KR20070014143A - 피모벤단을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약제학적 활성 화합물로서 피모벤단을 포함하는 신규 고체 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조방법에 관한 것이고, 여기서, 본 발명에 따르는 고체 제형이 사용된다.
피모벤단, 담체, 부형제, 향료, 울혈성 심부전증.

Description

피모벤단을 포함하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising pimobendan}
본 발명은 동물 건강 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약제학적 활성 화합물로서 피모벤단을 포함하는 신규한 경구용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
피모벤단 (4,5-디하이드로-6-[2-(4-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-5-메틸-3(2H)-피리다존)은 유럽 특허 제008 391 B1호에 개시되어 있고, 본원에서 전문이 참조로 인용된다. 피모벤단은 강심제, 혈압강하제 및 항혈전제이다. 이러한 물질은 울혈성 심부전증 지시의 기준이다.
피모벤단은 물에 거의 용해되지 않는다. 활성 물질이 경구 투여용 공지된 통상의 약제학적 형태로 혼입되는 경우, 경구 투여될 때, 피모벤단의 재흡수는 객체 사이 및 내부에서 상당히 불안정한 경향이 있다. 이의 이유는 피모벤단이 수성 매질에서의 낮은 용해도 및 매우 높은 pH 의존 용해도를 특징으로 하기 때문이다. 이를 극복하기 위해, 시트르산과 함께 제조된 피모벤단, 특히 피모벤단 대 시트르 산의 중량 비를 1:10 내지 1:20으로 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 사용했다[참조: 유럽 특허 제430 030 B1호, 본원에서 전문이 참조로 인용된다]. 그러나, 시트르산의 많은 함량 및 시트르산의 산성은 대부분의 동물에 의해 자발적으로 허용되지 않으므로, 이러한 캡슐은 동물에 강제 투여되거나 사용 전 음식과 혼합되어야 한다.
본 발명의 기초가 되는 문제는 표유류, 특히 소동물에 의해 자발적으로 허용되는 피모벤단 고체 제형을 제공하는 것이었다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 약제학적 활성 화합물로서 소동물에 허용가능한 다가 산 및 향료에 균질하게 분산된 피모벤단 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 신규 고체 제형에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 고체 제형은 과립 또는 정제이다. 바람직하게는 피모벤단 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎ 또는 10㎎으로 이루어지고, 락토오스, 옥수수 녹말, 크로스카멜로스-나트륨, 시트르산, 바람직하게는 고체 제형의 50㎎/g, 인공 쇠고기 향료, 폴리비돈, 콜로이드성 무수 실리카 및 스테아르산마그네슘을 포함하고 또한 이들로 이루어짐을 특징으로 하는 정제가 가장 바람직하다.
또한, 본 발명은 다음 단계를 포함하거나 이들로 이루어진, 고체 제형의 제조를 위한 유동층 과립화 공정에 관한 것이다:
a) 위에서 정의된 피모벤단 및 결합제의 수용액을 하나 이상의 담체 및/또는 부형제, 향료 및 시트르산 무수물을 포함하는 고체 담체 층 위로 분무하는 단계,
b) 단계(a)의 혼합물을 건조시키는 단계,
c) 단계(b)의 혼합물을 체질하고, 분쇄시키는 단계,
d) 유동 조절제를 단계(c)의 혼합물에 첨가하는 단계,
e) 윤활제를 단계(d)의 혼합물에 첨가하는 단계,
f) 단계(e)의 혼합물을 과립의 균일화를 위해 혼합하여 최종 과립을 수득하는 단계 및/또는
g) 단계(f)의 최종 과립을 고체 제형으로 압축하는 단계.
단계(g)는 고체 제형이 과립인 경우 생략된다. 고체 제형이 정제인 경우, 단계(g)를 수행한다.
또한, 본 발명은 강심제, 혈압강하제 및 항혈전제가 치료학적 효과를 갖는 질병의 예방 및/또는 치료 방법에 있어서, 이러한 질병의 치료를 필요로 하는 포유류에 위에서 기술된 바와 같은 본 발명에 따른 고체 제형의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료 방법에 있어서, 이러한 질병의 치료를 필요로하는 포유류에 위에서 기술한 바와 같은 본 발명에 따른 고체 제형의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는 방법이 바람직하다. 가장 바람직하게는 당해 방법은 위에서 기술한 바와 같이 본 발명에 따른 정제를 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 고체 제형이 사용됨을 특징으로 하는 울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 바람직하게는 피모벤단 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎ 또는 10㎎으로 이루어지 고, 락토오스, 옥수수 녹말, 크로스카멜로스-나트륨, 시트르산 50㎎/g, 인공 쇠고기 향료, 폴리비돈, 콜로이드성 무수 실리카 및 스테아르산마그네슘을 포함하고 또한 이들로 이루어진 정제를 사용함을 특징으로 하는, 울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조방법에 관한 것이다.
도 1: 기본적인 상부 분무 유동층 공정의 도해
참조 기호: 1 배기 공기 통풍 장치, 2 필터, 3 펌프, 4 교반기, 5 미세 피모벤단 및 결합제 용액(PVP, HPMC, 녹말, 젤라틴)의 수성 현탁액, 6 주입 공기용 가열 장치, 7 체, 8 노즐, 수성 현탁액은 분말 층(시트르산, 락토오스, 녹말, 향료) 위로 분무된다, 9 분말 층
도 2: 제조 공정의 플로우 차트
도 3: 용해 프로파일, 평균 95% 신뢰 구간을 나타내는 피모벤단 1.25㎎ 정제, USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충제 pH 4.0. HDPE 용기 내에 40℃/75%로 1 및 6월 동안 저장됐던 정제의 용해 프로파일의 비교, 배치(batch) 제PB020049.
