MXPA06009889A - Composicion farmaceutica que comprende pimobendano. - Google Patents

Composicion farmaceutica que comprende pimobendano.

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MXPA06009889A
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pimobendan
starch
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mixture
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MXPA06009889A
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Martin A Folger
Bernhard Hassel
Stefan Henke
Jens Schmalz
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Boehringer Ingelheim Vetmed
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Abstract

La invencion se refiere a nuevas formulaciones solidas que comprenden como compuesto farmaceuticamente activo el pimobendano y a procedimientos para producir tales formulaciones solidas. La invencion se refiere adicionalmente a un metodo para preparar un medicamento para la prevencion y/o el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, en donde se emplean las formulaciones solidas de acuerdo con la invencion.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE PIMOBENDANO 1. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO TÉCNICO La invención se refiere al campo de la sanidad animal. En particular, la invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas orales que comprenden como compuestos farmacéuticamente activos, pimobendano.
INFORMACIÓN ANTECEDENTE El pimobendano (4, 5-dihidro-6- [2- (4-metoxifenil) -1H-benzimidazol-5-il] -5-metil-3 (2H) -piridazona) se describe en el documento de patente Europea EP 008 391 Bl, incorporado en la presente como referencia en su totalidad. El pimobendano es un agente cardiotónicó, hipotensor y anti-trombótico. Tal sustancia es un patrón para la indicación de la insuficiencia cardiaca congestiva. El pimobendano sólo se disuelve con dificultad en agua. La resorción del pimobendano cuando se administra por vía oral es propensa a fluctuaciones considerables inter- e intra-individuales, si la sustancia activa se incorpora en una forma farmacéutica conocida o convencional para la administración oral . La razón de ello es gue el pimobendano se caracteriza por una baja solubilidad en medios acuosos y una solubilidad muy dependiente del pH. Para superar esto, se emplearon cápsulas de gelatina dura que contenían pimobendano formulado con ácido cítrico, en particular con una relación en peso de pimobendano y ácido cítrico entre 1:10 y 1:20 (documento de patente Europea EP 439 030 Bl, incorporado en la presente como referencia en su totalidad) . Sin embargo, la alta cantidad de ácido y el sabor ácido del ácido cítrico no es aceptado voluntariamente por la mayoría de los animales - por tanto, tales cápsulas tienen que ser dadas de forma forzada a los animales o se tienen que mezclar con alimento de la aplicación. El problema subyacente de la presente invención era proporcionar una formulación sólida de pimobendano, voluntariamente aceptable por animales mamíferos, especialmente animales pequeños . 2. LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevas formulaciones sólidas que comprenden como compuesto farmacéuticamente activo el pimobendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se dispersa homogéneamente en un ácido polivalente y tiene un sabor que pueden aceptar los animales pequeños. Preferentemente, tales formulaciones sólidas son granulos o comprimidos. Lo más preferido es un comprimido caracterizado porque el comprimido comprende, preferentemente consiste en 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano, y consiste adicionalmente en lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa- sódica, ácido cítrico, preferentemente en una cantidad de 50 mg/g de la formulación sólida, sabor artificial a carne de vaca, polividona, sílice anhidra coloidal y estearato de magnesio. La invención se refiere adicionalmente a procesos de granulación en lecho fluido para la producción de formulaciones sólidas que comprenden o que consisten en las etapas: a) una solución acuosa de pimobendano y un aglutinante tal y como se ha definido anteriormente, se pulverizan sobre un lecho de vehículo sólido que comprende uno o varios vehículos y/o excipientes, agente saborizante y anhídrido de ácido cítrico y b) la mezcla de a) se seca y c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera y d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los granulos para obtener granulos finales y/o g) los granulos finales de f) se comprimen hasta obtener formulaciones sólidas. La etapa g) se omite si la formulación sólida es un ' granulo. Si la formulación sólida es un comprimido, la etapa g) se lleva a cabo. Además, la invención se refiere a un método de prevención y/o de tratamiento de enfermedades en donde las sustancias cardiotónicas, hipotensoras y anti-trombóticas tienen un beneficio terapéutico, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación sólida de acuerdo con la invención, tal y como se ha descrito anteriormente. Se prefiere un método de prevención y/o de tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva que comprende administrar a un mamífero que requiera dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación sólida de acuerdo con la invención, tal y como se ha descrito anteriormente. De mayor preferencia, el método comprende administrar un comprimido de acuerdo con la invención, tal y como se ha definido anteriormente. Además, la invención se refiere a un método para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, caracterizado porque se emplea una formulación sólida de acuerdo con la invención. Preferentemente, la invención se refiere a un método para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, caracterizado porque se emplea un comprimido que comprende, preferentemente que ' consiste en 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano y que consiste adicionalmente en lactosa, almidón de maíz, croscramelosa sódica, 50 rng/g de ácido cítrico, sabor artificial a carne de vaca, polividona, sílice anhidra coloidal y estearato de magnesio. 3. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1: Ilustración del procedimiento básico en lecho fluido vaporizado en la parte superior Símbolos de referencia: 1 Ventilador de extracción de aire; 2 Filtro; 3 Bomba; 4 Agitador; 5 Suspensión Acuosa de pimobendano micronizado y solución aglutinante (PVP, HPMC, almidón, gelatina) ; 6 Dispositivo de calentamiento para la entrada de aire; 7 Tamiz; 8 Boquilla, la suspensión acuosa se vaporiza sobre el lecho en polvo (ácido cítrico, lactosa, almidón, agente saborizante) ; 9 Lecho en polvo. Figura 2 : Diagrama del Procedimiento de Preparación Figura 3: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 1.25 mg de pimobendano, que muestran 95% de intervalo de confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta) , Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4.0. Comparación de los perfiles de la disolución de comprimidos que se han almacenado 1 y 6 meses a 40°C/75% en botellas de HDPE; lote n° PB020049 Figura 4: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 1.25 mg de pimobendano, que muestran 95% de intervalo de ' confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta) , Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4.0. Comparación de los perfiles de la disolución de comprimidos que se han almacenado 12 días a 25°C/60% en botellas de vidrio abiertas; lote n° PB010080. Figura 5: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 2.5 .mg de pimobendano, que muestran 95% de intervalo de confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta) , Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4.0. Comparación de los perfiles de la disolución de comprimidos que se han almacenado 3 y 6 meses a 40°C/75% en blister de Alu-Alu; lote n° PB010076. Figura 6: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 5.0 mg de pimobendano, que muestran 95% de intervalo de confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta) , Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4.0. Comparación de los perfiles de la disolución de comprimidos que se han almacenado 6 meses a 40°C/75% en botellas de HDPE; lote n° PB020059. Figura 7: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 5.0 mg de pimobendano, que muestran 95% de intervalo de confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta) , Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4.0. Variable de preparación: Diferentes fuerzas de compresión; lote n° PB020205 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de las modalidades de la presente invención, se debe tomar nota de que, tal y como se emplea en la presente y " en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "los", "las", incluyen una referencia plural, a no ser que en el contexto se dicte claramente de otro modo. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un comprimido" incluye una pluralidad de tales comprimidos, la referencia al "vehículo" es una referencia a uno o a varios vehículos y a equivalentes de los mismos, conocidos por los expertos en la técnica, etcétera. A no ser que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos empleados en la presente, tienen los mismos significados que los que entiende generalmente un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta invención. Todos los intervalos y valores dados pueden variar entre 1 y 5% a no ser que se indique de otro modo que se conozca de otro modo o que la persona experta en la técnica conozca de otro modo, por ello, el término "aproximadamente" se ha omitido de la descripción. Aunque se puede utilizar en la práctica o someter a ensayo en la presente invención, cualesquier métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la misma, los métodos, los dispositivos y los materiales preferidos se describen a continuación. Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan en la misma como referencia con el fin de describir y exponer las sustancias, los excipientes, los vehículos y las metodologías tal y como se mencionan en las publicaciones que se pueden utilizar en relación con la invención. Nada en la presente debe ' ser interpretado como una admisión de que la invención no tiene derecho a ser un precedente de tal descripción en virtud de la invención anterior. La solución al problema técnico anterior se alcanza con la descripción y las modalidades caracterizadas en las reivindicaciones . Para superar las dificultades en la técnica, se inventó un procedimiento. Sólo con la invención de este nuevo procedimiento de granulación en lecho fluido se permite la formulación de formulaciones sólidas aceptadas voluntariamente, de acuerdo con la invención. Con el procedimiento de acuerdo con la invención, es posible formular una formulación sólida de liberación rápida, aceptada voluntariamente, estable a largo plazo, producible a gran escala, dispersada de forma homogénea. A pesar de su gran tamaño, el pimobendano se dispersaba homogéneamente . Tales formulaciones sólidas comprenden un sabor adecuado para animales pequeños, que sorprendentemente todavía permite una formulación que comprende un ácido polivalente y tiene aún todavía una tasa de apetencia superior a 70%- en muchos casos más de 90%. Por tanto, las formulaciones sólidas de acuerdo con la invención son un paso principal hacia delante en la aplicación terapéutica, ya que no se tiene que forzar al animal para alimentarlo . En una primera modalidad importante, la invención se refiere a una formulación sólida que comprende pimobendano o " una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, véase, por ejemplo, el documento de la patente Europea EP 008 391 Bl o EP 439 030 Bl (ambos se incorporan en la presente para referencia en su totalidad) que se dispersa homogéneamente en un ácido polivalente seleccionado entre el grupo de ácido cítrico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico o el anhídrido de cualquiera de tales