TW201026684A - Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or Ca2+ -sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy - Google Patents

Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or Ca2+ -sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy Download PDF

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Description

201026684 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥領域，特定言之為獸醫領域。本發明 係關於一種用於治療心臟舒張障礙（較佳係關於肥厚性心 • 肌症（HCM))患者之第III型磷酸二酯酶（PDE III)抑制劑、 . Ca2+增敏劑或其醫藥可接受的衍生物。 【先前技術】 肥厚性心肌症（HCM)為貓中最常見的心臟疾病及該物種 參 最常見的心臟衰竭原因（Riesen等人，2007; Rush等人， 1998)。儘管已提出一種或多種肌小節蛋白之基因變異為 大多數猶患HCM的原因，然而僅對緬因猶（Maine coon)及 布偶I苗（Ragdoll cats)確定一種特定突變（Meurs等人，2005 及2007; Kittleson等人，1999)。在大多數確定患有HCM之 貓中，心臟疾病為最終死因。HCM連同限制型心肌症 (RCM)—起分類為心臟舒張障礙。 貓科HCM之五種常見表型症狀包括1)左心室（LV)之彌 ® 漫、對稱性向心性肥厚；2)具有正常LV後壁之室間隔 (IVS)之非對稱性肥厚，導致IVS在心臟收縮期間撞擊進入 左心室外流道中；3)左心室後壁之非對稱性肥厚（具有正常 IVS厚度）；4)左心室之心室中部肥厚，其防護心底及心 ' 尖，導致心室中部阻塞；及5)單純乳頭肌肥厚，其在緬因 書苗中最常見（Peterson等人，1993; Fox 2003; Liu等人， 1993; Kittleson等人，1999)。 HCM症狀之治療傾向減少左心室外流道壓力階差及呼吸 143865.doc 201026684 困難、胸痛及昏厥之症狀。醫學療法已成功用於大多數患 者。第一種常用藥物為β-阻斷劑（美托洛爾（met〇p〇l01)、阿替 洛爾（atenolol)、比索洛爾（bisoprolol)、鹽酸普萘洛爾 (propranolol))。若症狀及壓力階差持續，可將丙D比胺 (disopyramide)加入β-阻斷劑中。或者’可改用妈通道阻斷劑 (諸如維拉帕米（verapamil))替代β-阻斷劑。 限制型心肌症（RCM)為心肌症之一種形式’其中心壁堅 硬，而限制心臟之適當延伸及充血。心臟節奏性及收縮性 可能正常，但心臟腔室（心房及心室）之堅硬壁阻礙適當充 血，從而減少前負荷及舒張期末容積。因此，血流減少’ 及原本會進入心臟之血液在循環系統中受阻。限制型心肌 症患者隨時間會形成心臟舒張障礙，最終導致心臟衰竭。 PDE III抑制劑及Ca2+增敏劑（諸如，匹莫苯丹（pimobendan) 或左西孟旦（levosimendan))為用於治療來源於動物中之擴張 型心肌症（DCM)或代謝失調心内膜病（DCE)之心臟衰竭 (HF)，尤其用於治療心臟衰竭狗患者之已知化合物（參 見，例如，W0 2005/092343)。已知包括彼等具有Ca2+增 敏效果者之PDE III抑制劑及Ca2+增敏劑會影響肌肉收縮並 可增加左心室收縮性。因此，據信包括彼等具有Ca2+增敏 效果者之PDE III抑制劑及Ca2+增敏劑為治療HCM之禁忌 藥。 左心室向心性肥厚導致左心室内部空間減少及心室鬆弛 減慢，因此阻礙心臟舒張充血。心臟舒張充血改變及心肌 血流減損導致心肌缺血，及由於缺血，導致心肌細胞漸進 143865.doc 201026684 式損失。隨著時間’心臟變得堅硬及無順應性，且肥厚肌 被進一步阻止心臟舒張充血之纖維組織替代。當投與彼等 患者時，預期抑制兒茶酚胺之第二信使者分解（由於抑制 PDE-ΙΙΙ而增力〇胞液cAMP及Ca2+)及增加收縮性蛋白質對 Ca2+之敏感性的PDE-III抑制劑將會進一步削弱心室舒張功 能。