ES2962644T3 - Composición farmacéutica que comprende pimobendán - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales que comprenden el compuesto farmacéuticamente activo pimobendán. También se refiere a un método para preparar los mismos usos del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende pimobendán
Campo técnico
La invención se refiere al campo de la salud animal. En particular, la invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas orales que comprenden pimobendán como compuesto farmacéuticamente activo.
Antecedentes
El pimobendán (4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-1H-bencimidazol-5-il]-5-metil-3(2H)-piridazona) se describe en la patente EP 0008391 B1. El pimobendán es un cardiotónico, hipotensor y antitrombótico. Dicha sustancia es el estándar en la indicación para la insuficiencia cardíaca congestiva.
El pimobendán es caracterizado por una solubilidad inferior en medios acuosos y una solubilidad muy altamente dependiente del pH. La patente EP-0439030 describe la solubilidad inferior del medio acuoso de pimobendán en el medio ambiente que todavía está caracterizado por una naturaleza altamente dependiente del pH. Según el sistema regulador utilizado, de aproximadamente 100 a 300 mg/litro se disuelven a un pH entre 1 y 3, pero a pH 5 solo aproximadamente 1 mg/litro se disolverá en agua. En los seres humanos, este fenómeno dio como resultado concentraciones en sangre fuertemente fluctuantes, que frecuentemente eran demasiado inferiores. Estas características de absorción insatisfactorias se explicaron mediante la dependencia elevada del pH de la solubilidad del pimobendán en medios acuosos y mediante condiciones de pH fluctuantes en el tracto gastrointestinal de los sujetos del ensayo. Según esta patente, la solubilidad inferior y la dependencia elevada del pH de la solubilidad del pimobendán se pueden superar mediante el uso de una mezcla seca íntima de pimobendán en polvo y ácido cítrico en polvo en donde dicho aditivo es hasta aproximadamente una parte en peso de pimobendán por no menos de aproximadamente cinco partes en peso de ácido cítrico y portadores farmacéuticamente activos, que se cargan en cápsulas o se comprimen en tabletas para administración oral. Se dice que las concentraciones de sangre fuertemente fluctuantes son prevenidas por la microesfera ácida, que es causada por la tasa de disolución de ácido cítrico, formada alrededor de las partículas de pimobendán. Dicha microesfera siempre es ácida y asegura una disolución fiable, independiente del pH y la absorción de pimobendán.
Según la patente EP-1725218 B1, la cantidad elevada de ácido cítrico y su gusto ácido no es aceptada fácilmente por la mayoría de los animales. Así, estas formulaciones tienen que ser suministradas a la fuerza a los animales o mezcladas con la comida antes de su aplicación, estas dificultades pueden superarse utilizando una formulación preferiblemente en forma de tabletas. En ese contexto, la patente EP-1725218 B1 se refiere a una nueva formulación sólida que comprende pimobendán que se dispersa de forma homogénea en un ácido polivalente seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico o su anhídrido, y una sustancia aromatizante. Según la patente EP-1725218B, para formular una formulación sólida de liberación rápida que se acepta voluntariamente, estable a largo plazo, producible a gran escala, dispersada de forma homogénea, se inventó un proceso donde se llevó a cabo el proceso de granulación en lecho fluidizado. Más preferida es una tableta caracterizada porque la tableta comprende 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán, y comprende además ácido cítrico, preferiblemente en una cantidad de 50 mg/g de la formulación sólida, sabor artificial de carne de ternera y excipientes farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, dichas tabletas presentan un gran tamaño y su dureza es bastante elevada, por lo que algunos animales pequeños las escupen.
La patente WO 2010/055119 describe una formulación, que comprende pimobendán y un ácido carboxílico orgánico, en donde el único ácido carboxílico orgánico es ácido succínico, y la relación en peso de ácido succínico al pimobendán es al menos 11:1. La patente WO 2010/010257 se refiere al uso de una composición de revestimiento para la aplicación a una composición farmacéutica veterinaria sólida fabricada a partir de pimobendán mediante un método de recubrimiento de película que comprende un material apetecible en polvo, un ligante y un disolvente. El método para preparar tales formulaciones puede ser difícil y costoso.
La patente WO 2013/135852 describe formulaciones farmacéuticas de tabletas que comprenden pimobendán y benazepril y un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, preferiblemente ácido fumárico.
El problema subyacente a la presente invención fue proporcionar formulaciones sólidas de pimobendán de tamaños medios y con una cantidad efectiva de pimobendán y una dureza disminuida, de modo que la alimentación y/o deglución de la misma se vuelvan más fáciles para los sujetos mamíferos, especialmente para los animales pequeños, lo que permite de este modo un buen cumplimiento del tratamiento.
