KR20120006089A - 피모벤단을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약제학적 활성 화합물로서 피모벤단을 포함하는 신규 고체 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 고체 제형이 사용되는 울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조방법에 관한 것이다.

Description

피모벤단을 포함하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising pimobendan}
본 발명은 동물 건강 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약제학적 활성 화합물로서 피모벤단을 포함하는 신규한 경구용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
피모벤단(4,5-디하이드로-6-[2-(4-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-5-메틸-3(2H)-피리다존)은 유럽 특허 제008 391 B1호에 개시되어 있고, 이의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다. 피모벤단은 강심제, 혈압강하제 및 항혈전제이다. 이러한 물질은 울혈성 심부전증 징후의 기준이다.
피모벤단은 물에 거의 용해되지 않는다. 상기 활성 물질이 경구 투여용의 공지된 또는 통상의 약제학적 형태로 혼입되는 경우, 피모벤단이 경구 투여될 때 이의 재흡수는 개체간 및 개체내에서 상당히 변동하는 경향이 있다. 그 이유는 피모벤단이 수성 매질에서의 낮은 용해도, 및 매우 높은 pH 의존 용해도를 특징으로 하기 때문이다. 이를 극복하기 위해, 시트르산과 함께 제형화된 피모벤단을, 특히 피모벤단 대 시트르산을 1:10 내지 1:20의 중량비로 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 사용했다[참조: 유럽 특허 제439 030 B1호, 이의 전문은 본원에 인용에 의해 포함됨]. 그러나, 다량의 시트르산 및 시트르산의 산성 맛으로 인해 대부분의 동물이 자발적으로 섭취하지 않으므로, 이러한 캡슐은 동물에 강제 투여되거나 투여 전에 음식과 혼합되어야 한다.
본 발명의 기초가 되는 문제는 포유류, 특히 소동물(small animals)이 자발적으로 섭취하는 피모벤단 고체 제형을 제공하는 것이다.
본 발명은 약제학적 활성 화합물로서 다가 산 및 소동물에 허용가능한 향미제에 균질하게 분산된 피모벤단 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 신규 고체 제형에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 고체 제형은 과립제 또는 정제이다. 피모벤단을 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎ 또는 10㎎ 포함하고, 락토오스, 옥수수 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 시트르산(바람직하게는 고체 제형 1g당 50㎎), 인공 쇠고기 향미료, 폴리비돈, 콜로이드성 무수 실리카 및 스테아르산마그네슘을 추가로 포함하고, 바람직하게는 이들로 이루어짐을 특징으로 하는 정제가 가장 바람직하다.
또한, 본 발명은 다음 단계들을 포함하거나 이들로 이루어진, 고체 제형의 제조를 위한 유동층 과립화 방법에 관한 것이다:
위에서 정의된 피모벤단과 결합제의 수용액을, 담체 및/또는 부형제, 향미료 및 및 무수 시트르산을 하나 이상 포함하는 고체 담체 층에 분무하는 단계(a),
상기 단계(a)의 혼합물을 건조시키는 단계(b),
상기 단계(b)의 혼합물을 체질하고, 탈응집(deagglomeration)시키는 단계(c),
상기 단계(c)의 혼합물에 유동 조절제를 첨가하는 단계(d),
상기 단계(d)의 혼합물에 윤활제를 첨가하는 단계(e),
상기 단계(e)의 혼합물을 과립의 균일성을 위해 혼합하여 최종 과립을 수득하는 단계(f) 및/또는
상기 단계(f)의 최종 과립을 고체 제형으로 압축하는 단계(g).
단계(g)는 고체 제형이 과립인 경우 생략된다. 고체 제형이 정제인 경우, 단계(g)를 수행한다.
또한, 본 발명은 강심제, 혈압강하제 및 항혈전제가 치료학적 효과를 갖는 질병의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 이러한 질병의 치료를 필요로 하는 포유류에 위에서 기술된 바와 같은 본 발명에 따른 치료학적 유효량의 고체 제형을 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 이러한 질병의 치료를 필요로 하는 포유류에 위에서 기술한 바와 같은 본 발명에 따른 치료학적 유효량의 고체 제형을 투여함을 포함하는 방법이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 당해 방법은 위에서 기술한 바와 같은 본 발명에 따른 정제를 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 고체 제형이 사용됨을 특징으로 하는, 울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 바람직하게는 피모벤단을 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎ 또는 10㎎ 포함하고, 락토오스, 옥수수 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 시트르산 50㎎/g, 인공 쇠고기 향미료, 폴리비돈, 콜로이드성 무수 실리카 및 스테아르산마그네슘을 추가로 포함하고, 바람직하게는 이들로 이루어진 정제를 사용함을 특징으로 하는, 울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조방법에 관한 것이다.
다가 산 및 소동물에 허용가능한 향미제에 균질하게 분산된 피모벤단으로부터 제조된 본 발명의 고체 제형은 섭취기호도가 개선된다.
도 1: 기본적인 상부 분무 유동층법의 도해
참조 기호: 1 배기 통풍 장치, 2 필터, 3 펌프, 4 교반기, 5 미분화 피모벤단과 결합제 용액(PVP, HPMC, 전분, 젤라틴)의 수성 현탁액, 6 주입 공기의 가열 장치, 7 체, 8 노즐[수성 현탁액은 분말 층(시트르산, 락토오스, 전분, 향미료)에 분무된다], 9 분말 층
도 2: 제조 공정의 플로우 차트
도 3: 평균 95% 신뢰 구간을 나타내는 피모벤단 1.25㎎ 정제의 용해도 프로파일, USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충액 pH 4.0. HDPE 용기 내에 40℃/75%에서 1개월 및 6개월 동안 저장됐던 정제의 용해도 프로파일의 비교, 배치(batch) 제PB020049호.
