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Verfahren zur Herstellung einer Pillengrundmasse
Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von Pillengrundmasse aus Hefe. Während ältere ähnliche
Verfahren, wie das im deutschen Arzneibuch 6 beschriebene, von Kulturhefen ausgehen,
wird durch die Erfindung die Verwendung von Wuchshefen für diesen Zweck ermöglicht.
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Die Herstellung von Pillen spielt in der Arzneimittelfabrikation
eine große Rolle. Zur Herstellung von Pillen werden physiologisch möglichst indifferente
Griundmassen benötigt. Diese dienen nicht nur zur Aufnahme und Verdünnung der Medikamente,
sondern sollen der Pille Eigenschaften verleihen, die sie einerseits hinsichtlich
Gestalt, Konsistenz, Oberflächenbeschaffenheit, Geschmack usw. leicht einnehmbar
machen, andererseits aber beispielsweise für einen guten Zerfall im Magen sorgen.
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Zur Herstellung von Pillengrundmasse sind bereits Verfahren bekannt,
bei denen von Kulturhefe, wie Bierhefe, ausgegangen wird. Hierzu ist es bereits
beschrieben, Bierhefe mit einem durch Säurehydrolyse von Bierhefe gewonnenen Hefeextrakt
zu mischen und die Mischung im Vakuum einzudampfen. Der durch saure Hydrolyse gewonnene
Extrakt kann durch einen Autolyseextrakt ersetzt werden.
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Die bekannten Verfahren haben den Nachteil, daß die verwendete Bierhefe
oder Backhefe gärfähig ist, und daß diese Gärfähigkeit vor ihrer Ver-
wendung
als Pillengrundmasse zerstört werden muß, was üblicherweise durch Erhitzen auf I200
erfolgt. Bei- Verwendung von Bierhefe kommt der weitere Nachteil hinzu, daß diese
vor ihrer Verwendung durch besonders umständliche Verfahren entbittert werden muß
oder andernfalls schlecht schmeckende Pillen ergibt. Zudem sind Kulturhefen verhältnismäßig
teuere Produkte und tragen unerwünscht zur Erhöhung des Preises der Pillen bei.
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Es wurde gefunden, daß es gelingt, die geschilderten Nachteile zu
vermeiden, wenn man die Verwendung von Wuchshefen zur Herstellung von Pillengrundmassen
ermöglicht. Dies geschieht erfindungsgemäß dadurch, daß man Hefe mit Wasser oder
Alkohol oder Mischungen von beiden extrahiert und den Extrakt mit unbehandelter
Wuchshefe mischt, gegebenenfalls unter Wasserzusatz, und die so erhaltene Mischung
trocknet. Man erhält so in einfacher Weise ohne die zur Beseitigung der Gärfähigkeit
bei Kulturhefe anzuwendenden hohen Temperaturen, die teueren Wärmeaufwand d bedingen
und zudem die wertvollen Vitamine der Hefe zum Teil zerstören, ein Produkt, das
ausgezeichnet als Pillengrundmasse geeignet ist.
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Es zeichnet sich gegenüber der Verwendung von Bierhefe nach DAB VI
durch besseren Geschmack aus, da ihm die Bitterstoffe der Bierhefe fehlen.
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Auch enthält es wertvolle Vitamine. Darüber hinaus werden überraschenderweise
die Vorteile erhalten, daß die erfindungsgemäß hergestellten Pillengrundmassen einerseits
mehr Flüssigkeit aufzunehmen vermögen als die bekannten nach DAB VI hergestellten
und andererseits besser im Magen zerfallen als diese. Dies sei zahlenmäßig erläutert.
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Durch Vergleichsversuche wurde folgendes festgestellt: Im Handel
erhältliche Pillenmasse nach-DAB VI nimmt etwa 50°/o Wasser auf, während Pillenmasse
nach der Erfindung unter gleichen Bedingungen etwa 80 O/o Wasser aufnimmt. Von einem
Wasser-Alkohol-Gemisoh nimmt unter gleichen Bedingungen die Pillenmasse nach DAB
VI etwa 50°/o und die nach der Erfindung etwa IooO/o auf.
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Dabei werden in alten Fällen gleich gut verarbeitbare Produkte erhalten.
Für die erfindungsgemäße Pillengrundmasse ergibt sich dadurch der Vorteil, daß sie,
ohne in der Verarbeitbarkeit zu leiden, mehr an therapeutisch wirksamen Flüssigkeiten
aufnehmen kann. Ein weiterer Vorteil ist der bessere Zerfall der erfindungsgemäßen
Pillengrundmasse im Magen gegenüber der nach DAB VI.