Breve resumen de la invención
La invención se expone en el conjunto de las reivindicaciones adjuntas.
La invención se refiere a formulaciones sólidas novedosas que comprenden, más particularmente como compuesto farmacéuticamente activo, pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se dispersa, preferiblemente disperso homogéneamente, en ácido málico y un saborizante aceptable para animales pequeños, y que comprende además copovidona, celulosa microcristalina y ácido esteárico. Preferiblemente, dichas formulaciones sólidas son gránulos o tabletas. Más preferida es una tableta caracterizada porque la tableta comprende, preferiblemente consiste en, 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán, y además consiste en lactosa, almidón de maíz, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio (carboximetilcelulosa de sodio reticulada), ácido málico, preferiblemente en una cantidad de 100 mg/1,5g de la formulación sólida, saborizante de hígado de cerdo, copovidona (copolímero de polivinilpirrolidona y acetato de polivinilo), sílice coloidal anhidra y ácido esteárico.
Las formulaciones sólidas según la invención se preparan mediante granulación húmeda, opcionalmente seguida de compresión de los gránulos en tabletas. En la realización preferida, el agua purificada se utiliza como líquido de granulación.
La invención también se refiere a un proceso para la preparación de formulaciones sólidas que comprenden las siguientes etapas:
a) mezclar pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas cristalinas de la misma, una primera parte de un desintegrante (p. ej., croscarmelosa), ácido málico, al menos un diluyente (tal como almidón, lactosa y/o derivados de celulosa), un agente saborizante (p. ej., saborizante de hígado de cerdo, levadura), opcionalmente al menos un deslizante (p. ej., dióxido de silicona coloidal),
b) granular en húmedo la mezcla obtenida en la etapa a) con al menos un ligante (tal como copovidona) y agua,
c) secar los gránulos obtenidos y opcionalmente moler,
d) mezclar los gránulos secos obtenidos en la etapa c) con una segunda parte del desintegrante (p. ej., croscarmelosa),
e) mezclar al menos un lubricante (p. ej., ácido esteárico), y al menos un deslizante (p. ej., sílice coloidal anhidra) a los gránulos obtenidos en la etapa d),
y f) opcionalmente comprimir la mezcla obtenida en la etapa d) para formar una tableta.
La etapa f) se omite si la formulación sólida corresponde a gránulos. Si la formulación sólida es una tableta, se lleva a cabo la etapa f).
Además, la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva, caracterizado porque se utiliza una formulación sólida según la invención. Preferiblemente, la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, caracterizado porque se utiliza una tableta que comprende, preferiblemente que consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán y que consiste además en lactosa, almidón de maíz, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, ácido málico, saborizante de hígado de cerdo, copovidona, sílice coloidal anhidra y ácido esteárico.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Diagrama de flujo de un proceso de fabricación según la invención
Figura 2: Perfiles de disolución - Comparación de tabletas de pimobendán de 5 mg, comercializadas con el nombre Vetmedina® de 5 mg, tabletas masticables para perros, por Boehringer Ingelheim (con ácido cítrico), con tabletas de pimobendán de 5 mg según la invención (con ácido málico) (C752) en varios medios: HCl 0,1N; Regulador fosfato pH4,0, y regulador fosfato pH 6,8, RSD < 5 % después de 5 min, aparato de la patente de los EE. UU. núm. 2 (paleta), velocidad de rotación 75 rpm, temperatura 37 °C.
« HCL0.1N — □— Regulador fosfato pH 4,0 — a— Regulador fosfato pH 6,8 _ w — C 752-5 mg HCL0.1N _ o _ C 752-5 mg pH 4,0 i C 752-5 mg pH 6,8
Figura 3: Perfiles de disolución de las tabletas de 1,25 mg según la invención (E74, Tabla 5) y tabletas de Vetmedina® de 1,25 mg
Vet 1,25 pH 6,8
E 74 HCl 0,1N E74 pH 4,0 E74 pH 6,8
Figura 4: Perfiles de disolución de tabletas de 1,25 mg según la invención (E77, Tabla 5) y tabletas de Vetmedina® de 1,25 mg
Vet 1,25 pH 6,8
E77 pH 6,8
Figura 5: Perfiles de disolución de tabletas de 1,25 mg con ácido succínico (E70, Tabla 5) y tabletas de 1,25 mg según la invención (E74, Tabla 5)
E70 pH 6,8
E74 pH 6,8
Figura 6: Perfiles de disolución de tabletas de 1,25 mg con ácido succínico (E70, Tabla 5) y tabletas de 1,25 mg según la invención (E77, Tabla 5)
E70 pH 6,8
E77 pH 6,8
Descripción detallada de la invención
Antes de las realizaciones de la presente invención debe observarse que, como se utiliza en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “ un” , “ una” , y “ el” incluyen una referencia plural a menos que el contexto indique claramente de cualquier otra manera. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a “ una tableta” incluye una pluralidad de dichas tabletas, la referencia al “ portador” es una referencia a uno o más portadores y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente. A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen los mismos significados que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Todos los rangos y valores dados pueden variar en 1 % a 5 %, a menos que se indique de cualquier otra manera o se conoce de otra manera por el experto en la técnica, por lo tanto, el término “ aproximadamente” se omitió de la descripción. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria pueden utilizarse en la práctica o ensayo de la presente invención, se describen ahora los métodos, dispositivos y materiales preferidos.
