ES2501216T3 - Composición farmacéutica que comprende pimobendano - Google Patents

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ES2501216T3 ES05715625.9T ES05715625T ES2501216T3 ES 2501216 T3 ES2501216 T3 ES 2501216T3 ES 05715625 T ES05715625 T ES 05715625T ES 2501216 T3 ES2501216 T3 ES 2501216T3
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Bernhard Hassel
Stefan Henke
Jens Schmalz
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Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc
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Abstract

Una formulación sólida, que comprende una dispersión homogénea de pimobendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en ácido cítrico o su anhídrido y un sabor adecuado para animales pequeños, en donde la formulación sólida se puede obtener mediante un proceso de granulación en lecho fluido, que comprende las etapas: a) una solución acuosa de pimobendano y un aglutinante se pulverizan sobre un soporte sólido que comprende uno o varios excipientes, agente saboreante y ácido cítrico anhidro y b) la mezcla de a) se seca; y c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera; y d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c); y e) se añade un lubricante a la mezcla de d); y f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener gránulos finales; y/o g) los gránulos finales de f) se comprimen hasta obtener comprimidos.

Description

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DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende pimobendano
5
1. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÎN
CAM PO TÉCNICO
La invención se refiere al campo de la sanidad animal. En particular, la invención se refiere a nuevas composiciones 10 farmacéuticas orales que comprenden como compuestos farmacéuticamente activos, pimobendano.
INFORM ACIÎN ANTECEDENTE
El pimobendano (4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-1H-bencimidazol-5-il]-5-metil-3(2H)-piridazona) se describe en el 15 documento de patente europea EP 0 008 391 B1. El pimobendano es un agente cardiotónico, hipotensor y antitrombótico. Dicha sustancia es un patrón para la indicación de la insuficiencia cardiaca congestiva.
El pimobendano sólo se disuelve con dificultad en agua. La resorción del pimobendano cuando se administra por vía oral es propensa a fluctuaciones considerables inter-e intra-individuales, si la sustancia activa se incorpora en una 20 forma farmacéutica conocida o convencional para la administración oral. La razón de ello es que el pimobendano se caracteriza por una baja solubilidad en medios acuosos y una solubilidad muy dependiente del pH. Para superar esto, se emplearon cápsulas de gelatina dura que contenían pimobendano formulado con ácido cítrico, en particular con una relación en peso de pimobendano y ácido cítrico entre 1:10 y 1:20 (documento de patente europea EP 0 439 030 B1). Sin embargo, la alta cantidad de ácido y el sabor ácido del ácido cítrico no es aceptado voluntariamen
25 te por la mayoría de los animales -por tanto, tales cápsulas tienen que ser dar de forma forzada a los animales o se tienen que mezclar con alimento de la aplicación. El documento EP 1 818 0457 se refiere a formas de administración oral para ingredientes activos de carácter básico difícilmente solubles. El documento DE 40 01 623 se refiere al uso de derivados de 5-piridazinil-bencimidazol conocidos para el tratamien
30 to de trastornos respiratorios obstructivos crónicos, p. ej. asma, bronquitis, etc.
El problema subyacente de la presente invención era proporcionar una formulación sólida de pimobendano, voluntariamente aceptable por animales mamíferos, especialmente animales pequeños.
35 2. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a nuevas formulaciones sólidas que comprenden como compuesto farmacéuticamente activo el pimobendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se dispersa homogéneamente en ácido cítrico o su anhídrido y tiene un sabor que pueden aceptar los animales pequeños, en donde dicha formulación sólida se 40 puede obtener mediante un proceso de granulación en lecho fluido según se describe en esta memoria. Preferentemente, tales formulaciones sólidas son gránulos o comprimidos. Lo más preferido es un comprimido caracterizado porque el comprimido comprende, preferentemente consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano, y consiste adicionalmente en lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa-sódica, ácido cítrico, preferentemente en una cantidad de 50 mg/g de la formulación sólida, sabor artificial a carne de vaca, polividona, sílice anhidra coloidal y
45 estearato de magnesio.
La invención se refiere adicionalmente a procesos de granulación en lecho fluido para la producción de formulaciones sólidas que comprenden o que consisten en las etapas: a) una solución acuosa de pimobendano y un aglutinante tal y como se ha definido anteriormente, se pul50 verizan sobre un lecho de vehículo sólido que comprende uno o varios vehículos y/o excipientes, agente
saboreante y ácido cítrico anhidro y b) la mezcla de a) se seca y c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera y d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y
55 e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener gránulos finales y/o g) los gránulos finales de f) se comprimen hasta obtener formulaciones sólidas.
La etapa g) se omite si la formulación sólida es un gránulo. Si la formulación sólida es un comprimido, la etapa g) se 60 lleva a cabo.
Además, la invención se refiere a una formulación sólida de acuerdo con la invención para uso en un método de prevención y/o de tratamiento de enfermedades en donde las sustancias cardiotónicas, hipotensoras y antitrombóticas tienen un beneficio terapéutico
65 Se prefiere una formulación sólida de acuerdo con la invención para uso en un método de prevención y/o de tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. Lo más preferentemente, dicha formulación comprende un comprimido de acuerdo con la invención, tal y como se ha definido anteriormente.
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5 Además, la invención se refiere a un método para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, caracterizado porque se emplea una formulación sólida de acuerdo con la invención. Preferentemente, la invención se refiere a un método para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, caracterizado porque se emplea un comprimido que comprende, preferentemente que consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano y que consiste adicionalmente
10 en lactosa, almidón de maíz, croscramelosa sódica, 50 mg/g de ácido cítrico, sabor artificial a vaca, polividona, sílice anhidra coloidal y estearato de magnesio.
3. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
15 Figura 1: Ilustración del procedimiento básico en lecho fluido vaporizado en la parte superior Símbolos de referencia: 1 Ventilador de extracción de aire; 2 Filtro; 3 Bomba; 4 Agitador; 5 Suspensión Acuosa de pimobendano micronizado y solución aglutinante (PVP, HPMC, almidón, gelatina); 6 Dispositivo de calentamiento para la entrada de aire; 7 Tamiz; 8 Boquilla, la suspensión acuosa se vaporiza sobre el lecho en polvo (ácido cítrico, lactosa, almidón, agente saboreante); 9 Lecho en polvo
20 Figura 2: Diagrama del Procedimiento de Preparación
Figura 3: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 1,25 mg de pimobendano, que muestran 95% de intervalo de confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta), Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4,0. Comparación de los
25 perfiles de la disolución de comprimidos que se han almacenado 1 y 6 meses a 40ºC/75% en botellas de HDPE; carga nº PB020049
Figura 4: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 1,25 mg de pimobendano, que muestran 95% de intervalo de confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta), Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4,0. Comparación de los
30 perfiles de la disolución de comprimidos que se han almacenado 12 días a 25ºC/60% en botellas de vidrio abiertas; carga nº PB010080
Figura 5: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 2,5 mg de pimobendano, que muestran 95% de intervalo de confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta), Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4,0. Comparación de los
35 perfiles de la disolución de comprimidos que se han almacenado 3 y 6 meses a 40ºC/75% en blíster de Alu-Alu; carga nº PB010076
Figura 6: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 5,0 mg de pimobendano, que muestran 95% de intervalo de confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta), Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4,0. Comparación de los
40 perfiles de la disolución de comprimidos que se han almacenado 6 meses a 40ºC/75% en botellas de HDPE; carga nº PB020059
Figura 7: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 5,0 mg de pimobendano, que muestran 95% de intervalo de confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta), Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4,0. Variable de prepara
45 ción: Diferentes fuerzas de compresión; carga nº PB020205
4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Antes de las realizaciones de la presente invención, se debe tomar nota de que, tal y como se emplea en esta me
50 moria y en las reivindicaciones anejas, las formas singulares "un", "una" y "los", "las", incluyen una referencia plural, a no ser que en el contexto se dicte claramente de otro modo. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un comprimido" incluye una pluralidad de tales comprimidos, la referencia al "vehículo" es una referencia a uno o a varios vehículos y a equivalentes de los mismos, conocidos por los expertos en la técnica, etcétera. A no ser que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos empleados en esta memoria, tienen los mismos significados que los
55 que entiende generalmente un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta invención. Todos los intervalos y valores dados pueden variar entre 1 y 5% a no ser que se indique de otro modo que se conozca de otro modo o que la persona experta en la técnica conozca de otro modo, por ello, el término "aproximadamente" se ha omitido de la memoria descriptiva. Aunque se puede utilizar en la práctica o someter a ensayo en la presente invención, cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en esta memoria los métodos, los dispositivos y los ma
60 teriales preferidos se describen a continuación. Nada en esta memoria debe ser interpretado como una admisión de que la invención no tiene derecho a ser un precedente de tal descripción en virtud de la invención anterior.
La solución al problema técnico anterior se alcanza con la descripción y las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones.