도 4: 평균 95% 신뢰 구간을 나타내는 피모벤단 1.25㎎ 정제의 용해도 프로파일, USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충액 pH 4.0. 개방형 유리 용기 내에 25℃/60%에서 12일 동안 저장됐던 정제의 용해도 프로파일의 비교, 배치 제PB010080호.
도 5: 평균 95% 신뢰 구간을 나타내는 피모벤단 2.5㎎ 정제의 용해도 프로파일, USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충액 pH 4.0. Alu-Alu 블리스터(blister) 내에 40℃/75%에서 3개월 및 6개월 동안 저장됐던 정제의 용해도 프로파일의 비교, 배치 제PB010076호.
도 6: 평균 95% 신뢰 구간을 나타내는 피모벤단 5.0㎎ 정제의 용해도 프로파일, USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충액 pH 4.0. HDPE 용기 내에 40℃/75%에서 6개월 동안 저장됐던 정제의 용해도 프로파일의 비교, 배치 제PB020059호.
도 7: 평균 95% 신뢰 구간을 나타내는 피모벤단 5.0㎎ 정제의 용해도 프로파일, USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충액 pH 4.0. 제조 변수: 다양한 압축력, 배치 제PB020205호.
본 발명의 양태 이전에, 본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태는 특별히 다르게 나타내지 않는 한 복수를 포함하는 것임을 인지해야 한다. 따라서, 예를 들어, "정제"에 대한 언급은 복수의 당해 정제를 포함하고, "담체"에 대한 언급은 하나 이상의 담체 및 당업자에게 공지된 이들의 등가물 등에 대한 언급이다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 소정의 범위 및 수치는 다르게 나타나거나 당업자에 의해 다르게 공지되지 않는 한 1 내지 5% 정도 다양할 수 있으므로, 용어 "약"은 기재 내용으로부터 생략될 수 있다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있다고 하더라도, 여기서는 바람직한 방법, 장치 및 물질을 기재한다. 본원에서 언급되는 모든 공보는 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 공보에 기록된 물질, 부형제, 담체 및 방법론을 기재하고 개시할 목적으로 참조로 본원에 인용된다. 본원에서 기재 내용은 본 발명이 종래 발명에 의한 개시 내용보다 선행할 자격이 없다는 자백으로 해석되어서는 안된다.
상기 기술 문제에 대한 해결은 당해 상세한 설명 및 청구의 범위에 특화된 양태에 의해 달성된다.
당해 기술분야의 문제점들을 극복하기 위해, 방법을 발명했다. 당해 신규한 유동층 과립화 방법의 발명만이 본 발명에 따르는 자발적으로 허용가능한 고체 제형의 제형화를 허용했다. 본 발명에 따르는 방법에 관하여, 자발적으로 허용되고, 장기간 안정하고, 거대한 규모로 생산가능하고, 균질하게 분산되고, 신속하게 방출하는 고체 제형을 제형화하는 것이 가능했다. 거대한 크기에도 불구하고, 피모벤단은 균질하게 분산됐다. 놀랍게도, 소동물에 적합한 향미료를 포함하는 상기 고체 제형은 다가 산을 포함하지만, 70% 초과, 다수의 경우에 90% 초과의 기호도를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 고체 제형은 동물에게 강제 투여될 필요가 없기 때문에 치료학적 용도에서 진보한 주요 단계이다.
제1 중요 양태에서, 본 발명은 피모벤단 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 고체 제형[유럽 특허 제008 391 B1호 또는 제439 030 B1호 참조(이의 전문은 본원에 인용에 의해 포함됨)]에 관한 것으로, 상기 피모벤단 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 시트르산, 아세트산, 말레산 및 타르타르산으로부터 선택된 다가 산, 또는 이들 다가 산의 무수물(anhydrate) 및 소동물에 허용가능한 향미료에 균질하게 분산되어 있다. 본 발명에 따른 상기 향미료는 바람직하게는 인공 쇠고기 향미료, 인공 닭고기 향미료, 돼지 간 추출물, 인공 육류 향미료, 꿀 향미료 등으로부터 선택된다. 이러한 향미료는 다가 산 뿐만 아니라 피모벤단의 맛을 감춘다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 고체 제형은 정제 또는 과립제이다. 본 발명에 따른 과립제는 아래 더욱 상세히 설명된다. 더욱 바람직하게는, 고체 제형은 씹을 수 있다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다. 본 발명에 따른 부형제는 바람직하게는 희석제, 붕해제, 담체, 결합체, 유동 조절제, 윤활제 및 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 당업자에게 공지된 임의의 다른 부형제 및 본 발명에 따른 고체 제형에 적합한 것으로 밝혀진 부형제도 또한 본 발명에 따른 고체 제형에 포함될 수 있다[문헌 참조: Remington, J.P. The science and Practice of Pharmacy (2000). 20th ed. Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philiadelphia, US]. 더욱 바람직하게는, 상기 부형제는 락토오스, 전분, 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 메틸셀룰로스 등으로부터 선택된 담체/붕해제이다. 당업자에게 공지된 임의의 다른 담체 및 본 발명에 따른 고체 제형에 적합한 것으로 밝혀진 담체도 또한 본 발명에 따른 고체 제형에 포함될 수 있다[문헌 참조: Remington, J.P. The science and Practice of Pharmacy (2000). 20th ed. Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philiadelphia, US].
