PT2370070E - Utilização de pimobendano para o tratamento da cardiomiopatia hipertrófica felina - Google Patents

Utilização de pimobendano para o tratamento da cardiomiopatia hipertrófica felina Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
"UTILIZAÇÃO DE PIMOBENDANO PARA O TRATAMENTO DA CARDIOMIOPATIA HIPERTRÓFICA FELINA"
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se ao campo da medicina, em particular, ao campo da medicina veterinária. A invenção refere-se a inibidores da fosfodiesterase do tipo III (PDE III), agentes sensibilizadores de Ca2+ ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, para o tratamento da disfunção diastólica, de um modo preferido, relacionada com a cardiomiopatia hipertrófica (HCM), num doente.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A cardiomiopatia hipertrófica (HCM) é a doença cardiaca mais comum em felinos e a causa mais comum de insuficiência cardiaca nesta espécie (Riesen et al., 2007;. Rush et al., 1998). Embora uma mutação genética de uma ou mais das proteínas sarcoméricas tenha sido proposta como sendo a causa da MCH na maioria dos felinos, apenas foi identificada uma mutação específica para gatos Maine coon e Ragdoll (Meurs et al., 2005 e 2007;.
Kittleson et al., 1999). Na maioria dos gatos identificados como tendo HCM, a doença cardíaca é a eventual causa de morte. A HCM, juntamente com a cardiomiopatia restritiva (RCM), são classificadas como disfunções diasistólicas. 1
Cinco manifestações fenotipicas comuns de HCM felina incluem 1) hipertrofia concêntrica difusa e simétrica do ventrículo esquerdo (LV); 2) hipertrofia assimétrica do septo interventricular (IVS), com uma parede livre do LV normal, de tal modo que a IVS invade a via de saída do ventrículo esquerdo durante a sístole; 3) hipertrofia assimétrica da parede livre do ventrículo esquerdo (com espessura normal do IVS); e 4) hipertrofia ventricular média do ventrículo esquerdo com preservação da base e do vértice cardíaco, causando obstrução ventricular média; e 5) hipertrofia do músculo papilar isolado, mais frequentemente observada em gatos Maine Coon (Peterson et al., 1993; Fox 2003; Liu et al., 1993; Kittleson et al 1999.). 0 tratamento dos sintomas da HCM é direcionado para diminuir o gradiente da via de saída do ventrículo esquerdo e sintomas de dispneia, dor torácica e síncope. A terapia medicamentosa é bem-sucedida na maioria dos doentes. 0 primeiro medicamento que é utilizado rotineiramente é um β-bloqueador (metopolol, atenolol, bisoprolol, propranolol). Se os sintomas e gradiente persistirem, pode ser adicionada disopiramida aos bloqueadores β. Alternativamente, pode ser substituído um bloqueador do canal de cálcio, tal como o verapamil, por um beta-bloqueador. A cardiomiopatia restritiva (RCM) é uma forma de cardiomiopatia em que as paredes estão rígidas e o coração é impedido de alongar e encher adequadamente com sangue. A ritmicidade e a contractilidade do coração podem ser normais, mas as paredes rígidas das câmaras do coração (aurículos e ventrículos) mantêm-nas adequadamente cheias, reduzindo a pré-carga e volume diastólico final. Deste modo, o fluxo de sangue é reduzido e o sangue que normalmente entraria no coração 2 é apoiado no sistema circulatório. Com o tempo, os doentes com cardiomiopatia restrictiva desenvolvem uma disfunção diastólica e, eventualmente, insuficiência cardíaca.