65 Para superar las dificultades en la técnica, se inventó un procedimiento. Sólo con la invención de este nuevo procedimiento de granulación en lecho fluido se permite la formulación de formulaciones sólidas aceptadas voluntariamente, de acuerdo con la invención. Con el procedimiento de acuerdo con la invención, es posible formular una formulación sólida de liberación rápida, aceptada voluntariamente, estable a largo plazo, producible a gran escala, dispersa
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5 da de forma homogénea. A pesar de su gran tamaño, el pimobendano se dispersaba homogéneamente. Tales formulaciones sólidas comprenden un sabor adecuado para animales pequeños, que sorprendentemente todavía permite una formulación que comprende un ácido polivalente y tiene aún todavía una tasa de apetencia superior a 70%en muchos casos más de 90%. Por tanto, las formulaciones sólidas de acuerdo con la invención son un paso principal hacia delante en la aplicación terapéutica, ya que no se tiene que forzar al animal para alimentarlo.
10 En una primera realización importante, la invención se refiere a una formulación sólida que comprende pimobendano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, véase, p. ej., el documento de la patente europea EP 0 008 391 B1 o EP 0 439 030 B1 que se dispersa homogéneamente en ácido cítrico, y un sabor aceptable por animales pequeños. Tales sabores de acuerdo con la invención, se seleccionan preferiblemente entre sabores artificiales a
15 vaca, sabores artificiales a pollo, de extracto de hígado de cerdo, sabor artificial a carne, sabor a miel y similares. Dichos sabores no sólo enmascaran el sabor del ácido polivalente, sino también del pimobendano.
Preferentemente, la formulación sólida de acuerdo con la invención es un comprimido o una formulación granular. La formulación granular de acuerdo con la invención, se explica a continuación con más detalle. Más preferentemente,
20 la formulación sólida es masticable.
La invención también se refiere preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, que comprende adicionalmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes de acuerdo con la invención se seleccionan preferentemente entre el grupo que consiste en agentes diluyentes, disgregantes, vehícu
25 los, aglutinantes, reguladores del flujo, lubricantes y disolventes. Cualesquiera otros excipientes conocidos por una persona experta y que sean adecuados para la formulación sólida de acuerdo con la invención, también pueden estar comprendidos en la formulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Pharmacy (2000)". 20ª ed. Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Filadelfia, EE.UU. Más preferentemente, dichos excipientes son vehículos/agentes disgregantes seleccionados entre el grupo de lactosa, almidón,
30 celulosa, celulosa microcristalina y derivados de celulosa, p. ej., metilcelulosa y similares. Cualquier otro vehículo conocido por la persona experta y que sea adecuado para la formulación sólida de acuerdo con la invención, también puede estar comprendido en la formulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Pharmacy (2000)". 20ª ed. Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Filadelfia, EE.UU.
35 Uno o varios agentes aglutinantes de acuerdo con la invención se seleccionan preferentemente entre el grupo que consiste en polividona (empleada como sinónimo de povidona), metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroximetilcelulosa, almidón, gelatina y similares. Cualquier otro agente aglutinante conocido por la persona experta y que sea adecuado para la formulación sólida de acuerdo con la invención, también puede estar comprendido en la formulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Phar
40 macy" (loc. cit.).
La formulación sólida de acuerdo con la invención también puede comprender uno o varios reguladores del flujo seleccionados entre el grupo que consiste en sílice, preferentemente sílice anhidra coloidal, silicato de calcio, silicato de magnesio, talco y similares. Cualquier otro agente regulador del flujo conocido por la persona experta y que sea
45 adecuado para la formulación sólida de acuerdo con la invención, también puede estar comprendido en la formulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Pharmacy" (loc. cit.).
La formulación sólida de acuerdo con la invención también puede comprender uno o varios agentes disgregantes
50 seleccionados entre el grupo que consiste en croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinado, polivinilpirrolidona reticulada y similares. Cualquier otro agente disgregante conocido por la persona experta y que sea adecuado para la formulación sólida de acuerdo con la invención, también puede estar comprendido en la formulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Pharmacy" (loc. cit.).
55 La formulación sólida de acuerdo con la invención también puede comprender uno o varios agentes lubricantes seleccionados entre el grupo consistente en estearato de magnesio, estearato de calcio, behenato de glicerilo, polietilenglicol, ácido esteárico, talco y similares. Cualquier otro agente lubricante conocido por la persona experta y que sea adecuado para la formulación sólida de acuerdo con la invención, también puede estar comprendido en la
60 formulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Pharmacy" (loc. cit.). La invención se refiere también preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque los vehículos son almidón y lactosa. La invención también se refiere también preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque la lactosa consiste en partículas gruesas, superiores a 200 µm de tamaño. La persona experta en la técnica conoce otros tipos de lactosa que son adecuados también como vehículo de acuerdo con la invención, p. ej., lactosa fina igual o menor que 200 µm de tamaño o lactosa vaporizada-seca. Se prefiere la lactosa que consiste en partículas gruesas superiores a 200 µm de tamaño.
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5 La invención se refiere también preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque el almidón o diversos almidones se seleccionan entre el grupo que consiste en almidón natural, almidón gelatinizado, almidón parcialmente gelatinizado, polvo de almidón, gránulos de almidón, almidón modificado químicamente y almidón modificado físicamente expandible.
10 La invención se refiere también preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque el almidón es almidón de maíz.
La invención se refiere también preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención que comprende 0,5 a 20 mg de pimobendano. La formulación sólida más preferida contiene 1 a 10 mg de pimobendano. La 15 formulación sólida aún más preferida contiene 1,25 a 5 mg de pimobendano. Las formulaciones sólidas lo más preferibles contienen 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano.
La invención se refiere también preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención que comprende un contenido de 1:10–1:40 de pimobendano, en relación con el anhídrido de ácido cítrico, preferentemente
20 1:20.
La invención se refiere también preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque el peso de la formulación sólida completa está en el intervalo de 250 a 3000 mg, con un intervalo más preferido de peso de 500 mg a 2000 mg, y el peso más preferido de 500 mg, 1000 mg o 2000 mg.
25 La invención se refiere también preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque la formulación sólida se produce por un procedimiento de granulación en lecho fluido que comprende o consiste en las etapas:
a) una solución acuosa de pimobendano y un aglutinante tal y como se ha definido anteriormente, se pulveri30 zan sobre un lecho de vehículo sólido que comprende uno o varios vehículos y/o excipientes tal y como se
han definido anteriormente, un agente saboreante y ácido cítrico anhidro y b) la mezcla de a) se seca y c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera y d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y
35 e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener gránulos finales y/o g) los gránulos finales de f) se comprimen hasta obtener formulaciones sólidas.
La etapa g) se omite si la formulación sólida es un gránulo. Si la formulación sólida es un comprimido, la etapa g) se 40 lleva a cabo.
La invención se refiere también preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque la formulación sólida se produce por un procedimiento de granulación en lecho fluido que comprende o consiste en las etapas:
45 a) una solución acuosa de pimobendano y povidona se pulveriza sobre un lecho de vehículo sólido que com
prende lactosa, almidón, agente saboreante y ácido cítrico anhidro y b) la mezcla de a) se seca y c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera y d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y
50 e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener gránulos finales y/o g) los gránulos finales de f) se comprimen hasta obtener formulaciones sólidas.
La etapa g) se omite si la formulación sólida es un gránulo. Si la formulación sólida es un comprimido, la etapa g) se 55 lleva a cabo.
La invención se refiere preferentemente a una formulación de gránulos, tal y como se ha obtenido en el procedimiento anterior, que se puede administrar en la forma granular o como comprimidos después de comprimir los gránulos finales en comprimidos. Por tanto, la formulación sólida de acuerdo con la invención es preferentemente un gránulo
60 (o una pluralidad de tales gránulos) o un comprimido. La administración de los gránulos puede tener lugar por mezcla con alimentos o bien ofreciendo los gránulos directamente al animal, p. ej., en una escudilla. La aplicación de la forma granular permitirá una dosificación individual del pimobendano según el peso corporal del animal.
Los comprimidos de acuerdo con la invención tienen ventajas sorprendentes. El perfil de la disolución está asegu65 rando la liberación inmediata de pimobendano. Sorprendentemente, se podía mostrar que aunque se compriman los gránulos finales, tal y como se ha mencionado anteriormente, no se observa una disminución de las características de la disolución. Asegurando un perfil de liberación inmediata del pimobendano, se puede disminuir lo más posible la cantidad de fármaco que se va a administrar, mejorando de este modo el perfil de seguridad, especialmente para un tratamiento a largo plazo.
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Además, la exactitud de la dosificación del comprimido es excelente. Esto es debido al hecho de que, según el procedimiento de preparación de acuerdo con esta invención, se consigue una excelente uniformidad del contenido en pimobendano. Además, los comprimidos se pueden romper en dos mitades de modo que se puede administrar la mitad de la dosis por comprimido. Comparado con la cápsula de gelatina existente, la exactitud de la dosificación y la adaptabilidad del animal y del dueño del animal están aseguradas. Esto es incluso más importante, puesto que el fármaco se administra para un tratamiento durante toda la vida.
También es excelente la apetencia que provoca el comprimido. Más de 90% de los perros a los que se ofrece el comprimido de acuerdo con esta invención, aceptan voluntariamente el comprimido, sólo con ofrecer el comprimido en una escudilla. Comparado con la cápsula de gelatina existente, la adaptabilidad del animal y del dueño del animal se mejoran significativamente. Esto es incluso más importante, puesto que el fármaco se administra para un tratamiento durante toda la vida.
