TW201026684A - Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or Ca2+ -sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy - Google Patents

Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or Ca2+ -sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy Download PDF

Info

Publication number
TW201026684A
TW201026684A TW098139973A TW98139973A TW201026684A TW 201026684 A TW201026684 A TW 201026684A TW 098139973 A TW098139973 A TW 098139973A TW 98139973 A TW98139973 A TW 98139973A TW 201026684 A TW201026684 A TW 201026684A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pde iii
sensitizer
inhibitor
pde
hcm
Prior art date
Application number
TW098139973A
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Daemmgen
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40491062&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201026684(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TW201026684A publication Critical patent/TW201026684A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

201026684 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥領域，特定言之為獸醫領域。本發明 係關於一種用於治療心臟舒張障礙（較佳係關於肥厚性心 • 肌症（HCM))患者之第III型磷酸二酯酶（PDE III)抑制劑、 . Ca2+增敏劑或其醫藥可接受的衍生物。 【先前技術】 肥厚性心肌症（HCM)為貓中最常見的心臟疾病及該物種 參 最常見的心臟衰竭原因（Riesen等人，2007; Rush等人， 1998)。儘管已提出一種或多種肌小節蛋白之基因變異為 大多數猶患HCM的原因，然而僅對緬因猶（Maine coon)及 布偶I苗（Ragdoll cats)確定一種特定突變（Meurs等人，2005 及2007; Kittleson等人，1999)。在大多數確定患有HCM之 貓中，心臟疾病為最終死因。HCM連同限制型心肌症 (RCM)—起分類為心臟舒張障礙。 貓科HCM之五種常見表型症狀包括1)左心室（LV)之彌 ® 漫、對稱性向心性肥厚；2)具有正常LV後壁之室間隔 (IVS)之非對稱性肥厚，導致IVS在心臟收縮期間撞擊進入 左心室外流道中；3)左心室後壁之非對稱性肥厚（具有正常 IVS厚度）；4)左心室之心室中部肥厚，其防護心底及心 ' 尖，導致心室中部阻塞；及5)單純乳頭肌肥厚，其在緬因 書苗中最常見（Peterson等人，1993; Fox 2003; Liu等人， 1993; Kittleson等人，1999)。 HCM症狀之治療傾向減少左心室外流道壓力階差及呼吸 143865.doc 201026684 困難、胸痛及昏厥之症狀。醫學療法已成功用於大多數患 者。第一種常用藥物為β-阻斷劑（美托洛爾（met〇p〇l01)、阿替 洛爾（atenolol)、比索洛爾（bisoprolol)、鹽酸普萘洛爾 (propranolol))。若症狀及壓力階差持續，可將丙D比胺 (disopyramide)加入β-阻斷劑中。或者’可改用妈通道阻斷劑 (諸如維拉帕米（verapamil))替代β-阻斷劑。 限制型心肌症（RCM)為心肌症之一種形式’其中心壁堅 硬，而限制心臟之適當延伸及充血。心臟節奏性及收縮性 可能正常，但心臟腔室（心房及心室）之堅硬壁阻礙適當充 血，從而減少前負荷及舒張期末容積。因此，血流減少’ 及原本會進入心臟之血液在循環系統中受阻。限制型心肌 症患者隨時間會形成心臟舒張障礙，最終導致心臟衰竭。 PDE III抑制劑及Ca2+增敏劑（諸如，匹莫苯丹（pimobendan) 或左西孟旦（levosimendan))為用於治療來源於動物中之擴張 型心肌症（DCM)或代謝失調心内膜病（DCE)之心臟衰竭 (HF)，尤其用於治療心臟衰竭狗患者之已知化合物（參 見，例如，W0 2005/092343)。已知包括彼等具有Ca2+增 敏效果者之PDE III抑制劑及Ca2+增敏劑會影響肌肉收縮並 可增加左心室收縮性。