而且，提高之心臟收縮功能會進一步增厚左心室（Lv) 壁，尤其係在彼等其中病理解剖變化已導致左心室外流阻 塞之區段，且因此會進一步惡化左心室的幫浦功能。後一 項作又β又之憑據係由尤其可在壓力影響下進行之臨床觀察得 到’其常在臨床上檢查時猶誘發：當猫變得激動時，由於 心率、心臟收縮影響肌收縮力的狀態及LV外流道之血流速 度均增加’及產生之二尖瓣回流’貓咕嚷強度增加。由二 尖瓣收縮膨出或室間隔頂部肥厚引起之LV外流道阻塞，會 增加心臟收縮壁壓力，增加心肌氧需求，導致供需無法配 合，使LV肥厚更惡化，加速心臟舒張障礙，心律不整及最 後隨時間發展成疾病。這是許多臨床醫生開立減緩心律劑 以使心率減慢並減弱此左心室外流道阻塞之動態惡化的原 因之一。而且’ Tilley及其同仁證實對19隻^(：河貓患者刺 激交感神經，會使左心室舒張末壓出現有害之上升現象 (Tilley等人，1977)。該LV舒張末壓之驟然上升導致左心 房壓增加’及隨後之急性肺水腫。咸認為這種使用異丙腎 上腺素（isoproterenol)輸注之模式可模擬貓在壓力下出現之相 關交感性緊張’其可在過去代償性良好的動物中導致肺水 腫急性發作。 143865.doc 201026684 本發明之問題基礎為提供一種藥物，其可治療心臟舒張 障礙（較佳係HCM)及可減少與心臟舒張障礙（尤其HCM)關 聯之心臟衰竭患者之死.亡風險。特定吕之’本發明之問題 基礎為提供一種可治療心臟衰竭患者中之HCM的藥物。 【發明内容】 與不使用影響肌收縮力的藥劑（諸如PDE 111抑制劑及 Ca2 +增敏劑）來治療HCM之一般學說相反，已驚譯地發現 PDE III抑制劑及/或ca2+增敏劑叮用於治療HCM患者。更 一般而言，影響肌收縮力及血管擴張劑（諸如PDE 111抑制 劑及Ca2+增敏劑）可用於治療心臟舒張障礙，特定言之 HCM及/或RCM。因此，根據一個態樣’本發明係關於一 種用於治療HCM(各自用於治療HCM患者）之PDE III抑制劑 及/或Ca2+增敏劑。根據另一態樣，本發明係關於一種用於 治療心臟舒張障礙（較佳係呈HCM及/或RCM形式）之PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑，其各自用於治療心臟舒張障 礙（較佳係HCM及/或RCM)患者。 根據另一態樣，本發明係關於一種以PDE III抑制劑及/ 或Ca2+增敏劑於製備藥物/醫藥組合物之用途，該藥物/醫 藥組合物用於治療心臟舒張障礙（較佳係HCM及/或 RCM)，其各自用於治療心臟舒張障礙（較佳係HCM及/或 RCM)患者。 較佳地，該PDE III抑制劑及Ca2+增敏劑各自係選自包括 下列各者之群：西洛他唾（cilostazol)、匹莫苯丹 (pimobendan)、米力農（milrinone)、左西孟旦（levosimendan)、 143865.doc 201026684 氨利酮（amrinone)、依諾昔酮（en〇xim〇ne)及匹羅昔酮 (piroxim〇ne)TZC_5665、其醫藥可接受的鹽、其衍生物、 其代謝物及其任何前藥。 【實施方式】 本發明之詳文 在本發明之實施例前，應注意文中及隨附請求項範圍内 使用之單數形式「一」包括複數引用詞，除非上下文另外 明確指出。因此，例如，引用之「一種製劑」包括多個此 等製劑，引用之「載劑」係指一種或多種載劑及擅長該項 技藝者所知的其同等物，等。除非另外定義，否則文中所 用之所有技術及科學術語具有一般擅長本發明所屬之技藝 者通常理解之相同意義。除非另外表明或擅長該項技藝者 所知’否則所有指定範圍及數值可在1至5%之間變化，因 此，術語「約」在敘述中省略。儘管在操作或測試本發明 中"T使用與文中所述之彼等相似或相等之任何方法及物 φ 質，現將敘述較佳方法、裝置及物質。文中提及之所有出 版物出於敘述及揭示在可能與本發明有關而使用之出版物 中記錄之物質、賦形劑、載劑及方法之目的，通過引用之 方式併入本文。本文全文均不容許本發明在未授權下無權 藉由先前發明提前該揭示内容之曰期。 以上技術問題之解決方法係由請求項中表徵之敘述及實 施例達成β 本發明係關於一種PDE III抑制劑及/或(：^+增敏劑，較 佳係一種亦顯示鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯 143865.doc 201026684 丹（pimobendan))，其用於治療心臟舒張障礙（較佳係HcM 及/或RCM ’最佳係HCM)，特定言之用於治療心臟舒張障 礙（較佳係HCM及/或RCM，最佳係HCM)患者。