도 4: 용해 프로파일, 평균 95% 신뢰 구간을 나타내는 피모벤단 1.25㎎ 정제, USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충제 pH 4.0. 개방형 유리 용기 내에 25℃/60%로 12일 동안 저장됐던 정제의 용해 프로파일의 비교, 배치 제PB010080.
도 5: 용해 프로파일, 평균 95% 신뢰 구간을 나타내는 피모벤단 2.5㎎ 정제, USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충제 pH 4.0. Alu-Alu 블리스터(blister) 내에 40℃/75%로 3 및 6월 동안 저장됐던 정제의 용해 프로파일의 비교, 배치 제PB010076.
도 6: 용해 프로파일, 평균 95% 신뢰 구간을 나타내는 피모벤단 5.0㎎ 정제, USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충제 pH 4.0. HDPE 용기 내에 40℃/75%로 6월 동안 저장됐던 정제의 용해 프로파일의 비교, 배치 제PB020059.
도 7: 용해 프로파일, 평균 95% 신뢰 구간을 나타내는 피모벤단 5.0㎎ 정제, USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충제 pH 4.0. 제조 변수: 상이한 압축력, 배치 제PB020205.
본 발명의 양태 이전에, 본원 및 보정된 청구범위에서 사용된 바와 같은 단수 형태 "임의의" 및 "상기의"는 특별히 다르게 나타내지 않는 한 복수를 포함하는 것임을 인지해야 한다. 따라서, 예를 들어, "정제"에 대한 기준은 복수의 이러한 정제를 포함하고, "담체"에 대한 기준은 하나 이상의 담체 및 당업자에게 공지된 이들의 당량체에 대한 기준 등등이다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 주어진 범위 및 수치는 다르게 나타나거나 당업자에 의해 다르게 공지되지 않는 한 1 내지 5% 정도 다양할 수 있으므로, "약"은 당해 설명으로부터 생략될 수 있다. 본원에 기술된 것과 유사한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있다고 하더라도, 여기서는 바람직한 방법, 장치 및 물질을 설명한다. 본원에서 언급되는 모든 공보는 공보에 기록된 바와 같고 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 물질, 부형제, 담체 및 방법론을 설명하고 개시할 목적의 참조에 의해 본원에 인용된다. 본원에서 어떤 것도 본 발명이 종래 발명에 의한 상기 공개보다 먼저 발생한 것으로 칭명되지 않는 입장으로서 해석되어서는 않된다.
상기 기술 문제에 대한 해결은 당해 상세한 설명 및 청구의 범위에 특화된 양태에 의해 달성된다.
당해 기술분야의 문제점들을 극복하기 위해, 방법을 발명했다. 당해 신규한 유동층 과립화 방법의 발명만이 본 발명에 따르는 자발적으로 허용가능한 고체 제형의 제조를 허용했다. 본 발명에 따르는 방법에 관하여, 자발적으로 허용되고, 장기간 안정하고, 거대한 규모로 생산가능하고, 균일하게 분산되고, 신속하게 방출하는 고체 제형을 제조하는 것이 가능했다. 거대한 규모에도 불구하고, 피모벤단이 균일하게 분산됐다. 소동물에 적합한 향료를 포함하는 상기 고체 제형은 놀랍게도 제형이 다가 산을 포함하도록 하지만, 70% 초과, 다수의 경우에 90% 초과의 기호도를 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 고체 제형 제조는 동물에게 강압적으로 주입될 필요가 없기 때문에 치료학적 활용에 대한 주된 단계이다.
제1 중요 양태에서, 본 발명은 시트르산, 아세트산, 말레산, 타르타르산의 그룹으로부터 선택된 다가 산 또는 상기 다가 산 중 임의의 산의 무수물 내에 균일하게 분산된 피모벤단 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염[참조: 유럽 특허 제008 391 B1호 또는 제439 030 B1호(모두 본원에서 전면이 참조로 인용된다)] 및 소동물에 허용가능한 향료를 포함하는 고체 제형에 관한 것이다. 본 발명에 따른 상기 향료는 바람직하게는 인공 쇠고기 향료, 인공 닭고기 향료, 돼지 간 추출물, 인공 육류 향료, 꿀 향료 등으로부터 선택된다. 이러한 향료는 다가 산뿐만 아니라 피모벤단의 맛을 감춘다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 고체 제형은 정제 또는 과립 제형이다. 본 발명에 따른 과립 제형은 아래 더욱 상세히 설명된다. 더욱 바람직하게는, 고체 제형은 씹을 수 있다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다. 본 발명에 따른 부형제는 바람직하게는 희석제, 붕해제, 담체, 결합체, 유동 조절제, 윤활제 및 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 당업자에게 공지된 임의의 다른 부형제 및 본 발명에 따른 고체 제형에 적합한 것으로 발견된 부형제도 또한 본 발명에 따른 고체 제형에 포함될 수 있다. 참조: Remington, J.P. The science and Practice of Pharmacy (2000). 20th ed. Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philiadelphia, US. 더욱 바람직하게는 상기 부형제는 락토오스, 녹말, 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 메틸셀룰로스 등으로부터 선택된 담체/붕해제이다. 당업자에게 공지된 임의의 다른 담체 및 본 발명에 따른 고체 제형에 적합한 것으로 밝혀진 담체도 또한 본 발명에 따른 고체 제형에 포함될 수 있다. 참조: Remington, J.P. The science and Practice of Pharmacy (2000). 20th ed. Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philiadelphia, US.
본 발명에 따른 하나 이상의의 결합제는 바람직하게는 폴리비돈(포비돈과 동일한 의미로 사용된다), 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시메틸셀룰로스, 녹말, 젤라틴 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 당업자에게 공지된 임의의 다른 결합체 및 본 발명에 따른 고체 제형에 적합한 것으로 밝혀진 결합제도 또한 본 발명에 따른 고체 제형에 포함될 수 있다. 참조: Remington, J.P. The science and Practice of Pharmacy (loc. cit.).