ácidos polivalentes, y un sabor aceptable por animales pequeños . Tales sabores de acuerdo con la invención, se seleccionan preferiblemente entre sabores artificiales a carne de vaca, sabores artificiales a pollo, de extracto de hígado de cerdo, sabor artificial a carne, sabor a miel y similares . Tales sabores no sólo enmascaran el sabor del ácido polivalente, sino también del pimobendano. Preferentemente, la formulación sólida de acuerdo con la invención es un comprimido o una formulación granular. La formulación granular de acuerdo con la invención, se explica a continuación con más detalle. Más preferentemente, la formulación sólida es masticable. La invención también se refiere preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, que comprende adicionalmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes de acuerdo con la invención se seleccionan preferentemente entre el grupo que consiste en agentes diluyentes, disgregantes, vehículos, aglutinantes, reguladores del flujo, lubricantes y disolventes. Cualquier' otro excipiente conocido por una persona experta y que sea adecuado para la formulación sólida de acuerdo con la invención, también puede estar comprendido en la formulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Pharmacy (2000)". 20a ed. Lippincott Williams & Wiikins Publishers, Filadelfia, EE.UU. Más preferentemente, tales excipientes son vehículos/agentes disgregantes seleccionados entre el grupo de lactosa, almidón, celulosa, celulosa microcristalina y derivados de celulosa, por ejemplo, metilcelulosa y similares. Cualquier otro vehículo conocido por la persona experta y que sea adecuado para la formulación sólida de acuerdo con la invención, también puede estar comprendido en la formulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Pharmacy (2000)". 20a ed. Lippincott Williams & Wiikins Publishers, Filadelfia, EE.UU. Uno o varios agentes aglutinantes de acuerdo con la invención se seleccionan preferentemente entre el grupo que consiste en polividona (empleada como sinónimo de povidona) , metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroximetilcelulosa, almidón, gelatina y similares. Cualquier otro agente aglutinante conocido por la persona experta y que sea adecuado para la formulación sólida de acuerdo con la invención, también puede estar comprendido en la formulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Pharmacy" ( loe. cit . ) . La formulación sólida de acuerdo con la invención también puede comprender uno o varios reguladores del flujo seleccionados entre el grupo que consiste en sílice, preferentemente sílice anhidra coloidal, silicato de calcio, silicato de magnesio, talco y similares. Cualquier otro agente regulador del flujo conocido por la persona experta y que sea adecuado para la formulación sólida de acuerdo cpn la invención, también puede estar comprendido en la formulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Pharmacy" (loe. cit . ) . La formulación sólida de acuerdo con la invención también puede comprender uno o varios agentes disgregantes seleccionados entre el grupo que consiste en croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona reticulada y similares. Cualquier otro agente disgregante conocido por la persona experta y que sea adecuado para la formulación sólida de acuerdo con la invención, también puede estar comprendido en la formulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Pharmacy" (loe. cit . ) . La formulación sólida de acuerdo con la invención también puede comprender uno o varios agentes lubricantes seleccionados entre el grupo consistente en estearato de magnesio, estearato de calcio, behenato de glicerilo, polietilenglicol, ácido esteárico, talco y similares. Cualquier otro agente lubricante conocido por la persona experta y que sea adecuado para la formulación sólida de acuerdo con la invención, también puede estar comprendido en la formulación sólida de acuerdo con la invención. Véase también Remington, J.P. "The science and Practice of Pharmacy" (loe. cit . ) . La invención se refiere también preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque los vehículos son almidón y lactosa. La invención también se refiere preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque la lactosa consiste en partículas gruesas, superiores a 200 µm de tamaño. La persona experta en la técnica conoce otros tipos de lactosa que son adecuados también como vehículo de acuerdo con la invención, por ejemplo, lactosa fina igual o menor que 200 µm de tamaño o lactosa vaporizada-seca. Se prefiere la lactosa que consiste en partículas gruesas superiores a 200 µm de tamaño. La invención se refiere también preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque el almidón o diversos almidones se seleccionan entre el grupo que consiste en almidón natural, almidón gelatinizado, almidón parcialmente gelatinizado, polvo de almidón, granulos de almidón, almidón modificado químicamente y almidón modificado físicamente esponjable. La invención se refiere también preferentemente a una ' formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque el almidón es almidón de maíz . La invención se refiere también preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención que comprende 0.5 a 20 mg de pimobendano. La formulación sólida más preferida contiene 1 a 10 mg de pimobendano. La formulación sólida aún más preferida contiene 1.25 a 5 mg de pimobendano. Las formulaciones sólidas más preferibles contienen 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano. La invención se refiere también preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención que comprende un contenido de 1:10-1:40 de pimobendano, en relación con el anhídrido de ácido cítrico, preferentemente 1:20. La invención se refiere también preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque el peso de la formulación sólida completa está en el intervalo de 250 a 3000 mg, con un intervalo más preferido de peso de 500 mg a 