본 발명에 따른 하나 이상의 결합제는 바람직하게는 폴리비돈(포비돈과 동일한 의미로 사용된다), 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시메틸셀룰로스, 전분, 젤라틴 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 당업자에게 공지된 임의의 다른 결합제 및 본 발명에 따른 고체 제형에 적합한 것으로 밝혀진 결합제도 또한 본 발명에 따른 고체 제형에 포함될 수 있다[문헌 참조: Remington, J.P. The science and Practice of Pharmacy (상기 문헌)].
본 발명에 따른 고체 제형은 또한 실리카, 바람직하게는 콜로이드성 무수 실리카, 규산칼슘, 규산마그네슘, 활석 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유동 조절제를 하나 이상 포함할 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 다른 유동 조절제 및 본 발명에 따른 고체 제형에 적합한 것으로 밝혀진 유동 조절제도 또한 본 발명에 따른 고체 제형에 포함될 수 있다[문헌 참조: Remington, J.P. The science and Practice of Pharmacy (상기 문헌)].
본 발명에 따른 고체 제형은 또한 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 예비젤라틴화 전분, 가교결합 폴리비닐피롤리돈 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 붕해제를 하나 이상 포함할 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 다른 붕해제 및 본 발명에 따른 고체 제형에 적합한 것으로 밝혀진 붕해제도 또한 본 발명에 따른 고체 제형에 포함될 수 있다[문헌 참조: Remington, J.P. The science and Practice of Pharmacy (상기 문헌)].
본 발명에 따른 고체 제형은 또한 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 활석 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 윤활제를 하나 이상 포함할 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 다른 윤활제 및 본 발명에 따른 고체 제형에 적합한 것으로 밝혀진 윤활제도 또한 본 발명에 따른 고체 제형에 포함될 수 있다[문헌 참조: Remington, J.P. The science and Practice of Pharmacy (상기 문헌)].
본 발명은 또한 바람직하게는 담체가 전분 및 락토오스임을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 바람직하게는 락토오스가 크기가 200㎛를 초과하는 조립자로 이루어짐을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다. 당업자는 본 발명에 따른 적합한 락토오스뿐만 아니라 담체의 다른 유형, 예를 들어, 크기가 200㎛ 이하인 미세 락토오스 또는 분무 건조된 락토오스를 알고 있다. 크기가 200㎛를 초과하는 조립자로 이루어진 락토오스가 바람직하다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 전분 또는 다양한 전분이 천연 전분, 젤라틴화 전분, 부분 젤라틴화 전분, 전분 분말, 전분 과립, 화학적 변성 전분 및 팽윤성의 물리적 변성 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 전분이 옥수수 전분임을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 피모벤단을 0.5 내지 20㎎ 포함하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다. 더욱 바람직한 고체 제형은 피모벤단을 1 내지 10㎎ 함유한다. 더 더욱 바람직한 고체 제형은 피모벤단을 1.25 내지 5㎎ 함유한다. 가장 바람직한 고체 제형은 피모벤단을 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎ 또는 10㎎ 함유한다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 피모벤단을 무수 시트르산에 대하여 1:10 내지 1:40의 함량으로, 바람직하게는 1:20의 함량으로 포함하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 전체 고체 제형의 중량이 250 내지 3000㎎, 더욱 바람직하게는 500 내지 2000㎎, 가장 바람직하게는 500㎎, 1000㎎ 또는 2000㎎임을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 고체 제형이 다음 단계들을 포함하거나 이들로 이루어진 유동층 과립화 공정에 의해 제조됨을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다:
위에서 정의된 피모벤단과 결합제의 수용액을, 위에서 정의된 담체 및/또는 부형제, 향미료 및 무수 시트르산을 하나 이상 포함하는 고체 담체 층에 분무하는 단계(a),
상기 단계(a)의 혼합물을 건조시키는 단계(b),
상기 단계(b)의 혼합물을 체질하고, 탈응집시키는 단계(c),
상기 단계(c)의 혼합물에 유동 조절제를 첨가하는 단계(d),
상기 단계(d)의 혼합물에 윤활제를 첨가하는 단계(e),
상기 단계(e)의 혼합물을 과립의 균일성을 위해 혼합하여 최종 과립을 수득하는 단계(f) 및/또는
상기 단계(f)의 최종 과립을 고체 제형으로 압축하는 단계(g).
단계(g)는 고체 제형이 과립인 경우 생략된다. 고체 제형이 정제인 경우, 단계(g)를 수행한다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 고체 제형이 다음 단계들을 포함하거나 이들로 이루어진 유동층 과립화 공정에 의해 제조됨을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다:
피모벤단과 포비돈의 수용액을, 락토오스, 전분, 향미료 및 무수 시트르산을 포함하는 고체 담체 층에 분무시키는 단계(a),
상기 단계(a)의 혼합물을 건조시키는 단계(b),
상기 단계(b)의 혼합물을 체질하고, 탈응집시키는 단계(c),
상기 단계(c)의 혼합물에 유동 조절제를 첨가하는 단계(d),
상기 단계(d)의 혼합물에 윤활제를 첨가하는 단계(e),
상기 단계(e)의 혼합물을 과립의 균일성을 위해 혼합하여 최종 과립을 수득하는 단계(f) 및/또는
상기 단계(f)의 최종 과립을 고체 제형으로 압축하는 단계(g).
단계(g)는 고체 제형이 과립인 경우 생략된다. 고체 제형이 정제인 경우, 단계(g)를 수행한다.