La invención también se refiere preferentemente a un comprimido de acuerdo con la invención, caracterizado porque el comprimido es estable durante al menos 18 meses a 25°C y 60% de humedad relativa. En los ejemplos se describen ensayos para examinar las parámetros de la degradación de pimobendano, la disolución, la pérdida de sequedad, la dureza y la disgregación del comprimido. Los comprimidos de acuerdo con la invención están dentro de los límites de la memoria descriptiva en relación con la degradación de pimobendano, la disolución, la pérdida de sequedad, la dureza y la disgregación.
Materiales para un envasado adecuado de los comprimidos de acuerdo con la invención se seleccionan entre los siguientes, pero no están limitados a los mismos: blíster de aluminio/aluminio, blíster de PVC/PVDC y HDPE (botellas de polietileno de alta densidad).
La invención se refiere también preferentemente a un comprimido de acuerdo con la invención, caracterizado porque el comprimido tiene forma oblonga. Para un comprimido tal, características tales como la resistencia a la compresión, la disgregación, la uniformidad del peso y la uniformidad en el contenido, cumplen con los requerimientos de la Farmacopea Europea (ISBN/ISSN 92-871-5106-7 de la 4ª edición de 2004, Vol. 4.8, Dirección Europea para la Calidad de las Medicinas (EDQM), European Pharmacopoeia, 226 avenue de Colmar, F-67029 Estrasburgo, Francia, http://www.pheur.org) y la Farmacopea de Estados Unidos (http://www.usp.org; en impresión: USP-NF, nº de catálogo 2270001).
La invención se refiere preferentemente a una formulación sólida y lo más preferible a un comprimido de acuerdo con la invención, caracterizado porque la formulación sólida o el comprimido comprende 0,5–20 mg de pimobendano, preferentemente consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano, y comprende adicionalmente, preferentemente, consiste en lactosa (35-50% en peso en relación con la masa en seco de la formulación sólida/comprimido = (p/p)), almidón de maíz (25-50% p/p), croscarmelosa sódica (1–5%), ácido cítrico (2,5-10% p/p), sabor artificial a vaca (5–30% p/p), polividona (1–5% p/p), sílice anhidra coloidal (0,1–1, preferentemente 0,1-0,5% p/p) y estearato de magnesio (0,25–1,5% p/p), en donde el porcentaje en peso de pimobendano contiene preferentemente aproximadamente 0,25% (p/p) y la suma de los porcentajes en peso de todos los ingredientes de la formulación sólida que incluye pimobendano, es 100% (p/p). Un experto en la técnica puede preparar tales formulaciones sólidas, preferentemente un comprimido. Por tanto, el experto sabe que puede añadir hasta 0,25% (p/p) de pimobendano, como máximo 32,625% (p/p) de almidón de maíz, 4% (p/p) de croscarmelosa sódica, 5% (p/p) de ácido cítrico, 20% (p/p) de sabor artificial a vaca, 4% (p/p) de polividona, 0,5% (p/p) de sílice coloidal anhidra, 1% (p/p) de estearato de magnesio si la cantidad de lactosa va a ser 32,625% (p/p). Además, el experto también sabe que si se decide a reducir la cantidad de sabor artificial a vaca, por ejemplo, hasta el mínimo de 5% (p/p), puede incrementar la cantidad de lactosa, por ejemplo, hasta 47,625% (p/p). La invención también se refiere a una formulación sólida, preferentemente un comprimido que comprende aproximadamente 0,25% (p/p) de pimobendano y cualquiera de los otros ingredientes anteriores de la formulación sólida, preferentemente el comprimido, en el intervalo dado anteriormente, de modo que la suma de las cantidades en peso de los ingredientes de la formulación individual sea 100%.
La presente invención también se dirige a una formulación sólida, preferentemente a un comprimido que comprende, preferentemente, consiste en 1 mg de pimobendano, 100–200 mg de lactosa, 100-200 mg de almidón de maíz, 4–20 mg de croscarmelosa sódica, 10–40 mg de ácido cítrico anhidro, 20–120 mg de sabor artificial a vaca, 4–20 mg de polividona, 0,4–4 mg de sílice coloidal anhidra y 1–6 mg de estearato de magnesio por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido. Según otra realización de la presente invención, la formulación sólida, preferentemente el comprimido, comprende, preferentemente consiste en 1 mg de pimobendano, 120– 180 mg de lactosa, 120-180 mg de almidón de maíz, 8–18 mg de croscarmelosa sódica, 15–30 mg de ácido cítrico anhidro, 40–100 mg de sabor artificial a vaca, 8–18mg de polividona, 0,5–2 mg de sílice coloidal anhidra y 2–5 mg de estearato de magnesio por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida/comprimido. Por ejemplo, la pre
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sente invención se refiere a una formulación sólida que comprende por cada 400 mg de peso total: 1 mg de pimobendano, 20 mg de ácido cítrico anhidro, 130,5 mg de lactosa, 130,5 mg de almidón de maíz, 16 mg de polividona, 16 mg de croscarmelosa sódica, 80 mg de sabor artificial a vaca, 4 mg de estearato de magnesio y 2 mg de sílice coloidal anhidra. Un experto en la técnica puede preparar tal formulación sólida/comprimido. El experto en la técnica 5 también sabe que puede variar la cantidad de cada ingrediente de la formulación sólida/comprimido dentro de los intervalos dados anteriormente, de modo que el peso total de la formulación sólida/comprimido por cada 1 mg de pimobendano sea 400 mg. Por ejemplo, la cantidad de lactosa puede ser 100, 101, 102, … 108, 109, 110 etc.; 111, 112, … 118, 119, 120 etc; 121, 122, … 128, 129, 130 etc; 131, 132, … 138, 139, 140 etc; 141, 142, … 148, 149, 150 etc; 151, 152, … 158, 159, 160 etc; 161, 162, … 168, 169, 170 etc; 171, 172, … 178, 179, 180 etc; 181, 182, … 188, 10 189, 190 etc; 191, 192, … 198, 199, 200 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendano. Del mismo modo, la cantidad de almidón de maíz puede ser 100, 101, 102, … 108, 109, 110 etc.; 111, 112, … 118, 119, 120 etc; 121, 122, … 128, 129, 130 etc; 131, 132, … 138, 139, 140 etc; 141, 142, … 148, 149, 150 etc; 151, 152, … 158, 159, 160 etc; 161, 162, … 168, 169, 170 etc; 171, 172, … 178, 179, 180 etc; 181, 182, … 188, 189, 190 etc; 191, 192, … 198, 199, 200 mg por 15 cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendano. Además, la cantidad de ácido cítrico anhidro puede ser 10, 11, 12, … 18, 19, 20 etc.; 21, 22, … 28, 29, 30 etc; 31, 32, … 38, 39, 40 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendano. Además, la cantidad de sabor artificial a vaca puede ser 20, 21, 22, … 28, 29, 30 etc.; 31, 32, … 38, 39, 40 etc; 41, 42, … 48, 49, 50 etc; 50, 51, 20 52, … 58, 59, 60 etc.; 61, 62, … 68, 69, 70 etc; 71, 72, … 78, 79, 80 etc, 81, 82, 83,… 88, 89, 90 etc.; 91, 92, … 98, 99, 100 etc; 101, 102, … 108, 109, 110 etc; 111, 112, … 118, 119, 120 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendano. Además, la cantidad de polividona puede ser 4, 5, 6, … 8, 9, 10 etc.; 11, 12, … 18, 19, 20 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimoben25 dano. Además, la cantidad de croscarmelosa sódica puede ser 4, 5, 6, … 8, 9, 10 etc.; 11, 12, … 18, 19, 20 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendano. Además, la cantidad de estearato de magnesio puede ser 1,0, 1,1, 1,2, … 1,8, 1,9, 2,0 etc.; 2,1, 2,2, … 2,8, 2,9, 3,0 etc; 3,1, 3,2, … 3,8, 3,9, 4,0 etc; 4,0, 4,1, 4,2, … 4,8, 4,9, 5,0 etc.; 5,1, 5,2, … 5,8, 5,9, 6,0 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido, que comprende
30 aproximadamente 1 mg de pimobendano. Además, la cantidad de sílice coloidal anhidra puede ser 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 1,0, 1,1, 1,2, … 1,8, 1,9, 2,0 etc.; 2,1, 2,2, … 2,8, 2,9, 3,0 etc; 3,1, 3,2, … 3,8, 3,9, 4,0 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendano. Un experto en la técnica puede preparar cualquiera de tales formulaciones sólidas inventivas, preferentemente en forma de comprimido.
35 En otra realización importante, la invención se refiere a un procedimiento de granulación en lecho fluido que comprende, preferentemente, que consiste en las etapas:
a) una solución acuosa de pimobendano y un agente aglutinante tal y como se ha definido anteriormente, se pulverizan sobre un lecho de vehículo sólido que comprende uno o varios vehículos y/o excipientes tal y
40 como se han definido anteriormente, agente saboreante y ácido cítrico anhidro y b) la mezcla de a) se seca y c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera y d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y
45 f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener gránulos finales y/o g) los gránulos finales de f) se comprimen hasta obtener formulaciones sólidas.