本發明不 僅係關於一種PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑，較佳係一 種亦顯示鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹）於治 療HCM之特定用途，而且係關於一種PDE ΠΙ抑制劑及/或 Ca2+增敏劑，較佳係一種亦顯示鈣增敏效果之Pde m抑制 劑（諸如匹莫本丹）之用途’其用於製備供治療心臟舒張障 礙（較佳係HCM及/或RCM，最佳係HCM)患者之藥物/醫藥 組合物。 由心臟舒張障礙引起之心臟衰竭一般描述為心室無法適 當鬆·弛之障礙，常表示其有較堅硬之心室壁。如此引起心 室不適當充血，並因此導致不適當之心搏量。心室鬆弛障 礙亦導致舒張末壓增加’及最終結果與心臟收縮障礙之情 形相同（左心臟衰竭之肺水腫，右心臟衰竭之周邊水腫）。 臟舒張障礙可由與彼等類似導致心臟收縮障礙之過程引 起’尤其指會影響心臟重塑之原因。若仍保留心臟收縮功 能，除非在生理極限下，否則心臟收縮障礙本身沒有症 狀°至少已知兩種形式之心臟收縮障礙（HCm或RCM)。 HCM一般係與急性或慢性心臟衰竭（心臟衰竭）相關或為 其原因。因此’本發明亦係關於一種PDe IH抑制劑及/或 Ca增敏劑’較佳係一種亦顯示鈣增敏效果之pde in抑制 劑（諸如匹莫笨丹），其用於治療心臟衰竭患者中之HCM。 HCM可定義為阻塞性或非阻塞性。HCM之阻塞性變 143865.doc 201026684 化：肥厚性阻塞性心肌病（HOCM)史上一直視為特發性肥 厚性主動脈瓣下狹窄（IHSS)及非對稱性室間隔肥厚 (ASH)。HCM之非阻塞性變化為心尖肥厚性心肌症。 因此，根據另一態樣，本發明係關於一種PDE III抑制劑 及/或Ca2+增敏劑，較佳係一種亦顯示鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹），其用於治療HCM，特定言之用 於治療阻塞性或非阻塞性HCM患者。而且，本發明亦係關 於一種以PDE III抑制劑及/或Ca2 +增敏劑，較佳係亦顯示 鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹）之用途，其用 於製備供治療阻塞性或非阻塞性HCM患者之藥物/醫藥組 合物。 因此，根據另一態樣，本發明係關於一種PDE III抑制劑 及/或Ca2+增敏劑，較佳係一種亦顯示鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹），其用於治療HCM，特定言之用 於治療阻塞性HCM(較佳係肥厚性阻塞性心肌病（HOCM)或 及非對稱性室間隔肥厚（ASH))患者。 因此，根據另一態樣，本發明係關於一種PDE III抑制劑 及/或Ca2+增敏劑，較佳係一種亦顯示鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹），其用於治療HCM，特定言之用 於治療非阻塞性HCM(較佳係心尖肥厚性心肌症）患者。 文中所用之術語「PDE III抑制劑」係指包括其醫藥可接 受衍生物之磷酸二酯酶（PDE)III抑制劑，其預防cAMP分解 成5'AMP，並因此保持CAMP對蛋白激酶及其他第二信使 者激活之作用。 143865.doc 201026684 術語「Ca2+增敏劑」係指包括其醫藥可接受衍生物之任 何化合物’其增加心臟收縮蛋白之Ca2+敏感性，亦即在指 定Ca2+濃度下增加已形成之收縮力。 PDE III抑制劑及Ca2+增敏劑係相關技藝已知並敘述於 (例如）美國專利案第4,906,628號、美國專利案第4 654 342 號' 美國專利案第4,361，563號、美國專利案第5,569,657 號、美國專利案第5，151，420號或EP B-008 391中。 較佳PDE III抑制劑及/或ca2+增敏劑為西洛他唾、匹莫 苯丹、米力農、左西孟旦、氨利酮、依諾昔酮及匹羅昔酮 TZC 5665或其醫藥可接受的鹽、其衍生物、其代謝物及其 前藥。最佳PDE III抑制劑及Ca2+增敏劑分別為匹莫苯丹及 左西孟旦，或其醫藥可接受的鹽、其衍生物、其代謝物及 其前藥。最佳者為匹莫苯丹，其醫藥可接受的鹽、其衍生 物、其代謝物及其前藥。 匹莫苯丹（4,5-二氫_6_[2_(4_曱氧基苯基）笨并咪唑_ 5基]-5-甲基_3(2H)-嗒畊酮）係揭示於Ep B_〇〇8 391中其 全文通過引用之方式併入本文。匹莫苯丹具有通式：
