KR20100031045A - 아데포비어 디피복실의 정제방법 - Google Patents

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KR20100031045A
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윤명식
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이용택
이시범
방성철
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 아데포비어 디피복실의 새로운 정제 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 정제 방법은, 합성을 통하여 제조된 부산물이 포함된 불순한 상태의 아데포비어 디피복실을 유기용매로 추출하는 단계, 유기용매에 물을 첨가하고 산을 이용해 아데포비어 디피복실을 수층으로 추출하는 단계, 분리된 수층을 역상컬럼을 통해 정제하는 단계, 정제된 아데포비어 디피복실염 수용액에 염기를 첨가하여 아데포비어 디피복실로 전환시켜 유기용매로 추출하는 단계, 및 추출한 유기용매를 제거하여, 화학식 1로 표시되는 고순도의 무정형 아데포비어 디피복실을 수득하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112009001021276-PAT00001
역상컬럼, 항바이러스제, 정제방법, 아데포비어 디피복실

Description

아데포비어 디피복실의 정제방법{Method for purification of adefovir dipivoxil}
본 발명은 항바이러스제로 유용한 아데포비어 디피복실의 개선된 정제방법에 관한 것으로, 아데포비어 디피복실은 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌으로 미국특허 제5663159호 등을 통해서 공지된 물질이다. 본 발명은 합성을 통하여 제조된 부산물이 포함된 불순한 상태의 화학식 1로 표시되는 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌("아데포비어 디피복실")를 적어도 99%의 고순도로 정제하는 새로운 방법에 관한 것이다.
Figure 112009001021276-PAT00002
아데포비어 디피복실은 항바이러스 치료제로 유용한 약물이며, 뉴클레오티드 역전사효소 저해제로서, 특히 B형 간염과 HIV에 뛰어난 치료 효과를 나타내며 헵세라(Hepsera)라는 상품명으로 판매중인 물질이다.
아데포비어 디피복실의 제조 방법은 예를 들어 미국 특허 제5663159호, 제6451340호, 대한민국특허 제0618663호 및 제0700087호에서 기술되어 있으며, 당해 문헌들에는 화학식 2의 아데포비어를 출발 물질로 하여 클로로메틸피발레이트와 반응시켜 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 합성하는 방법이 기술되어 있다.
Figure 112009001021276-PAT00003
그러나, 위 선행 기술에 따른 합성 과정에 따르면 대한민국특허 0624214에 기술된 바와 같이 아래와 같은 부산물이 생성된다.
[부산물 1]
Figure 112009001021276-PAT00004
[부산물 2]
Figure 112009001021276-PAT00005
[부산물 3]
Figure 112009001021276-PAT00006
[부산물 4]
Figure 112009001021276-PAT00007
[부산물 5]
Figure 112009001021276-PAT00008
따라서 아데포비어 디피복실을 합성한 후 이들 부산물을 제거하는 정제과정 이 반드시 필요하다.
아데포비어 디피복실의 정제방법에 대한 선행기술로는 미국 특허 제5663159호에 정지상으로 실리카겔을 사용하고, 이동상으로 디클로로메탄과 메탄올 혼합용매를 사용한 정상 컬럼 방법으로 화학식 1로 표시되는 아테포비어디피복실을 정제하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 방법은 아데포비어의 용량이 커질수록 분리 효과가 떨어지며, 불순물의 생성이 많아져서 대량 생산에 이용하기에는 많은 어려움이 있다.
이에 대한 개선된 정제 방법으로 대한민국특허 제0618663호에서 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실을 결정화 용매와 접촉하여 정제한다. 당해 방법은 대량 생산에 용이한 방법으로, 정제효과가 우수하나 고가의 결정화 용매를 사용하고 반응 후 트리에틸아민염산염의 제거를 위한 추가 여과 공정으로 작업에 어려움이 발생한다.
이에 본 발명은 대량 생산이 용이하면서도 추가 여과 공정이 불필요하여 사용 효율이 높은, 아데포비어 디피복실의 신규한 정제 방법을 제공하는 데 그 목적이 있으며, 본 발명에 이르러, 역상 컬럼을 통해 정제함으로써, 부산물이 포함된 불순한 상태의 아데포비어 디피복실을 99% 이상의 고순도로 정제하는 새로운 방법을 개발하였다.