본 발명은 바람직하게는 과립 형태로 또는 최종 과립을 정제로 압축한 후 정제로 투여될 수 있는, 상기 공정에 의해 수득되는 과립제에 관한 것이다. 그러므로, 본 발명에 따른 고체 제형은 바람직하게는 과립(또는 다수의 과립) 또는 정제이다. 과립의 투여는 과립을 음식물과 혼합하거나 과립을 동물에 직접, 예를 들어, 접시에 제공함으로써 수행할 수 있다. 과립 형태를 활용하여 동물의 체중에 따라 피모벤단을 개별적으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 정제는 놀라운 이점을 갖는다. 용해도 프로파일은 피모벤단의 즉각적인 방출을 보장한다. 놀랍게도, 위에서 언급한 바와 같이 최종 과립을 압축하였음에도, 용해도 특성의 감소가 관찰되지 않았음을 입증한다. 피모벤단의 즉각적인 방출 프로파일을 확증함으로써, 투여되는 약제의 함량은 가능한 한 낮게 유지될 수 있고, 이로써 특히 장기간 치료에 대한 안정성 프로파일을 개선할 수 있다.
또한, 정제의 투여 정확도는 우수하다. 이는 본 발명에 따른 제조방법과 관련하여 피모벤단 함량의 우수한 균일성이 달성되는 사실 때문이다. 또한, 정제는 정제당 투여량이 절반으로 투여될 수 있도록 2개로 분할될 수 있다. 기존 젤라틴 캡슐에 비해, 동물 및 동물 소유자 모두의 투여 정확도 및 순응도가 보장된다. 이는 약제가 장기간 치료를 위해 투여되기 때문에 더욱더 중요하다.
또한, 정제의 기호도가 우수하다. 본 발명에 따른 정제가 제공되는 개의 90%를 초과하는 수가 접시에 제공되는 정제만을 자발적으로 섭취한다. 기존 젤라틴 캡슐제에 비해, 동물 및 동물 소유자 모두의 순응도가 현저히 개선된다. 이는 약제가 장기간 치료를 위해 투여되기 때문에 더욱더 중요하다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 정제가 25℃ 및 60% 상대 습도에서 18개월 이상 동안 안정함을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 정제에 관한 것이다. 실시예에서, 파라미터 시험 분석법을 피모벤단의 분해, 정제의 용해도, 건조시 손실, 경도 및 붕해도에 대해 개시하고 있다. 본 발명에 따른 정제는 피모벤단의 분해, 용해도, 건조시 손실, 경도 및 붕해도에 관한 특정 제한 내에 포함된다.
본 발명에 따른 정제에 대한 적합한 포장재는 알루미늄/알루미늄 블리스터, PVC/PVDC 블리스터 및 HDPE(고밀도 폴리에틸렌) 용기로부터 선택되지만, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명은 정제가 장방형임을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 정제에 관한 것이다. 이러한 정제의 경우, 분쇄 강도, 붕해도, 중량 균일성 및 함량 균일성과 같은 특징들이 유럽의 약전[참조: ISBN/ISSN 92-871-5106-7 of 4th Edition 2004, Vol. 4.8, European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM), European Pharmacopoeia, 226 avenue de Colmar, F-67029 Strasbourg, France, http://www.pheur.org] 및 미국 약전[참조:http://www.usp.org; in print: USP-NF, catalog No. 2270001]의 요구조건을 만족시킨다.
본 발명은 바람직하게는 고체 제형 또는 정제가 피모벤단을 0.5 내지 20㎎, 바람직하게는 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎ 또는 10㎎ 포함하고, 락토오스[고체 제형/정제의 건조 질량에 비해 35 내지 50중량% = (w/w)], 옥수수 전분(25 내지 50% w/w), 크로스카멜로스 나트륨(1 내지 5%), 시트르산(2.5 내지 10% w/w), 인공 쇠고기 향미료(5 내지 30% w/w), 폴리비돈(1 내지 5% w/w), 콜로이드성 무수 실리카(0.1 내지 1, 바람직하게는 0.1 내지 0.5% w/w) 및 스테아르산마그네슘(0.25 내지 1.5% w/w)을 추가로 포함하고, 바람직하게는 이들로 이루어져 있음을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 고체 제형, 바람직하게는 정제에 관한 것이고, 여기서 피모벤단의 중량 백분율은 바람직하게는 약 0.25%(w/w)를 함유하고, 피모벤단을 포함하는 고체 제형의 모든 성분의 중량 백분율의 총합은 100%(w/w)이다. 당업자는 당해 고체 제형, 바람직하게는 정제를 제조하는 위치에 있다. 따라서, 당업자는 락토오스의 양이 32.625%(w/w)인 경우 피모벤단 0.25%(w/w)에 최대로 옥수수 전분 32.625%(w/w), 크로스카멜로스 나트륨 4%(w/w), 시트르산 5%(w/w), 인공 쇠고기 향미료 20%(w/w), 폴리비돈 4%(w/w), 콜로이드성 무수 실리카 0.5%(w/w) 및 스테아르산마그네슘 1%(w/w)을 첨가할 수 있음을 인지하고 있다. 더욱이, 당업자는 또한 인공 쇠고기 향미료의 양을, 예를 들어 최소치인 5%(w/w)로 감소시키기로 결정한 경우 락토오스의 양을 47.625%(w/w)로 증가시킬 수도 있음을 인지하고 있다. 