Os inibidores da PDE III e agentes sensibilizadores de Ca2+, tais como um pimobendano ou levosimendano, são compostos bem conhecidos para o tratamento da insuficiência cardíaca (HF) , proveniente de cardiomiopatia dilatada (DCM) ou endocardiose descompensada (DCE) em animais, especialmente para o tratamento de cães que sofrem de insuficiência cardíaca (ver, por exemplo, o documento WO 2005/092343). Os inibidores de PDE-III, incluindo os que têm efeitos sensibilizadores de Ca2+ e agentes sensibilizadores de Ca2+, são conhecidos por serem inotrópicos e podem aumentar a contractilidade do ventrículo esquerdo. Assim, acreditava-se que a utilização de inibidores de PDE III, incluindo os que têm efeitos sensibilizadores de Ca2+ e agentes sensibilizadores de Ca2+, seriam contra-indicados para o tratamento da HCM. Outros documentos da técnica anterior incluem o documento WO 2005/107756, que se refere ao levosimendano e sua utilização para o tratamento de insuficiência cardíaca diastólica, Mamoru et al. (Effects of long-term, very-low-dose pimobendan for patients with diastolic heart failure, Journal of Cardial Failure (2006), vol. 12, n° 8, p. S171) relaciona-se com a administração de pimobendano a uma dose muito baixa, a longo prazo, em doentes (humanos) com insuficiência cardíaca diastólica e Groban (Diastolic dysfunction in the older heart, Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia (2005), vol. 19, n° 2, p. 228-236), refere-se a propostas de como melhorar os procedimentos cirúrgicos, ajustando o tratamento perioperatório de doentes idosos com disfunção diastólica. Os documentos WO2004/033444, W02005/035505, W02004/050657, WO2004/058726, WO2006/060122, W02006/060127, referem-se a novos compostos 3 químicos que funcionam como um inibidor de PDE III, e é aí divulgado que estes compostos podem ser utilizados para um possível tratamento da insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, perturbações do nó SA/AV, arritmia, estenose subórtica hipertrófica e angina. A hipertrofia concêntrica do ventrículo esquerdo resulta numa dimensão interna do ventrículo esquerdo reduzida e diminuição do relaxamento ventricular e, consequentemente, impede o enchimento diastólico. 0 enchimento diastólico alterado e o resultado do fluxo sanguíneo do miocárdio comprometido resulta em isquemia do miocárdio e, como consequência da isquemia, uma perda progressiva dos cardiomiócitos. Com o tempo, o coração torna-se duro e não-conforme e o músculo hipertrofiado é substituído por tecido fibroso que impede ainda mais o enchimento diastólico. Seria de esperar que os inibidores de PDE-III, inibindo a quebra do segundo mensageiro de catecolaminas (aumento em AMPc citosólico e Ca2+ devido à inibição da PDE-III) e aumentando a sensibilidade das proteínas contrácteis no sentido do Ca2+, diminuíssem ainda mais a função diastólica ventricular, quando administrados a estes doentes. Além disso, a melhoria da função sistólica conduziria a aumento superior da parede do ventrículo esquerdo (LV), especialmente naqueles segmentos onde as alterações de anatomopatológicas resultaram em obstrução do fluxo de saída do ventrículo esquerdo e iria, por isso, deteriorar ainda mais a função de bomba do ventrículo esquerdo. As evidências para esta hipótese são dadas por observações clinicas que podem ser feitas especialmente sob a influência do stress, que é frequentemente induzido por avaliação clínica dos gatos: À medida que o gato fica excitado, o sopro aumenta em intensidade, como resultado do aumento da frequência cardíaca, estado inotrópico sistólico aumentado e 4 velocidade do fluxo sanguíneo aumentada na via de saída do LV e a regurgitação mitral resultante. A obstrução da via de saída do LV, devido tanto ao abaulamento sistólico da válvula bicúspide ou hipertrofia no topo do septo interventricular, pode levar ao aumento da tensão da parede sistólica, aumento da demanda de oxigénio no miocárdio com incompatibilidade de demanda-fornecimento, o agravamento da hipertrofia LV, aceleramento da disfunção diastólica, arritmias e, finalmente, a progressão da doença ao longo do tempo. Esta é uma das razões por que muitos médicos prescrevem agentes bradicárdicos para manter a frequência cardíaca diminuída e enfraquecer este agravamento dinâmico da obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo. Além disso, Tilley e colaboradores demonstraram a ascensão prejudicial na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo que resulta da estimulação simpática em 19 gatos com HCM (Tilley et al. De 1977). Este aumento súbito nas pressões diastólicas LV finais resulta em pressão atrial esquerda elevada e subsequente edema pulmonar agudo. Este modelo, que utilizado em infusão de isoproterenol, é pensado para imitar o aumento do tónus simpático associado com eventos de stress em gatos, que podem levar a um início abrupto de edema pulmonar num animal previamente bem compensado. 0 problema subjacente à presente invenção foi o de proporcionar um medicamento que permita o tratamento da disfunção diastólica, de um modo preferido, HCM, e reduza o risco de morte em doentes com insuficiência cardíaca associada à disfunção diastólica, em particular com HCM. Em particular, o problema subjacente à presente invenção foi o de proporcionar um medicamento que permita o tratamento de HCM em doentes que sofram de insuficiência cardíaca. 5
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Ao contrário da doutrina geral de não utilizar agentes inotrópicos, tais como inibidores da PDE III e agentes sensibilizadores de Ca2+ para o tratamento de HCM, foi surpreendentemente verificado que o pimobendano pode ser utilizado para o tratamento de gatos que sofram de HCM. 0 pimobendano pode ser utilizado para o tratamento de disfunções diastólicas, em particular, HCM e/ou RCM. Assim, de acordo com um aspecto, a presente invenção refere-se ao pimobendano para o tratamento de um felino que sofra de HCM.
