JP2006232743A

JP2006232743A - １，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルの製造方法

Info

Publication number: JP2006232743A
Application number: JP2005050670A
Authority: JP
Inventors: Shoji Hirota; 将司広田; Yasumi Katayama; 泰実片山
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2005-02-25
Publication date: 2006-09-07

Abstract

【課題】１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸とメタノールから、操作性良く、良好な収率で、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを製造しうる方法を提供する。
【解決手段】１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を、クロロベンゼンからなる溶媒中で、硫酸の存在下にメタノールと反応させることにより、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを製造する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ビオチンの中間体等として有用な１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを製造する方法に関する。

１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを製造する方法の１つとして、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を、硫酸の存在下にメタノールと反応させる方法が知られている〔下記反応式（１）参照〕。

例えば、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Journal of the American Chemical Society）、（米国）、１９７８年、第１００巻、ｐ．１５５８−１５６３（非特許文献１）には、１，２−ジクロロエタン溶媒中で上記反応を行うことが開示されている。また、特開昭６０−１５２４６９号公報（特許文献１）には、メタノールを反応剤兼反応溶媒として大過剰に用いて、上記反応を行うことが開示されている。また、特開２００３−２４６７６６号公報（特許文献２）には、トルエン溶媒中で上記反応を行うことが開示されている。

特開昭６０−１５２４６９号広報特開２００３−２４６７６６号広報ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、１９７８年、第１００巻、ｐ．１５５８−１５６３

非特許文献１のように、１，２−ジクロロエタンの如きハロアルカン溶媒を使用すると、環境面での配慮が特に必要となり、操作の負担増を招く。また、特許文献１のように、メタノールの如き水と混和性の溶媒を使用すると、反応の後処理ないし溶媒の分離回収の際、油水分離ないし水洗浄という常法が採用し難いため、操作に手間がかかる。また、特許文献２のように、トルエンの如き炭化水素溶媒を使用すると、特に原料の１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の純度が低い場合に、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルが満足のいく収率で得られないことがある。

そこで、本発明の目的は、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸とメタノールから、操作性良く、良好な収率で、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを製造しうる方法を提供することにある。

本発明者らは鋭意研究を行った結果、クロロベンゼンを反応溶媒に用いて上記反応を行うことにより、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を、クロロベンゼンからなる溶媒中で、硫酸の存在下にメタノールと反応させることにより、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを製造する方法を提供するものである。

本発明によれば、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸とメタノールから、操作性良く、良好な収率で、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを製造することができる。

本発明で原料に用いる１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸は、例えば、特許文献１や非特許文献１に記載の如く、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸をホスゲンと反応させることにより、調製することができる〔下記反応式（２）参照〕。

具体的には、特許文献１や非特許文献１に記載の如く、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を塩基性水溶液中でホスゲンと反応させた後、酸を加えて酸性条件下に１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を析出させ、次いで濾過等により取り出せばよい。

また、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸は、例えば、非特許文献１に記載の如く、２，３−ジブロモコハク酸をベンジルアミンと反応させることにより、調製することができる〔下記反応式（３）参照〕。

具体的には、非特許文献１に記載の如く、２，３−ジブロモコハク酸をエタノール溶媒中でベンジルアミンと反応させた後、酸及び水を加えて酸性条件下に２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を析出させ、次いで濾過等により取り出せばよい。また、４−メチル−２−ペンタノンの如き水と分液可能な溶媒中で、２，３−ジブロモコハク酸をベンジルアミンと反応させた後、塩基性水溶液により２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を抽出するという処方を採用することもできる。この処方によれば、晶析操作が省略できると共に、得られた２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の塩基性水溶液は、続く１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を調製するためのホスゲンとの反応にそのまま付すことができて、有利である。なお、この処方を経由して調製される１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸は、比較的純度の低いものになり易いが、本発明によれば、かかる低純度の１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を原料に使用しても、良好な収率で１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを製造することができる。

なお、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸は、２位と３位の立体化学に関し、メソ体であってもよいし、（２Ｒ，３Ｒ）体であってもよいし、（２Ｓ，３Ｓ）体であってもよいし、これらのうちの２種又は３種の混合物であってもよい。

本発明では、上記の如く調製される１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を、硫酸の存在下にメタノールと反応させることにより、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを製造するが、その際、反応溶媒としてクロロベンゼンを使用する。このように所定の溶媒を用いて反応を行うことにより、操作性良く、良好な収率で、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを製造することができる。