본 발명에 따른 고체 제형은 또한 실리카, 바람직하게는 콜로이드성 무수 실리카, 규산칼슘, 규산마그네슘, 활석 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유동 조절제를 포함할 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 다른 유동 조절제 및 본 발명에 따른 고체 제형에 적합한 것으로 밝혀진 유동 조절제도 또한 본 발명에 따른 고체 제형에 포함될 수 있다. 참조: Remington, J.P. The science and Practice of Pharmacy (loc. cit.).
본 발명에 따른 고체 제형은 또한 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 예비젤라틴화 녹말, 가교결합 폴리비닐피롤리돈 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 붕해제를 포함할 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 다른 붕해제 및 본 발명에 따른 고체 제형에 적합한 것으로 밝혀진 붕해제도 또한 본 발명에 따른 고체 제형에 포함될 수 있다. 참조: Remington, J.P. The science and Practice of Pharmacy (loc. cit.).
본 발명에 따른 고체 제형은 또한 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 활석 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 다른 윤활제 및 본 발명에 따른 고체 제형에 적합한 것으로 밝혀진 윤활제도 또한 본 발명에 따른 고체 제형에 포함될 수 있다[참조: Remington, J.P. The science and Practice of Pharmacy (loc. cit.)].
본 발명은 바람직하게는 담체가 녹말 및 락토오스임을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 바람직하게는 락토오스가 크기가 200㎛를 초과하는 굵은 입자로 이루어짐을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다. 당업자는 본 발명에 따른 적합한 락토오스뿐만 아니라 담체의 다른 유형, 예를 들어, 크기가 200㎛ 이하인 미세 락토오스 또는 분무-건조된 락토오스를 알고 있다. 크기가 200㎛를 초과하는 굵은 입자로 이루어진 락토오스가 바람직하다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 녹말 또는 다양한 녹말이 천연 녹말, 젤라틴화 녹말, 부분 젤라틴화 녹말, 녹말 분말, 녹말 과립, 화학적으로 개질된 녹말 및 물리적으로 개질되고 팽창 가능한 녹말로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 녹말이 옥수수 녹말임을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 피모벤단 0.5 내지 20㎎을 포함하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다. 더욱 바람직한 고체 제형은 피모벤단 1 내지 10㎎을 함유한다. 더 더욱 바람직한 고체 제형은 피모벤단 1.25 내지 5㎎을 함유한다. 가장 바람직한 고체 제형은 피모벤단 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎ 또는 10㎎을 함유한다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 피모벤단을 시트르산 무수물에 대하여 1:10 내지 1:40의 함량으로, 바람직하게는 1:20의 함량으로 포함하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 전체 고체 제형의 중량이 250 내지 3000㎎, 더욱 바람직하게는 500 내지 2000㎎, 가장 바람직하게는 500㎎, 1000㎎ 또는 2000㎎임을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 고체 제형이 다음 단계를 포함하거나 이들로 이루어진 유동층 과립화 공정에 의해 제조됨을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다:
a) 위에서 정의된 피모벤단 및 결합제의 수용액을 하나 이상의 담체 및/또는 부형제, 향료 및 시트르산 무수물을 포함하는 고체 담체 층 위로 분무하는 단계,
b) 단계(a)의 혼합물을 건조시키는 단계,
c) 단계(b)의 혼합물을 체질하고, 분쇄시키는 단계,
d) 유동 조절제를 단계(c)의 혼합물에 첨가하는 단계,
e) 윤활제를 단계(d)의 혼합물에 첨가하는 단계,
f) 단계(e)의 혼합물을 과립의 균일화를 위해 혼합하여 최종 과립을 수득하는 단계 및/또는
g) 단계(f)의 최종 과립을 고체 제형으로 압축하는 단계.
단계(g)는 고체 제형이 과립인 경우 생략된다. 고체 제형이 정제인 경우, 단계(g)를 수행한다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 고체 제형이 다음을 포함하거나 이들로 이루어진 유동층 과립화 공정에 의해 제조됨을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 고체 제형에 관한 것이다:
a) 피모벤단과 포비돈의 수용액을 락토오스, 녹말, 향료 및 시트르산 무수물을 포함하는 고체 담체 층 위로 분무시키는 단계,
b) 단계(a)의 혼합물을 건조시키는 단계,
c) 단계(b)의 혼합물을 체질하고, 분쇄시키는 단계,
d) 유동 조절제를 단계(c)의 혼합물에 첨가하는 단계,
e) 윤활제를 단계(d)의 혼합물에 첨가하는 단계,
f) 단계(e)의 혼합물을 과립의 균일화를 위해 혼합하여 최종 과립을 수득하는 단계 및/또는
g) 단계(f)의 최종 과립을 고체 제형으로 압축하는 단계.
단계(g)는 고체 제형이 과립인 경우 생략된다. 고체 제형이 정제인 경우, 단계(g)를 수행한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 공정에 의해 수득되는 바와 같이 과립 형태로 또는 최종 과립을 정제로 압축한 후 정제로 투여될 수 있는 과립 제형에 관한 것이다. 그러므로, 본 발명에 따른 고체 제형은 바람직하게는 과립(또는 다수의 과립) 또는 정제이다. 과립의 투여는 음식물과의 혼합 또는 과립을 동물에 직접, 예를 들어, 접시에 제공함으로써 수행할 수 있다. 과립 형태의 활용은 동물의 몸무게에 따른 개별적인 피모벤단의 투여를 허용한다.
본 발명에 따른 정제는 놀라운 이점을 갖는다. 용해 프로파일은 피모벤단의 즉각적인 방출을 확증한다. 놀랍게도, 위에서 언급한 바와 같이 최종 과립을 압축할 때, 용해 특성의 감소가 관찰되지 않았음을 설명할 수 있다. 피모벤단의 즉각적인 방출 프로파일을 확증함으로써, 투여되는 약제의 함량이 가능한 한 낮게 유지될 수 있고, 이로써 특히 장기간 치료에 대한 안정한 프로파일을 개선할 수 있다.