La solución al problema técnico anterior se logra mediante la descripción y las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones.
Con el proceso de granulación en húmedo según la invención, el pimobendán se dispersó de forma homogénea. Tales formulaciones sólidas que comprenden un saborizante adecuado para animales pequeños y ácido málico, y que comprenden además copovidona, celulosa microcristalina y ácido esteárico, permiten una formulación que comprende ácido málico con una palatabilidad satisfactoria. Las formulaciones sólidas de la invención no tienen que suministrarse a la fuerza a los animales ni mezclarse con la comida antes de su aplicación.
En una primera realización, la invención se refiere a una formulación sólida, que comprende pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se dispersa, de forma ventajosa homogéneamente dispersada, en ácido málico y un saborizante aceptable para animales pequeños, y que comprende además copovidona, celulosa microcristalina y ácido esteárico.
Dichos saborizantes según la invención se seleccionan preferiblemente de saborizantes artificiales de carne de ternera, saborizantes artificiales de pollo, cerdo, saborizante de hígado de cerdo (polvo), saborizante de carne natural o artificial, levadura, extracto de levadura, saborizante de miel y similares. Dichos saborizantes ocultan el gusto del ácido málico y del pimobendán.
Preferiblemente, el ácido málico es anhidro.
Preferiblemente, la formulación sólida según la invención es una formulación de tableta o gránulo. La formulación de gránulos según la invención se explica con más detalle a continuación. Con mayor preferencia, la formulación sólida es masticable.
La invención también se refiere preferiblemente a una formulación sólida según la invención, comprendiendo además uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes según la invención se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en diluyentes, desintegrantes, portadores, ligantes, deslizantes, lubricantes, disolventes y una mezcla de los mismos. Cualquier otro excipiente conocido por el experto en la técnica y que se encuentre adecuado para la formulación sólida según la invención también puede estar comprendido en la formulación sólida según la invención. Véase también Remington, J.P. The Science and Practice of Pharmacy (2013), 22th ed., London, Pharmaceutical Press.
Según la invención, la formulación sólida comprende celulosa microcristalina. La formulación sólida de la invención es una formulación de gránulo o preferiblemente está en forma de tableta.
Según la invención, la formulación sólida comprende copovidona.
La formulación sólida según la invención también puede comprender uno o varios reguladores de flujo o deslizantes seleccionados del grupo que consiste en sílice, preferiblemente sílice coloidal anhidra, silicato de calcio, silicato de magnesio, talco y similares. Cualquier otro regulador de flujo conocido por el experto y que se encuentre adecuado para la formulación sólida según la invención también puede estar comprendido en la formulación sólida según la invención. Véase también Remington, J.P. The science and Practice of Pharmacy (loc. cit.).
La formulación sólida según la invención también puede comprender uno o varios desintegrantes seleccionados del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona reticulada y similares. Cualquier otro desintegrante conocido por el experto y que se encuentre adecuado para la formulación sólida según la invención también puede estar comprendido en la formulación sólida según la invención. Véase también Remington, J.P. The science and Practice of Pharmacy (loc. Cit).
La formulación sólida según la invención también comprende ácido esteárico. La invención también se refiere preferiblemente a una formulación sólida según la invención, en donde los portadores son almidón y lactosa. La invención también se refiere preferiblemente a una formulación sólida según la invención, caracterizada porque la lactosa consiste en partículas gruesas mayores de 200 pm de tamaño. El experto en la materia conoce otros tipos de lactosa que son adecuados, así como el portador según la invención, p. ej., lactosa fina igual o menor que 200 pm en tamaño o lactosa secada por pulverización. Se prefiere lactosa que consiste en partículas gruesas mayores de 200 pm de tamaño.
Según la invención, la formulación sólida, preferiblemente en forma de tableta, comprende ácido esteárico (como lubricante).
La invención también se refiere preferiblemente a una formulación sólida según la invención, caracterizada porque el almidón o diversos almidones se seleccionan del grupo que consiste en almidón nativo, almidón gelatinizado, almidón parcialmente gelatinizado, polvo de almidón, gránulos de almidón, almidón modificado químicamente y almidón modificado físicamente hinchable.