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Mit der Pillengrundmasse nach der Erfindung hergestellte Pillen zerfallen
in mit Salzsäure auf einen pl-Wert von etwa 2, der einem Durchschnittswert normalen
Magensafts entspricht, eingestelltem Wasser - in etwa 60 bis 70°/o der Zeit von
Pillenmasse nach DAB VI.
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Die verwendete Wuchshefe wird zweckmäßig vor der Herstellung des
Gemisches getrocknet. Für die Herstellung des Hefeextraktes können beliebige Arten
von Hefe, Kuiturbeie oder Wuchshefe verwendet werden. Meist wird man es vorziehen,
auch hierfür von Wuchshefe auszugehen. Die verwendete Wuchshefe kann beliebiger
Art sein, beispielsweise der Gattung Torulopsis utilis oder Candida tropicalis.
Die Herstellung des - Extraktes kann in beliebiger Weise erfolgen. In weiterer Ausgestaltung
der Erfindung hat es sich als besonders zweckmäßig erwiesen, wenn man die Extraktion
in an sich bekannter Weise so vornimmt, daß Hefe bei Temperatuven zwischen 50 und
I00°, vorzugsweise bei etwa 950, plasmolysiert wird und der Extrakt durch Zentrifugieren
vom Rückstand getrennt wird.
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Nach einer anderen bevorzugten Ausfüthrungsform der Erfindung erfolgt
die Hefeextraktion durch gemeinsame Autolyse von lebender und getrockneter Hefe
und Abtrennung des Autolysates vom Rückstand. Hierbei können als lebende und getrocknete
Hefe verschiedene Hefearten, beispielsweise Kulturhefe und Wuchshefe, oder auch
die gleiche Hefeart verwendet werden.
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Die Extraktion der Hefe kann mit Wasser oder Alkohol oder Gemischen
von beiden erfolgen. In weiterer Ausgestaltung der Erfindung erwies es sich als
besonders zweckmäßig, wenn man die Extraktion mit hochprozentigem heißen Alkohol,
vorzugsweise Methanol, vornimmt und aus dem Extrakt vor seiner Mischung mit der
Wuchshefe in an sich bekannter Weise Ergosterin gewinnt.
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Als besonders. geeignet für die Extraktion wurde ein Alkohol von 60
bis goO/o, vorzugsweise von etwa 70°/o, gefunden.
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Das gewonnene Produkt ist hervorragend als Pillengrundmasse für die
verschiedensten Arzneimittel geeignet. Es hat unter anderem den großen Vorzug, daß
es kochsalzfrei ist und infolgedessen auch für Präparate verwendet werden kann,
bei deren Anwendung eine Kochsalzzufuhr unerwünscht ist.
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Beispiel I 10 kg absolut trockene Torula-Hefe werden in 50 bis Ion
1 Wasser aufgesohlämmt. Die Suspension wird kurz auf etwa 80 bis go0 erhitzt und
auf einem Separator getrennt. Zum Auswaschen der Hefe werden Extraktion und Separation
wiederholt. Aus den eingedampften Extrakten erhält man 3,8 kg eines 750/oigen Hefeextraktes.
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Zu 10 kg des wie oben beschriebenen hergestellten Extraktes gibt
man 30 kg absolut trockene Torula-Hefe und I60 1 Wasser und trocknet das Gemisch
auf einem Walzentrockner oder in einem Zerstäubungstrockner.
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Beispiel 2 10 kg absolut trockene Torula-Hefe werden in IOQ 1 Methyl-
oder Äthylalkohol suspendiert und bis kurz unterhalb des Siedepunktes erhitzt. Die
Suspension wird heiß oder nach dem Abkühlen auf dem Zellenfiker in Extrakt und Hefeanteil
getrennt. Man erhält 2,75 kg eines 800/obigen Hefeextraktes.
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Die Weiterverarbeitung erfolgt wie in Beispiel I.
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B e i s p i e l 3 10 kg absolut trockene Torula-Hefe werden n I00
1 eines Methyl- oder Athylalkohol-Wasser-Ge-
misches (I : I) aufgeschlämmt
und bis kurz unterhalb des Siedepunktes erhitzt. Man trennt heiß auf Separatoren
und wäscht das Hefekonzentrat mit einem Alkohol-Wasser-Gemisch aus. Die vereinigten
Extrakte ergeben 3,4 kg eines 750/oigen Hefeextraktes.
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Die Weiterverarbeitung erfolgt wie in Beispiel I.
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Beispiel 4 10 kg nasse lebende Torula-Hefe (200/0 Trockensubstanz)
werden durch Erhitzen auf 50 bis 600 plasmolysiert und mit 10 1 Wasser versetzt.
Man erhitzt auf 950 und trennt auf dem Separator. Das Hefekonzentrat wird mit 10
1 Wasser versetzt, wieder auf 95 0 erhitzt und nochmals separiert. Aus den vereinigten
Extrakten erhält man 3,5 kg eines 700/obigen Hefeextraktes.