La etapa g) se omite si la formulación sólida es un gránulo. Si la formulación sólida es un comprimido, la etapa g) se lleva a cabo.
50 La invención se refiere preferentemente a un procedimiento de granulación en lecho fluido que comprende, preferentemente, que consiste en las etapas:
a) una solución acuosa de pimobendano y polividona se pulveriza sobre un soporte sólido que comprende lactosa, almidón, agente saboreante y ácido cítrico anhidro y
55 b) la mezcla de a) se seca y c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera y d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener gránulos finales y/o
60 g) los gránulos finales de f) se comprimen.
La etapa g) se omite si la formulación es un gránulo. Si la formulación sólida es un comprimido, la etapa g) se lleva a cabo.
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Otra realización es una formulación sólida de acuerdo con la invención para uso en un método de prevención y/o de tratamiento de enfermedades en donde las sustancias cardiotónicas, hipotensoras y anti-trombóticas tienen un beneficio terapéutico. Se prefiere una formulación sólida de acuerdo con la invención para uso en un método de prevención y/o de tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. Lo más preferentemente, la formulación sólida de
5 acuerdo con la invención es un comprimido de acuerdo con la invención, caracterizado porque el comprimido comprende, preferentemente, consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano, y comprende adicionalmente, preferentemente consiste en lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa-sódica, ácido cítrico, preferentemente en una cantidad de 50 mg/g, sabor artificial a vaca, polividona, sílice anhidra coloidal y estearato de magnesio. Preferentemente también, dicho tratamiento es por aplicación oral de la formulación sólida de acuerdo con la invención.
10 El mamífero de acuerdo con la invención es preferentemente un mamífero seleccionado entre el grupo que consiste en perros, gatos y roedores, tales como conejos.
Además, la invención se refiere a un método para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de
15 la insuficiencia cardiaca congestiva, caracterizado porque se emplea una formulación sólida de acuerdo con la invención. Preferentemente, la invención se refiere a un método para preparar un medicamento para la prevención y/o para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, caracterizado porque se emplea un comprimido que consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano y que consiste adicionalmente en lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa sódica, 50 mg/g de ácido cítrico, sabor artificial a vaca, polividona, sílice anhidra coloidal y
20 estearato de magnesio.
La presente invención se refiere adicionalmente a un equipo de reactivos, comprende una formulación sólida, preferentemente un comprimido de acuerdo con la presente invención descrito en esta memoria, y un prospecto o las instrucciones para el usuario que incluyen la información de que dicha formulación sólida, preferentemente el com
25 primido, es para uso, preferentemente por vía oral para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero que necesite dicha prevención o tratamiento, preferentemente en un perro, un gato o un roedor.
5. EJEMPLOS
30 Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar adicionalmente la presente invención; pero éstos no se deben interpretar como un límite del alcance de la invención descrita en esta memoria.
EJEMPLO 1: Composiciones
35 Composición A
Ingredientes
mg/comprimido 1,25 mg masticable mg/comprimido 2,5 mg masticable mg/comprimido 5,0 mg masticable Ingrediente volátil kg/carga
(01)
Pimobendano 1,250 2,500 5,000 0,175
(02)
Ácido cítrico anhidro < 200 µm 25,000 50,000 100,000 3,500
(03)
Almidón 163,125 326,250 652,500 22,8375
(04)
Lactosa, gruesa 163,125 326,250 652,500 22,8375
(05)
Polividona 20,000 40,000 80,000 2,800
(06)
Croscarmelosa sódica 20,000 40,000 80,000 2,800
(07)
Sabor artificial a vaca en polvo 100,000 200,000 400,000 14,000
(08)
Sílice, coloidal anhidra 2,500 5,000 10,000 0,350
(09)
Estearato de magnesio 5,000 10,000 20,000 0,700
(10)
Agua purificada +
500,000
1000,000 2000,000 - 70,000
40 Composición B EJEMPLO 2:Materiales en bruto
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Ingredientes
mg/comprimido 1,25 mg masticable mg/comprimido 2,5 mg masticable mg/comprimido 5,0 mg masticable Ingrediente volátil kg/carga
Pimobendano
1,250 2,500 5,000 0,175
Ácido cítrico anhidro < 200 µm
25,000 50,000 100,000 3,500
Almidón
163,125 326,250 652,500 22,8375
Lactosa, gruesa
238,125 476,250 952,500 22,8375
Polividona
20,000 40,000 80,000 2,800
Croscarmelosa sódica
20,000 40,000 80,000 2,800
Sabor a Carne
25,000 50,000 100,000 14,000
Sílice, coloidal anhidra
2,500 5,000 10,000 0,350
Estearato de magnesio
5,000 10,000 20,000 0,700
Agua purificada
+
500,000
1000,000 2000,000 - 70,000
5 (01) Pimobendano Función: Ingrediente activo
(02) Ácido cítrico anhidro < 200 µm
Función: Diluyente, Disgregante 10
(03) Almidón Función: Vehículo, Disgregante
(04) Lactosa gruesa 15 Función: Vehículo, Disgregante
(05) Povidona Función: Aglutinante
20 (06) Croscarmelosa sódica Función: Disgregante
(07) Sabor Artificial a Vaca en Polvo
Función: Saboreante 25
(08) Sílice coloidal anhidra Función: Regulador del flujo, Disgregante
(09) Estearato de Magnesio 30 Función: Lubricante
(10) Agua Purificada Función: Disolvente
35
EJEMPLO 3:Descripción del producto
Apariencia: marrón, comprimidos oblongos, con línea de rotura. 40 EJEMPLO 4:Procedimiento de Preparación
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Comprimido
Comprimido
Comprimido
Peso Longitud Anchura Espesor
500 mg Aproximadamente 19,0 mm Aproximadamente 7,0 mm Aproximadamente 4,2 mm 1000 mg Aproximadamente 24,0 mm Aproximadamente 7,5 mm Aproximadamente 5,6 mm 2000 mg Aproximadamente 25,0 mm Aproximadamente 15,0 mm Aproximadamente 6,0 mm
1 carga = 140000 comprimidos (1,25 mg de dosificación) 1 carga = 70000 comprimidos (2,50 mg de dosificación) 1 carga = 35000 comprimidos (5,00 mg de dosificación)
1. Granulación
Transferencia a un Granulador adecuado después de la preselección:
(01)
Almidón (p. ej. tamiz de malla 18) 22,8375 kg
(02)
Lactosa (p. ej., tamiz de malla 18) 22,8375 kg
(03)
Ácido cítrico anhidro (p. ej., tamiz de malla 18) 3,500 kg
(04)
Croscarmelosa sódica (p. ej., tamiz de malla 18) 2,800 kg
(05)
Sabor Artificial A Vaca (p. ej., tamiz de malla 45) 14,000 kg
(05)
Povidona (Solución vaporizada) 2,800 kg
(06)
UDCG 115 BS (Líquido vaporizado) 0,175 kg
Premezcla en el granulador y en el granulado
68,950 kg Agua purificada (p. ej., 16,8 kg, intervalo: 12,0–18,0 kg) se emplea como disolvente para la solución vaporizada de povidona y la dispersión de pimobendano.
2. Selección
Selección de la mezcla previa 1. 68,950 kg 68,950 kg
3. Mezcla final
Añadir
(07)
Sílice, coloidal anhidra (p. ej., tamiz de malla 25) 0,350 kg
(08)
Estearato de magnesio (p. ej., tamiz de malla 25) 0,700 kg
En una mezcladora con volteo, mezclar la mezcla previa seleccionada (2.) y los dos ingredientes añadir 70,000 kg
70,000 kg
4. Compresión
Empleando una prensa revolver, comprimir la mezcla final (3.) 70,000 kg en comprimidos de 500 mg, 1000 mg, 2000 mg.
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70,000 kg
5. Envasado
Transferir los comprimidos a un recipiente adecuado. Los comprimidos se pueden envasar, p. ej., formando blíster con los comprimidos en una máquina adecuada.