또한, 정제의 투여 정확도는 우수하다. 이는 본 발명에 따른 제조방법과 관련하여 피모벤단 함량의 우수한 균일도가 달성되는 사실 때문이다. 또한, 정제는 정제 당 절반의 투여량이 투여될 수 있도록 2개의 절반으로 분획될 수 있다. 현존하는 젤라틴 캡슐에 비해, 동물 및 동물 소유자 모두의 투여 정확도 및 편의가 보장된다. 이는 약제가 장기간 치료를 위해 투여되기 때문에 더욱더 중요하다.
또한, 정제의 기호도가 우수하다. 본 발명에 따른 정제가 제공되는 개의 90%를 초과하는 수가 접시에 제공되는 정제만을 자발적으로 수용한다. 현존하는 젤라틴 캡슐에 비해, 동물 및 동물 소유자 모두의 편의가 현저히 개선된다. 이는 약제가 장기간 치료를 위해 투여되기 때문에 더욱더 중요하다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 정제가 25℃ 및 60% 상대 습도에서 18월 이상 동안 안정함을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 정제에 관한 것이다. 실시예에서, 파라미터 시험 분석법을 피모벤단의 분해, 용해, 건조시 손실, 정제의 경도 및 분해도에 대해 개시하고 있다. 본 발명에 따른 정제는 피모벤단의 분해, 용해, 건조시 손실, 경도 및 분해도에 관한 특정 제한 내에 포함된다.
본 발명에 따른 정제에 대한 적합한 포장 물질은 이하에 제한되지는 않지만 알루미늄/알루미늄 블리스터, PVC/PVDC 블리스터 및 HDPE(고밀도 폴리에틸렌 용기)로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 정제가 장방형임을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 정제에 관한 것이다. 이러한 정제의 경우, 분쇄 강도, 분해도, 중량 및 함량의 균일도 같은 특징들이 유럽의 약전[참조: ISBN/ISSN 92-871-5106-7 of 4th Edition 2004, Vol. 4.8, European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM), European Pharmacopoeia, 226 avenue de Colmar, F-67029 Strasbourg, France, http://www.pheur.org] 및 미국 약전[참조:http://www.usp.org; in print: USP-NF, catalog No. 2270001]의 요구조건을 만족한다.
본 발명은 바람직하게는 고체 제형, 가장 바람직하게는 피모벤단 0.5 내지 20㎎, 바람직하게는 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎ 또는 10㎎을 포함하는 고체 제형 또는 정제가 락토오스[고체 제형/정제의 건조 질량에 비해 35 내지 50중량% = (w/w)], 옥수수 녹말(25 내지 50% w/w), 크로스카멜로스-나트륨(1 내지 5%), 시트르산(2.5 내지 10% w/w), 인공 쇠고기 향료(5 내지 30% w/w), 폴리비돈(1 내지 5% w/w), 콜로이드성 무수 실리카(0.1 내지 1, 바람직하게는 0.1 내지 0.5% w/w) 및 스테아르산마그네늄(0.25 내지 1.5% w/w)을 추가로 포함하고, 바람직하게는 이들로 이루어져 있음을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 정제에 관한 것이고, 여기서, 피모벤단의 중량 백분율은 바람직하게는 약 0.25%(w/w)를 함유하고, 피모벤단을 포함하는 고체 제형의 모든 성분의 총 중량 백분율은 100%(w/w)이다.
또한, 본 발명은 고체 제형, 바람직하게는 고체 제형의 각각의 총 중량 400㎎에 대해 피모벤단 1㎎, 락토오스 100 내지 200㎎, 옥수수 녹말 100 내지 200㎎, 크로스카멜로스-나트륨 4 내지 20㎎, 시트르산 무수물 10 내지 40㎎, 인공 쇠고기 향료 20 내지 120㎎, 폴리비돈 4 내지 20㎎, 콜로이드성 무수 실리카 0.4 내지 4㎎ 및 스테아르산마그세늄 1 내지 6㎎을 포함하고, 바람직하게는 이들로 이루어진 정제, 바람직하게는 고체 제형/정제의 각각의 총 중량 400㎎에 대해 피모벤단 1㎎, 락토오스 120 내지 180㎎, 옥수수 녹말 120 내지 180㎎, 크로스카멜로스-나트륨 8 내지 18㎎, 시트르산 무수물 15 내지 30㎎, 인공 쇠고기 향료 40 내지 100㎎, 폴리비돈 8 내지 18㎎, 콜로이드성 무수 실리카 0.5 내지 2㎎ 및 스테아르산마그세늄 2 내지 5㎎을 포함하고, 바람직하게는 이들로 이루어진 정제에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 총 중량 400㎎에 대해 피모벤단 1㎎, 시트르산 무수물 20㎎, 락토오스 130.5㎎, 옥수수 녹말 130.5㎎, 폴리비돈 16㎎, 크로스카멜로스-나트륨 16㎎, 인공 쇠고기 향료 80㎎, 스테아르산마그네슘 4㎎ 및 콜로이드성 무수 실리카 2㎎을 포함하는 고체 제형에 관한 것이다. 당업자는 이러한 고체 제형/정제를 제조하는 위치에 있다. 당업자는 또한 피모벤단이 각각 1㎎인 경우 고체 제형/정제의 총 중량이 400㎎인 상기 주어진 범위 내에서 고체 제형/정제의 각각의 성분의 함량을 변화시킬 수 있음을 인지하고 있다. 