因此，據信包括彼等具有Ca2+增敏 效果者之PDE III抑制劑及Ca2+增敏劑為治療HCM之禁忌 藥。 左心室向心性肥厚導致左心室内部空間減少及心室鬆弛 減慢，因此阻礙心臟舒張充血。心臟舒張充血改變及心肌 血流減損導致心肌缺血，及由於缺血，導致心肌細胞漸進 143865.doc 201026684 式損失。隨著時間’心臟變得堅硬及無順應性，且肥厚肌 被進一步阻止心臟舒張充血之纖維組織替代。當投與彼等 患者時，預期抑制兒茶酚胺之第二信使者分解（由於抑制 PDE-ΙΙΙ而增力〇胞液cAMP及Ca2+)及增加收縮性蛋白質對 Ca2+之敏感性的PDE-III抑制劑將會進一步削弱心室舒張功 能。而且，提高之心臟收縮功能會進一步增厚左心室（Lv) 壁，尤其係在彼等其中病理解剖變化已導致左心室外流阻 塞之區段，且因此會進一步惡化左心室的幫浦功能。後一 項作又β又之憑據係由尤其可在壓力影響下進行之臨床觀察得 到’其常在臨床上檢查時猶誘發：當猫變得激動時，由於 心率、心臟收縮影響肌收縮力的狀態及LV外流道之血流速 度均增加’及產生之二尖瓣回流’貓咕嚷強度增加。由二 尖瓣收縮膨出或室間隔頂部肥厚引起之LV外流道阻塞，會 增加心臟收縮壁壓力，增加心肌氧需求，導致供需無法配 合，使LV肥厚更惡化，加速心臟舒張障礙，心律不整及最 後隨時間發展成疾病。這是許多臨床醫生開立減緩心律劑 以使心率減慢並減弱此左心室外流道阻塞之動態惡化的原 因之一。而且’ Tilley及其同仁證實對19隻^(：河貓患者刺 激交感神經，會使左心室舒張末壓出現有害之上升現象 (Tilley等人，1977)。該LV舒張末壓之驟然上升導致左心 房壓增加’及隨後之急性肺水腫。咸認為這種使用異丙腎 上腺素（isoproterenol)輸注之模式可模擬貓在壓力下出現之相 關交感性緊張’其可在過去代償性良好的動物中導致肺水 腫急性發作。 143865.doc 201026684 本發明之問題基礎為提供一種藥物，其可治療心臟舒張 障礙（較佳係HCM)及可減少與心臟舒張障礙（尤其HCM)關 聯之心臟衰竭患者之死.亡風險。特定吕之’本發明之問題 基礎為提供一種可治療心臟衰竭患者中之HCM的藥物。 【發明内容】 與不使用影響肌收縮力的藥劑（諸如PDE 111抑制劑及 Ca2 +增敏劑）來治療HCM之一般學說相反，已驚譯地發現 PDE III抑制劑及/或ca2+增敏劑叮用於治療HCM患者。更 一般而言，影響肌收縮力及血管擴張劑（諸如PDE 111抑制 劑及Ca2+增敏劑）可用於治療心臟舒張障礙，特定言之 HCM及/或RCM。因此，根據一個態樣’本發明係關於一 種用於治療HCM(各自用於治療HCM患者）之PDE III抑制劑 及/或Ca2+增敏劑。根據另一態樣，本發明係關於一種用於 治療心臟舒張障礙（較佳係呈HCM及/或RCM形式）之PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑，其各自用於治療心臟舒張障 礙（較佳係HCM及/或RCM)患者。 根據另一態樣，本發明係關於一種以PDE III抑制劑及/ 或Ca2+增敏劑於製備藥物/醫藥組合物之用途，該藥物/醫 藥組合物用於治療心臟舒張障礙（較佳係HCM及/或 RCM)，其各自用於治療心臟舒張障礙（較佳係HCM及/或 RCM)患者。 較佳地，該PDE III抑制劑及Ca2+增敏劑各自係選自包括 下列各者之群：西洛他唾（cilostazol)、匹莫苯丹 (pimobendan)、米力農（milrinone)、左西孟旦（levosimendan)、 143865.doc 201026684 氨利酮（amrinone)、依諾昔酮（en〇xim〇ne)及匹羅昔酮 (piroxim〇ne)TZC_5665、其醫藥可接受的鹽、其衍生物、 其代謝物及其任何前藥。 【實施方式】 本發明之詳文 在本發明之實施例前，應注意文中及隨附請求項範圍内 使用之單數形式「一」包括複數引用詞，除非上下文另外 明確指出。因此，例如，引用之「一種製劑」包括多個此 等製劑，引用之「載劑」係指一種或多種載劑及擅長該項 技藝者所知的其同等物，等。除非另外定義，否則文中所 用之所有技術及科學術語具有一般擅長本發明所屬之技藝 者通常理解之相同意義。除非另外表明或擅長該項技藝者 所知’否則所有指定範圍及數值可在1至5%之間變化，因 此，術語「約」在敘述中省略。儘管在操作或測試本發明 中"T使用與文中所述之彼等相似或相等之任何方法及物 φ 質，現將敘述較佳方法、裝置及物質。文中提及之所有出 版物出於敘述及揭示在可能與本發明有關而使用之出版物 中記錄之物質、賦形劑、載劑及方法之目的，通過引用之 方式併入本文。本文全文均不容許本發明在未授權下無權 藉由先前發明提前該揭示内容之曰期。 以上技術問題之解決方法係由請求項中表徵之敘述及實 施例達成β 本發明係關於一種PDE III抑制劑及/或(：^+增敏劑，較 佳係一種亦顯示鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯 143865.doc 201026684 丹（pimobendan))，其用於治療心臟舒張障礙（較佳係HcM 及/或RCM ’最佳係HCM)，特定言之用於治療心臟舒張障 礙（較佳係HCM及/或RCM，最佳係HCM)患者。