JP2000159690A - Ｃｏｘ―２阻害剤を含有する悪液質の予防剤、又は治療剤 - Google Patents
Ｃｏｘ―２阻害剤を含有する悪液質の予防剤、又は治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】優れた悪液質の予防剤又は治療剤を提供する。
【解決手段】 シクロオキシゲナーゼ２阻害剤を含有す
る悪液質の予防剤、又は治療剤。
る悪液質の予防剤、又は治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、悪液質の予防剤又
は治療剤に関する。
は治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】悪液質は、悪性腫瘍、結核、糖尿病、血
液疾患、内分泌疾患、感染症および後天性免疫不全症候
群等の慢性病において、進行性の体重減少、貧血、浮
腫、食欲不振などを主症状とする全身性の疾患である。
液疾患、内分泌疾患、感染症および後天性免疫不全症候
群等の慢性病において、進行性の体重減少、貧血、浮
腫、食欲不振などを主症状とする全身性の疾患である。
【０００３】特に悪性腫瘍の患者が悪液質を発症した場
合において、抗腫瘍剤を投与し続け、抗腫瘍効果が現れ
たとしても、むしろ抗腫瘍剤による骨髄毒性などの副作
用が加わり、通常は悪液質の改善効果は認められない。
合において、抗腫瘍剤を投与し続け、抗腫瘍効果が現れ
たとしても、むしろ抗腫瘍剤による骨髄毒性などの副作
用が加わり、通常は悪液質の改善効果は認められない。
【０００４】また、悪液質が進行すると、その患者の体
力が著しく減退するため、一般的に毒性の強いとされて
いる抗腫瘍剤による治療を続行することができなくな
り、悪性腫瘍の治療に支障をきたすことになる。
力が著しく減退するため、一般的に毒性の強いとされて
いる抗腫瘍剤による治療を続行することができなくな
り、悪性腫瘍の治療に支障をきたすことになる。
【０００５】更に、悪液質の症状を改善するために、栄
養補給を行うことが多いが、これは、かえって悪性腫瘍
の憎悪をきたし、患者の生存期間を短縮する傾向があっ
た。
養補給を行うことが多いが、これは、かえって悪性腫瘍
の憎悪をきたし、患者の生存期間を短縮する傾向があっ
た。
【０００６】現在のところ、悪液質に対しては、満足の
いく治療法は確立しておらず、悪液質の症状を軽減する
薬剤の開発が望まれていた。
いく治療法は確立しておらず、悪液質の症状を軽減する
薬剤の開発が望まれていた。
【０００７】また、本発明の組成物の有効成分である、
化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、
化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ又は化合物Ｉはシクロオ
キシゲナーゼー２（ＣＯＸ−２）選択的阻害活性、炎症
性サイトカイン（特にＩＬ−１及びＴＮＦα）産生抑制
作用、ロイコトリエン（特にＬＴＢ4）産生抑制作用、
骨吸収抑制作用、鎮痛作用、抗炎症作用及び解熱作用を
有することが知られている（国際公開番号ＷＯ９５／０
０５０１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，１３４７
（１９９７）、国際公開番号ＷＯ９４／１３６３５、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５５，４４（１９９７）、Ｐ
ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，４７，５５（１９９
４）、公開番号特開平９−５２８８２、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．，６７，３０５（１９９５）、Ｉｎ
ｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４７，Ｓｕｐｐｌ．３，Ｓ２５
７（１９９７）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，４５
７０（１９９５）、米国特許番号５４７４９９５、欧州
特許番号８６３１３４、国際公開番号ＷＯ９８／０６７
０８）が、悪液質に対する作用は知られていなかった。
化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、
化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ又は化合物Ｉはシクロオ
キシゲナーゼー２（ＣＯＸ−２）選択的阻害活性、炎症
性サイトカイン（特にＩＬ−１及びＴＮＦα）産生抑制
作用、ロイコトリエン（特にＬＴＢ4）産生抑制作用、
骨吸収抑制作用、鎮痛作用、抗炎症作用及び解熱作用を
有することが知られている（国際公開番号ＷＯ９５／０
０５０１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，１３４７
（１９９７）、国際公開番号ＷＯ９４／１３６３５、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５５，４４（１９９７）、Ｐ
ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，４７，５５（１９９
４）、公開番号特開平９−５２８８２、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．，６７，３０５（１９９５）、Ｉｎ
ｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４７，Ｓｕｐｐｌ．３，Ｓ２５
７（１９９７）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，４５
７０（１９９５）、米国特許番号５４７４９９５、欧州
特許番号８６３１３４、国際公開番号ＷＯ９８／０６７
０８）が、悪液質に対する作用は知られていなかった。
【０００８】尚、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合
物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合
物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ及び化合物Ｌは、以下に示す
化学構造を持つ化合物である。
物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合
物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ及び化合物Ｌは、以下に示す
化学構造を持つ化合物である。
【０００９】
【化１】 また、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合
物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合
物Ｊ、化合物Ｋ及び化合物Ｌの化学名は、それぞれ、３
−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−メタン
スルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、４−
（５−ｐ−トルイル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（一般
名セレコキシブ）、Ｎ−（６−（２，４−ジフルオロフ
ェニルチオ）−１−オキソインダン−５−イル）メタン
スルホンアミド、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−