匹莫苯丹為一 一種治療動物（特定言之為狗）之源於播祺刑
匹莫苯丹亦認可為一種治療 143865.doc 201026684 人類心血管之藥物產品。 左西孟旦為一種嗒畊酮-二腈衍生物。特定言之，已知 的左西孟旦為（R)-[[4-(l，4,5,6-四氫_4_甲基侧氧基_3_嗒
11井基）苯基]亞肼基]丙燒二腈並在GB 2228004、US ' 5，151，420&US 5,569,657中早已敘述，其全文通過引用之 * 方式併入本文。左西孟旦具有通式：
文中所用之術語「患者」仙（但*限於）患有心臟舒 障礙（較佳係HCM及/或RCM，最佳係HCM)之動物或 ❹類。㈣「患者」涵蓋哺乳動物’諸如包括人類之靈長! 物。 除靈長動物外，根據本發明之方法可處理多種其他哺; 動物。例如，可處理包括但不限於乳牛、綿羊、山羊 馬、狗、貓、天竺鼠、大鼠或其他牛、羊、馬、犬、从 灌齒動物或鼠科物種之哺乳動物L該方 ^
其他物種（諸如鳥類）中。 』J 較佳為人類患者、狗、猶及馬。最佳為猶 正羅串心膨吝4 , 类貝患者為 正淮心。蜮农竭之女性或男性個體。一 ° ’此等個儀 143865.doc 201026684 為年齡在6及80歲之間之兒童、年輕成年人、成年人或年 老者，較佳係在30及65歲之間。 文中所用之術语「心臟衣竭」係指一種病症，其中心臟 結構或功能問題削弱其提供充足血流以滿足身體需要之能 力’特定言之為任何心臟收縮性病症或疾病。臨床顯示一 般為心臟細胞及分子成份變化及驅動穩衡控制之調節物變 化的結果。心臟衰竭係由包括心肌梗塞及其他形式的缺血 性心臟病、高血壓、心臟瓣膜病及心肌症（諸如肥厚性心 肌症）之若干臨床上明顯的病症引起。 文中所用之術語「有效量」係指當以文中所述之劑量投 與PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑時，足以達成減少患者 肥厚性心肌症之含量。治療進展（減少文中所述之心臟舒 張障礙，較佳係HCM及/或RCM ’最佳係HCM)可藉由標準 心臟病學診斷’例如，藉由超音波心動描記儀、心導管 術、心臟核磁共振顯影監測。 術居其醫藥可接受的衍生物」係指（但不限於）醫藥可 接受的鹽、衍生物、代謝物或藥物之前藥。文中所用之衍 生物包括但不限於所選化合物之任何水合物形式、溶劑合 物、異構體、鏡相異構物、消旋物、外消旋聯合體等。適 宜醫藥可接受的鹽係相關技藝已知並可由無機酸或有機酸 形成，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸 '磷酸、硝酸、乙酸、羥 基乙酸、乳酸、丙嗣酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸富馬 酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫊 酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙 143865.doc -12- 201026684 酸、肉桂酸、水揚酸、甲磺酸、苯磺酸及甲苯磺酸。 劑量 本發明化合物之劑量療程當然係依下列已知因素而定， 諸如特定藥劑之藥效特徵及其投與模式及途徑；接受者之 物種、年齡、性別、健康、醫學病症、體重；症狀性質及 程度；併發處理類型；處理頻率；投與途徑、患者之腎及 肝臟功能，及所需效果。 内科醫生或獸醫可決定並開出用於預防、對抗或阻止病 ® 症進展所需的有效量藥物。藉由一般原則，每一種活性成 份（較佳係匹莫苯丹或左西孟旦）當用於指定效應時，其每 曰劑量係在5及2.500 pg/kg體重，較佳係在1〇至丨5〇〇 Pg/kg體重’尤其更佳係在15至75〇 gg/kg體重，尤其更佳 係在15及500 pg/kg體重，最佳係在2〇及250 pg/kg體重之 範圍内。此等劑量應每曰一次或分成每曰兩次投與。該治 療建議用在臨床上明顯之病例（包括急性及慢性情形下）。 φ 因此’根據另一態樣，本發明係關於一種PDE III抑制劑 及/或Ca2+增敏劑，較佳係一種亦顯示約增敏效果之pDE ΠΙ抑制劑（諸如匹莫笨丹）之用途，其用於製備供治療心臟 舒張障礙（較佳係HCM及/或RCM，最佳係急性或慢性 HCM)患者之藥物/醫藥組合物。 