본 발명에 따른 정제 방법은 합성을 통하여 제조된 부산물이 포함된 불순한 상태의 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실을,
1) 유기용매로 추출하는 단계,
2) 유기용매에 물을 첨가하고, 산을 이용해 아데포비어 디피복실을 수층으로 추출하는 단계,
3) 분리된 수층을 역상컬럼을 통해 정제하는 단계,
4) 정제된 아데포비어 디피복실염 수용액에 염기를 첨가하여, 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실로 전환시켜 유기용매로 추출하는 단계, 및
5) 추출한 유기용매를 제거하여, 화학식 1로 표시되는 고순도의 무정형 아데포비어 디피복실을 획득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 정제된 아데포비어 디피복실은 부산물을 거의 포함하지 않는 적어도 99%의 고순도 무정형이다.
또한, 본 발명은 역상 컬럼을 이용함으로써, 분리 효율이 매우 높아 고순도 아데포비어 디피복실의 대량 생산이 가능하고, 종래기술에서와 같은 고가의 결정화 용매나 추가 여과 공정을 필요로 하지 않으며, 비교적 간단한 정제 공정을 통해 약 99% 이상인 고순도 무정형 아데포비어 디피복실의 정제 방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 정제방법에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 정제방법에 있어서, 합성을 통해 제조된 불순한 상태의 화학식 1호 표시되는 아데포비어 디피복실을 고순도의 아데포비어 디피복실로 정제하는 공정은 반응식 1과 같다.
Figure 112009001021276-PAT00009
[부산물이 포함된 아데포비어 디피복실] [고순도의 아데포비어 디피복실]
합성을 통해 제조된 부산물이 포함된 불순한 상태의 아데포비어 디피복실에 유기용매를 첨가하고 물로 세척한다.
여기서 사용되는 유기용매는 디클로로메탄, 이소프로필아세테이트, 톨루엔 또는 에틸아세테트 등이며, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 이소프로필아세테이트이다.
분리된 유기용매에 물을 투입하고, 이후 산을 첨가하여 아데포비어 디피복실을 수층으로 추출한다.
여기서 사용되는 산으로는 유기산, 무기산 모두 사용 가능하며, 아데포비어 디피복실의 추출을 고려하여 염산, 황산, 질산, 메탄설폰산 등의 사용이 바람직하다.
또한 추출된 수용액의 바람직한 pH는 0.1 내지 3.0이다.
분리된 수용액을 역상컬럼에 통과시키고, 통과된 액을 회수한다. 이후 필요에 따라 pH 0.1 내지 3.5 사이의 수용액을 추가로 역상컬럼에 통과시켜 회수할 수 있다.
여기서 사용되는 역상컬럼의 충진물질(정지상)으로는 C1 내지 C18알킬을 포함하며, 바람직하게는 탄소수 18의 옥타데실을 사용하는 것이 좋다.
회수된 수용액에 유기용매를 첨가하고, 염기물질을 첨가하여 수용액의 pH를 2.5 내지 10 사이로 조정한다. 이후 유기용매를 분리한다.
여기서 사용되는 유기용매로는 디클로로메탄, 이소프로필아세테이트, 톨루엔, 에틸아세테트 등을 포함하며, 바람직하게는 디클로로메탄, 이소프로필아세테이트이다.
또한 사용되는 염기물질은 무기염기, 유기염기 모두 사용가능하며, 유연물질의 생성 등을 고려할 때 염기물질이 첨가된 수용액의 바람직한 pH는 3.0 내지 6.5 이다.
이후 회수된 유기용매를 제거하여 정제된 고순도의 아데포비어 디피복실 고체를 얻는다.
여기서 유기용매의 제거 방법으로 감압농축방법을 포함하며, 농축 시 내부온도는 30℃ 내지 90℃ 사이가 바람직하다.
또한, 유기용매 제거 방법으로 감압농축방법 외에, n-헥산 또는 n-헵탄 또는 시클로헥산에 농축된 유기 용매를 적가하여 고체를 형성시키고 이를 여과하여 유기용매를 제거하는 방법이 있다.
본 발명에 따라 정제된 아데포비어 디피복실의 순도는 95% 이상, 바람직하게 99% 이상이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 제조방법
반응기에 100g의 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌("아데포비어")와 400g의 디메틸 설폭시드를 투입하였다. 이후 140g의 트리에틸아민과 250g의 클로로메틸피발레이트를 순차적으로 투입하고 반응온도를 40℃로 승온시켜 5시간 동안 교반하였다.