（５−メチルチアゾール−２−イル）−２−Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオ
キシド（一般名メロキシカム）、Ｎ−（４−ニトロ−２
−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド（一般名
ニメスリド）、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル
オギザゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスル
ホンアミド、Ｎ−（３−ホルミルアミノ−４−オキソ−
６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）
メタンスルホンアミド、（Ｅ）−２−エチル−５−
（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベ
ンジリデン−１，２−イソチアゾリジン−１，１−ジオ
キサイド、１−（４−メタンスルホニルフェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン、３−フェ
ニル−４−（４−メタンスルホニルフェニル）−５H−
フラン−２−オン、２−（３，５−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−シ
クロペンテン−オン及び４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
である。
物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合
物Ｊ、化合物Ｋ及び化合物Ｌの化学名は、それぞれ、３
−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−メタン
スルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、４−
（５−ｐ−トルイル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（一般
名セレコキシブ）、Ｎ−（６−（２，４−ジフルオロフ
ェニルチオ）−１−オキソインダン−５−イル）メタン
スルホンアミド、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−
（５−メチルチアゾール−２−イル）−２−Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオ
キシド（一般名メロキシカム）、Ｎ−（４−ニトロ−２
−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド（一般名
ニメスリド）、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル
オギザゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスル
ホンアミド、Ｎ−（３−ホルミルアミノ−４−オキソ−
６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）
メタンスルホンアミド、（Ｅ）−２−エチル−５−
（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベ
ンジリデン−１，２−イソチアゾリジン−１，１−ジオ
キサイド、１−（４−メタンスルホニルフェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン、３−フェ
ニル−４−（４−メタンスルホニルフェニル）−５H−
フラン−２−オン、２−（３，５−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−シ
クロペンテン−オン及び４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
である。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、シクロ
オキシゲナーゼ２阻害剤、特に、化合物Ａ、化合物Ｂ、
化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、
化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ及び化合物Ｌ
が優れた悪液質の予防又は抑制効果を有することを見い
だし、本発明を完成した。
オキシゲナーゼ２阻害剤、特に、化合物Ａ、化合物Ｂ、
化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、
化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ及び化合物Ｌ
が優れた悪液質の予防又は抑制効果を有することを見い
だし、本発明を完成した。
【００１１】更に、本願の他の課題としては、悪液質の
予防剤又は治療剤を製造するためのシクロオキシゲナー
ゼ２阻害剤、特に、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化
合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化
合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ又は化合物Ｌの使用、及
び、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物
Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物
Ｊ、化合物Ｋ又は化合物Ｌと抗癌剤を、同時に、別々
に、又は順次に使用するために、含有する医薬を見いだ
したことである。
予防剤又は治療剤を製造するためのシクロオキシゲナー
ゼ２阻害剤、特に、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化
合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化
合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ又は化合物Ｌの使用、及
び、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物
Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物
Ｊ、化合物Ｋ又は化合物Ｌと抗癌剤を、同時に、別々
に、又は順次に使用するために、含有する医薬を見いだ
したことである。
【００１２】尚、「同時に」とは、ほぼ同じ時間に服用
することをいい、「別々に」とは、異なった時間に別々
に服用することをいい、例えば、１日目に１の薬剤、２
日目に他の薬剤を服用するような場合をいう。
することをいい、「別々に」とは、異なった時間に別々
に服用することをいい、例えば、１日目に１の薬剤、２
日目に他の薬剤を服用するような場合をいう。
【００１３】「順次に」とは、順番に従って服用するこ
とをいい、例えば、最初に１の薬剤を服用し、次いで、
決められた時間後に、他の薬剤を服用するような場合を
いう。
とをいい、例えば、最初に１の薬剤を服用し、次いで、
決められた時間後に、他の薬剤を服用するような場合を
いう。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明の新規な、悪液質
の予防剤又は治療剤は、シクロオキシゲナーゼ２阻害
剤、特に、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、