본 발명은 또한 피모벤단 약 0.25%(w/w) 및 고체 제형, 바람직하게는 정제의 상기 임의의 다른 성분(개별 제형 성분의 총량이 100중량%로 되도록 상기에서 주어지는 범위이다)을 포함하는, 고체 제형, 바람직하게는 정제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고체 제형의 각각의 총 중량 400㎎에 대해 피모벤단 1㎎, 락토오스 100 내지 200㎎, 옥수수 전분 100 내지 200㎎, 크로스카멜로스 나트륨 4 내지 20㎎, 무수 시트르산 10 내지 40㎎, 인공 쇠고기 향미료 20 내지 120㎎, 폴리비돈 4 내지 20㎎, 콜로이드성 무수 실리카 0.4 내지 4㎎ 및 스테아르산마그네슘 1 내지 6㎎을 포함하고, 바람직하게는 이들로 이루어진 고체 제형, 바람직하게는 정제에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 양태에 따라, 고체 제형, 바람직하게는 정제는 고체 제형/정제의 각각의 총 중량 400㎎에 대해 피모벤단 1㎎, 락토오스 120 내지 180㎎, 옥수수 전분 120 내지 180㎎, 크로스카멜로스 나트륨 8 내지 18㎎, 무수 시트르산 15 내지 30㎎, 인공 쇠고기 향미료 40 내지 100㎎, 폴리비돈 8 내지 18㎎, 콜로이드성 무수 실리카 0.5 내지 2㎎ 및 스테아르산마그네슘 2 내지 5㎎을 포함하고, 바람직하게는 이들로 이루어진다. 예를 들어, 본 발명은 총 중량 400㎎에 대해 피모벤단 1㎎, 무수 시트르산 20㎎, 락토오스 130.5㎎, 옥수수 전분 130.5㎎, 폴리비돈 16㎎, 크로스카멜로스 나트륨 16㎎, 인공 쇠고기 향미료 80㎎, 스테아르산마그네슘 4㎎ 및 콜로이드성 무수 실리카 2㎎을 포함하는 고체 제형에 관한 것이다. 당업자는 이러한 고체 제형/정제를 제조하는 위치에 있다. 당업자는 또한 피모벤단이 1㎎인 경우 고체 제형/정제의 각각의 총 중량 400㎎에 대해 상기 소정의 범위 내에서 고체 제형/정제의 각각의 성분의 함량을 변화시킬 수 있음을 인지하고 있다. 예를 들어, 락토오스의 함량은 피모벤단 약 1㎎을 포함하는 각각의 고체 제형, 바람직하게는 정제 총 중량 400㎎에 대해 100, 101, 102, ... 108, 109, 110 등; 111, 112, ... 118, 119, 120 등; 121, 122, ... 128, 129, 130 등; 131, 132, ... 138, 139, 140 등; 141, 142, ... 148, 149, 150 등; 151, 152, ... 158, 159, 160 등; 161, 162, ... 168, 169, 170 등; 171, 172, ... 178, 179, 180 등; 181, 182, ... 188, 189, 190 등; 191, 192, ... 198, 199, 200㎎일 수 있다. 동일한 방식으로, 옥수수 전분의 함량은 피모벤단 약 1㎎을 포함하는 각각의 고체 제형, 바람직하게는 정제 총 중량 400㎎에 대해 100, 101, 102, ... 108, 109, 110 등; 111, 112, ... 118, 119, 120 등; 121, 122, ... 128, 129, 130 등; 131, 132, ... 138, 139, 140 등; 141, 142, ... 148, 149, 150 등; 151, 152, ... 158, 159, 160 등; 161, 162, ... 168, 169, 170 등; 171, 172, ... 178, 179, 180 등; 181, 182, ... 188, 189, 190 등; 191, 192, ... 198, 199, 200㎎일 수 있다. 또한, 무수 시트르산의 함량은 피모벤단 약 1㎎을 포함하는 각각의 고체 제형, 바람직하게는 정제 총 중량 400㎎에 대해 10, 11, 12, ... 18, 19, 20 등; 21, 22, ... 28, 29, 30 등; 31, 32, ... 38, 39, 40㎎일 수 있다. 또한, 인공 쇠고기 향미료의 함량은 피모벤단 약 1㎎을 포함하는 각각의 고체 제형, 바람직하게는 정제 총 중량 400㎎에 대해 20, 21, 22, ... 28, 29, 30 등; 31, 32, ... 38, 39, 40 등; 41, 42, ... 48, 49, 50 등; 50, 51, 52, ... 58, 59, 60 등; 61, 62, ... 68, 69, 70 등; 71, 72, ... 78, 79, 80 등; 81, 82, 83, ... 88, 89, 90 등; 91, 92, ... 98, 99, 100 등; 101, 102, ... 108, 109, 110 등; 111, 112, ... 118, 119, 120㎎일 수 있다. 또한, 폴리비돈의 함량은 피모벤단 약 1㎎을 포함하는 각각의 고체 제형, 바람직하게는 정제 총 중량 400㎎에 대해 4, 5, 6, ... 8, 9, 10 등; 11, 12, ... 18, 19, 20㎎일 수 있다. 또한, 크로스카멜로스 나트륨의 함량은 피모벤단 약 1㎎을 포함하는 각각의 고체 제형, 바람직하게는 정제 총 중량 400㎎에 대해 4, 5, 6, ... 8, 9, 10 등; 11, 12, ... 18, 19, 20㎎일 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘의 함량은 피모벤단 약 1㎎을 포함하는 각각의 고체 제형, 바람직하게는 정제 총 중량 400㎎에 대해 1.0, 1.1, 1.2, ... 1.8, 1.9, 2.0 등; 2.1, 2.2, ... 2.8, 2.9, 3.0 등; 3.1, 3.2, ... 3.8, 3.9, 40 등; 4.0, 4.1, 4.2, ... 4.8, 4.9, 5.0 등; 5.1, 5.2, ... 5.8, 5.9, 6.0㎎일 수 있다. 또한, 콜로이드성 무수 실리카의 함량은 피모벤단 약 1㎎을 포함하는 각각의 고체 제형, 바람직하게는 정제 총 중량 400㎎에 대해 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, ... 1.8, 1.9, 2.0 등; 2.1, 2.2, ... 2.8, 2.9, 3.0 등; 3.1, 3.2, ... 3.8, 3.9, 4.0㎎일 수 있다. 당업자는 이러한 본 발명의 임의의 고체 제형, 바람직하게는 정제를 제조하는 위치에 있다.