예를 들어, 락토오스의 함량은 각각의 고체 제형 총 중량 400㎎에 대해 100, 101, 102, ... 108, 109, 110 등; 111, 112, ... 118, 119, 120 등; 121, 122, ... 128, 129, 120 등; 131, 132, ... 138, 139, 140 등; 141, 142, ... 148, 149, 150 등; 151, 152, ... 158, 159, 160 등; 161, 162, ... 168, 169, 170 등; 171, 172, 178, 179, 180 등; 108, 182, ... 188, 189, 190 등; 191, 192, ... 198, 199, 200㎎일 수 있고, 바람직하게는 정제가 피모벤단 약 1㎎을 포함한다. 동일한 방식으로, 옥수수 녹말의 함량은 각각의 고체 제형 총 중량 400㎎에 대해 100, 101, 102, ... 108, 109, 110 등; 111, 112, ... 118, 119, 120 등; 121, 122, ... 128, 129, 120 등; 131, 132, ... 138, 139, 140 등; 141, 142, ... 148, 149, 150 등; 151, 152, ... 158, 159, 160 등; 161, 162, ... 168, 169, 170 등; 171, 172, 178, 179, 180 등; 108, 182, ... 188, 189, 190 등; 191, 192, ... 198, 199, 200㎎일 수 있고, 바람직하게는 정제가 피모벤단 약 1㎎을 포함한다. 또한, 인공 쇠고기 향료의 함량은 각각의 고체 제형 총 중량 400㎎에 대해 20, 21, 22, ... 28, 29, 30 등; 31, 32, ... 38, 39, 40 등; 41, 42, ... 48, 49, 50 등; 50, 51, 52, ... 58, 59, 60 등; 61, 62, ... 68, 69, 70 등; 71, 72, ... 78, 79, 80 등; 81, 82, 83, ... 88, 89, 90 등; 91, 92, ... 98, 99, 100 등; 101, 102, ... 108, 109, 110 등; 111, 112, ... 118, 119, 120㎎일 수 있고, 바람직하게는 정제가 피모벤단 약 1㎎을 포함한다. 또한, 크로스카멜로스-나트륨의 함량은 각각의 고체 제형 총 중량 400㎎에 대해 4, 5, 6, ... 8, 9, 10 등; 11, 12, ... 18, 19, 20㎎일 수 있고, 바람직하게는 정제가 피모벤단 약 1㎎을 포함한다. 또한, 스테아르산마그네슘의 함량은 각각의 고체 제형 총 중량 400㎎에 대해 1.0, 1.1, 1.2, ... 1.8, 1.9, 2.0 등; 2.1, 2.2, ... 2.8, 2.9, 3.0 등; 3.1, 3.2, ... 3.8, 3.9, 40 등; 4.0, 4.1, 4.2, ... 4.8, 4.9, 5.0 등; 5.1, 5.2, ... 5.8, 5.9, 6.0㎎일 수 있고, 바람직하게는 정제가 피모벤단 약 1㎎을 포함한다. 또한, 콜로이드성 무수 실리카의 함량은 각각의 고체 제형 총 중량 400㎎에 대해 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, ... 1.8, 1.9, 2.0 등; 2.1, 2.2, ... 2.8, 2.9, 3.0 등; 3.1, 3.2, ... 3.8, 3.9, 4.0㎎일 수 있고, 바람직하게는 정제가 피모벤단 약 1㎎을 포함한다. 당업자는 이러한 본 발명의 고체 제형, 바람직하게는 정제로서 제조하는 위치에 있다.
또 다른 중요한 양태에서, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 유동층 과립화 공정에 관한 것이다:
a) 위에서 정의된 피모벤단 및 결합제의 수용액을 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 담체 및/또는 부형제, 향료 및 시트르산 무수물을 포함하는 고체 담체 층 위로 분무하는 단계,
b) 단계(a)의 혼합물을 건조시키는 단계,
c) 단계(b)의 혼합물을 체질하고, 분쇄시키는 단계,
d) 유동 조절제를 단계(c)의 혼합물에 첨가하는 단계,
e) 윤활제를 단계(d)의 혼합물에 첨가하는 단계,
f) 단계(e)의 혼합물을 과립의 균일화를 위해 혼합하여 최종 과립을 수득하는 단계 및/또는
g) 단계(f)의 최종 과립을 고체 제형으로 압축하는 단계.
단계(g)는 고체 제형이 과립인 경우 생략된다. 고체 제형이 정제인 경우, 단계(g)를 수행한다.
본 발명은 바람직하게는 다음 단계를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 유동층 과립화 공정에 관한 것이다:
a) 피모벤단과 포비돈의 수용액을 락토오스, 녹말, 향료 및 시트르산 무수물을 포함하는 고체 지지체에 분무시키는 단계,
b) 단계(a)의 혼합물을 건조시키는 단계,
c) 단계(b)의 혼합물을 체질하고, 분쇄시키는 단계,
d) 유동 조절제를 단계(c)의 혼합물에 첨가하는 단계,
e) 윤활제를 단계(d)의 혼합물에 첨가하는 단계,
f) 단계(e)의 혼합물을 과립의 균일화를 위해 혼합하여 최종 과립을 수득하는 단계 및/또는
g) 단계(f)의 최종 과립을 정제화하는 단계.
단계(g)는 고체 제형이 과립인 경우 생략된다. 고체 제형이 정제인 경우, 단계(g)를 수행한다.