本發明不 僅係關於一種PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑，較佳係一 種亦顯示鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹）於治 療HCM之特定用途，而且係關於一種PDE ΠΙ抑制劑及/或 Ca2+增敏劑，較佳係一種亦顯示鈣增敏效果之Pde m抑制 劑（諸如匹莫本丹）之用途’其用於製備供治療心臟舒張障 礙（較佳係HCM及/或RCM，最佳係HCM)患者之藥物/醫藥 組合物。 由心臟舒張障礙引起之心臟衰竭一般描述為心室無法適 當鬆·弛之障礙，常表示其有較堅硬之心室壁。如此引起心 室不適當充血，並因此導致不適當之心搏量。心室鬆弛障 礙亦導致舒張末壓增加’及最終結果與心臟收縮障礙之情 形相同（左心臟衰竭之肺水腫，右心臟衰竭之周邊水腫）。 臟舒張障礙可由與彼等類似導致心臟收縮障礙之過程引 起’尤其指會影響心臟重塑之原因。若仍保留心臟收縮功 能，除非在生理極限下，否則心臟收縮障礙本身沒有症 狀°至少已知兩種形式之心臟收縮障礙（HCm或RCM)。 HCM一般係與急性或慢性心臟衰竭（心臟衰竭）相關或為 其原因。因此’本發明亦係關於一種PDe IH抑制劑及/或 Ca增敏劑’較佳係一種亦顯示鈣增敏效果之pde in抑制 劑（諸如匹莫笨丹），其用於治療心臟衰竭患者中之HCM。 HCM可定義為阻塞性或非阻塞性。HCM之阻塞性變 143865.doc 201026684 化：肥厚性阻塞性心肌病（HOCM)史上一直視為特發性肥 厚性主動脈瓣下狹窄（IHSS)及非對稱性室間隔肥厚 (ASH)。HCM之非阻塞性變化為心尖肥厚性心肌症。 因此，根據另一態樣，本發明係關於一種PDE III抑制劑 及/或Ca2+增敏劑，較佳係一種亦顯示鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹），其用於治療HCM，特定言之用 於治療阻塞性或非阻塞性HCM患者。而且，本發明亦係關 於一種以PDE III抑制劑及/或Ca2 +增敏劑，較佳係亦顯示 鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹）之用途，其用 於製備供治療阻塞性或非阻塞性HCM患者之藥物/醫藥組 合物。 因此，根據另一態樣，本發明係關於一種PDE III抑制劑 及/或Ca2+增敏劑，較佳係一種亦顯示鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹），其用於治療HCM，特定言之用 於治療阻塞性HCM(較佳係肥厚性阻塞性心肌病（HOCM)或 及非對稱性室間隔肥厚（ASH))患者。 因此，根據另一態樣，本發明係關於一種PDE III抑制劑 及/或Ca2+增敏劑，較佳係一種亦顯示鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹），其用於治療HCM，特定言之用 於治療非阻塞性HCM(較佳係心尖肥厚性心肌症）患者。 文中所用之術語「PDE III抑制劑」係指包括其醫藥可接 受衍生物之磷酸二酯酶（PDE)III抑制劑，其預防cAMP分解 成5'AMP，並因此保持CAMP對蛋白激酶及其他第二信使 者激活之作用。 143865.doc 201026684 術語「Ca2+增敏劑」係指包括其醫藥可接受衍生物之任 何化合物’其增加心臟收縮蛋白之Ca2+敏感性，亦即在指 定Ca2+濃度下增加已形成之收縮力。 PDE III抑制劑及Ca2+增敏劑係相關技藝已知並敘述於 (例如）美國專利案第4,906,628號、美國專利案第4 654 342 號' 美國專利案第4,361，563號、美國專利案第5,569,657 號、美國專利案第5，151，420號或EP B-008 391中。 較佳PDE III抑制劑及/或ca2+增敏劑為西洛他唾、匹莫 苯丹、米力農、左西孟旦、氨利酮、依諾昔酮及匹羅昔酮 TZC 5665或其醫藥可接受的鹽、其衍生物、其代謝物及其 前藥。最佳PDE III抑制劑及Ca2+增敏劑分別為匹莫苯丹及 左西孟旦，或其醫藥可接受的鹽、其衍生物、其代謝物及 其前藥。最佳者為匹莫苯丹，其醫藥可接受的鹽、其衍生 物、其代謝物及其前藥。 匹莫苯丹（4,5-二氫_6_[2_(4_曱氧基苯基）笨并咪唑_ 5基]-5-甲基_3(2H)-嗒畊酮）係揭示於Ep B_〇〇8 391中其 全文通過引用之方式併入本文。匹莫苯丹具有通式：
匹莫苯丹為一 一種治療動物（特定言之為狗）之源於播祺刑
匹莫苯丹亦認可為一種治療 143865.doc 201026684 人類心血管之藥物產品。 左西孟旦為一種嗒畊酮-二腈衍生物。特定言之，已知 的左西孟旦為（R)-[[4-(l，4,5,6-四氫_4_甲基侧氧基_3_嗒
11井基）苯基]亞肼基]丙燒二腈並在GB 2228004、US ' 5，151，420&US 5,569,657中早已敘述，其全文通過引用之 * 方式併入本文。左西孟旦具有通式：
文中所用之術語「患者」仙（但*限於）患有心臟舒 障礙（較佳係HCM及/或RCM，最佳係HCM)之動物或 ❹類。㈣「患者」涵蓋哺乳動物’諸如包括人類之靈長! 物。 除靈長動物外，根據本發明之方法可處理多種其他哺; 動物。例如，可處理包括但不限於乳牛、綿羊、山羊 馬、狗、貓、天竺鼠、大鼠或其他牛、羊、馬、犬、从 灌齒動物或鼠科物種之哺乳動物L該方 ^