La invención también se refiere preferiblemente a una formulación sólida según la invención, caracterizada porque el almidón es almidón de maíz.
La invención también se refiere preferiblemente a una formulación sólida según la invención, que comprende de 0,5 a 20 mg de pimobendán. La formulación sólida más preferida contiene de 1 a 10 mg de pimobendán. La formulación sólida aún más preferida contiene 1,25 a 10 mg de pimobendán. Las formulaciones sólidas más preferidas contienen 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán.
La invención también se refiere preferiblemente a una formulación sólida según la invención, que comprende un contenido en peso de 1:10 - 1:40 del pimobendán en relación con el ácido málico anhidro, preferiblemente 1:20,
La invención también se refiere preferiblemente a una formulación sólida según la invención, caracterizada porque el peso de la formulación sólida completa está en el intervalo de 250 a 3000 mg, con un intervalo de peso más preferido de 300 mg a 3000 mg, y el peso más preferido de 375 mg, 1500 mg o 3000 mg. Como se mencionó anteriormente, la invención es ventajosa porque la cantidad de pimobendán puede ser elevada en comparación con el tamaño de la formulación sólida, p. ej. la invención puede proporcionar tabletas de 375 mg y contener 1,25 mg de pimobendán, sin perjudicar el gusto o la dureza de las tabletas.
La invención también se refiere a una formulación sólida según la invención, en donde la formulación sólida se produce mediante un proceso de granulación húmeda que comprende o consiste en las etapas:
a) mezclar pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas cristalinas de la misma, la primera parte de un desintegrante, que es croscarmelosa sódica, ácido málico, al menos un diluyente, que es celulosa microcristalina, un agente saborizante (p. ej., saborizante de hígado de cerdo, levadura), opcionalmente al menos un deslizante (p. ej., dióxido de silicio coloidal),
b) granular en húmedo la mezcla obtenida en la etapa a) con al menos un ligante (tal como copovidona o povidona) y agua,
c) secar los gránulos y opcionalmente moler,
d) mezclar los gránulos secos obtenidos en la etapa c) con la segunda parte del desintegrante, que es croscarmelosa sódica,
e) mezclar al menos un lubricante, que es ácido esteárico, y al menos un deslizante (p. ej., sílice coloidal anhidra) a los gránulos obtenidos en la etapa d),
y f) opcionalmente comprimir la mezcla obtenida en la etapa d) para formar una tableta.
La etapa f) se omite si la formulación sólida es un gránulo. Si la formulación sólida es una tableta, se lleva a cabo la etapa f).
La invención también se refiere preferiblemente a una formulación sólida según la invención, en donde la formulación sólida se produce mediante un proceso de granulación húmeda que comprende o consiste en las etapas: a)-e), y opcionalmente la etapa f), como se define en la presente descripción.
La invención se refiere preferiblemente a una formulación de gránulos obtenida mediante el proceso anterior que puede administrarse en forma granular o como tabletas después de comprimir los gránulos finales para tabletas. Por lo tanto, la formulación sólida según la invención es preferiblemente un gránulo (o una pluralidad de tales gránulos) o una tableta. La administración de los gránulos puede tener lugar mezclando con alimentos u ofreciendo los gránulos directamente al animal, p. ej., en un tazón. La aplicación de la forma granular permitirá una dosificación individual del pimobendán según el peso corporal del animal.
Las tabletas según la invención tienen ventajas adicionales. Como ya se mencionó, con la composición y el uso de excipientes según la invención, es posible disminuir la masa y el tamaño de las tabletas que permiten una mejor alimentación y/o deglución por animales pequeños, tales como perros, lo que mejora de este modo el cumplimiento del tratamiento.
El perfil de disolución es asegurar la liberación inmediata del pimobendán. Al asegurar un perfil de liberación inmediata del pimobendán, la cantidad del fármaco a administrar puede mantenerse lo más inferior posible, mejorando así el perfil de seguridad, especialmente para el tratamiento a largo plazo.
Además, la precisión de dosificación de la tableta es muy satisfactoria. Esto se debe al hecho de que, según el proceso de fabricación según esta invención, se logra una excelente uniformidad del contenido de pimobendán. Además, como se ilustra por los ejemplos, las tabletas se pueden romper en mitades, tercios o cuartos de manera que se pueda administrar la mitad, un tercio o un cuarto de la dosis por tableta. Por lo tanto, se garantiza tanto la exactitud de la dosificación como el cumplimiento tanto del animal como del dueño del animal. Esto es de particular importancia ya que el pimobendán generalmente se administra durante un tratamiento de por vida.