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Die Weiterverarbeitung erfolgt wie in Beispiel I.
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Beispiel 5 100 kg einer Suspension lebender Torula-Hefe (IoO/o Trockengehalt)
werden zusammen mit 96 kg getrockneter Torula-Hefe (mit 940/o Trockengehalt), 500
1 Wasser und 30 1 Toluol 72 Stunden bei 38 bis 400 gemeinsam autolysiert. Nach beendeter
Autolyse wird das Reaktionsgemisch auf 950 erhitzt und in heißem Zustand zentrifugiert.
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Das Hefekonzentrat wird mit einer dem Extrakt gleichen Menge Wasser
bei 950 ausgewaschen und separiert. Man erhält 56 kg eines Extraktes mit 8o 0/0
Trockengehalt.
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Die Weiterverarbeitung erfolgt wie in Beispiel I.
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B e i s p i e l 6 228 kg trockener Torula-Hefe (210 kg Trockensubstanz)
werden mit 300 kg Backhefe (go kg Trockensubstanz), I8001 Wasser und gol Toluol
60 bis 72 Stunden bei 38 bis 400 autolysiert. Nach beendeter Autolyse wird das Hefeautolysat
kurz aufgekocht und in heißem Zustand separiert.
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Durch Auswaschen des Hefekonzentrates mit einer dem Extrakt entsprechenden
Wassermenge erhält man 190 kg eines Extraktes mit 750/0 Trockengehalt.
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Die Weiterverarbeitung erfolgt wie in Beispiel I.
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Beispiel 7 50 kg gewaschene Bierhefe (20 O/o Trockengehalt) werden
zusammen mit 96 kg getrockneter Torula-Hefe (940/e Trockengehalt), 500 1 Wasser
und 30 1 Toluol 60 bis 72 Stunden bei 38 bis 400 autolysiert. Nach beendeter Autolyse
wird das Reaktionsgemisch aufgekocht und in heißem Zustand zentrifugiert. Die Ausbeute
beträgt 6o kg Hefeextrakt mit 80°/o Trockengehalt.
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Die Weiterverarbeitung erfolgt wie in Beispiel I.
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Beispiel 8 500 kg nasse lebende Torula-Hefe (50 kg Trockensubstanz)
werden unter Zusatz von 25 1 Toluol 60 bis 72 Stunden bei 38 bis 400 autolysiert.
Nach beendeter Autolyse wird das Reaktionsgemisch aufgekocht und in heißem Zustand
separiert. Das Hefekonzentrat wird, wie oben beschrieben, ausgewaschen. Man erhält
40 kg eines Hefeextraktes mit 75 °/o Trockensubstanz.
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Die Weiterverarbeitung erfolgt wie in Beispiel I.
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Beispiel 9 10 kg getrocknete Torula-Hefe (920/o Trockengehalt) werden
mit der sechsachen Menge 700/0eigen Methanols 1/2 Stunde am Rückfluß gekocht und
filtriert. Der Heferückstand wird nochmals mit der gleichen Menge siedenden 700/obigen
Methanols nachgewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und zur Trockene eingedampft.
Es fallen 2 kg vitaminreicher Extrakt an, der, wie bei den übrigen Beispiekn, weiterverarbeitet
wird.
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Beispiel 10 10 kg Torula-Hefe werdew feinstgemahlen und mit 100 1
Methanol t/2 Stunde zum Sieden erhitzt.
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Die Hefe wird abfiltriert und nochmals mit der gleichen Menge an siedendem
Methanol nachgewaschen. Es ist zweckmäßig, für die Extraktion des laufenden Ansatzes
das Waschmethanol eines vorhergehenden und das Waschmethanol des laufenden für die
Extraktion des folgenden Ansatzes zu verwenden. In diesem Falle ist bei gleichem
Extraktionseffekt eine wesentlich geringere Methanolmenge einzudampfen. Nach dem
schonenden Abdestillieren des Methanols verbleiben etwa 2 kg Hefeextrakt. Durch
dessen Extraktion mit einem Fettlösungsmittel (z. B. Äther, Benzol, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff usw.) erhält man etwa o,3kg Hefelipoide und aus diesen durch
Acetonfällung in bekannter Weise die Phosphatide. Aus den acetonlöslichen Lipoiden
wird durch Verseifen in bekannter Weise Ergosterin gewonnen. Nach dem Ausziehen
des Hefeextraktes mit einem Fettlösungsmittel verbleiben etwa I,7 kg Rückstand.
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Dieser wird mit 50 1 Wasser aufgenommen. Die Weiterverarbeitung geschieht
wie in den vorhergehenden Beispielen.