2000 mg, y el peso más preferido de 500 mg, 1000 mg o 2000 mg. La invención se refiere también preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque la formulación sólida se produce por un procedimiento de granulación en lecho fluido que comprende o consiste en las etapas : a) una solución acuosa de pimobendano y un - aglutinante tal y como se ha definido anteriormente, se pulverizan sobre un lecho de vehículo sólido que comprende uno o varios vehículos y/o excipientes tal y como se han definido anteriormente, un agente saborizante y anhídrido de ácido cítrico y b) la mezcla de a) se seca y c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera y d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los granulos para obtener granulos finales y/o g) los granulos finales de f) se comprimen hasta obtener formulaciones sólidas . La etapa g) se omite si la formulación sólida es un granulo. Si la formulación sólida es un comprimido, la etapa g) se lleva a cabo. La invención se refiere también preferentemente a una formulación sólida de acuerdo con la invención, caracterizada porque la formulación sólida se produce por un procedimiento de granulación en lecho fluido que comprende o consiste en las etapas : a) una solución acuosa de pimobendano y povidona se pulveriza sobre un lecho de vehículo sólido que comprende lactosa, almidón, agente saborizante y anhídrido de ácido cítrico y b) la mezcla de a) se seca y c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los granulos para obtener granulos finales y/o g) los granulos finales de f) se comprimen hasta obtener formulaciones sólidas . La etapa g) se omite si la formulación sólida es un granulo. Si la formulación sólida es un comprimido, la etapa g) se lleva a cabo. La invención se refiere preferentemente a una formulación de granulos, tal y como se ha obtenido en el procedimiento anterior, que se puede administrar en la forma granular o como comprimidos después de comprimir los granulos finales en comprimidos. Por tanto, la formulación sólida de acuerdo con la invención es preferentemente un granulo (o una pluralidad de tales granulos) o un comprimido. La administración de los granulos puede tener lugar por mezcla con ' alimentos o bien ofreciendo los granulos directamente al animal, por ejemplo, en una escudilla. La aplicación de la forma granular permitirá una dosificación individual del pimobendano de acuerdo con el peso corporal del animal . Los comprimidos de acuerdo con la invención tienen ventajas sorprendentes. El perfil de la disolución está asegurando la liberación inmediata de pimobendano. Sorprendentemente, se podía mostrar que aunque se compriman los granulos finales, tal y como se ha mencionado anteriormente, no se observa una disminución de las características de la disolución. Asegurando un perfil de liberación inmediata del pimobendano, se puede disminuir lo más posible la cantidad de fármaco que se va a administrar, mejorando de este modo el perfil de seguridad, especialmente para un tratamiento a largo plazo. Además, la exactitud de la dosificación del comprimido es excelente. Esto es debido al hecho de que, de acuerdo con el procedimiento de preparación de acuerdo con esta invención, se consigue una excelente uniformidad del contenido en pimobendano. Además, los comprimidos se pueden romper en dos mitades de modo que se puede administrar la mitad de la dosis por comprimido. Comparado con la cápsula de gelatina existente, la exactitud de la dosificación y la adaptabilidad del animal y del dueño del animal están aseguradas . Esto es incluso más importante, puesto que el fármaco se administra para un' tratamiento durante toda la vida. También es excelente la apetencia que provoca el comprimido. Más de 90% de los perros a los que se ofrece el comprimido de acuerdo con esta invención, aceptan voluntariamente el comprimido, sólo con ofrecer el comprimido en una escudilla. Comparado con la cápsula de gelatina existente, la adaptabilidad del animal y del dueño del animal se mejoran significativamente. Esto es incluso más importante, puesto que el fármaco se administra para un tratamiento durante toda la vida. La invención también se refiere preferentemente a un comprimido de acuerdo con la invención, caracterizado porque el comprimido es estable durante al menos 18 meses a 25 °C y 60% de humedad relativa. En los ejemplos se describen ensayos para examinar los parámetros de la degradación de pimobendano, la disolución, la pérdida de sequedad, la dureza y la disgregación del comprimido. Los comprimidos de acuerdo con la invención están dentro de los límites de la descripción en relación con la degradación de pimobendano, la disolución, la pérdida de sequedad, la dureza y la disgregación. Los materiales para un envasado adecuado de los comprimidos de acuerdo con la invención se seleccionan entre los siguientes, pero no están limitados a los mismos: blister de aluminio/aluminio, blister de PVC/PVDC y HDPE (botellas de polietileno de alta densidad) .
La invención se refiere también preferentemente a un comprimido de acuerdo con la invención, caracterizado porque el comprimido tiene forma oblonga. Para un comprimido tal, características tales como la resistencia a la compresión, la disgregación, la uniformidad del peso y la uniformidad en el contenido, cumplen con los requerimientos de la Farmacopea Europea (ISBN/ISSN 92-871-5106-7 de la 4a edición de 2004, Vol. 4.8, Dirección Europea para la Calidad de las Medicinas (EDQM) , European Pharmacopoeia, 226 avenue de Colmar, F-67029 Estrasburgo, Francia, http://www.pheur.org) y la Farmacopea de Estados Unidos (http://www.usp.org; en impresión: USP-NF, n° de catálogo 2270001) . La invención se refiere preferentemente a una formulación sólida y lo más preferible a un comprimido de acuerdo con la invención, caracterizado porque la formulación sólida o el comprimido comprenden 0.5-20 mg de pimobendano, preferentemente 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano, y comprende