De acordo com um outro aspecto, a presente invenção refere-se à utilização de pimobendano para a preparação de um medicamento/composição farmacêutica para o tratamento de HCM para o tratamento de um felino que sofra de HCM. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Descrição Detalhada da Invenção
Antes das formas de realização da presente invenção, deverá ser notado que, tal como aqui utilizado e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem referência plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "uma preparação" inclui uma pluralidade de tais preparações, a referência a "veiculo" é uma referência a um ou mais veículos e aos seus equivalentes conhecidos pelos especialistas na técnica, e assim por diante. A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm os mesmos 6 significados que vulgarmente entendido por um especialista na técnica à qual pertence esta invenção. Todas as gamas dadas e valores podem variar de 1 a 5%, a menos que indicado de outra forma ou de outro modo conhecido pelo especialista na técnica, deste modo, o termo "cerca" foi omitido da descrição. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou no teste da presente invenção, os métodos, dispositivos e materiais preferidos são agora descritos. Todas as publicações aqui mencionadas são aqui incorporadas por referência, para a finalidade de descrever e divulgar as substâncias, excipientes, veículos e metodologias como relatado nas publicações que podem ser utilizadas em ligação com a invenção. Nada aqui é para ser interpretado como uma admissão de que a invenção não tem direito a anteceder tal divulgação em virtude de invenção anterior. A solução para o problema técnico acima é conseguida pela descrição e as formas de realização caracterizadas nas reivindicações. A invenção refere-se ao pimobendano para o tratamento da disfunção diastólica, de um modo preferido, de HCM e/ou RCM, de um modo muito preferido, de HCM, em particular para o tratamento de um doente que sofra de disfunção diastólica, de um modo preferido, de HCM e/ou RCM, de um modo muito preferido, de HCM. A presente invenção não só se refere apenas à utilização específica de pimobendano para o tratamento de HCM, mas refere-se também à utilização de pimobendano para a preparação de um medicamento/composição farmacêutica para o tratamento de um doente que sofra de disfunção diastólica, de um modo preferido, de HCM e/ou RCM, de um modo muito mais preferido, de HCM. 7 A insuficiência cardíaca provocada por disfunção diastólica é geralmente descrita como a insuficiência do ventrículo para relaxar de forma adequada e, tipicamente, indica uma parede ventricular mais rígida. Isso resulta num enchimento do ventrículo inadequado e, portanto, resulta num volume de curso inadequado. 0 relaxamento ventricular insuficiente também resulta em pressões diastólicas finais elevadas, e o resultado final é idêntico ao caso da disfunção sistólica (edema pulmonar na insuficiência cardíaca esquerda, edema periférico na insuficiência cardíaca direita). A disfunção diastólica pode ser provocada por processos semelhantes aos que causam disfunção sistólica, particularmente causas que afectam a remodelação cardíaca. A disfunção diastólica pode não se manifestar por si só, excepto nos extremos fisiológicos se a função sistólica for preservada. São conhecidas, pelo menos, duas formas de disfunção diastólica (HCM ou RCM). A HCM está normalmente associada ou é provocada por insuficiência cardíaca aguda ou crónica (insuficiência cardíaca). Deste modo, a presente invenção também se refere ao pimobendano para o tratamento de HCM em doentes que sofrem de insuficiência cardíaca. A HCM pode ser definida como obstrutiva ou não-obstrutiva. A variante obstrutiva da HCM, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica (HOCM) também tem sido historicamente conhecida como estenose subaórtica hipertrófica idiopática (IHSS) e hipertrofia septal assimétrica (ASH). A variante não-obstrutiva da HCM é a cardiomiopatia hipertrófica apical. 8
Assim, de acordo com um aspecto adicional, a presente invenção refere-se ao pimobendano para o tratamento de HCM, em particular para o tratamento de um doente que sofra de HCM obstrutiva ou não-obstrutiva. Além disso, a presente invenção refere-se também à utilização de pimobendano para a preparação de uma composição farmacêutica/medicamento para o tratamento de um doente que sofra de HCM obstrutiva ou não-obstrutiva.
