EA018623B1

EA018623B1 - Применение азаперона для снижения использования антибиотиков

Info

Publication number: EA018623B1
Application number: EA201170455A
Authority: EA
Inventors: Райнир Йоханнес Хендрикус Ван Гелдерен; Петер Мертс
Original assignee: Эланко Энимал Хэлс Айэлэнд Лимитед
Priority date: 2008-09-18
Filing date: 2009-09-17
Publication date: 2013-09-30
Also published as: US20110172243A1; MX2011002895A; JP2015061850A; JP2012502949A; US9049874B2; WO2010031809A1; EP2346350A1; CA2733420A1; AU2009294602B2; EA201170455A1; JP5893406B2; KR20110070861A; AU2009294602A1

Abstract

Изобретение относится к способу снижения использования антибиотиков у животных посредством применения перорально вводимого азаперона.

Description

Данное изобретение относится к способу снижения использования антибиотиков у животных по средством применения перорально вводимого азаперона.

Азаперон является бутирофеноновым нейролептиком, открытым в начале 1960-х гг. в 1ап55сп Ркагтасеийса 1аЬога1опе5 и доступным в данное время в виде 4% стерильного раствора для инъекций под названием 8йе5ш1™. Химически, это 4'-фтор-4-(4-(2 пиридил)-1-пиперазинил-бутирофенон, и он имеет следующую структуру:

Инъекции 8йе8ш1™ (азаперона) показаны для предупреждения агрессивности и стресса путем индуцирования седативного эффекта различной степени. После единичной дозы §1ге8ш1™ свиньи могут быть перемешаны, и драки отсутствуют или значительно снижены.

Инъекции 8йе8ш1™ являются сильным седативным успокоительным средством, которое оказывает предсказуемый и постоянный седативный эффект у свиней. Лекарственное средство является быстродействующим, наступление седативного эффекта занимает примерно 5-10 мин при внутримышечной инъекции. В течение нескольких минут после внутримышечного введения животное становится неустойчивым на ногах и ложится. Животное остается в сознании, но спокойно и безразлично к окружающей среде. Степень седативного эффекта является прямо пропорциональной количеству введенного лекарственного средства, и рекомендуемая доза азаперона для свиньи составляет 0,4-2 мг/кг веса тела.

Домашнему скоту антибиотики для лечения бактериальных инфекций обычно вводятся путем смешивания с пищей. Однако применение антибиотиков в животноводческой индустрии становится проблематичным, поскольку оно связано с возросшим количеством устойчивых к воздействию антибиотиков штаммов бактерий у людей, животных и в окружающей среде. Кроме того, остатки антибиотиков в мясе также имеют значение. Таким образом, существует необходимость найти и разработать способы для снижения применения антибиотиков в животноводческой индустрии.

Эффекты психотропных лекарственных средств азаперона и амперозида у свиней после отъема описаны в В_)огк А.К.К. ίη Арркеб Ашта1 Векауюиг 8с1еисе, 23, 39-47 (1989). Сасс1а 8. е1 а1. описывает в 1оигиа1 о! СкготаЮдгарку. 283, 211-221 (1984) идентификацию и квантификацию метаболитов азаперона с использованием биологических образцов от крыс, которым вводился азаперон перорально.

В данное время найдено, что постоянное пероральное введение азаперона в низких дозах вместе с пищей или питьевой водой приводит к снижению применения антибиотиков у животных.

Термин антибиотик относится к антибактериальным средствам, таким как, например, беталактамные антибиотики, такие как бензилпенициллин, пенетамат, феноксиметилпенициллин, ампициллин, амоксициллин; цефалоспорины, такие как цефалексин, цефквином, цефовецин, цефтиофур; аминозидные антибиотики, такие как паромицин, гентамицин, апрамицин, неомицин, спектиномицин; фторфеникол; тетрациклины, такие как доксициклин, окситетрациклин, хлортетрациклин; макролидные антибиотики, такие как ацетилизовалерилтирозин, эритромицин, спирамицин, тулатромицин, тилозин, тилмикозин; линкозамидные антибиотики, такие как клиндамицин и линкомицин; плевромутилиновые антибиотики, такие как тиамулин и вальнемулин; полимиксиновые антибиотики, такие как колистин; бацитрацин; сульфамидин, триметроприм; (фтор)хинолоновые антибиотики, такие как данофлоксацин, дифлоксацин, энрофлоксацин, флумеквин, ибафлоксацин, марбофлоксацин, орбифлоксацин; или полипептидные антибиотики, такие как полимиксин В.

Термин животные относится к любым не относящимся к человеку теплокровным животным, в особенности к тем, которые разводятся для употребления в пищу, таким как домашняя птица (куры, индейки, утки, страусы, эму, куропатки), и жвачным животным (козы, овцы и крупный рогатый скот), свиньям и кроликам.