반응 온도를 10℃ 내지 20℃로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 500ml와 정제수 1000ml를 투입하고, 5분간 교반한 후 유기층을 분리하였다.
실시예 2 : 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 제조방법
반응기에 100g의 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌("아데포비어")와 400ml의 N-메틸-2-피롤리디논을 투입하였다. 이후 255ml의 트리에틸아민과 264ml의 클로로메틸피발레이트를 순차적으로 투입하고 반응온도를 45℃로 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응 온도를 10℃ 내지 20℃로 냉각시킨 후, 이소프로필아세테이트 1372ml를 첨가시킨 후 교반하였다. 부산물을 여과하여 제거하고 457ml이소프로필아세테이트로 세척하였다. 360ml 정제수 투입하고, 5분간 교반한 후 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 360ml 정제수로 2회 세척하고, 세척에 이용한 정제수를 혼합하여 360ml 이소프로필아세테이트로 역추출하였다.
실시예 3 : 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 정제방법
실시예 1에서 얻은 유기층에 정제수 3000ml를 투입하였다. 이후 1N 염산 수용액을 이용하여 정제수의 pH가 1.8이 되도록 조정하고 10분간 교반하였다. 교반을 정지한 후 수층을 분리하였다. 분리된 수층을 C18 역상컬럼(크기: 40*15cm, 충진물질: KP-C18-HSTM 35~70um, 90Å, C18-bonded silica, 제조사: Biotage)에 통과시켰다.
C18 역상컬럼을 통과시킨 수용액을 회수하고, C18 역상컬럼은 메탄올과 pH 2.0 염산 수용액을 사용하여 순차적으로 세척하였다.
회수된 수용액을 C18 역상컬럼에 다시 통과시켜 회수하고, 회수된 수용액에 디클로로메탄 500ml를 추가하였다. 반응물을 교반하면서 5% 중탄산나트륨 수용액을 적가하여 회수된 수용액의 pH를 5.7 내지 5.8 사이로 조절하였다.
교반을 멈춘 후에 디클로로메탄을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 탈수, 여과하였다.
여과된 디클로로메탄을 감압 농축하여 화학식 1로 표시되는 무정형의 고순도 아데포비어 디피복실을 획득하였다. (수득량: 42g (23.4%), 함량: 99.6%, 순도: 99.8%)
실시예 4 : 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 정제방법
실시예 1에서 얻은 유기층에 정제수 3000ml를 투입하였다. 이후 1N 염산 수용액을 이용하여 정제수의 pH가 1.8이 되도록 조정하고 10분간 교반하였다. 교반을 정지한 후 수층을 분리하였다. 분리된 수층을 C18 역상컬럼(크기: 40*15cm, 충진물질: KP-C18-HSTM 35~70um, 90Å, C18-bonded silica, 제조사: Biotage)에 통과시켰다.
C18 역상컬럼을 통과시킨 수용액을 회수하고, C18 역상컬럼을 메탄올과 pH 2.0 염산 수용액을 사용하여 순차적으로 세척하였다.
회수된 수용액을 C18 역상컬럼에 다시 통과시켜 회수하고, 회수된 수용액에 디클로로메탄 500ml를 추가하였다. 반응물을 교반하면서 5% 중탄산나트륨 수용액을 적가하여 회수된 수용액의 pH를 5.5 내지 5.6 사이로 조절하였다.
교반을 멈춘 후에 디클로로메탄을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 탈수, 여과하였다. 여과된 디클로로메탄을 감압 농축하였다. 생성된 고체에 n-헥산 500ml를 첨가하고 교반, 여과하여 화학식 1로 표시되는 무정형의 고순도 아데포비어 디피복실을 획득하였다. (수득량: 43g (23.9%), 함량: 99.7%, 순도: 99.8%)
실시예 5 : 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 정제방법
실시예 1에서 얻은 유기층에 정제수 3000ml를 투입하였다. 이후 메탄설폰산을 첨가하여 정제수의 pH가 2.2가 되도록 조정하고 10분간 교반하였다. 교반을 정지한 후 수층을 분리하였다. 분리된 수층을 C18 역상컬럼(크기: 40*15cm, 충진물질: KP-C18-HSTM 35~70um, 90Å, C18-bonded silica, 제조사: Biotage)에 통과시켰다.