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção refere-se ao pimobendano para o tratamento de HCM, em particular para o tratamento de um doente que sofra de HCM obstructiva, de um modo preferido, da cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica (HOCM) ou e hipertrofia septal assimétrica (ASH).
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção refere-se ao pimobendano para o tratamento de HCM, em particular para o tratamento de um doente que sofra de HCM não-obstructiva, de um modo preferido, de cardiomiopatia hipertrófica apical. A expressão "inibidor da PDE III", como aqui utilizado, refere-se a inibidores de fosfodiesterase (PDE) III, incluindo um seu derivado farmaceuticamente aceitável, que impedem a quebra do AMPc em 5 ΆΜΡ e, assim, manter o efeito do AMPc na proteína cinase e outra activação do mensageiro secundário. A expressão "agente sensibilizador de Ca2+" refere-se a qualquer composto, incluindo os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis que aumentam a sensibilidade do Ca2+ para proteínas cardíacas contrácteis, i. e., aumentam a força contrátil desenvolvida, a uma dada concentração de Ca2+. 9
Os inibidores da PDE III e agente sensibilizador de Ca2+ são bem conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 4906628; Patente U.S. N° 4654342; Patente U.S. N° 4361563; Patente U.S. N° 5569657; Patente U.S. N° 5151420; ou documento EP B-008391.
De acordo com a presente divulgação, os inibidores de PDE III e/ou agentes sensibilizadores de Ca2+ são o cilostazol, pimobendano, milrinona, levosimendan, amrinona, enoximona e piroximona TZC-5665 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados, metabolitos ou pró-fármacos. Muito preferido é o pimobendano. O pimobendano (4,5-di-hidro-6-[2-(4-metoxifenil)-1H-benzimidazol-5-il]-5-metil-3(2H)-piridazinona) está descrito no documento EP B-008391. O pimobendano tem a fórmula:
O pimobendano é um composto bem conhecido para o tratamento da insuficiência cardíaca (HF) proveniente de cardiomiopatia dilatada (DCM) ou endocardiose descompensada (DCE) em animais, em particular, em cães (documento WO 2005/092343). O pimobendano também é aprovado como um medicamento para o tratamento cardiovascular de humanos. O levosimendano é um derivado piridazona-dinitrilo. Em particular, o levosimendano é conhecido pelo público como 10 (R)-[[4-(1,4,5,6-Tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo e tem sido descrito anteriormente, por exemplo, nos documentos GB 2228004, US 5151420 e US 5569657. 0 levosimendano tem a fórmula:
O termo "doente", como aqui utilizado, refere-se a quem sofra de disfunção diastólica, de um modo preferido, de HCM e/ou RCM, de um modo muito preferido, de HCM. A expresão "insuficiência cardíaca", como aqui utilizada, refere-se a uma patologia em que um problema com a estrutura ou função do coração prejudica a sua capacidade de fornecer o fluxo de sangue suficiente para satisfazer as necessidades do organismo, em particular, qualquer distúrbio ou doença contráctil do coração. As manifestações clínicas são, como regra, os resultados das alterações nos componentes celulares e moleculares do coração e mediadores que conduzem ao controlo homeostático. A insuficiência cardíaca é provocada por vários distúrbios clínicos aparentes, incluindo enfarte do miocárdio e outras formas de doença cardíaca isquémica, hipertensão, doença cardíaca valvular e cardiomiopatia, tal como cardiomiopatia hipertrófica. A expressão "quantidade eficaz", tal como aqui utilizada, significa uma quantidade suficiente para alcançar uma redução da 11 cardiomiopatia hipertrófica num doente, quando um inibidor de PDE III e/ou agente sensibilizador de Ca2+ é administrado a uma dosagem como aqui descrito. 