EJEMPLO 5:En testigos del procedimiento 5
1. Gránulos 1.1 Apariencia: Marrón, gránulos con pintas blancas
10
1.2 Pérdida en el Secado: Determinar la pérdida en el secado
p. ej.: HR73; 3 g/105 °C/ 5 min Diana: aprox. 3,0% Límites de tolerancia: por debajo de 5,0%
15
2. Comprimidos
2.1 Apariencia: Comprimidos marrones, con pintas blancas, 20 oblongos con línea media de corte
2.2 Uniformidad en el Peso: 1) 1,25 mg masticable Peso promedio: 475 - 525 mg
25 2) 2,5 mg masticable Peso promedio: 950 – 1050 mg 3) 5 mg masticable Peso promedio: 1900 – 2100 mg
2.3 Dureza: Determinar la dureza
30 1) 1,25 mg Diana: 140 N Tolerancia: 60 – 250 N
2) 2,5 mg Diana: 160 N Tolerancia: 60 – 250 N 35 3) 5,0 mg Diana 190 N Tolerancia: 60 – 300 N
2.4 Tiempo de disgregación: Determinar el tiempo de disgregación según US P/EP. Límites de toleran40 cia: < 15 minutos con agua a 37°C, con discos
EJEMPLO 6:Estudio de la apetencia Se realizó un estudio para investigar que apetencia producen los comprimidos que contienen pimobendano. Durante
45 un periodo de cuatro días, se dieron dos productos a veinte o a diez perros, respectivamente, para una toma voluntaria. Por ejemplo, se examinaron las siguientes formulaciones con un contenido de 5 mg/500 mg de ingrediente activo:
50 En el caso de que Ch. 010123 en competición con la formulación idéntica en formato granulado, se observó una toma voluntaria en 36 de las 40 oportunidades posibles (es decir, cuando se ofrecía a 10 perros durante 10 días). Esto se compara con una tasa de aceptación de 90,0%.
imagen11
Ch. 010122 (comprimidos con 10% de contenido en sabor artificial a vaca)
Ch. 010123 (comprimidos con 10% de contenido en sabor artificial a vaca)
Pimobendano (UD-CG 115 BS)
5 mg Pimobendano (UD-CG 115 BS) 5 mg
Lactosa
85,5 mg Lactosa 55,5 mg
Almidón de maíz
199,5 mg Almidón de maíz 129,5 mg
Croscarmelosa sódica
20 mg Croscarmelosa sódica 20 mg
Ácido cítrico
100 mg Ácido cítrico 100 mg
Sabor artificial a vaca
50 mg Sabor artificial a vaca 150 mg
Polividona
25 mg Polividona 25 mg
Macrogol 6000
15 mg Macrogol 6000 15 mg
Total: 500 mg
Total: 500 mg
5 En el caso de que Ch. 010222 en competición con una formulación en el formato granulado de una cantidad igual con 30% de agente saboreante, se observó una toma voluntaria en 31 de las 40 oportunidades posibles. Esto se compara con una tasa de aceptación de 77,5%.
EJEMPLO 7: Perfiles de la disolución
10 Ejemplos de los perfiles de la disolución representativa del comprimido de acuerdo con esta invención, son como se describen en la Fig. 3.
PERFILES DE LA DISOLUCIÎN,COM PRIM IDOS CON 1,25M G DE PIM OBENDANO
QUEMUESTRAN95% DEINTERVALODECONFIANZA DELA MEDIA
15 APARATOUSP2 (PALETA),VELOCIDADDEROTACIÎN75 RPM,TAMPÎNPH4,0. COMPARACIÎN DELOSPERFILESDELA DISOLUCIÎNDECOMPRIMIDOSQUESEALMACENARON 1Y6 MESESA40°C/75% ENBOTELLASDEHDPE
20 CARGA NºPB020049
Ejemplos de los perfiles de la disolución representativa del comprimido de acuerdo con esta invención, son como se describen en la Fig. 4.
25 PERFILES DE LA DISOLUCIÎN,COM PRIM IDOS CON 1,25M G DE PIM OBENDANO QUEMUESTRAN95% DEINTERVALODECONFIANZA DELA MEDIA
30 APARATOUSP2 (PALETA),VELOCIDADDEROTACIÎN75 RPM,TAMPÎNPH4,0. COMPARACIÎN DELOSPERFILESDELA DISOLUCIÎNDECOMPRIMIDOSQUESE ALMACENARON 12 DIASA 25°C/60% EN BOTELLASDEVIDRIO ABIERTAS
CARGA NºPB010080
35
PERFILES DE LA DISOLUCIÎN,COM PRIM IDOS CON 1,25M G DE PIM OBENDANO
VARIABLEDEPREPARACIÎN:DIFERENTESFUERZASDECOMPRESIÎN
40 Ejemplos de los perfiles de la disolución representativa del comprimido de acuerdo con esta invención, son como se describen en la Fig. 5.
% Disuelto, media (n = 6) Dureza del comprimido
157 N
020102
10 82 82 81 84
20
98 97 97 98
30
101 99 100 100
45
101 101 102 102
imagen12
5 PERFILES DE LA DISOLUCIÎN,COM PRIM IDOS CON 2,5M G DE PIM OBENDANO
QUEMUESTRAN95% DEINTERVALODECONFIANZA DELA MEDIA
APARATOUSP2 (PALETA),VELOCIDADDEROTACIÎN75 RPM,TAMPÎNPH4,0. COMPARACIÎN DELOSPERFILESDELA DISOLUCIÎNDECOMPRIMIDOSQUESEALMACENARON 10 3 Y6 MESESA40°C/75% ENBLÁSTERDEALU-ALU
CARGA NºPB010076
15 Ejemplos de los perfiles de la disolución representativa del comprimido de acuerdo con esta invención, son como se describen en la Fig. 6.
PERFILES DE LA DISOLUCIÎN,COM PRIM IDOS CON 5,0M G DE PIM OBENDANO
20 QUEMUESTRAN95% DEINTERVALODECONFIANZA DELA MEDIA
APARATOUSP2 (PALETA),VELOCIDADDEROTACIÎN75 RPM,TAMPÎNPH4,0. COMPARACIÎN DELOSPERFILESDELA DISOLUCIÎNDECOMPRIMIDOSQUESEALMACENARON 6 MESESA40°C/75% ENBOTELLASDEHDPE
25
CARGA NºPB020059
Ejemplos de los perfiles de la disolución representativa del comprimido de acuerdo con esta invención son como se describen en la Fig. 7. 30
PERFILES DE LA DISOLUCIÎN,COM PRIM IDOS CON 5,0M G DE PIM OBENDANO
QUEMUESTRAN95% DEINTERVALODECONFIANZA DELA MEDIA
APARATOUSP2 (PALETA),VELOCIDADDEROTACIÎN75 RPM,TAMPÎNPH4,0. 35 VARIABLEDEPREPARACIÎN:DIFERENTESFUERZASDECOMPRESIÎN
CARGA Nº020205
% Disuelto, media (n = 6) Dureza del comprimido
222 N
020205
10 56 56 56 56
20
76 75 76 76
30
79 79 80 80
45
80 80 81 81
ResultadosAnalíticospara CargasdeComprimidosMasticablesdePimobendanoEmpleadosenelEstudiodela Estabilidad
imagen13
% disueltoent=30minutos,media (n=6) ° 6 Meses 40°C/75%
1,25mg
PB020049 Boteimagen14a de HDPE 97 95 94 93
PB020049
Blísterde Alu-Alu 95 93 94
PB020049
Blísterde PVC/PVDC 94 93 93
PB020050
Boteimagen15a de HDPE 94 92 93 91
PB020050
Blísterde Alu-Alu 92 92 91
PB020050
Blísterde PVC/PVDC 93 93 92
PB020051
Boteimagen16a de HDPE 94 93 92 92
PB020051
Blísterde Alu-Alu 94 93 92
PB020051
Blísterde PVC/PVDC 93 93 91
2,5mg
PB020052 Boteimagen17a de HDPE 98 n.d. n.d. 93
PB020052
Blísterde Alu-Alu n.d. n.d. 94
PB020052
Blísterde PVC/PVDC n.d. n.d. 92
PB020053
Boteimagen18a de HDPE 97 n.d. n.d. 91
PB020053
Blísterde Alu-Alu n.d. n.d. 91
PB020053
Blísterde PVC/PVDC n.d. n.d. 91
PB020054
Boteimagen19a de HDPE 97 n.d. n.d. 91
PB020054
Blísterde Alu-Alu n.d. n.d. 92
PB020054
Blísterde PVC/PVDC n.d. n.d. 91
5,0mg
PB020059 Boteimagen20a de HDPE 95 93 92 92
PB020059
Blísterde Alu-Alu 93 92 92
PB020059
Blísterde PVC/PVDC 92 92 91
PB020060
Boteimagen21a de HDPE 92 91 90 89
PB020060
Blísterde Alu-Alu 91 91 90
PB020060
Blísterde PVC/PVDC 91 91 89
PB020061
Boteimagen22a de HDPE 94 91 91 89
PB020061
Blísterde Alu-Alu 92 92 90
PB020061
Blísterde PVC/PVDC 91 91 89
n.d.=nodeterminado
EJEMPLO 8:Uniformidad del contenido 5 Las muestras se tomaron de la mezcla final antes de comprimir y del procedimiento de preparación de los comprimidos. Los siguientes resultados muestran la uniformidad del contenido en pimobendano.