硫酸は触媒量でよく、通常、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸に対し０．０５〜２モル倍程度、使用される。メタノールは理論上、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸に対し２モル倍必要で、通常、２〜１０モル倍程度、使用される。

また、クロロベンゼンの使用量は、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸に対し、通常３〜５０重量倍程度である。なお、必要により、クロロベンゼン以外の溶媒を併用することもできるが、その使用量は通常、クロロベンゼンの０．１重量倍までである。

反応温度は、通常５０〜１００℃程度である。反応の経過は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等で追跡することができる。なお、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸とメタノールから、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸と水が生成する反応〔前記反応式（１）参照〕は、平衡反応であることから、水分を反応系内から連続的又は断続的に留去しながら、必要によりメタノールないし硫酸を追加することにより、反応を行うのが有利である。

反応後の後処理操作は適宜選択されるが、通常、硫酸と１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルのクロロベンゼン溶液とが二相分離しているので、両者を分離後、このクロロベンゼン溶液を、濃縮や晶析等の操作に付して、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを取り出せばよい。また、取り出された１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルは、さらに洗浄や晶析等により精製してもよい。

以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれによって限定されるものではない。例中、濃度を表す％は、特記ないかぎり重量基準である。

参考例１
（２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の調製）
２Ｌフラスコに、２，３−ジブロモコハク酸１９６ｇと４−メチル−２−ペンタノン４００ｇを入れて攪拌した。この中に、ベンジルアミン５１９ｇを４０℃にて１時間かけて滴下した後、８０℃で２時間、次いで１００℃で２時間、保持した。得られた反応混合物に４９％水酸化カリウム水溶液３６０ｇと水１５５ｇを加えて混合後、油層と水層とに分離した。水層を４−メチル−２−ペンタノン２００ｇで２回洗浄し、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を１９．２％、及びベンジルアミンを３．４％含む水溶液１０１７ｇを得た。

参考例２
（１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の調製）
参考例１で得られた２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を含む水溶液８３３ｇとトルエン４４０ｇを、２Ｌフラスコに入れて３２℃に保持した。この中にホスゲン１６２ｇを７時間かけて吹き込んだ後、３２℃で０．５時間、保持した。また、この吹き込みと保持の間、反応液のｐＨが１０．８に保たれるように、４９％水酸化カリウム水溶液５９３ｇを加えた。得られた反応混合物を濾過して固体を除去した後、濾液を油層と水層とに分離して、水層として１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を１１．０％含む水溶液１２２３ｇを得た。次いで、この水溶液を２Ｌフラスコに入れて攪拌し、この中に２５℃で２０％塩酸を滴下して、ｐＨを３．５にした。析出した固体を濾取し、純度４１％の１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸２９６ｇを得た。

実施例１
３００ｍＬフラスコに、参考例２で得られた純度４１％の１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸３５ｇ、クロロベンゼン９１ｇ、硫酸３．９ｇ、及びメタノール１０ｇを入れ、８５℃で３時間、加熱保持した。次いで、５０℃で９０Ｔｏｒｒ（１２ｋＰａ）の減圧下に水分を留去し、一緒に留去したクロロベンゼンは戻し、メタノール１０ｇと硫酸３．９ｇを加えて、８５℃で３時間、加熱保持した。得られた反応混合物を液体クロマトグラフィーで分析した結果、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルの含有量は１４ｇ（収率８８％）であった。

比較例１
５００ｍＬフラスコに、参考例２で得られた純度４１％の１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸９０ｇ、トルエン３１５ｇ、硫酸５．５ｇ、及びメタノール１３ｇを入れ、８５℃で３時間、加熱保持した。次いで、５０℃で９０Ｔｏｒｒ（１２ｋＰａ）の減圧下に水分を留去し、一緒に留去したトルエンは戻し、メタノール１３ｇと硫酸５．５ｇとを加えて、８５℃で３時間、加熱保持した。その後、かかる水分留去から加熱保持までの操作を、さらに３回繰り返した。得られた反応混合物を液体クロマトグラフィーで分析した結果、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルの含有量は３２ｇ（収率８０％）であった。

Claims

１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を、クロロベンゼンからなる溶媒中で、硫酸の存在下にメタノールと反応させることを特徴とする１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルの製造方法。