其他物種（諸如鳥類）中。 』J 較佳為人類患者、狗、猶及馬。最佳為猶 正羅串心膨吝4 , 类貝患者為 正淮心。蜮农竭之女性或男性個體。一 ° ’此等個儀 143865.doc 201026684 為年齡在6及80歲之間之兒童、年輕成年人、成年人或年 老者，較佳係在30及65歲之間。 文中所用之術语「心臟衣竭」係指一種病症，其中心臟 結構或功能問題削弱其提供充足血流以滿足身體需要之能 力’特定言之為任何心臟收縮性病症或疾病。臨床顯示一 般為心臟細胞及分子成份變化及驅動穩衡控制之調節物變 化的結果。心臟衰竭係由包括心肌梗塞及其他形式的缺血 性心臟病、高血壓、心臟瓣膜病及心肌症（諸如肥厚性心 肌症）之若干臨床上明顯的病症引起。 文中所用之術語「有效量」係指當以文中所述之劑量投 與PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑時，足以達成減少患者 肥厚性心肌症之含量。治療進展（減少文中所述之心臟舒 張障礙，較佳係HCM及/或RCM ’最佳係HCM)可藉由標準 心臟病學診斷’例如，藉由超音波心動描記儀、心導管 術、心臟核磁共振顯影監測。 術居其醫藥可接受的衍生物」係指（但不限於）醫藥可 接受的鹽、衍生物、代謝物或藥物之前藥。文中所用之衍 生物包括但不限於所選化合物之任何水合物形式、溶劑合 物、異構體、鏡相異構物、消旋物、外消旋聯合體等。適 宜醫藥可接受的鹽係相關技藝已知並可由無機酸或有機酸 形成，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸 '磷酸、硝酸、乙酸、羥 基乙酸、乳酸、丙嗣酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸富馬 酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫊 酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙 143865.doc -12- 201026684 酸、肉桂酸、水揚酸、甲磺酸、苯磺酸及甲苯磺酸。 劑量 本發明化合物之劑量療程當然係依下列已知因素而定， 諸如特定藥劑之藥效特徵及其投與模式及途徑；接受者之 物種、年齡、性別、健康、醫學病症、體重；症狀性質及 程度；併發處理類型；處理頻率；投與途徑、患者之腎及 肝臟功能，及所需效果。 内科醫生或獸醫可決定並開出用於預防、對抗或阻止病 ® 症進展所需的有效量藥物。藉由一般原則，每一種活性成 份（較佳係匹莫苯丹或左西孟旦）當用於指定效應時，其每 曰劑量係在5及2.500 pg/kg體重，較佳係在1〇至丨5〇〇 Pg/kg體重’尤其更佳係在15至75〇 gg/kg體重，尤其更佳 係在15及500 pg/kg體重，最佳係在2〇及250 pg/kg體重之 範圍内。此等劑量應每曰一次或分成每曰兩次投與。該治 療建議用在臨床上明顯之病例（包括急性及慢性情形下）。 φ 因此’根據另一態樣，本發明係關於一種PDE III抑制劑 及/或Ca2+增敏劑，較佳係一種亦顯示約增敏效果之pDE ΠΙ抑制劑（諸如匹莫笨丹）之用途，其用於製備供治療心臟 舒張障礙（較佳係HCM及/或RCM，最佳係急性或慢性 HCM)患者之藥物/醫藥組合物。 較佳地’使用PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係一 種亦顯示辦增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹））於 治療心臟舒張障礙（較佳係HCM及/或RCM，最佳係HCM) 患者’其中投與劑量係每日5至2.500 pg/kg體重之間，較 143865.doc 13 201026684 佳係在每曰10至1.500 gg/kg體重之間，尤其更佳係在每曰 15至75〇 pg/kg體重之間，尤其更佳係在每日15至5〇〇 Pg/kg體重之間，最佳係在每曰20至250 pg/kg體重之間。 製備包含PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係一種亦 顯示鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹））之醫藥 組合物’以治療心臟舒張障礙（較佳係HCM及/或RCM，最 佳係HCM) ’其使用劑量範圍在每曰5至2 5〇〇 pg/kg體重之 間、較佳係在每日10至1.500 pg/kg體重之間，尤其更佳係 在每曰15至750 pg/kg體重之間，尤其更佳係在每日15至 5〇〇 pg/kg體重之間’最佳係在每曰2〇至25〇叫/“體重之 間。 投藥法 本發明化合物可呈錠劑、膠囊（各包括緩釋或定時釋放 調配物）、藥丸 '粉末、顆粒、醜劑、釘劑、糖漿及乳液 形式之口服劑量形式投與。其亦可呈靜脈内（丸劑或輸 液）、腹膜内、皮下或肌内形式投與，所有均使用一般擅 長醫藥技藝者熟知的劑量形式。其可單獨投與，但一般與 基於所選投藥途徑及標準醫藥操作法而選擇之醫藥載劑一 起投與。 