0 progresso da terapia (redução da disfunção diastólica, de um modo preferido, de HCM e/ou RCM, de um modo muito preferido, de HCM como aqui descrito) , pode ser monitorizado através de diagnóstico cardiológico padrão, por exemplo, por ecocardiografia, cateterização cardíaca ou MRI cardíaca ou imagiologia por ressonância magnética cardíaca. A expressão "seu derivado farmaceuticamente aceitável" significa, mas não se limita a, sais farmaceuticamente aceiteis, derivados, metabolitos ou pró-fármacos de um fármaco. Os derivados, como aqui utilizados, incluem, mas não estão limitados a, todas as formas de hidratos, solvatos, isómeros, enantiómeros, racematos, conglomerado racémico e semelhantes do composto de escolha. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e podem ser formados com um ácido inorgânico ou orgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido palmitico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzóico, ácido hidroxibenzóico, ácido fenilacético, ácido cinâmico, ácido salicilico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido toluenossulfónico. 12
Dosagem 0 regime de dosagem para os compostos da presente invenção irá, evidentemente, variar dependendo de factores conhecidos, tais como as caracteristicas farmacodinâmicas do agente particular e o seu modo e via de administração; da espécie, idade, sexo, saúde, condição médica e peso do receptor; da natureza e extensão dos sintomas; do tipo de tratamento concorrente; da frequência do tratamento; da via de administração, da função renal e hepática do doente e do efeito desejado.
Um médico ou veterinário pode determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco necessário para evitar, contrariar ou parar o progresso do distúrbio. A título de orientação geral, a dosagem diária de cada ingrediente activo, de um modo preferido, de pimobendano, quando utilizado para os efeitos indicados, irá variar entre 5 e 2500 pg/kg de peso corporal, de um modo preferido, de 10 a 1500 pg/kg de peso corporal, de um modo ainda mais preferido, entre 15 a 750 pg/kg de peso corporal, de um modo ainda mais preferido, entre 15 e 500 pg/kg de peso corporal, de um modo muito preferido, entre 20 e 250 pg/kg de peso corporal. Essas dosagens deverão ser administradas uma vez por dia ou dividida em duas vezes por dia de administração. O tratamento é aconselhável nos casos clinicamente aparentes, na fase aguda, bem como em fases crónicas.
Assim, de acordo com outro aspecto, a presente invenção refere-se ao pimobendano para a preparação de uma composição farmacêutica/medicamento para o tratamento de um doente que 13 sofra de disfunção diastólica, de um modo preferido, de HCM e/ou RCM, de um modo muito preferido, HCM aguda ou crónica.
De um modo preferido, o pimobendano é utilizado para o tratamento de um doente que sofra de disfunção diastólica, de um modo preferido, de HCM e/ou RCM, de um modo muito preferido, de HCM, em que a dosagem a ser administrada está no intervalo entre 5 e 2500 pg/kg de peso corporal por dia, de um modo preferido, no intervalo entre 10 a 1500 pg/kg de peso corporal por dia, ainda mais preferido, na gama entre 15 a 750 mg/kg de peso corporal por dia, ainda mais preferido, na gama entre 15 e 500 pg/kg de peso corporal por dia, muito preferido, no intervalo entre 20 e 250 pg/kg de peso corporal por dia. A composição farmacêutica compreendendo o pimobendano para o tratamento da disfunção diastólica, de um modo preferido, de HCM e/ou RCM, de um modo muito preferido, o HCM é preparado para ser utilizado numa gama de dosagem entre 5 e 2500 pg/kg de peso corporal por dia, de um modo preferido, numa gama de dosagem entre 10 a 1500 ng/kg de peso corporal por dia, ainda mais preferido, numa gama de dosagem entre 15 a 750 mg/kg de peso corporal por dia, ainda mais preferido, numa gama de dosagem entre 15 e 500 pg/kg de peso corporal por dia, mais preferido, numa gama de dosagem entre 20 e 250 pg/kg de peso corporal por dia.