化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、
化合物Ｊ、化合物Ｋ若しくは化合物Ｌ又はその薬理上許
容される塩を含有する悪液質の予防剤又は治療剤であ
る。
の予防剤又は治療剤は、シクロオキシゲナーゼ２阻害
剤、特に、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、
化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、
化合物Ｊ、化合物Ｋ若しくは化合物Ｌ又はその薬理上許
容される塩を含有する悪液質の予防剤又は治療剤であ
る。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明の新規な組成物が有効成分
として含有する化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物
Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物
Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ若しくは化合物Ｌ又はその薬理
上許容される塩は公知の化合物であり、その製造方法
は、国際公開番号ＷＯ９５／００５０１、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，４０，１３４７（１９９７）、国際公開番
号ＷＯ９４／１３６３５、公開番号特開昭５４−９２９
７６、公開番号特開昭４９−４２６４０、公開番号特開
平９−５２８８２、公開番号特開平２−４９７７８、公
開番号特開平６−２１１８１９、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，３８，４５７０（１９９５）、米国特許番号５４
７４９９５、欧州特許番号８６３１３４、国際公開番号
ＷＯ９８／０６７０８に開示されている。
として含有する化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物
Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物
Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ若しくは化合物Ｌ又はその薬理
上許容される塩は公知の化合物であり、その製造方法
は、国際公開番号ＷＯ９５／００５０１、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，４０，１３４７（１９９７）、国際公開番
号ＷＯ９４／１３６３５、公開番号特開昭５４−９２９
７６、公開番号特開昭４９−４２６４０、公開番号特開
平９−５２８８２、公開番号特開平２−４９７７８、公
開番号特開平６−２１１８１９、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，３８，４５７０（１９９５）、米国特許番号５４
７４９９５、欧州特許番号８６３１３４、国際公開番号
ＷＯ９８／０６７０８に開示されている。
【００１６】本発明の新規な組成物は、優れた悪液質の
予防又は治療作用を有し、且つ、毒性も低いので、予防
剤又は治療剤として有用である。
予防又は治療作用を有し、且つ、毒性も低いので、予防
剤又は治療剤として有用である。
【００１７】更に、本発明の新規な組成物は、５−フル
オロウラシル、シスプラチン、タモキシフェン、タキソ
ール、タキソテール及び塩酸イリノテカンからなる群よ
り選択される抗癌剤と同時に、別々に、又は、順次に使
用することができ、特に、同時に投与する場合は、単一
組成物中に、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、特に、化
合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化
合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊ、化
合物Ｋ若しくは化合物Ｌ又はその薬理上許容される塩及
び上記抗癌剤が含まれていてもよい。
オロウラシル、シスプラチン、タモキシフェン、タキソ
ール、タキソテール及び塩酸イリノテカンからなる群よ
り選択される抗癌剤と同時に、別々に、又は、順次に使
用することができ、特に、同時に投与する場合は、単一
組成物中に、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、特に、化
合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化
合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊ、化
合物Ｋ若しくは化合物Ｌ又はその薬理上許容される塩及
び上記抗癌剤が含まれていてもよい。
【００１８】本発明の組成物の形態としては、例えば、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等
による経口投与又は注射剤若しくは座剤等による非経口
投与を挙げることができ、これらの製剤は、賦形剤（例
えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトー
ルのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導
体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビ
アゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形
剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸
カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような
珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭
酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような
硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑
沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金
属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のよ
うなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムの
ような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリ
ウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫
酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウ
リル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及
び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤
（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マ
クロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げる
ことができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース
誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチル
スターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのよう
な化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げること
ができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラ
ベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコ
ールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フ
ェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサ
ール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることが
できる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘
味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈
剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等
による経口投与又は注射剤若しくは座剤等による非経口
投与を挙げることができ、これらの製剤は、賦形剤（例
えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトー
ルのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導
体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビ
アゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形
剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸
カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような
珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭
酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような
硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑
沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金
属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のよ
うなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムの
ような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリ
ウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫
酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウ
リル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及
び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤
（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マ
クロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げる
ことができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース
誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチル
スターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのよう
な化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げること
ができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラ
ベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコ
ールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フ
ェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサ
ール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることが
できる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘
味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈
剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００１９】その使用量は症状、年齢、投与方法等によ
り異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対し
て１日あたり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ（好まし
くは０．１ｍｇ／ｋｇ）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ
（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ）を１回又は数回に分け
て、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与
の場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．
００１ｍｇ／ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ）、
上限として、１０ｍｇ／ｋｇ（好ましくは５ｍｇ／ｋ
ｇ）を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与するこ
とが望ましい。
り異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対し
て１日あたり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ（好まし
くは０．１ｍｇ／ｋｇ）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ
（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ）を１回又は数回に分け
て、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与
の場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．
００１ｍｇ／ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ）、
上限として、１０ｍｇ／ｋｇ（好ましくは５ｍｇ／ｋ
ｇ）を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与するこ