adicionalmente, preferentemente, consiste en lactosa (35-50% en peso en relación con la masa en seco de la formulación sólida/comprimido = (p/p) ) , almidón de maíz (25-50% p/p), croscarmelosa sódica (1-5%), ácido cítrico (2.5-10% p/p), sabor artificial a carne de vaca (5-30% p/p) , polividona (1-5% p/p), sílice anhidra coloidal (0.1-1, preferentemente 0.1-0.5% p/p) y estearato de magnesio (0.25-1.5% p/p), en donde el porcentaje en peso de pimobendano contiene preferentemente aproximadamente 0.25% (p/p) y la suma de los porcentajes en peso de todos los ingredientes de la formulación sólida que incluye pimobendano, es 100% (p/p) . Un experto en la técnica puede preparar tales formulaciones sólidas, preferentemente un comprimido. Por tanto, el experto sabe que puede añadir hasta 0.25% (p/p) de pimobendano, como máximo 32.625% (p/p) de almidón de maíz, 4% (p/p) de croscarmelosa sódica, 5% (p/p) de ácido cítrico, 20% (p/p) de sabor artificial a carne de vaca, 4% (p/p) de polividona, 0.5% (p/p) de sílice coloidal anhidra, 1% (p/p) de estearato de magnesio si la cantidad de lactosa va a ser 32.625% (p/p). Además, el experto también sabe que si se decide a reducir la cantidad de sabor artificial a carne de vaca, por ejemplo, hasta el mínimo de 5% (p/p) , puede incrementar la cantidad de lactosa, por ejemplo, hasta 47.625% (p/p) • La invención también se refiere a una formulación sólida, preferentemente un comprimido que comprende aproximadamente 0.25% (p/p) de pimobendano y cualquiera de los otros ingredientes anteriores de la formulación sólida, preferentemente el comprimido, en el intervalo dado anteriormente, de modo que la suma de las cantidades en peso de los ingredientes de la formulación individual sea 100%. La presente invención también se dirige a una formulación sólida, preferentemente a un comprimido que comprende, preferentemente, consiste en 1 mg de pimobendano, 100-200 mg de lactosa, 100-200 mg de almidón de maíz, 4-20 mg ' de croscarmelosa sódica, 10-40 mg de ácido cítrico anhidro, 20-120 mg de sabor artificial a carne de vaca, 4-20 mg de polividona, 0.4-4 mg de sílice coloidal anhidra y 1-6 mg de estearato de magnesio por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido. Según otra modalidad de la presente invención, la formulación sólida, preferentemente el comprimido, comprende, preferentemente consiste en 1 mg de pimobendano, 120-180 mg de lactosa, 120-180 mg de almidón de maíz, 8-18 mg de croscarmelosa sódica, 15-30 mg de ácido cítrico anhidro, 40-100 mg de sabor artificial a carne de vaca, 8-18mg de polividona, 0.5-2 mg de sílice coloidal anhidra y 2-5 mg de estearato de magnesio por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida/comprimido. Por ejemplo, la presente invención se refiere a una formulación sólida que comprend por cada 400 mg de peso total: 1 mg de pimobendano, 20 mg de ácido cítrico anhidro, 130.5 mg de lactosa, 130.5 mg de almidón de maíz, 16 mg de polividona, 16 mg de croscarmelosa sódica, 80 mg de sabor artificial a carne de vaca, 4 mg de estearato de magnesio y 2 mg de sílice coloidal anhidra. Un experto en la técnica puede preparar tal formulación sólida/comprimido. El experto en la técnica también sabe que puede variar la cantidad de cada ingrediente de la formulación sólida/comprimido dentro de los intervalos dados anteriormente, de modo que el peso total de la formulación sólida/comprimido por cada 1 mg de pimobendano sea 400 mg. Por ' ejemplo, la cantidad de lactosa puede ser 100, 101, 102, ... 108, 109, 110 etc.; 111, 112, 118, 119, 120 etc; 121, 122, ... 128, 129, 130 etc; 131, 132, 138, 139, 140 etC; 141, 142, ... 148, 149, 150 etc; 151, 152, 158, 159, 160 etc; 161, 162, ... 168, 169, 170 etc; 171, 172, 178, 179, 180 etC; 108, 182, ... 188, 189, 190 etc; 191, 192, 198, 199, 200 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido , que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendano . Del mismo modo, la cantidad de almidón de maíz puede ser 100, 101, 102, ... 108, 109, 110 etc.; 111, 112, ... 118, 119, 120 etc; 121, 122, 128, 129, 120 etc; 131, 132, ... 138, 139, 140 etc; 141, 142, 148, 149, 150 etC; 151, 152, ... 158, 159, 160 etc; 161, 162, 168, 169, 170 etc; 171, 172, ... 178, 179, 180 etc; 108, 182, 188, 189, 190 etC; 191, 192, ... 198, 199, 200 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendano. Además, la cantidad de ácido cítrico anhidro puede ser 10, 11, 12, ... 18, 19, 20 etc.; 21, 22, ... 28, 29, 30 etc; 31, 32, ... 38, 39, 40 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendano . Además , la cantidad de sabor artificial a carne de vaca puede ser 20, 21, 22, ... 28, 29, 30 etc.; 31, 32, ... 38, 39, 40 etc ; 41, 42, ... 48, 49, 50 etc; 50, 51, 52, ... 58, 59, 60 etc.; 61, 62, ... 68, 69, 70 etc; 71, 72, ... 78, 79, 80 etc, 81, 82, 83,... 88, 89, 90 etc . ; ' 91, 92, ... 98, 99, 100 etc; 101, 102, ... 108, 109, 110 etc; 111, 112, ... 118, 119, 120 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendano. Además, la cantidad de polividona puede ser 4, 5, 6, ... 8, 9, 10 etc.; 11, 12, ... 18, 19, 20 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendano . Además , la cantidad de croscarmelosa sódica puede ser 4, 5, 6, ... 8, 9, 10 etc.; 11, 12, ... 18, 19, 20 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendano. Además, la cantidad de estearato de magnesio puede ser 1.0, 1.1, 1.2, ... 1.8, 1.9, 2.0 etc.; 2.1, 2.2, ... 2.8, 2.9, 3.0 etc; 3.1, 3.2, ... 3.8, 3.9, A ' O etc; 4.0, 4.1, 4.2, ... 4.8, 4.9, 5.0 etc.; 5.1, 5.2, ... 5.8, 5.9, 6.0 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendano. Además, la cantidad de sílice coloidal anhidra puede ser 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, ... 1.8, 1.9, 2.0 etc.; 2.1, 2.2, ... 2.8, 2.9, 3.0 etc; 3.1, 3.2, ... 