또 다른 중요한 양태에서, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 유동층 과립화 공정에 관한 것이다:
위에서 정의된 피모벤단과 결합제의 수용액을, 위에서 정의된 담체 및/또는 부형제, 향미료 및 무수 시트르산을 하나 이상 포함하는 고체 담체 층에 분무하는 단계(a),
상기 단계(a)의 혼합물을 건조시키는 단계(b),
상기 단계(b)의 혼합물을 체질하고, 탈응집시키는 단계(c),
상기 단계(c)의 혼합물에 유동 조절제를 첨가하는 단계(d),
상기 단계(d)의 혼합물에 윤활제를 첨가하는 단계(e),
상기 단계(e)의 혼합물을 과립의 균일성을 위해 혼합하여 최종 과립을 수득하는 단계(f) 및/또는
상기 단계(f)의 최종 과립을 고체 제형으로 압축하는 단계(g).
단계(g)는 고체 제형이 과립인 경우 생략된다. 고체 제형이 정제인 경우, 단계(g)를 수행한다.
본 발명은 바람직하게는 다음 단계들을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 유동층 과립화 공정에 관한 것이다:
피모벤단과 포비돈의 수용액을, 락토오스, 전분, 향미료 및 무수 시트르산을 포함하는 고체 지지체에 분무시키는 단계(a),
상기 단계(a)의 혼합물을 건조시키는 단계(b),
상기 단계(b)의 혼합물을 체질하고, 탈응집시키는 단계(c),
상기 단계(c)의 혼합물에 유동 조절제를 첨가하는 단계(d),
상기 단계(d)의 혼합물에 윤활제를 첨가하는 단계(e),
상기 단계(e)의 혼합물을 과립의 균일성을 위해 혼합하여 최종 과립을 수득하는 단계(f) 및/또는
상기 단계(f)의 최종 과립을 타정하는 단계(g).
단계(g)는 고체 제형이 과립인 경우 생략된다. 고체 제형이 정제인 경우, 단계(g)를 수행한다.
또 다른 양태는 본 발명은 강심제, 혈압강하제 및 항혈전제가 치료학적 효과를 갖는 질병의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 이러한 질병의 치료를 필요로 하는 포유류에 위에서 기술된 본 발명에 따른 치료학적 유효량의 고체 제형을 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다. 울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 이러한 질병의 치료를 필요로 하는 포유류에 위에서 기술한 본 발명에 따른 치료학적 유효량의 고체 제형을 투여함을 포함하는 방법이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 당해 방법은 정제가 피모벤단을 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎ 또는 10㎎ 포함하고, 바람직하게는 이들로 이루어지고, 락토오스, 옥수수 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 시트르산 50㎎/g, 인공 쇠고기 향미료, 폴리비돈, 콜로이드성 무수 실리카 및 스테아르산마그네슘을 추가로 포함하고, 바람직하게는 이들로 이루어짐을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 정제를 투여함을 포함한다. 또한, 바람직하게는, 이러한 치료는 본 발명에 따른 고체 제형을 경구 적용함으로써 이루어진다.
본 발명에 따른 포유류는 바람직하게는 개, 고양이, 및 토끼와 같은 설치류로 이루어진 그룹으로부터 선택된 포유류이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 고체 제형이 사용됨을 특징으로 하는, 울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 피모벤단을 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎ 또는 10㎎ 포함하고, 락토오스, 옥수수 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 시트르산 50㎎/g, 인공 쇠고기 향미료, 폴리비돈, 콜로이드성 무수 실리카 및 스테아르산마그네슘을 추가로 포함하는 정제를 사용함을 특징으로 하는, 울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원에서 기술된 본 발명에 따른 고체 제형, 바람직하게는 정제, 및 고체 제형, 바람직하게는 정제가, 바람직하게는 울혈성 심부전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유류, 바람직하게는 개, 고양이 또는 설치류에서 이러한 예방 및/또는 치료를 위해 경구 투여에 의해 사용될 수 있다는 정보를 포함하는 포장 전단지 또는 사용자 지침을 포함하는 키트(kit)에 관한 것이다.
실시예
다음 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공되지만, 이는 본원에서 개시된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 않된다.