Además, la palatabilidad de la tableta es excelente. Más del 90 % de los perros a los que se da la tableta según esta invención, aceptan la tableta voluntariamente con solo ofrecer la tableta en un tazón. En comparación con la cápsula de gelatina existente, el cumplimiento tanto del animal como del dueño del animal se mejoran significativamente. Esto es aún más importante ya que el fármaco se administra durante un tratamiento de por vida.
La invención también se refiere preferiblemente a una tableta según la invención, en donde la tableta es estable durante al menos 18 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa.
Los materiales de envasado adecuados para tabletas según la invención se seleccionan de, aunque no de forma limitativa: blísteres de aluminio/aluminio, blísteres de PVC/PVDC y HDPE (botellas de polietileno de densidad elevada).
La invención también se refiere preferiblemente a una tableta según la invención, en donde la tableta tiene forma redonda. Para tal tableta, las características como la resistencia a la trituración, la desintegración, la uniformidad del peso y la uniformidad del contenido cumplen los requisitos de la Farmacopea Europea ISBN/ISSN 92-871-5106-7 of 4th Edition 2004, Vol. 4.8, European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM), Farmacopea Europea, 226 Avenue de Colmar, F-67029 Strasbourg, France, http://www.pheur.org) y la Farmacopea de los Estados Unidos (http://www.usp.org: in print: USP-NF, catálogo n.° 2270001).
La invención se refiere preferiblemente a una formulación sólida, y más preferida una tableta según la invención, en donde la formulación sólida o tableta que comprende 0,5-20 mg de pimobendán, preferiblemente de 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán, y comprende, preferiblemente consiste en, lactosa (p. ej., 25-45 % en peso con respecto a la masa seca de la formulación sólida/tableta = (p/p), almidón de maíz (p. ej., 5-20 % p/p), celulosa microcristalina (p. ej., 5-20 % p/p), croscarmelosa microcristalina (p. ej., 5-20 % p/p), croscarmelosa sódica (p. ej. 3-8 %), ácido málico (p. ej., 5-20 % p/p), croscarmelosa sódica (p. ej. 3-8 %), ácido málico (p. ej., 5-20 % p/p), croscarmelosa sódica (p. ej.
3-8 %), ácido málico (p. ej., 5-20 % p/p), croscarmelosa sódica (p. ej. 3-8 %), ácido málico (p. ej., 5-20 % p/p), croscarmelosa sódica (p. ej. 3-8 %), ácido málico (p. ej., 5-20 % (p/p). Según la realización preferida, una formulación sólida y más preferida una tableta según la invención, comprende 0,333 % (p/p) de pimobendán, 12,25 % (p/p) de almidón de maíz, 6,2 % (p/p) croscarmelosa-sodio, 6,667 % (p/p) de ácido mélico, 12 % (p/p) de saborizante de hígado de cerdo, 8 % (p/p) de copovidona, 5 % (p/p) de copovidona, 0,25 % (p/p) de sílice coloidal anhidro, 1,5 % (p/p) de ácido esteárico, 33,5 % (p/p) de lactosa y 14,3 % (p/p) de celulosa microcristalina. Además, el experto en la técnica también sabe que si decidió reducir la cantidad de saborizante de hígado de cerdo y levadura, por ejemplo, al mínimo del 5 % (p/p), puede aumentar la cantidad de lactosa, p. ej., a 48,5 % (p/p). La invención también se refiere a una formulación sólida, preferiblemente una tableta, que comprende aproximadamente 0,333 % (p/p) de pimobendán y cualquiera de los otros ingredientes anteriores de la formulación sólida, preferiblemente la tableta, en el intervalo dado anteriormente de manera que la suma de las cantidades en peso de los ingredientes de formulación individuales sea del 100 %.
La presente invención también se dirige a una formulación sólida, preferiblemente a una tableta, que comprende, preferiblemente consiste en 10 mg de pimobendán, 800-1500 mg de lactosa, 300-400 mg de almidón de maíz, 40 200 mg de croscarmelosa de sodio, 100-300 mg de ácido málico anhidro, 400-500 mg de celulosa microcristalina, 250 500 mg de sabor a hígado de cerdo, 150-350 mg de levadura, 80-200 mg de copovidona, 4-20 mg de sílice coloidal anhidro y 15-60 mg de ácido esteárico para cada 3000 mg de peso total de la formulación sólida, preferiblemente una tableta.