3.8, 3.9, 4.0 mg por cada 400 mg de peso total de la formulación sólida, preferentemente un comprimido, que comprende aproximadamente 1 mg de pimobendano. Un experto en la técnica puede preparar cualquiera de tales formulaciones sólidas inventivas, preferentemente en forma de ' comprimido . En otra modalidad importante, la invención se refiere a un procedimiento de granulación en lecho fluido que comprende, preferentemente, que consiste en las etapas: a) una solución acuosa de pimobendano y un . agente aglutinante tal y como se ha definido anteriormente, se pulverizan sobre un lecho de vehículo sólido que comprende uno o varios vehículos y/o excipientes tal y como se han definido anteriormente, agente saborizante y anhídrido de ácido cítrico y b) la mezcla de a) se seca y c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los granulos para obtener granulos finales y/o g) los granulos finales de f) se comprimen hasta obtener formulaciones sólidas . La etapa g) se omite si la formulación es un granulo. Si la formulación sólida es un comprimido, la etapa g) se lleva a cabo . La invención se refiere preferentemente a un procedimiento de granulación en lecho fluido que comprende, preferentemente, que consiste en las etapas: a) una solución acuosa de pimobendano y polividona se pulveriza sobre un soporte sólido que comprende lactosa, almidón, agente saborizante y anhídrido de ácido cítrico y b) la mezcla de a) se seca y c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera y d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los granulos para obtener granulos finales y/o g) los granulos finales de f) se comprimen. La etapa g) se omite si la formulación es un granulo. Si la formulación sólida es un comprimido, la etapa g) se lleva a cabo . Otra modalidad es un método de prevención y/o de tratamiento de enfermedades en donde las sustancias cardiotónicas, hipotensoras y anti-trombóticas tienen un beneficio terapéutico, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación sólida de acuerdo con la invención, ' tal y como se ha descrito anteriormente. Se prefiere un método de prevención y/o de tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva que comprende administrar a un mamífero que requiera dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación sólida de acuerdo con la invención, tal y como se ha descrito anteriormente. Más preferentemente, el método comprende administrar un comprimido de acuerdo con la invención, caracterizado porque el comprimido comprende, preferentemente, consiste en 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano, y comprende adicionalmente, preferentemente consiste en lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa-sódica, ácido cítrico, preferentemente en una cantidad de 50 mg/g, sabor artificial a carne de vaca, polividona, sílice anhidra coloidal y estearato de magnesio. Preferentemente también, dicho tratamiento es por aplicación oral de la formulación sólida de acuerdo con la invención. El mamífero de acuerdo con la invención es preferentemente un mamífero seleccionado entre el grupo que consiste en perros, gatos y roedores, tales como los conejos. Además, la invención se refiere a un método para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, caracterizado porque se emplea una formulación sólida de acuerdo con la invención. Preferentemente, la invención se refiere a un método para preparar un medicamento para la prevención y/o para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, caracterizado porque se emplea un comprimido que consiste en 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano y que consiste adicionalmente en lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa sódica, 50 mg/g de ácido cítrico, sabor artificial a carne de vaca, polividona, sílice anhidra coloidal y estearato de magnesio. La presente invención se refiere adicionalmente a un equipo de reactivos, comprende una formulación sólida, preferentemente un comprimido de acuerdo con la presente invención descrito en la preeente, y un folleto de paquete o instructivo de usuario que incluye la información para la que se utiliza la formulación sólida, preferentemente el comprimido, preferentemente por vía oral para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero que necesita tal prevención o tratamiento, preferentemente en un perro, un gato o un roedor.
. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar adicionalmente la presente invención; pero éstos no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención descrita en la presente.
EJEMPLO 1 : Composiciones Composición A Composición B EJEMPLO 2 : Materias primas (01) Pimobendano Función: Ingrediente activo (02) Ácido cítrico anhidro < 200 µm Función: Diluyente, Disgregante (03) Almidón Función: Vehículo, Disgregante (04) Lactosa gruesa Función: Vehículo, Disgregante (05) ' Povidona Función: Aglutinante (06) Croscarmelosa sódica Función: Disgregante (07) Sabor Artificial a Carne de Vaca en Polvo Función: Saborizante (08) Sílice coloidal anhidra Función: Regulador del flujo, Disgregante (09) Estearato de Magnesio Función: Lubricante (10) Agua Purificada Función: Disolvente EJEMPLO 3 : Descripción del producto Apariencia: marrón, comprimidos oblongos, con línea de rotura.
EJEMPLO 4 : Procedimiento de Preparación 1 lote = 140000 comprimidos (1.25 mg de dosificación) 1 lote = 70000 comprimidos (2.50 mg de dosificación) 1 lote = 35000 comprimidos (5.00 mg de dosificación) Granulación Transferencia a un Granulador adecuado después de la preselección: ( 01) Almidón (por ejemplo, tamiz de malla 18) 22.8375 kg ( 02 ) Lactosa (por ejemplo, tamiz de malla 18) 22.8375 kg ( 03 ) Ácido cítrico anhidro (por ejemplo, tamiz de 3.500 kg malla 18) ( 04 ) Croscarmelosa sódica (por ejemplo, tamiz de 2.800 kg malla 18) ( 05 ) Sabor Artificial A Carne de Vaca (por ejemplo, 14.000 kg tamiz de malla 45) ( 05 ) Povidona (Solución vaporizada) 2.800 kg ( 06 ) UDCG 115 BS (Líquido vaporizado) 0.175 kg Premezcla en el granulador y en el granulado 68.950 kg Agua purificada (por ejemplo, 16.8 kg, intervalo: 12.0-18.0 kg) se emplea como disolvente para la solución vaporizada de povidona y la dispersión de pimobendano.