组合用途 較佳地’ PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係一種亦 顯示鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹））與第二 活性治療劑組合投與。該第二活性治療劑較佳係福赛米利 尿劑（furosemide)。福赛米利尿劑應以每日一次或兩次依 143865.doc -14- 201026684 0.5至5 mg/kg投與。一旦患者穩定，較佳係完全停用福赛 米利尿劑。 因此，根據另一態樣，本發明係關於PDE ΙΠ抑制劑及/ 或Ca2+增敏劑（較佳係一種亦顯示鈣增敏效果之pDE πι抑 制劑（诸如匹莫本丹））與福賽米利尿劑之組合用途，其用於 * 治療心臟舒張障礙（較佳係HCM及/或RCM，最佳係HCM) 患者。PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係一種亦顯示 两增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹））與福賽米利 ® 尿劑較佳係以文中所述之劑量投與。 根據另一態樣，本發明係關於一種供治療心臟舒張障礙 (較佳係HCM及/或RCM，最佳係HCM)患者之兩階段組合 療法，其包括在第一階段組合投與PDE 111抑制劑及/或 Ca增敏劑（較佳係一種亦顯示鈣增敏效果之〖Η抑制 劑（諸如匹莫苯丹））與福赛米利尿劑，及在第二階段投與 PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係-種亦顯示飼增敏 籲效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹）），但不使用福赛米 利尿劑。PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係一種亦顯 不鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹））與福賽米 , 利尿劑較佳係以文中所述之劑量投與。 • 鐾於疾病之病理生理學，吾人會期待藉由延長心舒期或 提高冠狀動脈灌注/氧供需比，以進一步改良心臟舒張功 能應為藥物療法之關鍵標的。藉由減少心率可達成該兩種 效果。藉由某些L㈣通道阻斷劑、β_腎上腺素受體枯抗 劑或竇房起搏細胞依賴過極化之内向電流阻斷劑可引起心 143865.doc -15· 201026684 率下降。可期待PDE III抑制劑或Ca2+增敏劑（較佳係匹莫 苯丹）與彼等藥劑（尤其β_阻斷劑或if_阻斷劑）之有利組合， 因為PDE ΠΙ抑制劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係一種亦顯示鈣 增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹））可能會直接或 間接相互制衡，亦即彼等藥劑固有之與心率有關之心臟收 縮力的削弱以及併發之血管收縮。 而且’由PDE III抑制劑所引起之心臟前負荷減少後，由 於直接冠狀血管舒張或壁外抗性減少，藉由周圍血管舒張 以及改良冠狀動脈灌注，可解除心臟負擔，進一步有利於 改善心臟收縮壁功能。 因此’根據另一態樣，本發明係關於一種以PDE III抑制 劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係一種亦顯示鈣增敏效果之pde III抑制劑（諸如匹莫苯丹））與L型鈣通道阻斷劑、β_腎上腺 素受體拮抗劑及/或if-阻斷劑之組合用途，其用於治療心 臟舒張障礙（較佳係HCM及/或RCM，最佳係HCM)患者。 已知「L型鈣通道阻斷劑」包括但不限於地爾硫卓 (diltiazem)、異搏定（verapamii)及非洛地平（felodipine)或 其醫藥可接受的衍生物。 已知之「β-腎上腺素受體拮抗劑」包括但不限於阿替洛 爾（atenolol)及卡維洛爾 （carvedilol)、鹽酸普萘洛爾 (propranolol)、美托洛爾（metoprolol)、索他洛爾 (sotalol)、嗟嗎洛爾（timolol)、布拉洛爾（bupranolol)、艾 司洛爾（esmolol)、奈必洛爾（nebivolol)、比索洛爾 (bisoprolol)。較佳β-腎上腺素受體拮抗劑為卡維洛爾、緩 143865.doc •16· 201026684 釋美托洛爾及奈必洛爾。 已知之「if-阻斷劑」包括但不限於西洛雷定 (cilobradine)或依伐佈雷定（ivabradine)。 以上列出之L型鈣通道阻斷劑、β-腎上腺素受體拮抗劑 ' 及/或if-阻斷劑亦包括其醫藥可接受的衍生物。例如，術 • 語地爾硫卓亦指並包括其任何醫藥可接受的衍生物。 根據另一態樣，PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係 一種亦顯示鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹）)