또 다른 양태는 본 발명은 강심제, 혈압강하제 및 항혈전제가 치료학적 효과를 갖는 질병의 예방 및/또는 치료 방법에 있어서, 이러한 질병의 치료를 필요로 하는 포유류에 위에서 기술된 바와 같은 본 발명에 따른 고체 제형의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다. 울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료 방법에 있어서, 이러한 질병의 치료를 필요로하는 포유류에 위에서 기술한 바와 같은 본 발명에 따른 고체 제형의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는 방법이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 당해 방법은 정제가 피모벤단 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎ 또는 10㎎을 포함하고, 바람직하게는 이로 이루어지고, 또한 락토오스, 옥수수 녹말, 크로스카멜로스-나트륨, 시트르산 50㎎/g, 인공 쇠고기 향료, 폴리비돈, 콜로이드성 무수 실리카 및 스테아르산마그네슘을 포함하고, 바람직하게는 이들로 이루어짐을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 정제를 투여함을 포함한다. 바람직하게는 또한, 이러한 치료는 본 발명에 따른 고체 제형을 구강으로 적용함에 의한다.
본 발명에 따른 포유류는 바람직하게는 개, 고양이 및 토끼 같은 설치류로 이루어진 그룹으로부터 선택된 포유류이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 다른 고체 제형이 사용됨을 특징으로 하는, 울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 피모벤단 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎ 또는 10㎎으로 이루어지고, 또한 락토오스, 옥수수 녹말, 크로스카멜로스-나트륨, 시트르산 50㎎/g, 인공 쇠고기 향료, 폴리비돈, 콜로이드성 무수 실리카 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진 정제를 사용함을 특징으로 하는, 울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 키트(kit)에 관한 것이고, 고체 제형, 바람직하게는 본원에서 기술된 본 발명에 따른 정제, 및 고체 제형, 바람직하게는 정제가, 바람직하게는 울혈성 심부전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유류, 바람직하게는 개, 고양이 또는 설치류에서 이러한 예방 및/또는 치료를 위해 경구 투여될 수 있다는 정보를 포함하는 포장 전단지 또는 사용자 지침을 포함한다.
다음 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공되지만, 이는 본원에서 개시된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 않된다.
실시예 1: 조성물
조성물 A
성분 ㎎/씹을 수 있는 정제 1.25㎎ ㎎/씹을 수 있는 정제 2.5㎎ ㎎/씹을 수 있는 정제 5.0㎎ 휘발 성분 ㎏/배치
피모벤단 1.250 2.500 5.000 0.175
시트르산 무수물 < 200㎛ 25.000 50.000 100.000 3.500
녹말 163.125 326.250 652.500 22.8375
굵은 락토오스 163.125 326.250 652.500 22.8375
폴리비돈 20.000 40.000 80.000 2.800
크로스카멜로스 나트륨 20.000 40.000 80.000 2.800
인공 분말 쇠고기 향료 100.000 200.000 400.000 14.000
실리카 콜로이드성 무수물 2.500 5.000 10.000 0.350
스테아르산마그네슘 5.000 10.000 20.000 0.700
정제수 +
500.000 1000.000 2000.000 - 70.000
조성물 B
성분 ㎎/씹을 수 있는 정제 1.25㎎ ㎎/씹을 수 있는 정제 2.5㎎ ㎎/씹을 수 있는 정제 5.0㎎ 휘발 성분 ㎏/배치
피모벤단 1.250 2.500 5.000 0.175
시트르산 무수물 < 200㎛ 25.000 50.000 100.000 3.500
녹말 163.125 326.250 652.500 22.8375
굵은 락토오스 238.125 476.250 952.500 22.8375
폴리비돈 20.000 40.000 80.000 2.800
크로스카멜로스 나트륨 20.000 40.000 80.000 2.800
육류 향료 25.000 50.000 100.000 14.000
실리카 콜로이드성 무수물 2.500 5.000 10.000 0.350
스테아르산마그네슘 5.000 10.000 20.000 0.700
정제수 +
500.000 1000.000 2000.000 - 70.000
실시예 2: 원료 물질
(01) 피모벤단
작용: 활성 성분
(02) 시트르산 무수물 < 200㎛
작용: 희석제, 붕해제
(03) 녹말
작용: 담체, 붕해제
(04) 굵은 락토오스
작용: 담체, 붕해제
(05) 프로비돈
작용: 결합제
(06) 크로스카멜로스 나트륨
작용: 붕해제
(07) 인공 분말 쇠고기 향료
작용: 향료
(08) 실리카, 콜로이드성 무수물
작용: 유동 부형제, 붕해제
(09) 스테아르산마그네슘
작용: 윤활제
(10) 정제수
작용: 용매
실시예 3: 생성물 설명
외관: 파단선을 갖는 갈색의 정방형 정제
정제 정제 정제
중량 길이 너비 두께 500㎎ 약 19.0㎜ 약 7.0㎜ 약 4.2㎜ 1000㎎ 약 24.0㎜ 약 7.5㎜ 약 5.6㎜ 2000㎎ 약 25.0㎜ 약 15.0㎜ 약 6.0㎜
실시예 4: 제조 공정
1 배치 = 정제 140000개(투여량 1.25㎎)
1 배치 = 정제 70000개(투여량 2.50㎎)
1 배치 = 정제 35000(투여량 5.00㎎)
1. 과립화
예비스크리닝(prescreening) 후 적절한 과립화기에서 이송한다:
(01) 녹말[예를 들어, 18메시(mesh) 체질] 22.8375㎏
(02) 락토오스(예를 들어, 18메시 체질) 22.8375㎏
(03) 시트르산 무수물(예를 들어, 18메시 체질) 3.500㎏
(04) 크로스카멜로스 나트륨(예를 들어, 18메시 체질) 2.800㎏
(05) 인공 쇠고기 향료(예를 들어, 45메시 체질) 14.000㎏
(05) 프로비돈(분무 용액) 2.800㎏
(06) UDCG 115 BS(분무액) 0.175㎏
과립과기에서 예비 혼합 및 입자화
68.950㎏
정제수(예를 들어, 16.8㎏, 범위: 12.0 내지 18.0㎏)를 포비돈의 분무 용액 및 피모벤단의 분산액용 용매로서 사용한다.