Selección Selección de la mezcla previa 1. 68.950 kg 68.950 kg 3. Mezcla final Añadir (07) Sílice, coloidal anhidra (por ejemplo, tamiz de 0.350 kg malla 25) (08) Estearato de magnesio (por ejemplo, tamiz de 0.700 kg malla 25) En una mezcladora con volteo, mezclar la mezcla previa seleccionada (2.) y los dos 70.000 kg ingredientes añadir 70.000 kg Compresión Empleando una prensa giratoria, comprimir la mezcla final (3.) 70.000 kg en comprimidos de 500 mg, 1000 mg, 2000 mg. 70.000 kg Envasado Transferir los comprimidos a un recipiente adecuado . Los comprimidos se pueden envasar, por ejemplo, formando blister con los comprimidos en una máquina adecuada.
EJEMPLO 5 : En controles de proceso 1. Granulos 1.1 Apariencia: Marrón, granulos con pintas blancas 1.2 Pérdida en el Secado: Determinar la pérdida en el secado por ejemplo: HR73; 3 g/105°C/5 min. Objetivo: aprox. 3.0% Límites de tolerancia: por debajo de 5.0% 2. Comprimidos 2.1 Apariencia: Comprimidos marrones, con pintas blancas, oblongos con línea media de corte 2.2 Uniformidad en el Peso 1) 1.25 mg masticable Peso promedio: 475-525 mg 2) 2.5 mg masticable Peso promedio: 950-1050 mg 3) 5 mg masticable Peso promedio: 1900-2100 mg 2.3 Dureza: Determinar la dureza 1) 1.25 mg Objetivo: 140 N Tolerancia: 60 - 250 N 2) 2.5 mg Objetivo: 160 N Tolerancia: 60 - 250 N 3) 5.0 mg Objetivo 190 N Tolerancia: 60 - 300 N 2.4 Tiempo de disgregación: Determinar el tiempo de disgregación de acuerdo con USP/EP. Límites de tolerancia: < 15 minutos con agua a 37°C, con discos EJEMPLO 6: Estudio de la apetencia Se realizó un estudio para investigar que apetencias producen los comprimidos que contienen pimobendano. Durante un periodo de cuatro días, se dieron dos productos a veinte o a diez perros, respectivamente, para una toma voluntaria. Por ejemplo, se examinaron las siguientes formulaciones con un contenido de 5 mg/500 mg de ingrediente activo: En el caso de que Ch. 010123 en competición con la formulación idéntica en formato granulado, se observó una toma voluntaria en 36 de las 40 oportunidades posibles (es decir, cuando se ofrecía a 10 perros durante 10 días) . Esto se compara con una tasa de aceptación de 90.0%. En el caso de que Ch. 010222 en competición con una formulación en el formato granulado de una cantidad igual con % de agente saborizante, se observó una toma voluntaria en 31 de las 40 oportunidades posibles. Esto se compara con una tasa de aceptación de 77.5%.
EJEMPLO 7: Perfiles de la disolución Ejemplos de los perfiles de la disolución representativa del comprimido de acuerdo con esta invención, son como se describen en la Fig. 3.
PERFILES DE LA DISOLUCIÓN, COMPRIMIDOS CON 1.25 MG DE PIMOBENDANO QUE MUESTRAN 95% DE INTERVALO DE CONFIANZA DE LA MEDIA APARATO USP 2 (PALETA) , VELOCIDAD DE ROTACIÓN 75 RPM, TAMPÓN PH 4.0. COMPARACIÓN DE LOS PERFILES DE LA DISOLUCIÓN DE COMPRIMIDOS QUE SE ALMACENARON 1 Y 6 MESES A 40°C/75% EN BOTELLAS DE HDPE LOTE N° PB020049 Ejemplos de los perfiles de la disolución representativa del comprimido de acuerdo con esta invención, son como se describen en la Fig. 4.
PERFILES DE LA DISOLUCIÓN. COMPRIMIDOS CON 1.25 MG DE PIMOBENDANO QUE MUESTRAN 95% DE INTERVALO DE CONFIANZA DE LA MEDIA APARATO USP 2 (PALETA) , VELOCIDAD DE ROTACIÓN 75 RPM, TAMPON PH 4.0. COMPARACIÓN DE LOS PERFILES DE LA DISOLUCIÓN DE COMPRIMIDOS QUE SE ALMACENARON 12 DÍAS A 25°C/60% EN BOTELLAS DE VIDRIO ABIERTAS LOTE N° PB010080 PERFILES DE LA DISOLUCIÓN, COMPRIMIDOS CON 1.25 MG DE PIMOBENDANO VARIABLE DE PREPARACIÓN: DIFERENTES FUERZAS DE COMPRESIÓN Ejemplos de los perfiles de la disolución representativa del comprimido de acuerdo con esta invención, son como se describen en la Fig. 5.
PERFILES DE LA DISOLUCIÓN, COMPRIMIDOS CON 2.5 MG DE PIMOBENDANO QUE MUESTRAN 95% DE INTERVALO DE CONFIANZA DE LA MEDIA APARATO USP 2 (PALETA) , VELOCIDAD DE ROTACIÓN 75 RPM, TAMPÓN PH 4.0. COMPARACIÓN DE LOS PERFILES DE LA DISOLUCIÓN DE COMPRIMIDOS QUE SE ALMACENARON 3 Y 6 MESES A 40°C/75% EN BLISTER DE ALU-ALU LOTE N° PB010076 Ejemplos de • los perfiles de la disolución representativa del comprimido de acuerdo con esta invención, son como se describen en la Fig. 6.