較佳地’使用PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係一 種亦顯示辦增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹））於 治療心臟舒張障礙（較佳係HCM及/或RCM，最佳係HCM) 患者’其中投與劑量係每日5至2.500 pg/kg體重之間，較 143865.doc 13 201026684 佳係在每曰10至1.500 gg/kg體重之間，尤其更佳係在每曰 15至75〇 pg/kg體重之間，尤其更佳係在每日15至5〇〇 Pg/kg體重之間，最佳係在每曰20至250 pg/kg體重之間。 製備包含PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係一種亦 顯示鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹））之醫藥 組合物’以治療心臟舒張障礙（較佳係HCM及/或RCM，最 佳係HCM) ’其使用劑量範圍在每曰5至2 5〇〇 pg/kg體重之 間、較佳係在每日10至1.500 pg/kg體重之間，尤其更佳係 在每曰15至750 pg/kg體重之間，尤其更佳係在每日15至 5〇〇 pg/kg體重之間’最佳係在每曰2〇至25〇叫/“體重之 間。 投藥法 本發明化合物可呈錠劑、膠囊（各包括緩釋或定時釋放 調配物）、藥丸 '粉末、顆粒、醜劑、釘劑、糖漿及乳液 形式之口服劑量形式投與。其亦可呈靜脈内（丸劑或輸 液）、腹膜内、皮下或肌内形式投與，所有均使用一般擅 長醫藥技藝者熟知的劑量形式。其可單獨投與，但一般與 基於所選投藥途徑及標準醫藥操作法而選擇之醫藥載劑一 起投與。 组合用途 較佳地’ PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係一種亦 顯示鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹））與第二 活性治療劑組合投與。該第二活性治療劑較佳係福赛米利 尿劑（furosemide)。福赛米利尿劑應以每日一次或兩次依 143865.doc -14- 201026684 0.5至5 mg/kg投與。一旦患者穩定，較佳係完全停用福赛 米利尿劑。 因此，根據另一態樣，本發明係關於PDE ΙΠ抑制劑及/ 或Ca2+增敏劑（較佳係一種亦顯示鈣增敏效果之pDE πι抑 制劑（诸如匹莫本丹））與福賽米利尿劑之組合用途，其用於 * 治療心臟舒張障礙（較佳係HCM及/或RCM，最佳係HCM) 患者。PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係一種亦顯示 两增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹））與福賽米利 ® 尿劑較佳係以文中所述之劑量投與。 根據另一態樣，本發明係關於一種供治療心臟舒張障礙 (較佳係HCM及/或RCM，最佳係HCM)患者之兩階段組合 療法，其包括在第一階段組合投與PDE 111抑制劑及/或 Ca增敏劑（較佳係一種亦顯示鈣增敏效果之〖Η抑制 劑（諸如匹莫苯丹））與福赛米利尿劑，及在第二階段投與 PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係-種亦顯示飼增敏 籲效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹）），但不使用福赛米 利尿劑。PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係一種亦顯 不鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹））與福賽米 , 利尿劑較佳係以文中所述之劑量投與。 • 鐾於疾病之病理生理學，吾人會期待藉由延長心舒期或 提高冠狀動脈灌注/氧供需比，以進一步改良心臟舒張功 能應為藥物療法之關鍵標的。藉由減少心率可達成該兩種 效果。藉由某些L㈣通道阻斷劑、β_腎上腺素受體枯抗 劑或竇房起搏細胞依賴過極化之内向電流阻斷劑可引起心 143865.doc -15· 201026684 率下降。