Según una realización adicional de la presente invención, la formulación sólida, preferiblemente la tableta, comprende, preferiblemente consiste en 10 mg de pimobendán, 900-1100 mg de lactosa, 340-380 mg de almidón de maíz, 150 190 mg de croscarmelosa sódica, 150-250 mg de ácido málico anhidro, 410-450 mg de celulosa microcristalina, 300 400 mg de saborizante de hígado de cerdo, 200-300 mg de levadura, 130-170 mg de copovidona, 5-10 mg de sílice coloidal anhidro y 40-50 mg de ácido esteárico para cada 3000 mg de peso total de la formulación sólida / tableta.
Por ejemplo, la presente invención se refiere a una formulación sólida que comprende cada 3000 mg de peso total: 10 mg de pimobendán, 200 mg de ácido málico anhidro, 1005 mg de lactosa, 367,5 mg de almidón de maíz, 150 mg de copovidona, 186 mg de croscarmelosa sódica, 429 mg de celulosa microcristalina, 360 mg de saborizante de hígado de cerdo, 240 mg de levadura, 45 mg de ácido esteárico y 7,5 mg de sílice coloidal anhidro. Un experto en la materia está en una posición para preparar dicha formulación/tableta sólida. El experto también sabe que la cantidad de cada ingrediente de la formulación sólida/tableta puede variar dentro de los porcentajes dados anteriormente porque el peso total de la formulación sólida/tableta para cada 0,333 mg de pimobendán es 100 mg.
En otra realización importante, la invención se refiere a un proceso de granulación húmeda que comprende, preferiblemente consiste en las etapas:
a) mezclar pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas cristalinas de la misma, una primera parte de desintegrante, que es croscarmelosa sódica, ácido málico, al menos un diluyente, que es celulosa microcristalina, un agente saborizante (p. ej., saborizante de hígado de cerdo, levadura), opcionalmente al menos un deslizante (p. ej., dióxido de silicio coloidal),
b) granular en húmedo la mezcla obtenida en la etapa a) con al menos un ligante, que es copovidona, y agua,
c) secar los gránulos y opcionalmente moler,
d) mezclar los gránulos secos obtenidos en la etapa c) con la segunda parte del desintegrante, que es croscarmelosa de sodio,
e) mezclar al menos un lubricante, que es ácido esteárico, y al menos un deslizante (p. ej., sílice coloidal anhidra) a los gránulos obtenidos en la etapa d),
y f) opcionalmente comprimir la mezcla obtenida en la etapa d) para formar una tableta.
La etapa f) se omite si la formulación sólida es un gránulo. Si la formulación sólida es una tableta, se lleva a cabo la etapa f).
Dicho proceso permite preparar una formulación sólida según la invención. Las cantidades de compuestos identificados anteriormente en el proceso de la invención se introducen de tal manera que las cantidades de las mismas en la formulación sólida preparada son como se han descrito anteriormente, incluidas las realizaciones específicas o preferidas.
El mamífero es preferiblemente un animal pequeño. Dicho animal pequeño se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en perros, gatos y roedores, tales como conejos.
Además, la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva, en donde se utiliza una formulación sólida según la invención. Preferiblemente, la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, en donde se utiliza una tableta que consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán y que consiste además en lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina, 100 mg de ácido málico para 1,5 g de la tableta, saborizante de hígado de cerdo, levadura, copovidona, sílice coloidal anhidro y ácido esteárico.
La presente invención se refiere además a un kit, que comprende una formulación sólida, preferiblemente una tableta según la presente invención aquí descrita, y un prospecto o instrucciones de uso que incluyen la información de que la formulación sólida, preferiblemente la tableta, debe utilizarse, preferiblemente por vía oral, para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva en un mamífero que necesite dicha prevención o tratamiento, preferiblemente en un animal pequeño, como un perro, un gato o un roedor.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar adicionalmente la presente invención; pero no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención descrita en la presente memoria.
Ejemplos
Ejemplo 1
La composición de tabletas según la presente invención con ácido málico (C752) se proporciona a continuación con una comparación con la formulación de Vetmedina® (según la patente EP 1725218 B1)
Tabla 1
Las tabletas según la invención como se describe en la Tabla 1 se prepararon como se muestra en el proceso de fabricación representado en la Figura 1,
Ejemplo 2: perfiles de disolución
Comparación de los perfiles de disolución de pimobendán en tabletas de Vetmedina® (que contienen ácido cítrico) y tabletas de la invención (que contienen ácido málico).
Condiciones del estudio:
Velocidad de rotación: 75 rpm
Temperatura: 37 °C
Medios: HCl 0,1N - Regulador citrato ph 4,0 - Regulador fosfato ph 6,8
Ejemplos de perfiles de disolución representativos de las tabletas de 5 mg según la presente invención (C752) y se comparan con tabletas de Vetmedina® 5 mg son como se describen en la Figura 2.