Administração
Os compostos desta invenção podem ser administrados numa forma de dosagem oral, como comprimidos, cápsulas (cada uma das quais inclui formulações de libertação sustida ou de libertação 14 temporizada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões. Estes podem também ser administrados por via intravenosa (bolus ou infusão), intraperitoneal, subcutânea, ou forma intramuscular, todas utilizando formas de dosagem bem conhecidas pelos especialistas na técnica. Estes podem ser administrados isoladamente, mas geralmente serão administrados com um veículo farmacêutico seleccionado com base na via de administração escolhida e na prática farmacêutica padrão.
Utilização combinada
De um modo preferido, o pimobendano é administrado em combinação com um segundo agente terapêutico activo. De um modo preferido, tal segundo agente terapêutico activo é a furosemida. A furosemida deverá ser administrada em doses de 0,5 a 5 mg/kg uma ou duas vezes por dia. Pode muito bem ser que a furosemida possa ser completamente retirada, após o doente ter sido estabilizado.
Assim, de acordo com um outro aspecto, a presente invenção refere-se à utilização combinada de pimobendano com furosemida para o tratamento de um doente que sofra de disfunção diastólica, de um modo preferido, a partir de HCM e/ou RCM, de um modo muito preferido, de HCM. De um modo preferido, o pimobendano e a furosemida são administradas nas dosagens aqui descritas.
De acordo com um outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma terapia de combinação de duas fases para o tratamento de um doente que sofra de disfunção diastólica, de um 15 modo preferido de HCM e/ou RCM, de um modo muito preferido, de HCM, compreendendo numa primeira fase a administração de um pimobendano em combinação com furosemida e, na segunda fase, a administração de pimobendano sem utilizar a furosemida. De um modo preferido, o pimobendano e a furosemida são administradas nas dosagens aqui descritas. A partir da fisiopatologia da doença, seria de esperar que a melhoria da função diastólica pelo prolongamento da diástole ou melhoria da razão fornecimento/demanda de perfusão/oxigénio coronário, deveriam ser os alvos principais da farmacoterapia. Ambos os efeitos poderiam ser alcançados através da redução do ritmo cardíaco. A redução da frequência cardíaca pode ser induzida por certos bloqueadores dos canais de cálcio do tipo L, por antagonistas adrenoreceptor β ou por bloqueadores da corrente interna dependente da hiperpolarização de células pacemaker sinoatriais. Pode-se esperar que o pimobendano combine favoravelmente com esses agentes, especialmente com os β-bloqueadores ou bloqueadores if como o pimobendano, podem neutralizar directa ou indirectamente, i. e., taxa de insuficiência relacionada da força contráctil cardíaca inerente a estes agentes, bem como vasoconstrição concomitante.
Além disso, o descarregamento do coração por vasodilatação periférica, bem como a melhoria da perfusão coronária, devido a vasodilatação coronária directa ou a redução da resistência extra-parede após a diminuição da pré-carga cardíaca, como induzida pelo pimobendano, continuará a contribuir para a melhoria da função diastólica da parede.
Assim, de acordo com um outro aspecto, a presente invenção refere-se à utilização combinada de pimobendano com um 16 bloqueador do canal de cálcio do tipo L, um antagonista do adrenoreceptor β e/ou um bloqueador if para o tratamento de um doente que sofra de disfunção diastólica, de um modo preferido, de HCM e/ou RCM, de um modo muito preferido, de HCM. "Os bloqueadores do canal de cálcio do tipo L" bem conhecidos incluem, mas não estão limitados a, diltiazem, verapamil e felodipina, ou seu derivado farmaceuticamente aceitável.
Os "antagonistas adrenoreceptor β" bem conhecidos incluem, mas não estão limitados a atenolol e carvedilol, propranolol, metoprolol, sotalol, timolol, bupranolol, esmolol, nebivolol, bisoprolol. Os antagonistas do adrenoreceptor β preferidos são o carvedilol, metoprolol de libertação sustida e nebivolol.