可期待PDE III抑制劑或Ca2+增敏劑（較佳係匹莫 苯丹）與彼等藥劑（尤其β_阻斷劑或if_阻斷劑）之有利組合， 因為PDE ΠΙ抑制劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係一種亦顯示鈣 增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹））可能會直接或 間接相互制衡，亦即彼等藥劑固有之與心率有關之心臟收 縮力的削弱以及併發之血管收縮。 而且’由PDE III抑制劑所引起之心臟前負荷減少後，由 於直接冠狀血管舒張或壁外抗性減少，藉由周圍血管舒張 以及改良冠狀動脈灌注，可解除心臟負擔，進一步有利於 改善心臟收縮壁功能。 因此’根據另一態樣，本發明係關於一種以PDE III抑制 劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係一種亦顯示鈣增敏效果之pde III抑制劑（諸如匹莫苯丹））與L型鈣通道阻斷劑、β_腎上腺 素受體拮抗劑及/或if-阻斷劑之組合用途，其用於治療心 臟舒張障礙（較佳係HCM及/或RCM，最佳係HCM)患者。 已知「L型鈣通道阻斷劑」包括但不限於地爾硫卓 (diltiazem)、異搏定（verapamii)及非洛地平（felodipine)或 其醫藥可接受的衍生物。 已知之「β-腎上腺素受體拮抗劑」包括但不限於阿替洛 爾（atenolol)及卡維洛爾 （carvedilol)、鹽酸普萘洛爾 (propranolol)、美托洛爾（metoprolol)、索他洛爾 (sotalol)、嗟嗎洛爾（timolol)、布拉洛爾（bupranolol)、艾 司洛爾（esmolol)、奈必洛爾（nebivolol)、比索洛爾 (bisoprolol)。較佳β-腎上腺素受體拮抗劑為卡維洛爾、緩 143865.doc •16· 201026684 釋美托洛爾及奈必洛爾。 已知之「if-阻斷劑」包括但不限於西洛雷定 (cilobradine)或依伐佈雷定（ivabradine)。 以上列出之L型鈣通道阻斷劑、β-腎上腺素受體拮抗劑 ' 及/或if-阻斷劑亦包括其醫藥可接受的衍生物。例如，術 • 語地爾硫卓亦指並包括其任何醫藥可接受的衍生物。 根據另一態樣，PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑（較佳係 一種亦顯示鈣增敏效果之PDE III抑制劑（諸如匹莫苯丹）)
© 可與ACE抑制劑組合用於治療心臟舒張障礙（較佳係HCM 及/或RCM，最佳係HCM)患者。 已知之「ACE抑制劑」包括但不限於奥馬曲拉 (omapatrilat)、MDL100240、阿拉普利（alacepril)、貝那普 利（benazepril)、甲疏丙脯酸（captopril)、西拉普利 (cilazapril)、地拉普利（delaprU)、依那普利（enalapril)、依 那普利拉（enalaprilat)、福辛普利（fosinopril)、福辛普利拉 (fosinoprilat)、味達普利（imidapril)、賴謹普利 • ... (lisinopril)、培躁普利（perindopril)、啥那普利 (quinapril)、 雷米普利（ramipril)、 雷米普利拉 (ramiprilat)、沙拉新乙酸鹽（saralasin acetate)、替莫普利 * (temocapril)、群多普利（trandolapril)、群多普利拉 (trandolaprilat)、施瑞普利（ceranapril)、莫昔普利 (moexipril)、啥那普利拉（quinaprilat)及螺普利（spirapril) 或其醫藥可接受的衍生物。 因此，根據另一態樣，本發明係關於PDE III抑制劑及/ 143865.doc -17- 201026684 或 曰敏劑（較佳係—種亦顯示約增敏效果之pde III抑 制齊J (諸如匹莫苯丹））與ACE抑制劑之組合用途’其用於治 療〜臟舒張障礙（較佳係沉肘及^RCM，最佳係此⑷患 者，其中該ACE抑制劑係選自包括下列之群：奥馬曲拉、 MDL100240、阿拉普利、貝那普利、甲巯丙脯酸、西拉普 利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、福辛 二利拉米達普利、賴諾普利、培跺普利、喧那普利、雷 米普利、雷米普利拉、沙拉新乙酸鹽、替莫普利、群多普 利群多普利拉、施瑞普利、莫昔普利、啥那普利拉及螺❹ 普利或其醫藥可接受的衍生物。 實例 下列實例用於進一步說明本發明；但其不應視為限制文 中揭示之本發明之範圍。 實例1 HCM貓患者之治療 一隻15歲閹割雜種雄性雄貓（母親：波斯貓，父親：歐