10
15
imagen23
Uniformidad de la mezcla
Carga
Ensayo [mg/g] % de diana
0007LP - A
2,37 94,8
0007LP - B
2,48 99,2
0007LP - C
2,43 97,2
0007LP - D
2,44 97,6
0007LP - E
2,47 98,8
0007LP - F
2,50 100,0
0007LP - G
2,49 99,6
0007LP - H
2,49 99,6
0007LP - I
2,50 100,0
0007LP - J
2,43 97,2
Media
2,46 98,4
0008LP - A
2,41 96,4
0008LP - B
2,48 99,2
0008LP - C
2,45 98,0
0008LP - D
2,45 98,0
0008LP - E
2,46 98,4
0008LP - F
2,43 97,2
0008LP – G
2,46 98,4
0008LP – H
2,44 97,6
0008LP – I
2,47 98,8
0008LP – J
2,50 100,0
Media
2,46 98,2
Uniformidad del ProcedImiento
Carga
Ensayo [mg/g] % de diana
PM020080 – 1
2,48 99,2
PM020080 – 2
2,52 100,8
PM020080 – 3
2,50 100,0
PM020080 – 4
2,52 100,8
PM020080 – 5
2,49 99,6
PM020080 – 6
2,52 100,8
Media
2,51 100,2
PM020081 – 1
2,45 98,0
PM020081 – 2
2,51 100,4
PM020081 – 3
2,48 99,2
PM020081 – 4
2,45 98,0
PM020081 – 5
2,47 98,8
PM020081 – 6
2,45 98,0
Media
2,47 98,7
EJEMPLO 9:Exactitud de los comprimidos partidos Los comprimidos de acuerdo con esta invención eran parte de un ensayo de la uniformidad del contenido para comprimidos partidos. Se tomaron 10 comprimidos del comienzo, mitad y final del proceso de compresión y se rompieron en dos mitades. Se determinó el contenido en pimobendano.
imagen24
Comprimidode 5 mgde pimobendano,carga nº0000251607
Descripción
Inicio Mitad Final
CU mín.(mg)
≥ 2,13 2,44 2,43 2,41
CU máx.(mg)
≤ 2,87 2,61 2,57 2,57
CU promedio(mg
2,25 œ 2,62 2,52 2,51 2,50
RSD (%)
≤ 6,0 2,3 1,9 2,0
Comprimidode 1,25 mgde pimobendano,carga nº0000251604
Descripción
Inicio Mitad Final
CU mín.(mg)
≥ 0,532 0,577 0,590 0,582
CU máx.(mg)
≤ 0,718 0,664 0,650 0,645
CU promedio(mg
0,563 œ 0,656 0,621 0,621 0,616
RSD (%)
≤ 6,0 5,4 3,4 3,6
5 EJEMPLO 10:Datos de la estabilidad después de 24 meses (disolución/ensayo de pimobendano/degradación de pimobendano)
Producto:comprimidosmasticablesdepimobendanode1,25mg
Carga nºPB020049
Bote imagen25 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Disolución
25°C/60°C 0 meses 95(mín)-102(máx)/97(promedio);24 meses96-99/97 0 meses 95(mín)-102(máx)/97(promedio);24 meses96-99/97 0 meses 95(mín)-102(máx)/97(promedio);24 meses9296/94
30°C/70°C
0 meses 95(mín)-102(máx)/97(promedio);24 meses96-97/97 0 meses 95(mín)-102(máx)/97(promedio);24 meses96-98/97 0 meses 95(mín)-102(máx)/97(promedio);24 meses9599/97
40°C/75°C
0 meses 95(mín)-102(máx)/97(promedio); 6 meses92-94/93 0 meses 95(mín)-102(máx)/97(promedio); 6 meses91-94/93 0 meses 95(mín)-102(máx)/97(promedio);6 meses 9295/94
Carga nº:PB020049
Bote imagen26 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Ensayo de pimobendano
25°C/60°C 0 meses 1,251; 24 meses 1,233; 0 meses 1,251; 24 meses 1,236; 0meses1,251;24 meses1,237;
30°C/70°C
0 meses 1,251; 24 meses 1,229; 0 meses 1,251; 24 meses 1,242; 0meses1,251;24 meses1,236;
40°C/75°C
0 meses 1,251; 6 meses 1,221; 0 meses 1,251; 6 meses 1,214; 0meses1,251;6 meses1,231;
Carga nº:PB020049
Bote imagen27 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Degradación de pimoben-dano
25°C/60°C 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total); 24 meses1)<0,10;2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total); 24 meses1)<0,10;2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total);24 meses 1)<0,10; 2)<0,10;3)<0,10;4)<0,10
30°C/7°C
0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total); 24 meses 1)<0,10;2)0,10; 3)<0,10;4)0,10 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total); 24 meses 1)0,35;2)<0,10; 3)<0,10;4)0,35 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total);24 meses 1)<0,10; 2)<0,10;3)<0,10;4)<0,10
40°C/75°C
0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especifica
imagen28
especificado);4)<0,10(total); 6 meses 1)0,10; 2)0,11; 3)<0,10;4)0,21
especificado);4)<0,10(total);6 meses 1)0,55; 2)<0,10; 3)<0,10; 4)0,55 do);4)<0,10(total); 6 meses 1)<0,10; 2)<0,10;3)<0,10;4)<0,10
Producto:Comprimidosmasticablesdepimobendanode1,25mg
Carga nº:PB020050
Bote imagen29 a deHDPE (m)
PVC/PVCD (m) Blísterdealuminio(m)
Disolución
25°C/60°C 0 meses 91(mín)-96(máx)/94(promedio);24 meses96-104/99 0 meses 91(mín)-96(máx)/94(promedio);24 meses84-101/95 0 meses 91(mín)-96(máx)/94(promedio); 24 meses92-96/94
30°C/70°C
0 meses 91(mín)-96(máx)/94(promedio);24 meses94-102/97 0 meses 91(mín)-96(máx)/94(promedio);24 meses93-102/97 0 meses 91(mín)-96(máx)/94(promedio); 24 meses97-105/99
40°C/75°C
0 meses 91(mín)-96(máx)/94(promedio); 6 meses91-92/91 0 meses 91(mín)-96(máx)/94(promedio); 6 meses91-93/92 0 meses 91(mín)-96(máx)/94(promedio); 6 meses91-92/91
Carga nºPB020050
Bote imagen30 a deHDPE (m)
PVC/PVCD (m) Blísterdealuminio(m)
Ensayo de pimobendano
25°C/60°C 0 meses 1,231;24 meses 1,224; 0 meses 1,231;24 meses 1,201; 0 meses 1,231; 24 meses 1,228;
30°C/70°C
0 meses 1,231;24 meses 1,213; 0 meses 1,231;24 meses 1,217; 0 meses 1,231; 24 meses 1,230;
40°C/75°C
0 meses 1,231; 6 meses 1,205; 0 meses 1,231; 6 meses 1,202; 0 meses 1,231; 6 meses 1,215;
Carga nº:PB020050
Bote imagen31 a deHDPE (m)
PVC/PVCD (m) Blísterdealuminio(m)
Degradación de pimoben-dano
25°C/60°C 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total);24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total);24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total); 24 meses 1)<0,10;2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10
30°C/7°C
0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total);24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total);24 meses 1)0,37; 2)<0,10; 3)<0,10;4)0,37 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total); 24 meses 1)<0,10;2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10
40°C/75°C
0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total);6 meses 1)<0,10;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,10 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total);6 meses 1)0,58; 2)<0,10; 3)<0,10; 4)0,58 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total); 6 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10
imagen32
Producto:Comprimidosmasticablesdepimobendanode1,25mg
Carga nºPB020051
Bote imagen33 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Disolución
25°C/60°C 0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio);24 meses92-100/96 0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio);24 meses94-101/97 0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio); 24 meses91-100/95
30°C/70°C
0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio);24 meses92-99/96 0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio);24 meses95-98/97 0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio); 24 meses92-100/97
40°C/75°C
0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio); 6 meses91-93/92 0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio); 6 meses90-92/91 0meses92(mín)-95(máx)/94(promedio);6 meses91-94/92
Carga nºPB020051
Bote imagen34 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Ensayo de pimobendano
25°C/60°C 0 meses 1,230;24 meses 1,222; 0 meses 1,230;24 meses 1,225; 0meses1,230;24 meses1,228;
30°C/70°C
0 meses 1,230;24 meses 1,214 0 meses 1,230;24 meses 1,221; 0meses1,230;24 meses1,230;
40°C/75°C
0 meses 1,230;6 meses 1,210 0 meses 1,230; 6 meses 1,202; 0meses1,230;6 meses1,218;
Carga nºPB020051
Bote imagen35 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Degradación de pimoben-dano
25°C/60°C 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total);24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total);24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera noespecificado);4)<0,10(total);
30°C/7°C
0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total);24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total);24 meses 1)<0,33; 2)<0,10; 3)<0,10;4)0,33 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera noespecificado);4)<0,10(total);
40°C/75°C
0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total);6 meses 1)<0,10; 2)0,10; 3)<0,10; 4)0,10 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera no especificado);4)<0,10(total);6 meses 1)<0,54;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,54 0 meses 1)<0,10(K 2006a);2)<0,10(DU-CG 134 BS);3)<0,10(cualquiera noespecificado);4)<0,10(total);
imagen36
Producto:Comprimidosmasticablesdepimobendanode2,5mg
Carga nºPB020052
Bote imagen37 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Disolución
30°C/70°C 0 meses 97(mín)-99(máx)/98(promedio); 12 meses93-95/94 0 meses 97(mín)-99(máx)/98(promedio); 12 meses93-94/94 0 meses 97(mín)-99(máx)/98(promedio);12 meses94-97/96
40°C/75°C
0 meses 97(mín)-99(máx)/98(promedio); 6 meses93-94/93 0 meses 97(mín)-99(máx)/98(promedio); 6 meses91-93/92 0 meses 97(mín)-99(máx)/98(promedio); 6 meses93-95/94
Carga nº:PB020052
Bote imagen38 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Ensayo de Pimobendano
30°C/70°C 0 meses 2,49;12 meses 2,49; 0meses2,49;12 meses2,47; 0 meses 2,49; 12 meses 2,50;
40°C/75°C
0 meses 2,49; 6 meses 2,41; 0meses2,49;6 meses2,41; 0 meses 2,49; 6 meses 2,45;
Carga nº:PB020052
Bote imagen39 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Degradación de pimobendano
30°C/7°C 0 meses 1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3)<0,10 (cualquiera no especificado); 4)<0,10(total); 12 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses 1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3)<0,10(cualquiera noespecificado);4)<0,10(total);12 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3)<0,10 (cualquiera no especificado); 4)<0,10(total); 12 meses 1)<0,10;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,10
40°C/75°C