Perfiles de disolución, tabletas de 5 mg de pimobendán que muestran intervalos de confianza del 95 % del aparato de uso medio 2 (paleta), velocidad de rotación 75 rpm,
Ejemplo 3
Cambio en el tamaño y masa de las tabletas
Con la composición de las tabletas de la invención y el uso de los excipientes descritos en la presente invención, es posible disminuir la masa y el tamaño de las tabletas que permiten una mejor palatabilidad y, por lo tanto, el cumplimiento del tratamiento para los perros.
Comparación de masa de tableta
Tabla 2
Comparación de tamaño de tableta
Tabla 3
Ejemplo 4
Comparación de tres lotes de tabletas que comprenden 1,25 mg de pimobendán:
E 70: fórmula con ácido succínico (fórmula comparativa)
E 74: fórmula con ácido málico (según la invención)
E 77: fórmula con ácido málico/composición C 752 (según la invención)
Las fórmulas son las siguientes:
Tabla 4
Los tres lotes de tabletas como se detalla anteriormente en la Tabla 4 se prepararon como se muestra en el proceso de fabricación representado en la Figura 1,
Perfiles de disolución
Comparación de los perfiles de disolución de pimobendán en tabletas de Vetmedina® (que contienen ácido cítrico), tabletas con ácido succínico (E70, Tabla 5) y tabletas de la invención que contienen ácido málico (E74 y E77, Tabla 5). Las condiciones del estudio fueron las mismas que en el Ejemplo 2.
Los perfiles de disolución de las tabletas de 1,25 mg según la invención (E74, Tabla 5) y tabletas de Vetmedina® de 1.25 mg se muestran en la Figura 3,
Los perfiles de disolución de las tabletas de 1,25 mg según la invención (E77, Tabla 5) y tabletas de Vetmedina® de 1.25 mg se muestran en la Figura 4,
Los perfiles de disolución de las tabletas de 1,25 mg con ácido succínico (E70, Tabla 5) y tabletas de 1,25 mg según la invención (E74, Tabla 5) se muestran en la Figura 5,
Los perfiles de disolución de las tabletas de 1,25 mg con ácido succínico (E70, Tabla 5) y tabletas de 1,25 mg según la invención (E77, Tabla 5) se muestran en la Figura 6,
Las tabletas con ácido succínico muestran más diferencias en la disolución del pimobendán entre pH que las tabletas de ácido málico.
Comparación de dureza de tableta
Tabla 5
Con un espesor idéntico, la dureza de las tabletas según la invención es mayor que las pastillas con ácido succínico. Dureza máxima obtenible
Tabla 6
La dureza máxima de las tabletas según la invención es mayor que las tabletas con ácido succínico que a su vez da como resultado tabletas menos dañadas durante el procesamiento y envasado de la tableta.
Ejemplo 5
Simplificación del proceso y mejora de las propiedades de las tabletas
El proceso descrito en la patente EP-1725218 B1 se basa en lo siguiente: El pimobendán se dispersa en el disolvente de granulación (solución acuosa de ligante) y luego se pulveriza sobre la mezcla de materias primas utilizando un equipo de lecho aéreo fluidizado.
La fabricación de las tabletas de la invención se basa en un proceso de granulación húmeda sin pulverización de pimobendán sobre la mezcla de excipientes. El ingrediente activo se mezcla directamente con los otros excipientes, y luego se granuló con una solución de copovidona.
La solución proporcionada aquí permite obtener una dosificación precisa de granulación (y, por lo tanto, dosificación precisa de tabletas) con un proceso fácil.
Mejoras de propiedades de tabletas
La precisión del régimen de dosificación es uno de los factores clave para un tratamiento exitoso. Con la mejora de las propiedades y el diseño de las tabletas, es posible aumentar la precisión de la dosis administrada.
Por lo tanto, las tabletas A y C572, ambas según la invención, se han diseñado aquí en una forma de cuatro puntas con una mejora en términos de dureza, capacidad de rotura y friabilidad.
Las mejoras consideradas son las siguientes:
- El uso de ácido esteárico en lugar de estearato de magnesio aumenta la dureza y disminuye la friabilidad de la tableta.
- Al añadir celulosa, dureza y friabilidad son equivalentes, pero durante la fabricación, la fuerza de compresión aplicada por la prensa de tabletas es inferior para la misma dureza de tableta.
Tabla 7
Los componentes y contenidos de los mismos no especificados en la Tabla 7 son los mismos que en la Tabla 1, Comparación entre la dureza objetivo para tabletas de Vetmedina® (referencia: patente US-8846680 o medición) y tabletas de la invención.
Comparación de dureza de tableta
Tabla 8
La Tabla 8 muestra que el uso de copovidona (Kollidon® VA 64) como agente ligante en la solución de granulación mejora la resistencia de las tabletas:
Esto se confirma mediante los resultados del ensayo de friabilidad incluso a una dureza muy inferior para los tres tamaños de tabletas. Todos los resultados son más bajos que la especificación de friabilidad (<1 %).