© 可與ACE抑制劑組合用於治療心臟舒張障礙（較佳係HCM 及/或RCM，最佳係HCM)患者。 已知之「ACE抑制劑」包括但不限於奥馬曲拉 (omapatrilat)、MDL100240、阿拉普利（alacepril)、貝那普 利（benazepril)、甲疏丙脯酸（captopril)、西拉普利 (cilazapril)、地拉普利（delaprU)、依那普利（enalapril)、依 那普利拉（enalaprilat)、福辛普利（fosinopril)、福辛普利拉 (fosinoprilat)、味達普利（imidapril)、賴謹普利 • ... (lisinopril)、培躁普利（perindopril)、啥那普利 (quinapril)、 雷米普利（ramipril)、 雷米普利拉 (ramiprilat)、沙拉新乙酸鹽（saralasin acetate)、替莫普利 * (temocapril)、群多普利（trandolapril)、群多普利拉 (trandolaprilat)、施瑞普利（ceranapril)、莫昔普利 (moexipril)、啥那普利拉（quinaprilat)及螺普利（spirapril) 或其醫藥可接受的衍生物。 因此，根據另一態樣，本發明係關於PDE III抑制劑及/ 143865.doc -17- 201026684 或 曰敏劑（較佳係—種亦顯示約增敏效果之pde III抑 制齊J (諸如匹莫苯丹））與ACE抑制劑之組合用途’其用於治 療〜臟舒張障礙（較佳係沉肘及^RCM，最佳係此⑷患 者，其中該ACE抑制劑係選自包括下列之群：奥馬曲拉、 MDL100240、阿拉普利、貝那普利、甲巯丙脯酸、西拉普 利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、福辛 二利拉米達普利、賴諾普利、培跺普利、喧那普利、雷 米普利、雷米普利拉、沙拉新乙酸鹽、替莫普利、群多普 利群多普利拉、施瑞普利、莫昔普利、啥那普利拉及螺❹ 普利或其醫藥可接受的衍生物。 實例 下列實例用於進一步說明本發明；但其不應視為限制文 中揭示之本發明之範圍。 實例1 HCM貓患者之治療 一隻15歲閹割雜種雄性雄貓（母親：波斯貓，父親：歐
洲短髮猫’體重：6 4)於2⑼8年3月被帶人獸醫診所。該Q 動物昏睡而且不能移動。心血管系統檢測顯示急性循心 竭’伴有心動過速（>180 bpm)。心電圖檢測顯示左心室壁 及中隔增厚，其與HCM有關。 直接投與福赛米利尿劑(1 mg/kg Lv)並無法充分控制病 情。在絕望情形下’口服1>25 mg匹莫笨丹，並預期/擔心 該措施可能進一步使貓的病情惡化。 極令人驚騎地，臨床症狀改良且該猫在數小時内越醒。 143865.doc -18· 201026684 由於主人已觀察到該貓在急性危象之前為不尋常地失去活 躍及隨後幾天傾向惡化，獸醫決定以口服20 mg/kg/d之劑 量的匹莫苯丹持續該治療。該治療仍在繼續中。藉由獲得 之數據證明左心室充血及心臟收縮功能顯著恢復。 參考資料
Fox PR. Hypertrophic cardiomyopathy. Clinical and pathologic correlates. J Vet Cardiol 2003; 5:39-45.
Kittleson MD, Meurs KM, Munro MJ, et al. Familial hypertrophic cardiomyopathy in Maine coon cats. Circulation 1999; 99:3172-3180.
Liu SK, Roberts WC, Maron BJ. Comparison of morphologic findings in spontaneously occurring hypertrophic cardiomyopathy in humans, cats, and dogs. Am J Cardiol 1993; 72:944-951.
Meurs KM, Sanchez X, David RM, et al. A cardiac myosin binding protein C mutation in the Main coon cat with familial hypertrophic cardiomyopathy. Human Molecular Genetics 2005: 14:3587-3593.
Meurs KM, Norgard MM, Ederer MM, et al. A substitution mutation in the myosin binding protein C gene in ragdoll hypertrophic cardiomyopathy. Genomics 2007; 90:261.
Peterson EN, Mooise NS, Brown CA, et al. Heterogeneity of hypertrophy in feline hypertrophic heart disease. JVIM 1993; 7:183-189
Riesen SC, Kovacevic A, Lombard CW, et al. Prevalence of 143865.doc -19- 201026684 heart disease in symptomatic cats: an overview from 1998 to 2005. Schweizer Archiv fur Tierheilkunde 2007; 149:65-71.