PERFILES DE LA DISOLUCIÓN. COMPRIMIDOS CON 5.0 MG DE PIMOBENDANO QUE MUESTRAN 95% DE INTERVALO DE CONFIANZA DE LA MEDIA APARATO USP 2 (PALETA) , VELOCIDAD DE ROTACIÓN 75 RPM, TAMPÓN PH 4.0. COMPARACIÓN DE LOS PERFILES DE LA DISOLUCIÓN DE COMPRIMIDOS QUE ' SE ALMACENARON 6 MESES A 40°C/75% EN BOTELLAS DE HDPE LOTE N° PB020059 Ejemplos de los perfiles de la disolución representativa del comprimido de acuerdo con esta invención son como se describen en la Fig. 7.
PERFILES DE LA DISOLUCIÓN, COMPRIMIDOS CON 5.0 MG DE PIMOBENDANO QUE MUESTRAN 95% DE INTERVALO DE CONFIANZA DE LA MEDIA APARATO USP 2 (PALETA) , VELOCIDAD DE ROTACIÓN 75 RPM, TAMPÓN PH 4.0. VARIABLE DE PREPARACIÓN: DIFERENTES FUERZAS DE COMPRESIÓN LOTE N° 020205 Resultados Analíticos para Lotes de Comprimidos Masticables de Pimobendano Empleados en el Estudio de la Estabilidad n.d. = no determinado EJEMPLO 8 : Uniformidad del contenido Las muestras se tomaron de la mezcla final antes de comprimir y del procedimiento de preparación de los comprimidos. Los siguientes resultados muestran la uniformidad del contenido en pimobendano .
Uniformidad de la mezcla Uniformidad del Procedimiento EJEMPLO 9 : Exactitud de los comprimidos partidos Los comprimidos de acuerdo con esta invención eran parte de un ensayo de la uniformidad del contenido para comprimidos partidos. Se tomaron 10 comprimidos del comienzo, mitad y final del proceso de compresión y se rompieron en dos mitades. Se determinó el contenido en pimobendano.
EJEMPLO 10 : Datos de la estabilidad después de 24 meses (disolución/ensayo de pimobendano/degradación de pimobendano)

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Formulación sólida, caracterizada porque comprende pimobendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se dispersa homogéneamente en un ácido polivalente seleccionado entre el grupo de ácido acético, ácido tartárico o sus anhídridos y un sabor adecuado para animales pequeños .
  2. 2. Formulación sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende adicionalmente vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables .
  3. 3. Formulación sólida de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque los vehículos y/o los excipientes se seleccionan entre el grupo que consiste de diluyentes, disgregantes, vehículos, aglutinantes, reguladores del flujo, lubricantes y disolventes.
  4. 4. Formulación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque los vehículos son almidón y lactosa.
  5. 5. Formulación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el almidón o diversos almidones se seleccionan entre el grupo consistente de almidón natural, almidón gelatinizado, almidón parcialmente gelatinizado, polvo de almidón, granulos de almidón, almidón modificado químicamente y almidón esponjable modificado físicamente.
  6. 6. Formulación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el almidón es almidón de maiz.
  7. 7. Formulación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la lactosa consiste en partículas gruesas superiores a 200 µm de tamaño.
  8. 8. Formulación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque comprende 0.5 a 20 mg de pimobendano.
  9. 9. Formulación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , caracterizada porque comprende una dosis seleccionada entre el grupo de 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano.
  10. 10. Formulación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el peso de la formulación sólida total está en el intervalo de 250 a 3000 mg.
  11. 11. Formulación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque la formulación sólida o el comprimido consiste de 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendano, y consiste adicionalmente de lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa sódica, 50 mg/g de ácido cítrico, sabor artificial a carne de vaca, polividona, sílice coloidal anhidra y estearato de magnesio.
  12. 12. Formulación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque la formulación sólida es un comprimido o un granulo.
  13. 13. Procedimiento de granulación en lecho fluido caracterizado porque comprende las etapas: a) una solución acuosa de pimobendano y un aglutinante se rocían sobre un soporte sólido que comprende uno o varios vehículos y/o excipientes, agente saborizante y anhídrido de ácido cítrico y b) la mezcla de a) se seca y c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera y d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los granulos para obtener los gr nulos finales y/o g) los granulos finales de f) se comprimen.
  14. 14. Procedimiento de granulación en lecho fluido de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende las etapas: a) una solución acuosa de pimobendano y povidona se rocían sobre un soporte sólido que comprende lactosa, almidón, agente saborizante y anhídrido de ácido cítrico y b) la mezcla de a) se seca y c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera y d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y e) se añade un lubricante a la mezcla de d) , y f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los granulos para obtener los granulos finales y/o g) los granulos finales de f) se comprimen .
  15. 15. Uso de una formulación sólida de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.
  16. 16. Equipo de reactivos, caracterizado porque comprende una formulación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un prospecto o unas instrucciones para el usuario que incluyen la información de que dicha formulación es para uso en la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero que requiera dicha prevención o tratamiento.
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