Os "bloqueadores if" bem conhecidos incluem, mas não estão limitados a, cilobradina ou ivabradina. 0 bloqueador do canal de cálcio do tipo L, os antagonistas do adrenoreceptor β e /ou os bloqueadores if, como apresentados acima, incluem qualquer seu derivado farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, o termo diltiazem deverá também significar e incluir todos os derivados farmaceuticamente aceitáveis de diltiazem.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, o pimobendano pode ser utilizado em combinação com um inibidor de ACE para o tratamento de um doente que sofra de disfunção diastólica, de um modo preferido, a partir de HCM e/ou RCM, de um modo muito preferido, de HCM. 17
Os "inibidores da ACE" bem conhecidos incluem, mas não estão benazepril, enalaprilato, perindopril, saralasina, ceranapril, seu derivado limitados a, omapatrilat, MDL100240, alacepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fosinopril, fosinoprilato, imidapril, lisinopril, quinapril, ramipril, ramiprilato, acetato de temocapril, trandolapril, trandolaprilato, moexipril, quinaprilato e espirapril, ou um farmaceuticamente aceitável.
Assim, de acordo com um outro aspecto, a presente invenção refere-se à utilização combinada de pimobendano com o inibidor de ACE para o tratamento de um doente que sofra de disfunção diastólica, de um modo preferido, que sofra de HCM e/ou RCM, de um modo muito preferido, de HCM, em que o inibidor de ACE é seleccionado do qrupo consistindo de omapatrilat, MDL100240, alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, fosinoprilato, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilato, acetato de saralasina, temocapril, trandolapril, trandolaprilato, ceranapril, moexipril, quinaprilato e espirapril, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos servem para ilustrar adicionalmente a presente invenção; mas os mesmos não devem ser interpretados como uma limitação do âmbito da invenção aqui revelada. 18
Exemplo: 1
TRATAMENTO DOS GATOS QUE SOFREM DE HCM
Um gato Tom macho castrado, com 15 anos de idade, de raça cruzada (mãe Persa, pai Europeu de pelo curto, com 6 kg de peso corporal), foi levado para a clinica veterinária em Março de 2008. O animal estava letárgico e incapaz de se mover. A avaliação do sistema cardiovascular indicou insuficiência circulatória aguda, acompanhada de taquicardia (>180 bpm). A avaliação ecocardiográfica indicou um espessamento da parede e do septo do ventrículo esquerdo, que está relacionada com a HCM. A administração imediata de furosemida, 1 mg/kg i.v., não resultou num controlo suficiente da situação. Devido à situação desesperada, foram aplicadas 1,25 mg de pimobendano por via oral, com a expectativa/medo de que esta medida poderia/podia prejudicar ainda mais o estado do gato.
Muito pelo contrário e de forma surpreendente, os sintomas clínicos melhoraram e o gato recuperou dentro de algumas horas. Como o proprietário tinha verificado que o gato estava extraordinariamente inactivo antes da crise aguda e que o gato tendia a piorar no dia seguinte, o veterinário decidiu continuar o tratamento com uma dose de 20 microgramas/kg/dia por via oral de pimobendano. Este tratamento está ainda a ser administrado. No entanto, os dados obtidos através de ultrassons mostraram uma recuperação significativa do enchimento do ventrículo esquerdo e da função sistólica. 19
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Lisboa, 7 de Novembro de 2013 21

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Pimobendano para utilização num método para o tratamento de um felino que sofra de cardiomiopatia hipertrófica.
  2. 2. Pimobendano para utilização num método de acordo com a reivindicação 1, em que o pimobendano é utilizado na forma oral ou parentérica.
  3. 3. Pimobendano para utilização num método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que o medicamento é preparado de uma forma a ser utilizado numa dosagem compreendida entre 5 e 2500 pg de pimobendano por kg de peso corporal por dia.
  4. 4. Pimobendano para utilização num método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o pimobendano é administrado numa dosagem diária compreendida entre 5 e 2500 pg/kg de peso corporal.
  5. 5. Pimobendano para utilização num método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o pimobendano é administrado em conjunto com furosemida.
  6. 6. Pimobendano para utilização num método de acordo com a reivindicação 5, em que a furosemida é administrada numa dosagem entre 0,5 a 5 mg/kg de peso corporal, uma ou duas vezes por dia. Lisboa, 7 de Novembro de 2013 1
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