Friabilidad de tabletas a dureza inferior
Tabla 9
La forma y la puntuación de las tabletas permiten romper la tableta de la invención 1,25 mg en dos mitades y las tabletas de 5 y 10 mg en dos mitades o cuatro cuartos. Para cada parte dividida, la friabilidad es inferior.
Friabilidad de las tabletas y de las porciones partidas con la dureza deseada
Tabla 10
La uniformidad de contenido (CU) de pimobendán se mide en medias tabletas para las tabletas de 1,25 mg y en cuartos de tabletas para las tabletas de 5 y 10 mg. Se analizan las porciones de 10 tabletas de dos lotes diferentes para cada tamaño de tabletas.
Tabletas de 1,25 mg de la invención (C752) - Uniformidad del contenido para medias tabletas
Tabla 11
Tabla 12
Valor teórico de pimobendán para media tableta: Tabletas de 0,6625 mg 1,5 mg de la invención (C752) - Uniformidad de contenido para un cuarto de tableta - valor teórico
Tabla 13
Tabletas de 2,5 mg de la invención (C752) - Uniformidad de contenido para tabletas de 1/4 - valor teórico Tabla 14
Tabletas de 5 mg de la invención (C752) - uniformidad de contenido para tabletas de 1/4
Tabla 15
Tabletas de 10 mg de la invención (C752) - uniformidad de contenido para tabletas de 1/4
Tabla 16
Para las tres tabletas de la invención (pimobendán 1,25 - 5 - 10 mg), la uniformidad del contenido está dentro de las especificaciones definidas para todas las partes de las tabletas.
Conclusiones
El desarrollo de las tabletas de la invención permite demostrar los siguientes puntos:
- La sustitución de ácido cítrico mediante ácido málico permite disolver el pimobendán en las mismas condiciones.
- Esto hace posible fabricar tabletas con un proceso más sencillo mientras tiene una relación mejorada de tabletas amoldables.
- La masa y la forma de la tabletas y la precisión de la dosis pueden mejorarse además para un mejor tratamiento de los perros;
- Además, reemplazar el ácido succínico por ácido málico conduce a un rendimiento de producción mejorado debido a la mayor dureza de las tabletas, y a un mejor perfil de disolución en pH neutro (pH 6,8).

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Una formulación sólida, que comprende pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se dispersa en ácido málico, un sabor adecuado para animales pequeños y que comprende además copovidona, celulosa microcristalina y ácido esteárico.
  2. 2. La formulación sólida según la reivindicación 1, que comprende además portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. La formulación sólida según las reivindicaciones 1 o 2, en donde los portadores son almidón y lactosa.
  4. 4. La formulación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el almidón es almidón de maíz.
  5. 5. La formulación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende de 0,5 a 20 mg de pimobendán.
  6. 6. La formulación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende una dosis seleccionada del grupo de 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán.
  7. 7. La formulación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el peso de la formulación sólida completa está en el intervalo de 250 a 3000 mg.
  8. 8. La formulación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la formulación sólida o tableta consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendán, y además consiste en lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina, ácido málico, preferiblemente en una cantidad de 100 mg / 1,5 g de la tableta, saborizante de hígado de cerdo, levadura, copovidona, sílice coloidal anhidro y ácido esteárico.
  9. 9. La formulación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la formulación sólida es una tableta o gránulos.
  10. 10. Un proceso de granulación húmeda para la preparación de una formulación sólida que comprende las siguientes etapas:
    a) mezclar pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas cristalinas del mismo, una primera parte de un desintegrante que es croscarmelosa sódica, ácido málico, al menos un diluyente que es celulosa microcristalina, un agente saborizante, opcionalmente al menos un deslizante,
    b) granular en húmedo la mezcla obtenida en la etapa a) con al menos un ligante que es copovidona y agua,
    c) secar los gránulos obtenidos y opcionalmente moler,
    d) mezclar los gránulos secos obtenidos en la etapa c) con una segunda parte de desintegrante que es croscarmelosa sódica,
    e) mezclar al menos un lubricante que es ácido esteárico, y al menos un deslizante a los gránulos obtenidos en la etapa d),
    y f)opcionalmente comprimir la mezcla obtenida en la etapa d) para formar una tableta.
  11. 11. Un método para fabricar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva, en donde se utiliza una formulación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
  12. 12. Un kit que comprende una formulación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y una instrucción del envase o instrucción del usuario que incluye la información que dicha formulación es para usar para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva en un mamífero que necesita dicha prevención o tratamiento.
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