В первом варианте осуществления данное изобретение относится к способу снижения необходимости в антибиотиках вводимых животному, где способ включает постоянное пероральное введение азаперона в дозе между 0,5 и 3,0 мг/кг в день.

Азаперон может вводиться перорально путем его смешивания с пищей или питьевой водой. Введение азаперона через водораспределительную систему, такую как поставляющую питьевую воду, является предпочтительным. Многие животноводческие фермы уже оборудованы необходимыми приспособлениями для введения медикаментов через водораспределительную систему. Дозирование азаперона может быть отрегулировано в зависимости от потребления воды домашними животными. Например, поросята с весом 7 кг пьют в среднем примерно 1,6 л воды в день. Когда азаперон вводится в количестве от 0,5 до 3,0 мг/кг в день, это переводится в концентрацию азаперона в питьевой воде от 2,2 до 13,1 мг/л.

Во втором варианте осуществления данное изобретение относится к способу снижения необходимости в антибиотиках, вводимых животному, где способ включает постоянное пероральное введение данному животному азаперона в концентрации от 2 до 13,0 мг на 1 л питьевой воды. На практике обычно используют концентрацию примерно 6 мг азаперона на 1 л питьевой воды.

- 1 018623

В третьем варианте осуществления данное изобретение относится к способу снижения необходимости в антибиотиках, вводимых животному, где способ включает постоянное пероральное введение азаперона в количестве между 0,5 и 3,0 мг/кг в день в течение периода от одного до шести дней, более точно в течение трех дней.

В четвертом варианте осуществления данное изобретение относится к способу снижения необходимости в антибиотиках, вводимых животному, где способ включает постоянное пероральное введение данному животному азаперона в концентрации от 2 до 13,0 мг/л питьевой воды в течение периода от одного до шести дней, более точно - в течение трех дней. На практике обычно используют концентрацию примерно 6 мг азаперона на 1 л питьевой воды.

В другом аспекте данное изобретение относится к применению азаперона как лекарственного средства для использования для снижения необходимости в антибиотиках, вводимых животному, где названное лекарственное средство постоянно вводится перорально названному животному в количестве 0,5-3,0 мг/кг/день. Азаперон может быть введен перорально путем смешивания с пищей или питьевой водой, где питьевая вода может поставляться через систему распределения питьевой воды.

В пятом варианте осуществления данное изобретение относится к применению азаперона как лекарственного средства для использования для снижения необходимости в антибиотиках, вводимых животному, где названное лекарственное средство постоянно вводится перорально названному животному в концентрации от 2 до 13,0 мг/л питьевой воды. На практике обычно используют концентрацию примерно 6 мг азаперона на 1 л питьевой воды в день.

Для введения с пищей азаперон может быть разработан в форме полноценного корма, концентрата, который добавляется к пищевому продукту, премикса, который может быть смешан с пищевым продуктом, или как продукт, который наносится или распыляется на пищевую композицию. Такие составы азаперона, подходящие для введения с пищей, могут быть созданы с применением известных в области техники способов.

Для введения с питьевой водой или через водораспределительную систему азаперон разработан в форме необходимым образом концентрированного водоразводимого раствора.

Пример такого состава.
Формула 1: 100 мг/мл:
азаперон	100 мг
лимонная кислота	80 мг
метил парагидроксибензоат	2 мг
пропил парагидроксибензоат	0,2 мг
очищенная вода д.8.	1 мл
Эффективность перорально вводимого азаперона через систему питьевой воды для снижения необ-

ходимости во введении антибиотиков продемонстрирована в следующем примере.

Предклиническое исследование эффекта азаперона, введенного через питьевую воду.

Исследование проводили на поросятах-отъемышах для изучения эффекта азаперона, который постоянно вводился через питьевую воду, на диарею после отъема и связанное с этим применение антибиотиков, поведение, превращение корма (Теей соиуегаюи), рост и однородность роста.

Группы примерно 250 свиней были вовлечены в исследование с момента отъема. Свиньи содержались в соответствии с повседневными фермерскими условиями на обычной свиноводческой ферме. Все свиньи содержались в одинаковых постройках. Каждая группа содержалась в двух компартментах, молодые свиньи и боровы содержались в раздельных компартментах. Свиней содержали в небольших загонах, примерно 12 особей в каждом.

После отъема поросята содержались при постоянном искусственном свете в течение первых 48 ч. После этого свиньи содержались в постоянной темноте в течение дальнейшего срока исследования, за исключением визуального наблюдения (дважды в день). В течение исследования свиней не вакцинировали. Метафилактическую обработку колистином через питьевую воду проводили в каждой группе, начиная с пятого дня после отъема. Обработка продолжалась семь дней.