C18 역상컬럼을 통과시킨 수용액을 회수하고, C18 역상컬럼은 메탄올과 pH 2.3 염산 수용액을 사용하여 순차적으로 세척하였다.
회수된 수용액을 C18 역상컬럼에 다시 통과시켜 회수하고, 회수된 수용액에 디클로로메탄 500ml를 추가하였다. 반응물을 교반하면서 5% 중탄산나트륨 수용액을 적가하여 회수된 수용액의 pH를 3.2 내지 3.3 사이로 조절하였다.
교반을 멈춘 후에 디클로로메탄을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 탈수, 여과하였다.
여과된 디클로로메탄을 감압 농축하여 화학식 1로 표시되는 무정형의 고순도 아데포비어 디피복실을 획득하였다. (수득량: 45g (25.1%), 함량: 99.7%, 순도: 99.8%)
실시예 6 : 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 정제방법
실시예 1에서 얻은 유기층에 정제수 3000ml를 투입하였다. 이후 메탄설폰산을 첨가하여 정제수의 pH가 2.0이 되도록 조정하고 10분간 교반하였다. 교반을 정지한 후 수층을 분리하였다. 분리된 수층을 C18 역상컬럼(크기: 40*15cm, 충진물질: KP-C18-HSTM 35~70um, 90Å, C18-bonded silica, 제조사: Biotage)에 통과시켰다.
C18 역상컬럼을 통과시킨 수용액을 회수하고, C18 역상컬럼은 메탄올과 pH 2.3 염산 수용액을 사용하여 순차적으로 세척하였다.
회수된 수용액을 C18 역상컬럼에 다시 통과시켜 회수하고, 회수된 수용액에 디클로로메탄 500ml를 추가하였다. 반응물을 교반하면서 5% 중탄산나트륨 수용액을 적가하여 회수된 수용액의 pH를 3.5 내지 3.6 사이로 조절하였다.
교반을 멈춘 후에 디클로로메탄을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 탈수, 여과하였다. 여과된 디클로로메탄을 감압 농축하여 화학식 1로 표시되는 무정형의 고순도 아데포비어 디피복실을 획득하였다. (수득량: 44g (24.5%), 함량: 99.5%, 순도: 99.7%)
실시예 7 : 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 정제방법
실시예 1에서 얻은 유기층에 정제수 3000ml를 투입하였다. 이후 메탄설폰산을 첨가하여 정제수의 pH가 2.1이 되도록 조정하고 10분간 교반하였다. 교반을 정지한 후 수층을 분리하였다. 분리된 수층을 C18 역상컬럼(크기: 40*15cm, 충진물질: KP-C18-HSTM 35~70um, 90Å, C18-bonded silica, 제조사: Biotage)에 통과시켰다. 이후 pH 2.3 염산 수용액 1000ml를 통과시켜서 이전 통과액과 혼합시켰다.
C18 역상컬럼을 통과시킨 수용액을 회수하고, C18 역상컬럼은 메탄올과 pH 2.3 염산 수용액을 사용하여 순차적으로 세척하였다.
회수된 수용액을 C18 역상컬럼에 다시 통과시켜 회수하고, 이후 pH 2.3 염산 수용액 1000ml를 통과시켜서 이전 통과액과 혼합시켰다.
회수된 수용액에 디클로로메탄 500ml를 추가하였다. 반응물을 교반하면서 5% 중탄산나트륨 수용액을 적가하여 회수된 수용액의 pH를 4.8 내지 5.0 사이로 조절하였다.
교반을 멈춘후에 디클로로메탄을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 탈수, 여과하였다. 여과된 디클로로메탄을 감압 농축하여 화학식 1로 표시되는 무정형의 고순도 아데포비어 디피복실을 획득하였다. (수득량: 47g (26.2%), 함량: 99.4%, 순도: 99.5%)
실시예 8 : 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 정제방법
실시예 2에서 얻은 유기층에 정제수 3000ml를 투입하였다. 이후 1N 염산 수용액을 이용하여 정제수의 pH가 1.8이 되도록 조정하고 10분간 교반하였다. 교반을 정지한 후 수층을 분리하였다. 분리된 수층을 C18 역상컬럼(크기: 40*15cm, 충진물질: KP-C18-HSTM 35~70um, 90Å, C18-bonded silica, 제조사: Biotage)에 통과시켰다.