Rush JE. Therapy of feline hypertrophic cardiomyopathy. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice Nov.1998; 28:1459-1479
Tilley LP, Weitz J. Pharmacologic and other forms of medical therapy in feline cardiac disease. Veterinary Clinics of North America May 1977; 7:415-420. 143865.doc -20-

Claims (1)

  1. 201026684 七、申請專利範圍·· 1. 一種以第III型磷酸二酯酶（PDE III)抑制劑或Ca2+增敏劑 於製備供治療心臟舒張障礙患者用之藥物的用途。 2. 如請求項1之用途，其中該心臟舒張障礙為肥厚性心肌 • 症。· 、 3.如請求項1或2之用途，其中該PDE III抑制劑亦顯示鈣增 敏效果。 4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該PDE III抑制劑或 Q Ca2+增敏劑係選自由匹莫苯丹（pimobendan)、米力農 (milrinone)、左西孟旦（levosimendan)、氨利酮（amrinone)、依 諾昔酮（enoximone)及匹羅昔酮（piroximone)組成之群。 5. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該PDE III抑制劑為 匹莫苯丹。 6. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該PDE III抑制劑或 Ca2+增敏劑係以口服或非經腸道形式使用。 7. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該藥物所製成之形 ® 式係可以每日每公斤體重使用5至2.500 gg之間之PDE III 抑制劑或Ca2+增敏劑之劑量。 8. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該PDE III抑制劑或 轤 Ca2+增敏劑係依5至2.500 pg/kg體重之間之每日劑量投 與。 9. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該PDE III抑制劑或 Ca2+增敏劑係與福賽米利尿劑（furosemide)—起投與。 10. 如請求項9之用途，其中該福賽米利尿劑係每日一次或 143865.doc 201026684 兩次依0.5至5 mg/kg體重之劑量投與。 11.如明求項1至10中任一項之用途其中該pDE ΙΠ抑制劑 或Ca2增敏劑係選自由β l型鈣通道阻斷劑、β_腎上腺素 受體拮抗劑及if-阻斷劑組成之群。 12_如請求項1至11中任一項之用途，其中該患者為選自由 包括人類之靈長動物、狗、猫及馬組成之群之哺乳動 物。 13. 如請求項1至12中任一項之用途’其中該患者為猫。 14. 一種PDE III抑制劑或Ca2+增敏濟1 ’其係用於治療心臟舒 張障礙患者。 15. —種PDE III抑制劑或Ca2+增敏劑’其係用於治療肥厚性 心肌症患者。 143865.doc 201026684 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 143865.doc
TW098139973A 2008-11-25 2009-11-24 Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or Ca2+ -sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy TW201026684A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08169897 2008-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201026684A true TW201026684A (en) 2010-07-16

Family

ID=40491062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098139973A TW201026684A (en) 2008-11-25 2009-11-24 Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or Ca2+ -sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8664252B2 (zh)
EP (3) EP2702986A1 (zh)
JP (1) JP5643213B2 (zh)
KR (1) KR20110089851A (zh)
CN (1) CN102223882B (zh)
AR (1) AR074214A1 (zh)
AU (1) AU2009319076A1 (zh)
BR (1) BRPI0921868A2 (zh)
CA (1) CA2744505A1 (zh)
CL (1) CL2011001026A1 (zh)
CO (1) CO6400188A2 (zh)
CY (1) CY1114791T1 (zh)
DK (1) DK2370070T3 (zh)
ES (1) ES2436716T3 (zh)
HR (1) HRP20131150T1 (zh)
MX (1) MX2011005444A (zh)
NZ (1) NZ592927A (zh)
PL (1) PL2370070T3 (zh)
PT (1) PT2370070E (zh)
SG (1) SG171783A1 (zh)
SI (1) SI2370070T1 (zh)
TW (1) TW201026684A (zh)
WO (1) WO2010060874A1 (zh)
ZA (1) ZA201103108B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
ES2924478T3 (es) 2012-03-15 2022-10-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos
CN105377235A (zh) 2013-07-19 2016-03-02 勃林格殷格翰动物保健有限公司 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物
BR112016011111B1 (pt) 2013-12-04 2022-11-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
WO2022073954A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan in the anaesthesia of non-human mammals

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8101067A1 (es) 1978-08-25 1980-12-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona
DE3237575A1 (de) 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale mopidamolformen
DE3346123A1 (de) 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8400863D0 (en) 1984-01-13 1984-02-15 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
ZW20586A1 (en) 1985-10-17 1988-05-25 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4868182A (en) 1986-11-05 1989-09-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Enhancement of prazosin
DE3728244A1 (de) 1987-08-25 1989-03-09 Thomae Gmbh Dr K Neue (-)-benzimidazole, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0306846A3 (de) 1987-09-11 1990-05-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue synergistische Kombination bestehend aus einem Phosphodiesterase-Hemmer und einem Thromboxan-A2-Antagonisten und deren Verwendung bzw. Herstellung
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
DE3804490A1 (de) 1988-02-12 1989-08-24 Heumann Pharma Gmbh & Co Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3805635A1 (de) 1988-02-24 1989-09-07 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines arzneimittels mit antiischaemischen wirkungen am herzen und dessen kombinationen mit ss-blockern oder bradycardica
EP0335545B2 (en) 1988-03-29 1998-09-23 University Of Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
GB8824458D0 (en) 1988-10-19 1988-11-23 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB8903130D0 (en) 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
