할지를 결정하였다.
보육기 동안, 총 26 마리의 플라시보-처리 새끼돼지에 치유를 목적으로 항생제 처리하고, 총 29회 개별 주사하였다(2 x 암피실린, 22 x 엔로플록사신, 5 x 옥시테트라사이클린). 아자페론-처리 그룹의 경우에는, 7 마리의 새끼돼지에 항생제를 총 7회 주사하였다(1 x 암피실린, 4 x 엔로플록사신, 2 x 옥시테트라사이클린). 이들 치료 항생제 주사의 투여 시점을 하기 표 2에 나타내었다:
플라시보 및 아자페론-처리 그룹에서 젖을 떼고 첫 6주동안 치료적인 항생제 사용
젖을 뗀 후 주수
 처리된 돼지의 마리수
플라시보-처리 그룹 아자페론-처리 그룹
1 주 11 4
2 주 14 3
3 주 3 0
결론: 본 조사에서는 아자페론이 식수를 통해 6 mg/물 ℓ의 용량으로 젖을 뗀 돼지에 투여된 경우, 42 일의 시험 기간중 첫 3 일동안 플라시보-처리 그룹에 비해 아자페론-처리 그룹에서 처리한 새끼돼지 마리수(11 vs. 29) 뿐 아니라 개별 항생제 처리(13 vs. 33) 모두에 있어서 항생제의 사용이 유의적으로 감소된 것으로 관찰되었다.

Claims (15)

  1. 0.5 mg/kg/일 내지 3.0 mg/kg/일 범위의 용량으로 동물에 연속적으로 경구 투여되는, 동물에 제공될 항생제의 필요성을 감소시키는데 사용하기 위한 약제로서의 아자페론.
  2. 제 1 항에 있어서, 먹이 또는 식수와 함께 투여되는 약제로서의 아자페론.
  3. 제 2 항에 있어서, 식수와 함께 투여되는 약제로서의 아자페론.
  4. 제 3 항에 있어서, 식수 공급 시스템을 통해 투여되는 약제로서의 아자페론.
  5. 2 mg/식수ℓ 내지 13.0 mg/식수ℓ의 농도로 동물에 연속적으로 경구 투여되는, 동물에 제공될 항생제의 필요성을 감소시키는데 사용하기 위한 약제로서의 아자페론.
  6. 제 5 항에 있어서, 식수 1 ℓ당 6 mg의 농도로 투여되는 약제로서의 아자페론.
  7. 제 1 항 내지 6 항중 어느 한항에 있어서, 1 내지 6 일의 기간동안 투여되는 약제로서의 아자페론.
  8. 제 7 항에 있어서, 3 일의 기간동안 투여되는 약제로서의 아자페론.
  9. 제 1 항 내지 8 항중 어느 한항에 있어서, 동물이 가금류, 반추동물 및 돼지로부터 선택되는 약제로서의 아자페론.
  10. 아자페론을 0.5 mg/kg/일 내지 3.0 mg/kg/일 범위의 용량으로 동물에 연속적으로 경구 투여하는 것을 포함하는, 동물에 제공될 항생제의 필요성을 감소시키는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 아자페론이 식수와 함께 투여되는 방법.
  12. 아자페론을 2 mg/식수ℓ 내지 13.0 mg/식수ℓ 범위의 농도로 동물에 연속적으로 경구 투여하는 것을 포함하는, 동물에 제공될 항생제의 필요성을 감소시키는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 아자페론이 식수 1 ℓ당 6 mg의 농도로 투여되는 방법.
  14. 제 10 항 내지 13 항중 어느 한항에 있어서, 아자페론이 1 내자 6 일, 특히 3 일의 기간동안 투여되는 방법.
  15. 제 10 항 내지 14 항중 어느 한항에 있어서, 동물이 가금류, 반추동물 및 돼지로부터 선택되는 방법.
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