とが望ましい。
【００２０】以下に実施例及び製剤例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明する。
さらに具体的に説明する。
【００２１】
【実施例】マウス結腸癌Ｃｏｌｏｎ２６細胞担癌マウス
における抗悪液質効果試験
における抗悪液質効果試験
【００２２】
【実施例１】１群１０匹のＣＤＦ１マウス（雌性、１６
週齢）の皮下に、マウス結腸癌Ｃｏｌｏｎ２６細胞を１
ｘ１０6個移植した。
週齢）の皮下に、マウス結腸癌Ｃｏｌｏｎ２６細胞を１
ｘ１０6個移植した。
【００２３】被検薬剤（化合物Ａ）は、０．５％カルボ
キシメチルセルロース（ＣＭＣ）含有滅菌蒸留水にて懸
濁し、１日１回、腫瘍細胞移植日より連日経口投与し
た。
キシメチルセルロース（ＣＭＣ）含有滅菌蒸留水にて懸
濁し、１日１回、腫瘍細胞移植日より連日経口投与し
た。
【００２４】癌移植後０日目（Day０）の平均体重に比
し、悪液質による体重減少が認められた、癌移植後２２
日目（Day２２）における平均体重変化（Δｇ）を、抗
悪液質効果の指標とした。尚、Day０における各群のマ
ウス平均体重は、２５−２６ｇであった。
し、悪液質による体重減少が認められた、癌移植後２２
日目（Day２２）における平均体重変化（Δｇ）を、抗
悪液質効果の指標とした。尚、Day０における各群のマ
ウス平均体重は、２５−２６ｇであった。
【００２５】平均体重変化を下記表１に示す。
【００２６】平均体重変化（Δｇ）＝Ａ−Ｂ Ａ：Day２２の平均体重（ｇ） Ｂ：Day０の平均体重（ｇ）
【００２７】
【表１】 表１より明らかなように化合物Ａは、マウス腫瘍悪液質
を抑制し、平均体重の減少を著明に回復した。
を抑制し、平均体重の減少を著明に回復した。
【００２８】
【実施例２】１群１０匹のＣＤＦ１マウス（雌性、7週
齢）の皮下に、マウス結腸癌Ｃｏｌｏｎ２６細胞を１ｘ
１０6個移植した。
齢）の皮下に、マウス結腸癌Ｃｏｌｏｎ２６細胞を１ｘ
１０6個移植した。
【００２９】被検薬剤（化合物Ｂ）は、０．５％カルボ
キシメチルセルロース（ＣＭＣ）含有滅菌蒸留水にて懸
濁し、１日１回、腫瘍細胞移植日より連日経口投与し
た。
キシメチルセルロース（ＣＭＣ）含有滅菌蒸留水にて懸
濁し、１日１回、腫瘍細胞移植日より連日経口投与し
た。
【００３０】癌移植後０日目（Day０）の平均体重に比
し、悪液質による体重減少が認められた、癌移植後１５
日目（Day１５）における平均体重変化（Δｇ）を、抗
悪液質効果の指標とした。尚、Day０における各群のマ
ウス平均体重は、２０−２１ｇであった。
し、悪液質による体重減少が認められた、癌移植後１５
日目（Day１５）における平均体重変化（Δｇ）を、抗
悪液質効果の指標とした。尚、Day０における各群のマ
ウス平均体重は、２０−２１ｇであった。
【００３１】平均体重増加を下記表２に示す。
【００３２】平均体重変化（Δｇ）＝Ａ−Ｂ Ａ：Day１５の平均体重（ｇ） Ｂ：Day０の平均体重（ｇ）
【００３３】
【表２】 表２より明らかなように化合物Ｂは、マウス腫瘍悪液質
を抑制し、平均体重の減少を著明に回復した。
を抑制し、平均体重の減少を著明に回復した。
【００３４】
【実施例３】実施例１と同様に、被検薬物（化合物Ｃ、
化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、
化合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ又は化合物Ｌ）を投与す
る。
化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、
化合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ又は化合物Ｌ）を投与す
る。
【００３５】化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物
Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物
Ｋ及び化合物Ｌは、マウス腫瘍悪液質を抑制し、平均体
重の減少を著明に回復する。延命活性試験
Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物
Ｋ及び化合物Ｌは、マウス腫瘍悪液質を抑制し、平均体
重の減少を著明に回復する。延命活性試験
【００３６】
【実施例４】上記「実施例１」で用いたマウスの観察を
続け、それぞれのマウスの生存日数に基づき、延命率を
求め、これを延命効果の指標とした。
続け、それぞれのマウスの生存日数に基づき、延命率を
求め、これを延命効果の指標とした。
【００３７】尚、薬剤投与群に対しては、癌移植後２３
日目以降も、１日１回、薬剤を経口投与した。
日目以降も、１日１回、薬剤を経口投与した。
【００３８】延命率（％）＝（Ａ／Ｂ−１）×１００ Ａ：薬剤投与群生存日数の中央値 Ｂ：薬剤非投与群生存日数の中央値 延命率及び生存日数を下記表３に示す。
【００３９】
【表３】 化合物 投与量 生存日数 延命率 （ｍｇ／ｋｇ） （中央値：日） （％） 化合物Ａ １０ ４３．５ ９１ 化合物Ａ ３ ３７．５ ６３ 化合物Ａ １ ４０．５ ７６ 薬剤非投与群 − ２３．０ − 表２より明らかなように化合物Ａは、マウス腫瘍悪液質
を抑制し、著明な延命活性を示した。
を抑制し、著明な延命活性を示した。
【００４０】
【実施例５】実施例４と同様に、被検薬物（化合物Ｂ、
化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、
化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ又は化合物
Ｌ）を投与したマウスの観察を続ける。
化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、
化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ又は化合物
Ｌ）を投与したマウスの観察を続ける。
【００４１】化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物
Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物
Ｊ、化合物Ｋ及び化合物Ｌは、マウス腫瘍悪液質を抑制
し、著明な延命活性を示す。抗癌剤との併用試験
Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物
Ｊ、化合物Ｋ及び化合物Ｌは、マウス腫瘍悪液質を抑制
し、著明な延命活性を示す。抗癌剤との併用試験
【００４２】
【実施例６】実施例１と同様に、ＣＤＦ１マウスに、マ
ウス結腸癌細胞を移植し、このマウスに、被検薬剤（化
合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化
合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊ、化
合物Ｋ又は化合物Ｌ）及び抗癌剤（５−フルオロウラシ
ル又はシスプラチン）を投与する。
ウス結腸癌細胞を移植し、このマウスに、被検薬剤（化
合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化
合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊ、化
合物Ｋ又は化合物Ｌ）及び抗癌剤（５−フルオロウラシ
ル又はシスプラチン）を投与する。
【００４３】化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物
Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物
Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ又は化合物Ｌ及び抗癌剤を併用
することにより、腫瘍の増殖及び悪液質は顕著に抑制さ
れ、著明な延命活性を示す。
Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物
Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ又は化合物Ｌ及び抗癌剤を併用
することにより、腫瘍の増殖及び悪液質は顕著に抑制さ
れ、著明な延命活性を示す。
【００４４】
【００４５】
【製剤例１】（カプセル剤）消化性油状化合物、例え
ば、大豆油、綿実油又はオリーブ油中に入れた、化合物
Ａの混合物を調整し、正置換ポンプでゼラチン中に注入
して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセル
を得、洗浄後、乾燥する。
ば、大豆油、綿実油又はオリーブ油中に入れた、化合物
Ａの混合物を調整し、正置換ポンプでゼラチン中に注入
して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセル
を得、洗浄後、乾燥する。
【００４６】
【製剤例２】（錠剤）常法に従って、１００ｍｇの化合
物Ａ、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのス
テアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロ
ース、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクトー
スを用いて製造する。
物Ａ、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのス
テアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロ
ース、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクトー
スを用いて製造する。
【００４７】尚、所望により、剤皮を塗布する。
【００４８】
【製剤例３】（注射剤）１．５重量％の化合物Aを、１
０容量％のプロピレングリコール中で撹拌し、次いで、
注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造する。
０容量％のプロピレングリコール中で撹拌し、次いで、
注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造する。
【００４９】
【製剤例４】（懸濁剤）精製水５ｍｌ中に、１００ｍｇ
の微粉化した化合物Ａ、１００ｍｇのナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、
１．０ｇのソルビトール溶液（日本薬局方）及び０．０
２５ｍｌのバニリンを含有するように製造する。
の微粉化した化合物Ａ、１００ｍｇのナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、
１．０ｇのソルビトール溶液（日本薬局方）及び０．０
２５ｍｌのバニリンを含有するように製造する。
【００５０】
【発明の効果】本願発明の組成物は、悪性腫瘍、結核、
糖尿病、血液疾患、内分泌疾患、感染症及び後天性免疫
不全症候群等様々な病態において観察される悪液質の抑
制又は改善において有用である。
糖尿病、血液疾患、内分泌疾患、感染症及び後天性免疫
不全症候群等様々な病態において観察される悪液質の抑
制又は改善において有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/34 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/34 ６０１ ４Ｃ０８４ 31/35 ６０２ 31/35 ６０２ ４Ｃ０８６ 31/415 ６０１ 31/415 ６０１ ４Ｃ２０６ 31/42 ６０１ 31/42 ６０１ 31/425 31/425 ６０２ ６０２ // Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｅ 263/32 263/32 275/02 275/02 307/58 307/58 311/22 311/22 417/12 ３３５ 417/12 ３３５ (72)発明者 金井 さおり 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 木村 富美夫 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C033 AA09 AA20 4C037 JA04 4C056 BA10 4C062 EE44 4C063 AA01 BB09 CC64 DD62 EE01 4C084 AA17 AA19 NA14 ZB262 ZC202 ZC541 4C086 AA01 AA02 BA02 BA03 BA08 BC36 BC43 BC67 BC69 BC79 BC82 BC89 CB22 DA32 GA10 MA01 MA02 MA10 NA14 ZC54 4C206 AA01 AA02 JA11 JA19 MA01 MA02 NA14 ZC54
Claims (17)
- 【請求項１】シクロオキシゲナーゼ２阻害剤を含有する
悪液質の予防剤、又は治療剤。 - 【請求項２】シクロオキシゲナーゼ２阻害剤が、 ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−メタ
ンスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 ４−（５−ｐ−トルイル−３−トリフルオロメチル−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（６−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）−１−
オキソインダン−５−イル）メタンスルホンアミド、 ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチルチアゾ
ール−２−イル）−２−Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド、 Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンス
ルホンアミド、 ４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオギザゾール−
５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（３−ホルミルアミノ−４−オキソ−６−フェノキ
シ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）メタンスルホ
ンアミド、 （Ｅ）−２−エチル−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，２−イソチ
アゾリジン−１，１−ジオキサイド、 １−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−（４−フ
ルオロフェニル）シクロペンテン、 ３−フェニル−４−（４−メタンスルホニルフェニル）
−５H−フラン−２−オン、 ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メタ
ンスルホニルフェニル）−２−シクロペンテン−オン若
しくは４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール
−４−イル）ベンゼンスルホンアミド又はその薬理上許
容される塩である請求項1に記載の悪液質の予防剤又は
治療剤。 - 【請求項３】シクロオキシゲナーゼ２阻害剤が３−
（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−メタンス
ルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン又はその
薬理上許容される塩である請求項1に記載の悪液質の予
防剤又は治療剤。 - 【請求項４】シクロオキシゲナーゼ２阻害剤が４−（５
−ｐ−トルイル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド又はその薬
理上許容される塩である請求項1に記載の悪液質の予防
剤又は治療剤。 - 【請求項５】シクロオキシゲナーゼ２阻害剤がＮ−（６
−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）−１−オキソイ
ンダン−５−イル）メタンスルホンアミド又はその薬理
上許容される塩である請求項1に記載の悪液質の予防剤
又は治療剤。 - 【請求項６】シクロオキシゲナーゼ２阻害剤が４−ヒド
ロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２
−イル）−２−Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド−１，１−ジオキシド又はその薬理上許容さ
れる塩である請求項1に記載の悪液質の予防剤又は治療
剤。 - 【請求項７】シクロオキシゲナーゼ２阻害剤がＮ−（４
−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンア
ミド又はその薬理上許容される塩である請求項1に記載
の悪液質の予防剤又は治療剤。 - 【請求項８】シクロオキシゲナーゼ２阻害剤が４−（４
−シクロヘキシル−２−メチルオギザゾール−５−イ
ル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド又はその薬
理上許容される塩である請求項1に記載の悪液質の予防
剤又は治療剤。 - 【請求項９】シクロオキシゲナーゼ２阻害剤がＮ−（３
−ホルミルアミノ−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−７−イル）メタンスルホンアミド
又はその薬理上許容される塩である請求項1に記載の悪
液質の予防剤又は治療剤。 - 【請求項１０】シクロオキシゲナーゼ２阻害剤が（Ｅ）
−２−エチル−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
４−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，２−イソチアゾリ
ジン−１，１−ジオキサイド又はその薬理上許容される
塩である請求項1に記載の悪液質の予防剤又は治療剤。 - 【請求項１１】シクロオキシゲナーゼ２阻害剤が１−
（４−メタンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオ
ロフェニル）シクロペンテン又はその薬理上許容される
塩である請求項1に記載の悪液質の予防剤又は治療剤。 - 【請求項１２】シクロオキシゲナーゼ２阻害剤が３−フ
ェニル−４−（４−メタンスルホニルフェニル）−５H
−フラン−２−オン又はその薬理上許容される塩である
請求項1に記載の悪液質の予防剤又は治療剤。 - 【請求項１３】シクロオキシゲナーゼ２阻害剤が２−
（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メタンス
ルホニルフェニル）−２−シクロペンテン−オン又はそ
の薬理上許容される塩である請求項1に記載の悪液質の
予防剤又は治療剤。 - 【請求項１４】シクロオキシゲナーゼ２阻害剤が４−
（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド又はその薬理上許容される
塩である請求項1に記載の悪液質の予防剤又は治療剤。 - 【請求項１５】悪液質の予防剤又は治療剤を製造するた
めの、請求項１乃至１４より選択されるいずれか１項に
規定された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。 - 【請求項１６】請求項１乃至１４より選択されるいずれ
か１項に規定された化合物又はその薬理上許容される塩
の少なくとも１種の化合物と、５−フルオロウラシル、
シスプラチン、タモキシフェン、タキソール、タキソテ
ール及び塩酸イリノテカンからなる群より選択される、
少なくとも１種の抗癌剤とを、同時に、別々に、又は順
次に使用するために、含有する、医薬。 - 【請求項１７】請求項１乃至１４より選択されるいずれ
か１項に規定された化合物又はその薬理上許容される塩
の少なくとも１種の化合物と、５−フルオロウラシル、
シスプラチン、タモキシフェン、タキソール、タキソテ
ール及び塩酸イリノテカンからなる群より選択される、
少なくとも１種の抗癌剤とを、同時に、別々に、又は順
次に使用するために、含有する、悪液質の予防剤又は治
療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11176140A JP2000159690A (ja) | 1998-09-24 | 1999-06-23 | Ｃｏｘ―２阻害剤を含有する悪液質の予防剤、又は治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26944498 | 1998-09-24 | ||
| JP10-269444 | 1998-09-24 | ||
| JP11176140A JP2000159690A (ja) | 1998-09-24 | 1999-06-23 | Ｃｏｘ―２阻害剤を含有する悪液質の予防剤、又は治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000159690A true JP2000159690A (ja) | 2000-06-13 |
Family
ID=26497184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11176140A Pending JP2000159690A (ja) | 1998-09-24 | 1999-06-23 | Ｃｏｘ―２阻害剤を含有する悪液質の予防剤、又は治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000159690A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003020268A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-13 | Washington University | Method for the treatment and prevention of cachexia |
-
1999
- 1999-06-23 JP JP11176140A patent/JP2000159690A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003020268A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-13 | Washington University | Method for the treatment and prevention of cachexia |
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