0 meses 1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3)<0,10 (cualquiera no especificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses 1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3)<0,10(cualquiera noespecificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1)0,43; 2)<0,10; 3)<0,10;4)0,43 0 meses1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3)<0,10 (cualquiera no especificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1)<0,10;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,10
imagen40
Producto:Comprimidosmasticablesdepimobendanode2,5mg
Carga nº:PB020053
Bote imagen41 a deHDPE (m)
PVC/PVCD (m) Blísterdealuminio(m)
Disolución
30°C/70°C 0 meses 96(mín)-98(máx)/97(promedio); 12 meses92-94/93 0 meses 96(mín)-98(máx)/97(promedio); 12 meses90-93/92 0 meses 96(mín)-98(máx)/97(promedio);12 meses91-95/93
40°C/75°C
0 meses 96(mín)-98(máx)/97(promedio); 6 meses89-93/91 0 meses 96(mín)-98(máx)/97(promedio); 6 meses91-91/91 0 meses 96(mín)-98(máx)/97(promedio); 6 meses90-92/91
Carga nºPB020053
Bote imagen42 a deHDPE (m)
PVC/PVCD (m) Blísterdealuminio(m)
Ensayo de pimobendano
30°C/70°C 0 meses2,44;12 meses 2,44 0meses2,44;12 meses2,41; 0 meses 2,44; 12 meses 2,46;
40°C/75°C
0 meses2,44;6 meses 2,41; 0meses2,44;6 meses2,40; 0 meses 2,44; 6 meses 2,40;
Carga nº:PB020053
Bote imagen43 a deHDPE (m)
PVC/PVCD (m) Blísterdealuminio(m)
Degradación de pimobendano
30°C/7°C 0 meses 1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS);3)<0,10 (cualquiera no especificado); 4)<0,10(total);12 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses 1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3)<0,10(cualquiera noespecificado);4)<0,10(total);12 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3)<0,10 (cualquiera no especificado); 4)<0,10(total); 12 meses 1)<0,10;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,10
40°C/75°C
0 meses 1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS);3)<0,10 (cualquiera no especificado); 4)<0,10(total);6 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses 1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3)<0,10(cualquiera noespecificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1)0,39; 2)<0,10; 3)<0,10;4)0,39 0 meses1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3)<0,10 (cualquiera no especificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1)<0,10;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,10
imagen44
Producto:Comprimidosmasticablesdepimobendanode2,5mg
Carga nºPB020054
Bote imagen45 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Disolución
30°C/70°C 0 meses 96(mín)-98(máx)/97(promedio); 12 meses93-95/94 0 meses 96(mín)-98(máx)/97(promedio); 12 meses90-93/91 0 meses 96(mín)-98(máx)/97(promedio);12 meses93-94/94
40°C/75°C
0 meses 96(mín)-98(máx)/97(promedio); 6 meses90-92/91 0 meses 96(mín)-98(máx)/97(promedio); 6 meses90-92/91 0 meses 96(mín)-98(máx)/97(promedio); 6 meses91-93/92
Carga nºPB020054
Bote imagen46 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Ensayo de pimobendano
30°C/70°C 0meses2,45;12 meses 2,47; 0meses2,45;12 meses2,45; 0 meses 2,45; 12 meses 2,44;
40°C/75°C
0 meses2,45;6 meses 2,40; 0meses;6 meses2,39; 0 meses 2,45; 6 meses 2,41;
Carga nºPB020054
Bote imagen47 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Degradación de pimobendano
30°C/7°C 0 meses 1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS);3)<0,10 (cualquiera no especificado); 4)<0,10(total);12 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses 1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3)<0,10(cualquiera noespecificado);4)<0,10(total);12 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3)<0,10 (cualquiera no especificado); 4)<0,10(total); 12 meses 1)<0,10;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,10
40°C/75°C
0 meses 1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS);3)<0,10 (cualquiera no especificado); 4)<0,10(total);6 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses 1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3)<0,10(cualquiera noespecificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1)0,36; 2)<0,10; 3)<0,10;4)0,36 0 meses1)<0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3)<0,10 (cualquiera no especificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1)<0,10;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,10
imagen48
Producto:comprimidosmasticablesdepimobendanode5mg
Carga nºPB020059
Bote imagen49 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Disolución
25°C/60% 0 meses 94(mín)-96(máx)/95(promedio); 24 meses83-90/88 0 meses 94(mín)-96(máx)/95(promedio); 24 meses83-92/88 0 meses 94(mín)-96(máx)/95(promedio);24 meses85-89/87
30°C/70°C
0 meses 94(mín)-96(máx)/95(promedio); 24 meses83-95/89 0 meses 94(mín)-96(máx)/95(promedio); 24 meses82-97/88 0 meses 94(mín)-96(máx)/95(promedio);24 meses83-91/87
40°C/75°C
0 meses 94(mín)-96(máx)/95(promedio); 6 meses91-92/91 0 meses 94(mín)-96(máx)/95(promedio); 6 meses90-92/91 0 meses 94(mín)-96(máx)/95(promedio); 6 meses81-93/92
Carga nºPB020059
Bote imagen50 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Ensayo de pimobendano
25°C/60% 0meses4,95;24 meses 4,94; 0meses4,95;24 meses4,92; 0 meses 4,95; 24 meses 4,92;
30°C/70°C
0meses4,95;24 meses 4,90; 0meses4,95;24 meses4,92; 0 meses 4,95; 24 meses 4,96;
40°C/75°C
0 meses4,95;6 meses 4,88; 0meses4,95;6 meses4,91; 0 meses 4,95; 6 meses 4,95;
Carga nº:PB020059
Bote imagen51 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Degradación de pimobendano
25°C/60% 0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS);3)<0,10 (cualquiera noespecificado); 4)<0,10(total); 24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10; 4)<0,10 0 meses1)<0,10 (K 2006a); 2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10(cualquiera noespecificado);4)<0,10(total);24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10 (cual-quiera no especificado); 4)<0,10(total); 24 meses 1)<0,10;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,10
30°C/7°C
0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS);3)<0,10 (cualquiera noespecificado); 4)<0,10(total); 24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10; 4)<0,10 0 meses1)<0,10 (K 2006a); 2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10(cualquiera noespecificado);4)<0,10(total);24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10 0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10 (cual-quiera no especificado); 4)<0,10(total); 24 meses 1)<0,10;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,10
40°C/75°C
0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS);3)<0,10 (cualquiera noespecificado);4)<0,10(total);6 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10; 4)<0,10 0 meses1)<0,10 (K 2006a); 2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10(cualquiera noespecificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1)0,23; 2)<0,10; 3)<0,10;4)0,23 0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10 (cual-quiera no especificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1)<0,10;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,10
imagen52
Producto:Comprimidosmasticablesdepimobendanode5mg
Carga nº:PB020060
Bote imagen53 a deHDPE (m)
PVC/PVCD (m) Blísterdealuminio(m)
Disolución
25°C/60% 0 meses 91(mín)-94(máx)/92(promedio); 24 meses85-90/87 0 meses 91(mín)-94(máx)/92(promedio); 24 meses84-90/86 0 meses 91(mín)-94(máx)/92(promedio);24 meses82-88/86
30°C/70°C
0 meses 91(mín)-94(máx)/92(promedio); 24 meses85-90/87 0 meses 91(mín)-94(máx)/92(promedio); 24 meses82-90/87 0 meses 91(mín)-94(máx)/92(promedio);24 meses86-90/88
40°C/75°C
0 meses 94(mín)-96(máx)/95(promedio); 6 meses88-89/89 0 meses 91(mín)-94(máx)/92(promedio); 6 meses88-90/89 0 meses 91(mín)-94(máx)/92(promedio); 6 meses89-92/90
Carga nºPB020060
Bote imagen54 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Ensayo de pimobendano
25°C/60% 0meses4,87;24 meses 4,88; 0meses4,87;24 meses4,86; 0 meses 4,87; 24 meses 4,90;
30°C/70°C
0meses4,87;24 meses 4,83; 0meses4,87;24 meses4,86; 0 meses 4,84; 24 meses 4,89;
40°C/75°C
0 meses4,87;6 meses 4,86; 0meses4,87;6 meses4,87; 0 meses 4,87; 6 meses 4,86;
Carga nº:PB020060
Bote imagen55 a deHDPE (m)
PVC/PVCD (m) Blísterdealuminio(m)
Degradación de pimobendano
25°C/60% 0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS);3)<0,10 (cualquiera noespecificado); 4)<0,10(total); 24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10; 4)<0,10; 0 meses1)<0,10 (K 2006a); 2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10(cualquiera noespecificado);4)<0,10(total);24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10; 0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10 (cual-quiera no especificado); 4)<0,10(total); 24 meses 1)<0,10;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,10;
30°C/7°C
0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS);3)<0,10 (cualquiera noespecificado); 4)<0,10(total); 24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10; 4)<0,10; 0 meses1)<0,10 (K 2006a); 2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10(cualquiera noespecificado);4)<0,10(total);24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10; 0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10 (cual-quiera no especificado); 4)<0,10(total); 24 meses 1)<0,10;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,10;
40°C/75°C
0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS);3)<0,10 (cualquiera noespecificado);4)<0,10(total);6 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10; 4)<0,10 0 meses1)<0,10 (K 2006a); 2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10(cualquiera noespecificado);4)<0,10(total);24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10; 4)<0,10; 6 meses 1)0,22; 2)<0,10; 3)<0,10; 4)0,22 0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10 (cual-quiera no especificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1)<0,10;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,10