실시예 1: 조성물
조성물 A
Figure pat00001
조성물 B
Figure pat00002
실시예 2: 원료
(01) 피모벤단
작용: 활성 성분
(02) 무수 시트르산 < 200㎛
작용: 희석제, 붕해제
(03) 전분
작용: 담체, 붕해제
(04) 조질의 락토오스
작용: 담체, 붕해제
(05) 프로비돈
작용: 결합제
(06) 크로스카멜로스 나트륨
작용: 붕해제
(07) 인공 분말 쇠고기 향미료
작용: 향미료
(08) 콜로이드성 무수 실리카
작용: 유동 조절제, 붕해제
(09) 스테아르산마그네슘
작용: 윤활제
(10) 정제수
작용: 용매
실시예 3: 생성물 설명
외관: 분할선을 갖는 갈색의 정방형 정제
Figure pat00003
실시예 4: 제조 공정
1 배치 = 정제 140000개(투여량 1.25㎎)
1 배치 = 정제 70000개(투여량 2.50㎎)
1 배치 = 정제 35000(투여량 5.00㎎)
1. 과립화
예비스크리닝(prescreening) 후 적절한 과립화기에 이송한다:
(01) 전분[예를 들어, 18메시(mesh) 체] 22.8375㎏
(02) 락토오스(예를 들어, 18메시 체) 22.8375㎏
(03) 무수 시트르산 (예를 들어, 18메시 체) 3.500㎏
(04) 크로스카멜로스 나트륨(예를 들어, 18메시 체) 2.800㎏
(05) 인공 쇠고기 향미료(예를 들어, 45메시 체) 14.000㎏
(05) 프로비돈(분무 용액) 2.800㎏
(06) UDCG 115 BS(분무액) 0.175㎏
과립과기에서 예비 혼합 및 입자화
68.950㎏
정제수(예를 들어, 16.8㎏, 범위: 12.0 내지 18.0㎏)를 포비돈의 분무 용액 및 피모벤단의 분산액용 용매로서 사용한다.
2. 스크리닝
예비혼합물(1.)을 스크리닝한다 68.950㎏
68.950㎏
3. 최종 혼합
하기 성분들을 첨가한다
(07) 콜로이드성 무수 실리카(예를 들어, 25메시 체) 0.350㎏
(08) 스테아르산마그네슘(예를 들어, 25메시 체) 0.700㎏
회전 혼합기에서, 스크리닝된 예비혼합물(2.)
및 상기 두 성분을 혼합한다 70.000㎏
70.000㎏
4. 압축
회전 압축기를 이용하여, 최종 혼합물(3.) 70.000㎏
을 500㎎,1000㎎, 2000㎎의 정제로 압축한다 70.000㎏
5. 포장
정제를 적절한 용기로 옮긴다.
정제는, 예를 들어, 적절한 기기로 정제 블리스터에 포장할 수 있다.
실시예 5: 공정 조절
1. 과립
1.1 외관: 갈색에 백색 반점이 있는 과립
1.2 건조시 손실: 건조시 손실 측정
예: HR73; 3g/105℃/5분
목표: 약 3.0%
허용차 범위: 5.0% 미만
2. 정제
2.1 외관: 갈색에 백색 반점이 있고 분할선을 갖는 장방형 정제
2.2 중량 균일성:
1) 씹을 수 있는 1.25㎎ 평균 중량: 475 내지 525㎎
2) 씹을 수 있는 2.5㎎ 평균 중량: 950 내지 1050㎎
3) 씹을 수 있는 5㎎ 평균 중량: 1900 내지 2100㎎
2.3 경도: 경도를 측정한다.
1) 1.25㎎ 목표: 140N
허용치: 60 내지 250N
2) 2.5㎎ 목표: 160N
허용치: 60 내지 250N
3) 5.0㎎ 목표: 190N
허용치: 60 내지 300N
2.4 붕해 시간: USP/EP에 따른 붕해 시간 측정
허용치 범위: 37℃의 물에서 디스크(disk)로 15분 이하
실시예 6: 기호도 연구
피모벤단 함유 정제의 기호도를 조사하는 연구를 수행했다. 4일 동안, 2종의 제품을 개 20마리 또는 10마리 각각에 자발적인 섭취를 위해 제공했다. 예를 들어, 활성 성분 5㎎/500㎎ 함량을 갖는 다음 제형을 시험했다:
Figure pat00004

과립화 형식이 동일한 제형과 비교되는 Ch. 010123의 경우, 40회의 가능한 기회(즉, 10일 동안 개 10마리에게 제공된 경우) 중 36회에서 자발적인 섭취가 관찰됐다. 이는 90.0%의 수용률에 대응한다.
향미료 30%를 포함하는 동일한 양의 과립화 형식의 제형과 비교되는 Ch. 010222의 경우, 40회의 가능한 기회 중 31회에서 자발적인 섭취가 관찰됐다. 이는 77.5%의 수용률에 대응한다.
실시예 7: 용해도 프로파일
본 발명에 따른 정제의 대표적인 용해도 프로파일에 대한 예는 도 3에 개시되어 있다.
평균 95% 신뢰 구간을 나타내는 피모벤단 1.25㎎ 정제의 용해도 프로파일
USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충액 pH 4.0
HDPE 용기 및 40℃/75%에서 1개월 및 6개월 동안 저장된 정제의 용해도 프로파일 비교
배치 제PB020049호
본 발명에 따른 정제의 대표적인 용해도 프로파일에 대한 예는 도 4에 개시되어 있다.
평균 95% 신뢰 구간을 나타내는 피모벤단 1.25㎎ 정제의 용해도 프로파일
USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충액 pH 4.0
개방형 유리 용기 및 25℃/60%에서 12일 동안 저장된 정제의 용해도 프로파일 비교
배치 제PB010080호
피모벤단 1.25㎎ 정제의 용해도 프로파일
제조 변수: 다양한 압축력
Figure pat00005
본 발명에 따른 정제의 대표적인 용해도 프로파일에 대한 예는 도 5에 개시되어 있다.