Свиней кормили по требованию. Кормушки наполняли автоматически при помощи компьютеризированной системы, которая записывает восполненный вес пищи для каждого загона. В течение первых десяти дней периода выкармливания свиней кормили гранулированной пищей для отъемышей, которая также была доступна в секции для опороса. Между 10- и 15-м днями выкармливания пища для отъемышей была постепенно заменена на ростовые гранулы, которые давались до 35 дня. В заключение, между 35- и 40-м днями была произведена замена ростовых гранул на первоначальные. Водопроводная вода была доступна в течение всего периода исследования и поставлялась через водную поилку в кормушку с пищей.

Питьевая вода, содержащая азаперон, была получена путем разведения §1те8ш1™ раствора для инъекций в воде до получения концентрации 6 мг азаперона на 1 л питьевой воды.

Первичное разведение было приготовлено путем разведения 90 мл 4% §1те8ш1™ раствора для инъекций водопроводной водой до получения 6 л раствора. Это первичное разведение было присоединено на

- 2 018623 ч к автоматической дозирующей системе, которая постоянно разводит раствор с первичным разведением в питьевой воде в соотношении 1:100. Один препарат первичного разведения был достаточен для приготовления 600 л питьевой воды, что превышает ожидаемый дневной объем потребления воды в одном компартменте. В течение двух следующих дней каждое утро готовили новое свежее первичное разведение и присоединяли к автоматической дозирующей системе на 24 ч.

Это исследование проводилось как контролируемое параллельное исследование с 4 последовательными группами примерно по 250 свиней в каждой. Первая и третья группы получали азаперон через питьевую воду в течение 3 последовательных дней. Вторая и четвертая группы были контрольными группами, получавшими плацебо (чистую питьевую воду). Следующие группы по обработке, которые могут быть выделены, приведены в табл. 1.

Таблица 1

Группа	Количество свиней
1	273
2	259
3	255
4	240

Количество загонов	Обработка
20	плацебо
20	азаперон
20	плацебо
20	азаперон

На первый день периода тестирования была предоставлена вода, содержащая 6 мг азаперона на 1 л или плацебо. Начиная с четвертого дня, питьевая вода более не содержала азаперон. Далее всех свиней подвергли стандартным процедурам откорма. Ни одной свиньи не было отправлено на скотобойню в течение исследования (3 дня дозирования и 39 дней последующего наблюдения).

Значения диареи на загон.

С целью оценить эффект перорального введения азаперона на начало диареи после отъема и сопутствующее терапевтическое применение антибиотиков главный исполнитель наблюдал и ежедневно регистрировал частоту диареи в группах 1-4. Главный исполнитель проверял все отдельные загоны и записывал значения диареи следующим образом:

N = диареи нет;

Р = мягкие фекалии;

V = жидкие фекалии.

Любое применение антибиотиков в группах 1-4 было зарегистрировано в течение первых трех недель после отъема и группировки животных. Решение лечить животного антибиотиками принимал главный исполнитель в соответствии с ежедневной практикой на этой ферме.

В течение периода выкармливания общее количество 26 получавших плацебо поросят были пролечены антибиотиками по терапевтическим показаниям и получили в общем 29 индивидуальных инъекций (2 х ампициллин, 22хэнрофлоксацин, 5 х окситетрациклин). В группе, получавшей азаперон, 7 поросят получили в общем 7 инъекций антибиотиков (1хампициллин, 4хэнрофлоксацин, 2 х окситетрациклин). Моменты времени, в которые проводились терапевтические инъекции антибиотиков, представлены в табл. 2.

Таблица 2

Терапевтическое применение антибиотиков в течение первых шести недель после отъема для групп, получающих плацебо и азаперон

Недели после отъема	Количество свиней, получивших лечение
группа, получающая плацебо	группа, получающая азаперон
Неделя 1	11	4
Неделя 2	14	3
Неделя 3	3	0

Вывод.

В этом исследовании наблюдали, что азаперон, при введении поросятам-отъемышам через питьевую воду в дозе 6 мг/л воды в течение первых трех дней 42-дневного тестового периода, приводит к значительному снижению использования антибиотиков у животных при сравнении групп, получавших азаперон, и групп, получавших плацебо, как по количеству поросят, получивших лечение (11 против 29), так и по количеству индивидуальных применений антибиотиков (13 против 33).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ снижения использования антибиотиков, вводимых животному, где способ включает постоянное пероральное введение азаперона указанному животному в количестве от 0,5 до 3,0 мг/кг/день.
2. Способ по п.1, где азаперон вводится вместе с пищей или питьевой водой.
3. Способ снижения использования антибиотиков, вводимых животному, где указанный способ включает постоянное пероральное введение азаперона указанному животному в концентрации от 2 до 13,0 мг на 1 л питьевой воды.
4. Способ по п.3, где азаперон вводится в концентрации 6 мг на 1 л питьевой воды.
5. Способ по любому из пп.1-4, где азаперон вводится в течение периода от одного до шести дней.
6. Способ по п.5, где азаперон вводится в течение периода, составляющего три дня.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где животное выбрано из домашней птицы, жвачных животных и свиней.