imagen56
Producto:Comprimidosmasticablesdepimobendanode5mg
Carga nºPB020061
Bote imagen57 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Disolución
25°C/60% 0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio); 24 meses83-90/87 0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio); 24 meses86-91/88 0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio);24 meses65-92/84
30°C/70°C
0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio); 24 meses84-88/87 0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio); 24 meses81-87/85 0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio);24 meses88-91/90
40°C/75°C
0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio); 6 meses88-90/89 0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio); 6 meses88-90/89 0 meses 92(mín)-95(máx)/94(promedio); 6 meses88-91/90
Carga nº:PB020061
Bote imagen58 a deHDPE (m)
PVC/PVCD (m) Blísterdealuminio(m)
Ensayo de pimobendano
25°C/60% 0meses4,87;24 meses 4,83; 0meses4,87;24 meses4,85; 0 meses 4,87; 24 meses 4,88;
30°C/70°C
0meses4,87;24 meses 4,82; 0meses4,87;24 meses4,80; 0 meses 4,87; 24 meses 4,90;
40°C/75°C
0 meses4,87;6 meses 4,83; 0meses4,87;6 meses4,82; 0 meses 4,87; 6 meses 4,88;
Carga nº:PB020061
Bote imagen59 a deHDPE (m)
PVC/PVDC (m) Blísterdealuminio(m)
Degradación de pimobendano
25°C/60% 0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS);3)<0,10 (cualquiera noespecificado); 4)<0,10(total); 24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10; 4)<0,10; 0 meses1)<0,10 (K 2006a); 2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10(cualquiera noespecificado);4)<0,10(total);24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10; 0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10 (cual-quiera no especificado); 4)<0,10(total); 24 meses 1)<0,10;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,10
30°C/7°C
0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS);3)<0,10 (cualquiera noespecificado); 4)<0,10(total); 24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10; 4)<0,10; 0 meses1)<0,10 (K 2006a); 2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10(cualquiera noespecificado);4)<0,10(total);24 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10;4)<0,10; 0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10 (cual-quiera no especificado); 4)<0,10(total); 24 meses 1)<0,10;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,10
40°C/75°C
0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS);3)<0,10 (cualquiera noespecificado);4)<0,10(total);6 meses 1)<0,10; 2)<0,10; 3)<0,10; 4)<0,10 0 meses1)<0,10 (K 2006a); 2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10(cualquiera noespecificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1)0,22; 2)<0,10; 3)<0,10;4)0,22 0 meses 1)<0,10 (K 2006a);2)<0,10 (UD-CG 134 BS); 3)<0,10 (cual-quiera no especificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1)<0,10;2)<0,10;3)<0,10; 4)<0,10

Claims (14)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1.- Una formulación sólida, que comprende una dispersión homogénea de pimobendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en ácido cítrico o su anhídrido y un sabor adecuado para animales pequeños, en donde la 5 formulación sólida se puede obtener mediante un proceso de granulación en lecho fluido, que comprende las etapas: a) una solución acuosa de pimobendano y un aglutinante se pulverizan sobre un soporte sólido que comprende
    uno o varios excipientes, agente saboreante y ácido cítrico anhidro y b) la mezcla de a) se seca; y c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera; y
    10 d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c); y e) se añade un lubricante a la mezcla de d); y f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener gránulos finales; y/o g) los gránulos finales de f) se comprimen hasta obtener comprimidos.
    15 2.- La formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el uno los varios excipientes se seleccionan entre el grupo que consiste en diluyentes, disgregantes, vehículos, aglutinantes, reguladores del flujo, lubricantes y disolventes.
  2. 3.- La formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque 20 el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en polividona/povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroximetilcelulosa, almidón y gelatina.
  3. 4.- La formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque el disgregante/vehículo se selecciona del grupo que consiste en lactosa, almidón, celulosa, celulosa microcristalina y 25 metilcelulosa, preferiblemente caracterizada porque los vehículos son almidón y lactosa.
  4. 5.- La formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque la lactosa consiste en partículas gruesas superiores a 200 µm de tamaño.
    30 6.- La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizada porque el almidón o los diversos almidones se seleccionan entre el grupo consistente en almidón natural, almidón gelatinizado, almidón parcialmente gelatinizado, polvo de almidón, gránulos de almidón, almidón modificado químicamente y almidón esponjable modificado físicamente, preferiblemente caracterizada porque el almidón es almidón de maíz .
    35 7.- La formulación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizada porque el disgregante se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinado y polivinilpirrolidona reticulada.
  5. 8.- La formulación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizada porque el regulador 40 del flujo se selecciona del grupo que consiste en sílice, preferentemente sílice anhidra coloidal, silicato de calcio, silicato de magnesio y talco.
  6. 9.- La formulación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizada porque el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, behenato de glicerilo, polieti45 lenglicol, ácido esteárico y talco.
  7. 10.- La formulación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el sabor se selecciona del grupo que consiste en sabores artificiales a vaca, sabores artificiales a pollo, de extracto de hígado de cerdo, sabor artificial a carne y sabor a miel.
    50 11.- La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende 0,5 a 20 mg de pimobendano, preferiblemente 1 a 10 mg de pimobendano, más preferiblemente 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano.
    55 12.- La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el contenido de pimobendano en relación a ácido cítrico anhidro es 1:10 a 1:40, preferiblemente 1:20.
  8. 13.- La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el peso de la formulación sólida total está en el intervalo de 250 a 3000 mg, preferiblemente de 500 a 2000 mg, más 60 preferiblemente es 500 mg, 1000 mg o 2000 mg.
  9. 14.- La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque la formulación sólida es un comprimido o un gránulo.
    25
    imagen2
  10. 15.- La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la formulación sólida es un comprimido y consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano, y consiste adicionalmente en lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa sódica, ácido cítrico, sabor artificial a vaca, polividona, sílice coloidal anhidra y estearato de magnesio.
    5 16.- La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque la formulación sólida es un comprimido y consiste en 1,25 mg. 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano, y consiste adicionalmente en 35 a 50% (p/p) de lactosa, 25 a 50% (p/p) de almidón de maíz, 1 a 5% (p/p) de croscarmelosa sódica, 2,5 a 10% (p/p) de ácido cítrico, 5 a 30% (p/p) de sabor artificial a vaca, 1 a 5% (p/p) de polividona, 0,1 a 1%
    10 (p/p) de sílice anhidra coloidal y 0,25 a 1,5% (p/p) de estearato de magnesio.
  11. 17.- Procedimiento de granulación en lecho fluido, que comprende las etapas: a) una solución acuosa de pimobendano y un aglutinante se rocía sobre un soporte sólido que comprende uno o varios vehículos y/o excipientes, agente saboreante y ácido cítrico an
    15 hidro; y b) la mezcla de a) se seca; y c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera; y d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c); y e) se añade un lubricante a la mezcla de d); y
    20 f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener los gránulos finales; y/o g) los gránulos finales de f) se comprimen para formar comprimidos.
  12. 18.- Procedimiento de granulación en lecho fluido de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende las etapas: a) una solución acuosa de pimobendano y povidona se rocía sobre un
    25 soporte sólido que comprende lactosa, almidón, agente saboreante y ácido cítrico anhidro; y b) la mezcla de a) se seca; y c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera; y d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c); y e) se añade un lubricante a la mezcla de d); y
    30 f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener los gránulos finales; y/o g) los gránulos finales de f) se comprimen para formar comprimidos.
  13. 19.- Una formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para uso en un método de prevención y/o tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero, preferentemente un perro, un gato o 35 un roedor.
  14. 20.- Un kit que comprende una formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un folleto en el envase o instrucciones para el usuario que incluyen la información de que dicha formulación ha de ser utilizada para la prevención y/o el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero, preferentemente
    40 en un perro, un gato o un roedor que necesita de dicha prevención o tratamiento.
    26
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