2. 스크리닝
예비혼합물을 스크리닝한다 1. 68.950㎏
68.950㎏
3. 최종 혼합
첨가한다
(07) 실리카, 콜로이드성 무수물(예를 들어, 25메시 체질) 0.350㎏
(08) 스테아르산마그네슘(예를 들어, 25메시 체질) 0.700㎏
회전통 혼합기에서, 스크리닝된 예비혼합물(2.)
및 2종 성분을 혼합한다 70.000㎏
70.000㎏
4. 압축
회전 압축을 이용하여, 최종 혼합물(3.)을 500㎎, 70.000㎏
1000㎎, 2000㎎의 정제로 압축한다 70.000㎏
5. 포장
적절한 용기에서 정제를 이송한다.
정제는, 예를 들어, 적절한 기기 내에서의 정제의 블리스터링(blistering)에 의해 포장될 수 있다.
실시예 5: 공정 조절
1. 과립
1.1 외관: 갈색에 백색 반점이 있는 과립
1.2 건조시 손실: 건조시 손실 측정
예: HR73; 3g/105℃/5분
표적: 약 3.0%
허용차 범위: 5.0% 미만
2. 정제
2.1 외관: 갈색에 백색 반점이 있고 파단선을 갖는 장방형 정제
2.2 중량 균일도:
1) 씹을 수 있는 1.25㎎ 평균 중량: 475 내지 525㎎
2) 씹을 수 있는 2.5㎎ 평균 중량: 950 내지 1050㎎
3) 씹을 수 있는 5㎎ 평균 중량: 1900 내지 2100㎎
2.3 경도: 경도 측정
1) 1.25㎎ 표적: 140N
허용치: 60 내지 250N
2) 2.5㎎ 표적: 160N
허용치: 60 내지 250N
3) 5.0㎎ 표적: 190N
허용치: 60 내지 300N
2.4 분해 시간: USP/EP에 따른 분해 시간 측정
허용치 범위: 37℃의 물에서 디스크(disk)로 15분 이하
실시예 6: 기호도 연구
피모벤단 함유 정제의 기호도를 조사하는 연구를 수행했다. 4일 동안, 2종의 제품을 개 20마리 또는 10마리 각각에 자발적인 섭취를 위해 제공했다. 예를 들어, 활성 성분 5㎎/500㎎ 함량을 갖는 다음 제형을 시험했다:
Ch. 010122(인공 쇠고기 향료 10%를 포함하는 정제) Ch. 010123(인공 쇠고기 향료 10%를 포함하는 정제)
피모벤단(UD-CG 115 BS) 5㎎ 피모벤단(UD-CG 115 BS) 5㎎
락토오스 85.5㎎ 락토오스 55.5㎎
옥수수 녹말 199.5㎎ 옥수수 녹말 129.5㎎
크로스카멜로스-나트륨 20㎎ 크로스카멜로스-나트륨 20㎎
시트르산 100㎎ 시트르산 100㎎
인공 쇠고기 향료 50㎎ 인공 쇠고기 향료 150㎎
폴리비돈 25㎎ 폴리비돈 25㎎
마크로골 6000 15㎎ 마크로골 6000 15㎎
총: 500㎎ 총: 500㎎
과립화 형태의 동일한 제형과 비교되는 Ch. 010123의 경우, 자발적인 섭취가 가능한 기회(즉, 10일 동안 개 10마리에게 제공된 경우) 40 중 36에서 관찰됐다. 이는 90.0%의 수용율에 대응한다.
향료 30%를 포함하는 동일한 양의 과립화 형태의 제형과 비교되는 Ch. 010222의 경우, 자발적인 섭취가 가능한 기회 40 중 31에서 관찰됐다. 이는 77.5%의 수용율에 대응한다.
실시예 7: 용해 프로파일
본 발명에 따른 정제의 대표적인 용해 프로파일에 대한 예는 도 3에 개시되어 있다.
용해 프로파일, 피모벤단 1.25㎎ 정제는 평균 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충제 pH 4.0
HDPE 용기, 40℃/75%에서 1 및 6월 동안 저장된 정제의 용해 프로파일 비교
배치 제PB020049호
본 발명에 따른 정제의 대표적인 용해 프로파일에 대한 예는 도 4에 개시되어 있다.
용해 프로파일, 피모벤단 1.25㎎ 정제는 평균 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충제 pH 4.0
개방형 유리 용기, 25℃/60%에서 12일 동안 저장된 정제의 용해 프로파일 비교
배치 제PB010080호
용해 프로파일, 피모벤단 1.25㎎ 정제
제조 변수: 상이한 압축력
배치 번호 시간(분) 정제 경도에 따른 평균(n=6) 용해도%
70N 105N 135N 157N
020102 10 82 82 81 84
20 98 97 97 98
30 101 99 100 100
40 101 101 102 102
본 발명에 따른 정제의 대표적인 용해 프로파일에 대한 예는 도 5에 개시되어 있다.
용해 프로파일, 피모벤단 2.5㎎ 정제는 평균 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충제 pH 4.0
Alu-Alu 블리스터, 40℃/75%에서 3 및 6월 동안 저장된 정제의 용해 프로파일 비교
배치 제PB010076호
본 발명에 따른 정제의 대표적인 용해 프로파일에 대한 예는 도 6에 개시되어 있다.
용해 프로파일, 피모벤단 5.0㎎ 정제는 평균 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충제 pH 4.0
HDPE 용기, 40℃/75%에서 6월 동안 저장된 정제의 용해 프로파일 비교
배치 제PB020059호
본 발명에 따른 정제의 대표적인 용해 프로파일에 대한 예는 도 7에 개시되어 있다.