洲短髮猫’體重：6 4)於2⑼8年3月被帶人獸醫診所。該Q 動物昏睡而且不能移動。心血管系統檢測顯示急性循心 竭’伴有心動過速（>180 bpm)。心電圖檢測顯示左心室壁 及中隔增厚，其與HCM有關。 直接投與福赛米利尿劑(1 mg/kg Lv)並無法充分控制病 情。在絕望情形下’口服1>25 mg匹莫笨丹，並預期/擔心 該措施可能進一步使貓的病情惡化。 極令人驚騎地，臨床症狀改良且該猫在數小時内越醒。 143865.doc -18· 201026684 由於主人已觀察到該貓在急性危象之前為不尋常地失去活 躍及隨後幾天傾向惡化，獸醫決定以口服20 mg/kg/d之劑 量的匹莫苯丹持續該治療。該治療仍在繼續中。藉由獲得 之數據證明左心室充血及心臟收縮功能顯著恢復。 參考資料
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Claims (1)

  1. 201026684 七、申請專利範圍·· 1. 一種以第III型磷酸二酯酶（PDE III)抑制劑或Ca2+增敏劑 於製備供治療心臟舒張障礙患者用之藥物的用途。 2. 如請求項1之用途，其中該心臟舒張障礙為肥厚性心肌 • 症。· 、 3.如請求項1或2之用途，其中該PDE III抑制劑亦顯示鈣增 敏效果。 4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該PDE III抑制劑或 Q Ca2+增敏劑係選自由匹莫苯丹（pimobendan)、米力農 (milrinone)、左西孟旦（levosimendan)、氨利酮（amrinone)、依 諾昔酮（enoximone)及匹羅昔酮（piroximone)組成之群。 5. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該PDE III抑制劑為 匹莫苯丹。 6. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該PDE III抑制劑或 Ca2+增敏劑係以口服或非經腸道形式使用。 7. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該藥物所製成之形 ® 式係可以每日每公斤體重使用5至2.500 gg之間之PDE III 抑制劑或Ca2+增敏劑之劑量。 8. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該PDE III抑制劑或 轤 Ca2+增敏劑係依5至2.500 pg/kg體重之間之每日劑量投 與。 9. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該PDE III抑制劑或 Ca2+增敏劑係與福賽米利尿劑（furosemide)—起投與。 10. 如請求項9之用途，其中該福賽米利尿劑係每日一次或 143865.doc 201026684 兩次依0.5至5 mg/kg體重之劑量投與。 11.如明求項1至10中任一項之用途其中該pDE ΙΠ抑制劑 或Ca2增敏劑係選自由β l型鈣通道阻斷劑、β_腎上腺素 受體拮抗劑及if-阻斷劑組成之群。 12_如請求項1至11中任一項之用途，其中該患者為選自由 包括人類之靈長動物、狗、猫及馬組成之群之哺乳動 物。 13. 如請求項1至12中任一項之用途’其中該患者為猫。 14. 一種PDE III抑制劑或Ca2+增敏濟1 ’其係用於治療心臟舒 張障礙患者。 15. —種PDE III抑制劑或Ca2+增敏劑’其係用於治療肥厚性 心肌症患者。 143865.doc 201026684 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 143865.doc
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