DE4001622A1 (de) 1990-01-20 1991-07-25 Thomae Gmbh Dr K Orale arzneimittelformen von pimobendan
US5364646A (en) 1990-01-10 1994-11-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Oral pharmaceutical forms of pimobendan
GB2251615B (en) 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
EP1311292A2 (en) 2000-06-21 2003-05-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
EP1913939B1 (en) 2000-06-27 2017-05-31 Vectura Limited Formulations for use in inhaler devices
CA2438272A1 (en) 2001-03-02 2002-10-10 John Macor Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same
AU2002312543A1 (en) 2001-08-01 2003-02-17 University Of Utah, Technology Transfer Office Isoform-selective inhibitors and activators of pde3 cyclic
DE10228049A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Flüssige Zubereitung enthaltend Oligopeptide
US20040037869A1 (en) 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
WO2004033444A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-22 Artesian Therapeutics, Inc. Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity
JP2006509790A (ja) * 2002-11-27 2006-03-23 アルテシアン セラピューティック，インコーポレイティド 心不全の治療のための混合されたＰＤＥ阻害およびβアドレナリン拮抗薬活性または部分的作用薬活性を有する化合物
JP2006513222A (ja) * 2002-12-23 2006-04-20 アルテシアン セラピューティック，インコーポレイティド アドレナリン性β受容体およびホスホジエステラーゼに対する抑制活性を有する強心性化合物
WO2005035505A2 (en) 2003-09-30 2005-04-21 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds with phosphodiesterase inhibiting and calcium channel blocking activities
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
JP2005281283A (ja) 2004-03-31 2005-10-13 Akira Matsumori ベンズイミダゾール系薬剤の併用医薬
FI20040675A0 (fi) * 2004-05-12 2004-05-12 Orion Corp Menetelmä sydämen hypertrofian hoitoon ja estoon
NZ534939A (en) 2004-08-26 2007-04-27 Bomac Research Ltd Injectable formulation comprising an anthelmintic compound with complexing compound for improved solubility
US20080255134A1 (en) 2004-11-30 2008-10-16 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic Compounds With Inhibitory Activity Against Beta-Adrenergic Receptors And Phosphodiesterase
CA2588949A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds with mixed pde-inhibitory and .beta.-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure
CN1702243A (zh) 2005-05-31 2005-11-30 刘坚雄 无壁板框架结构装配组合式房屋建筑及其建造方法
WO2007054514A2 (en) 2005-11-14 2007-05-18 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pde iii inhibitors or calcium sensitizers for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1920785A1 (en) * 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin

Also Published As

Publication number Publication date
US20110251208A1 (en) 2011-10-13
EP2370070A1 (en) 2011-10-05
EP2702986A1 (en) 2014-03-05
HRP20131150T1 (hr) 2014-01-03
WO2010060874A1 (en) 2010-06-03
PL2370070T3 (pl) 2014-02-28
NZ592927A (en) 2013-07-26
CN102223882A (zh) 2011-10-19
AU2009319076A1 (en) 2010-06-03
DK2370070T3 (da) 2013-12-02
ES2436716T3 (es) 2014-01-03
JP2012509858A (ja) 2012-04-26
CA2744505A1 (en) 2010-06-03
SI2370070T1 (sl) 2013-12-31
EP2370070B9 (en) 2014-04-23
AR074214A1 (es) 2010-12-29
CL2011001026A1 (es) 2011-09-02
PT2370070E (pt) 2013-11-18
EP2370070B1 (en) 2013-09-04
MX2011005444A (es) 2011-06-09
US8664252B2 (en) 2014-03-04
CO6400188A2 (es) 2012-03-15
BRPI0921868A2 (pt) 2015-12-29
SG171783A1 (en) 2011-07-28
JP5643213B2 (ja) 2014-12-17
KR20110089851A (ko) 2011-08-09
ZA201103108B (en) 2014-03-26
CY1114791T1 (el) 2016-12-14
CN102223882B (zh) 2016-02-03
EP2702987A1 (en) 2014-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201026684A (en) Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or Ca2+ -sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
TWI415599B (zh) Ｐｄｅiii抑制劑用於降低罹患心臟衰竭之哺乳動物之心臟大小之用途
JP4938905B2 (ja) 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストの投与法
US20230059381A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome
EA009983B1 (ru) Лекарственное средство для профилактики и лечения артериосклероза и гипертензии
PT2086535E (pt) Antagonista do receptor de angiotensina ii para o tratamento de doenças sistémicas em gatos
EP3132803B1 (en) Preventive or therapeutic agent for pain associated with herpes zoster in acute phase
CN110573148A (zh) 特发性肺纤维化的治疗
JP4609877B2 (ja) 慢性拒絶反応抑制剤
JP6522845B1 (ja) 非閉塞性肥大型心筋症治療薬
JP2004534760A (ja) 腎線維症の治療
TW201206432A (en) Association of xanthine oxidase inhibitors and angiotensin II receptor antagonists and use thereof
WO2021203779A1 (zh) 治疗肺动脉高压的化合物及其应用
JP6861726B2 (ja) 糖尿病性腎症の治療薬または予防薬
CN118434418A (zh) 用于改善心脏功能的组合物
WO2007123126A1 (ja) 慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤
US20140302022A1 (en) 2-carboxamide clycloamino urea derivatives for use in treating vegf-dependent diseases
JPH0827029A (ja) ５ｈｔ１ 作動薬の新規医薬用途
JP2017066061A (ja) 円形脱毛症治療剤