용해 프로파일, 피모벤단 5.0㎎ 정제는 평균 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
USP 장치 2(패들), 회전 속도 75rpm, 완충제 pH 4.0
제조 변수: 상이한 압축력
배치 제020205호
배치 번호 시간(분) 정제 경도에 따른 평균(n=6) 용해도%
117N 150N 186N 222N
020205 10 56 56 56 56
20 76 75 76 76
30 79 79 80 80
40 80 80 81 81
안정성 연구에 사용된 씹을 수 있는 피모벤단 정제 배치에 대한 분석 결과
Figure 112006072525977-PCT00001
n.d.: 측정 불가
실시예 8: 함량 균일도
샘플을 정제화 전의 최종 혼합물 및 정제 공정으로부터 추출했다. 다음 결과는 피모벤단 함량의 균일도를 나타낸다.
혼합 균일도
Figure 112006072525977-PCT00002
공정 균일도
Figure 112006072525977-PCT00003
Figure 112006072525977-PCT00004
실시예 9: 파단된 정제의 정확도
본 발명에 따른 정제를 파단된 정제에 대한 함량 균일도 시험에 적용했다. 정제 10개를 정제화 공정의 개시, 중간 마지막으로부터 취했고, 2개의 절반으로 파단시켰다. 피모벤단 함량을 측정했다.
피모벤단 5㎎ 정제, 배치 제0000251607호
특정값 시작 중간 마지막
CU 최소값(㎎) ≥2.13 2.44 2.43 2.41
CU 최대값(㎎) ≤2.87 2.61 2.57 2.57
CU 평균값(㎎) 2.25 - 2.62 2.52 2.51 2.50
RSD(%) ≤6.0 2.3 1.9 2.0
피모벤단 1.25㎎ 정제, 배치 제0000251604호
특정값 시작 중간 마지막
CU 최소값(㎎) ≥0.532 0.577 0.590 0.582
CU 최대값(㎎) ≤0.718 0.664 0.650 0.645
CU 평균값(㎎) 0.563 - 0.656 0.621 0.621 0.616
RSD(%) ≤6.0 5.4 3.4 3.6
실시예 10: 24월 후 안정화 데이터(피모벤단의 용해/분석/피모벤단의 분해)
Figure 112006072525977-PCT00005
Figure 112006072525977-PCT00006
Figure 112006072525977-PCT00007
Figure 112006072525977-PCT00008
Figure 112006072525977-PCT00009
Figure 112006072525977-PCT00010
Figure 112006072525977-PCT00011
Figure 112006072525977-PCT00012
Figure 112006072525977-PCT00013

Claims (16)

  1. 아세트산, 타르타르산 및 이들의 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다가 산에 균일하게 분산된 피모벤단 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 소동물에 적합한 향료를 포함하는 고체 제형.
  2. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함하는 고체 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 담체 및/또는 부형제가 희석제, 붕해제, 담체, 결합제, 유동 조절제, 윤활제 및 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 고체 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 담체가 녹말 및 락토오스임을 특징으로 하는 고체 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 녹말 또는 다양한 녹말류가 천연 녹말, 젤라틴화 녹말, 부분 젤라틴화 녹말, 녹말 분말, 녹말 과립, 화학적으로 개질된 녹말 및 팽창 가능한 물리적으로 개질된 녹말로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 고체 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 녹말이 옥수수 녹말임을 특징으로 하는 고체 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 락토오스가, 크기가 200㎛를 초과하는 굵은 입자로 이루어짐을 특징으로 하는 고체 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 피모벤단 0.5 내지 20㎎을 포함하는 고체 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 피모벤단을 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎ 및 10㎎으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 함량으로 포함하는 고체 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 고체 제형의 전체 중량이 250 내지 3000㎎임을 특징으로 하는 고체 제형.
  11. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 고체 제형 또는 정제가 피모벤단 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎ 또는 10㎎으로 이루어지고, 또한 락토오스, 옥수수 녹말, 크로스카멜로스-나트륨, 시트르산 50㎎/g, 인공 쇠고기 향료, 폴리비돈, 콜로이드성 무수 실리카 및 스테아르산마그네슘으로 이루어짐을 특징으로 하는 고체 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 고체 제형이 정제 또는 과립임을 특징으로 하는 고체 제형.
  13. 피모벤단 및 결합제의 수용액을 하나 이상의 담체 및/또는 부형제, 향료 및 시트르산 무수물을 포함하는 고체 지지체에 분무하는 단계(a),
    단계(a)의 혼합물을 건조시키는 단계(b),
    단계(b)의 혼합물을 체질하고, 분쇄시키는 단계(c),
    유동 조절제를 단계(c)의 혼합물에 첨가하는 단계(d),
    윤활제를 단계(d)의 혼합물에 첨가하는 단계(e),
    단계(e)의 혼합물을 과립의 균일화를 위해 혼합하여 최종 과립을 수득하는 단계(f) 및/또는
    단계(f)의 최종 과립을 정제화하는 단계(g)를 포함하는, 유동층 과립화 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    피모벤단과 포비돈의 수용액을 락토오스, 녹말, 향료 및 시트르산 무수물을 포함하는 고체 지지체에 분무하는 단계(a),
    단계(a)의 혼합물을 건조시키는 단계(b),
    단계(b)의 혼합물을 체질하고, 분쇄시키는 단계(c),
    유동 조절제를 단계(c)의 혼합물에 첨가하는 단계(d),
    윤활제를 단계(d)의 혼합물에 첨가하는 단계(e),
    단계(e)의 혼합물을 과립의 균일화를 위해 혼합하여 최종 과립을 수득하는 단계(f) 및/또는
    단계(f)의 최종 과립을 정제화하는 단계(g)를 포함하는, 유동층 과립화 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 고체 제형을 사용함을 특징으로 하는, 울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조방법.
  16. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 고체 제형, 및 당해 제형이 울혈성 심부전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유류에 대해 울혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료를 위해 사용되어야 한다는 정보를 포함하는 포장 전단지 또는 사용자 지침을 포함하는 키트.
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