C18 역상컬럼을 통과시킨 수용액을 회수하고, C18 역상컬럼은 메탄올과 pH 2.0 염산 수용액을 사용하여 순차적으로 세척하였다.
회수된 수용액을 C18 역상컬럼에 다시 통과시켜 회수하고, 회수된 수용액에 디클로로메탄 500ml를 추가하였다. 반응물을 교반하면서 5% 중탄산나트륨 수용액을 적가하여 회수된 수용액의 pH를 3.2 내지 3.3 사이로 조절하였다.
교반을 멈춘 후에 디클로로메탄을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 탈수, 여과하였다.
여과된 디클로로메탄을 감압 농축하여 화학식 1로 표시되는 무정형의 고순도 아데포비어 디피복실을 획득하였다. (수득량: 38g (21.2%), 함량: 99.4%, 순도: 99.7%)
실시예 9 : 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 정제방법
실시예 2에서 얻은 유기층에 정제수 3000ml를 투입하였다. 이후 1N 염산 수용액을 이용하여 정제수의 pH가 1.8이 되도록 조정하고 10분간 교반하였다. 교반을 정지한 후 수층을 분리하였다. 분리된 수층을 C18 역상컬럼(크기: 40*15cm, 충진물질: KP-C18-HSTM 35~70um, 90Å C18-bonded silica, 제조사: Biotage)에 통과시켰다.
C18 역상컬럼을 통과시킨 수용액을 회수하고, C18 역상컬럼은 메탄올과 pH 2.0 염산 수용액을 사용하여 순차적으로 세척하였다.
회수된 수용액을 C18 역상컬럼에 다시 통과시켜 회수하고, 회수된 수용액에 디클로로메탄 500ml를 추가하였다. 반응물을 교반하면서 5% 중탄산나트륨 수용액 을 적가하여 회수된 수용액의 pH를 3.2 ~ 3.3 사이로 조절하였다.
교반을 멈춘 후에 디클로로메탄을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 탈수, 여과하였다.
여과된 디클로로메탄을 감압 농축하여 100ml 부피로 농축하였다. 다른 반응기에 n-헥산 1700ml를 -50oC 이하 온도로 냉각시킨 후 농축된 디클로로메탄 100ml를 10분간 적가한 후 -50oC 이하에서 여과한다. 여과물을 회수한 후 30 oC에서 12시간 감압 건조하여 화학식 1로 표시되는 무정형의 고순도 아데포비어 디피복실을 획득하였다. (수득량: 39g (21.2%), 함량: 99.4%, 순도: 99.7%)
실시예 10 : 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 정제방법
실시예 2에서 얻은 유기층에 정제수 3000ml를 투입하였다. 이후 메탄설폰산을 이용하여 정제수의 pH가 2.0이 되도록 조정하고 10분간 교반하였다. 교반을 정지한 후 수층을 분리하였다. 분리된 수층을 C18 역상컬럼(크기: 40*15cm, 충진물질: KP-C18-HSTM 35~70um, 90Å C18-bonded silica, 제조사: Biotage)에 통과시켰다.
C18 역상컬럼을 통과시킨 수용액을 회수하고, C18 역상컬럼은 메탄올과 pH 2.0 염산 수용액을 사용하여 순차적으로 세척하였다.
회수된 수용액을 C18 역상컬럼에 다시 통과시켜 회수하고, 회수된 수용액에 디클로로메탄 500ml를 추가하였다. 반응물을 교반하면서 5% 중탄산나트륨 수용액을 적가하여 회수된 수용액의 pH를 3.2 ~ 3.3 사이로 조절하였다.
교반을 멈춘 후에 디클로로메탄을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 탈수, 여과하였다.