평균 95% 신뢰 구간을 나타내는 피모벤단 2.5㎎ 정제의 용해도 프로파일
USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충액 pH 4.0
Alu-Alu 블리스터 및 40℃/75%에서 3개월 및 6개월 동안 저장된 정제의 용해도 프로파일 비교
배치 제PB010076호
본 발명에 따른 정제의 대표적인 용해도 프로파일에 대한 예는 도 6에 개시되어 있다.
평균 95% 신뢰 구간을 나타내는 피모벤단 5.0㎎ 정제의 용해도 프로파일
USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충액 pH 4.0
HDPE 용기 및 40℃/75%에서 6개월 동안 저장된 정제의 용해도 프로파일 비교
배치 제PB020059호
본 발명에 따른 정제의 대표적인 용해도 프로파일에 대한 예는 도 7에 개시되어 있다.
평균 95% 신뢰 구간을 나타내는 피모벤단 5.0㎎ 정제의 용해도 프로파일
USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충액 pH 4.0
제조 변수: 다양한 압축력
배치 제020205호
Figure pat00006
안정성 연구에 사용된 씹을 수 있는 피모벤단 정제 배치에 대한 분석 결과
Figure pat00007
n.d.: 측정하지 않음
실시예 8: 함량 균일성
샘플을 타정하기 전의 최종 혼합물 및 타정 공정으로부터 취했다. 다음 결과는 피모벤단 함량의 균일성을 나타낸다.
혼합 균일성
Figure pat00008
공정 균일성
Figure pat00009
Figure pat00010

실시예 9: 분할 정제의 정확도
본 발명에 따른 정제는 분할 정제에 대한 함량 균일성 시험의 일부이다. 정제 10개를 타정 공정의 개시, 중간 및 종료로부터 취했고, 2개로 분할하였다. 피모벤단 함량을 측정했다.
Figure pat00011

실시예 10: 24개월 후 안정성 데이터(피모벤단의 용해/분석/피모벤단의 분해)
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020

Claims (16)

  1. 아세트산, 타르타르산 및 이들의 무수물(anhydrate)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다가 산 및 소동물(small animals)에 적합한 향미료에 균질하게 분산된 피모벤단 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 고체 제형.
  2. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함하는 고체 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 담체 및/또는 부형제가 희석제, 붕해제, 담체, 결합제, 유동 조절제, 윤활제 및 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 고체 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 담체가 전분 및 락토오스임을 특징으로 하는 고체 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 전분 또는 다양한 전분이 천연 전분, 젤라틴화 전분, 부분 젤라틴화 전분, 전분 분말, 전분 과립, 화학적 변성 전분 및 팽윤성의 물리적 변성 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 고체 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 전분이 옥수수 전분임을 특징으로 하는 고체 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 락토오스가, 크기가 200㎛를 초과하는 조립자로 이루어짐을 특징으로 하는 고체 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 피모벤단 0.5 내지 20㎎을 포함하는 고체 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 피모벤단을, 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎ 및 10㎎으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 양으로 포함하는 고체 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 전체 고체 제형 중량이 250 내지 3000㎎임을 특징으로 하는 고체 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 고체 제형 또는 정제가 피모벤단을 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎ 또는 10㎎ 포함하고, 락토오스, 옥수수 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 시트르산 50㎎/g, 인공 쇠고기 향미료, 폴리비돈, 콜로이드성 무수 실리카 및 스테아르산마그네슘을 추가로 포함함을 특징으로 하는 고체 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제 또는 과립제임을 특징으로 하는 고체 제형.
  13. 피모벤단과 결합제의 수용액을, 하나 이상의 담체 및/또는 부형제, 향미료 및 무수 시트르산을 포함하는 고체 지지체에 분무하는 단계(a),
    상기 단계(a)의 혼합물을 건조시키는 단계(b),
    상기 단계(b)의 혼합물을 체질하고, 탈응집(deagglomeration)시키는 단계(c),
    상기 단계(c)의 혼합물에 유동 조절제를 첨가하는 단계(d),
    상기 단계(d)의 혼합물에 윤활제를 첨가하는 단계(e) 및
    상기 단계(e)의 혼합물을 과립의 균일성을 위해 혼합하여 최종 과립을 수득하는 단계(f) 및/또는
    단계(f)의 최종 과립을 정제화하는 단계(g)를 포함하는, 유동층 과립화 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    피모벤단과 포비돈의 수용액을, 락토오스, 전분, 향미료 및 무수 시트르산을 포함하는 고체 지지체에 분무하는 단계(a),
    상기 단계(a)의 혼합물을 건조시키는 단계(b),
    상기 단계(b)의 혼합물을 체질하고, 탈응집시키는 단계(c),
    상기 단계(c)의 혼합물에 유동 조절제를 첨가하는 단계(d),
    상기 단계(d)의 혼합물에 윤활제를 첨가하는 단계(e) 및
    상기 단계(e)의 혼합물을 과립의 균일성을 위해 혼합하여 최종 과립을 수득하는 단계(f) 및/또는
    단계(f)의 최종 과립을 정제화하는 단계(g)를 포함하는, 유동층 과립화 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 기재된 고체 제형을 사용함을 특징으로 하는, 울혈성 심부전증의 예방용 및/또는 치료용 약제의 제조방법.
  16. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 기재된 고체 제형, 및 당해 제형이 울혈성 심부전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유류에서의 울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료를 위해 사용되어야 한다는 정보를 포함하는 포장 전단지 또는 사용자 지침을 포함하는 키트.
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