여과된 디클로로메탄을 감압 농축하여 100ml 부피로 농축한다. 다른 반응기에 시클로헥산 2000ml를 -60oC 이하 온도로 냉각시킨 후 농축된 디클로로메탄 100ml를 10분간 적가한 후 -50oC 이하에서 여과한다. 여과물을 회수한 후 30 oC에서 12시간 감압 건조하여 화학식 1로 표시되는 무정형의 고순도 아데포비어 디피복실을 획득하였다. 수득량: 46g (25.6%), 함량: 99.5%, 순도: 99.7%)
실시예 11 : 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 정제방법
실시예 2에서 얻은 유기층에 정제수 3000ml를 투입하였다. 이후 메탄설폰산을 이용하여 정제수의 pH가 2.0이 되도록 조정하고 10분간 교반하였다. 교반을 정지한 후 수층을 분리하였다. 분리된 수층을 C18 역상컬럼(크기: 40*15cm, 충진물질: KP-C18-HSTM 35~70um, 90Å C18-bonded silica, 제조사: Biotage)에 통과시켰다.
C18 역상컬럼을 통과시킨 수용액을 회수하고, C18 역상컬럼은 메탄올과 pH 2.0 염산 수용액을 사용하여 순차적으로 세척하였다.
회수된 수용액을 C18 역상컬럼에 다시 통과시켜 회수하고, 회수된 수용액에 디클로로메탄 500ml를 추가하였다. 반응물을 교반하면서 5% 중탄산나트륨 수용액을 적가하여 회수된 수용액의 pH를 3.2 ~ 3.3 사이로 조절하였다.
교반을 멈춘 후에 디클로로메탄을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 탈수, 여과하였다.
여과된 디클로로메탄을 감압 농축하여 100ml 부피로 농축하였다. 다른 반응기에 n-헵탄 1800ml를 -50oC 이하 온도로 냉각시킨 후 농축된 디클로로메탄 100ml를 10분간 적가한 후 -50oC 이하에서 여과하였다. 여과물을 회수한 후 30 oC에서 12시간 감압 건조하여 화학식 1로 표시되는 무정형의 고순도 아데포비어 디피복실을 획득하였다. 수득량: 45g (25.1%), 함량: 99.4%, 순도: 99.5%)

Claims (11)

  1. 부산물 1 내지 5가 포함된 불순한 상태의 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실을,
    1) 유기용매로 추출하는 단계,
    2) 유기용매에 물을 첨가하고, 산을 이용해 아데포비어 디피복실을 수층으로 추출하는 단계,
    3) 분리된 수층을 역상컬럼을 통해 정제하는 단계,
    4) 정제된 아데포비어 디피복실염 수용액에 염기를 첨가하여, 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실로 전환시켜 유기용매로 추출하는 단계, 및
    5) 추출한 유기용매를 제거하여, 고순도의 화학식 1로 표시되는 무정형의 아데포비어 디피복실을 획득하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 아데포비어 디피복실의 정제 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112009001021276-PAT00010
    [부산물 1]
    Figure 112009001021276-PAT00011
    [부산물 2]
    Figure 112009001021276-PAT00012
    [부산물 3]
    Figure 112009001021276-PAT00013
    [부산물 4]
    Figure 112009001021276-PAT00014
    [부산물 5]
    Figure 112009001021276-PAT00015
  2. 제1항에 있어서, 1) 단계와 4) 단계에서 유기용매가 디클로로메탄, 이소프로필아세테이트, 톨루엔 또는 에틸아세테이트인, 정제 방법.
  3. 제2항에 있어서, 유기 용매가 디클로로메탄 또는 이소프로필아세테이트인, 정제 방법.
  4. 제1항에 있어서, 2) 단계에서 산을 이용하여 수용액의 pH가 0.1 내지 3.0으로 조절됨을 특징으로 하는, 정제 방법.
  5. 제4항에 있어서, 산이 염산, 황산, 질산 또는 메탄설폰산인, 정제 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 역상 컬럼의 충진 물질이 C1 내지 C18 알킬인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 역상 컬럼의 충진 물질이 탄소수 18의 옥타데실인, 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 4) 단계에서 첨가된 염기 물질에 의해 수용액의 pH가 2.5 내지 10으로 조절됨을 특징으로 하는, 정제 방법.
  9. 제8항에 있어서, pH가 3.0 내지 6.5인, 정제 방법.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 5) 단계에서 유기용매 제거가 감압농축에 의해 수행됨을 특징으로 하는, 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 5) 단계에서 유기용매 제거가 n-헥산 또는 n-헵탄 또는 시클로헥산에 농축된 유기용매를 적가하여 고체를 형성시키고, 여과에 의해 수행됨을 특징으로 하는 제조 방법.
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