JP4670393B2 - ２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、ビオチンの中間体等として有用な２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を製造する方法に関する。

２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を製造する方法としては、２，３−ジブロモコハク酸をベンジルアミンと反応させる方法が知られている（下式参照）。

例えば、米国特許第２４８９２３２号明細書（特許文献１）やジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Journal of the American Chemical Society）、（米国）、１９７８年、第１００巻、ｐ．１５５８−１５６３（非特許文献１）には、エタノール溶媒中で上記反応を行うことが開示されている。

米国特許第２４８９２３２号明細書 ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、 １９７８年、第１００巻、ｐ．１５５８−１５６３

上記反応後は、反応混合物に酸及び水を加えて酸性条件下に晶析を行うことにより、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を結晶として取り出すことができるが（特許文献１、非特許文献１参照）、反応溶媒に使用したエタノールは、酸性の母液中に水と均一に混ざり合った状態で含まれるため、回収操作に手間がかかり、また、回収せずに焼却等により廃棄すれば、溶媒コストの負担増を招く。そこで、本発明の目的は、２，３−ジブロモコハク酸とベンジルアミンから、回収が容易な反応溶媒を用いて、操作性良く、コスト的にも有利に、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を製造しうる方法を提供することにある。

本発明者らは鋭意研究を行った結果、水と分液可能なケトンを反応溶媒に用いて、２，３−ジブロモコハク酸とベンジルアミンの反応を行うことにより、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、２，３−ジブロモコハク酸を、水と分液可能なケトンからなる溶媒中で、ベンジルアミンと反応させることにより、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を製造する方法を提供するものである。

本発明によれば、２，３−ジブロモコハク酸とベンジルアミンから、操作性良く、コスト的にも有利に、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を製造することができる。

原料の２，３−ジブロモコハク酸は、例えば、特許文献１に記載されるように、フマル酸の臭素化反応により調製することができる。また同様に、マレイン酸の臭素化反応によっても調製することができる。なお、前者の方法によれば、通常、メソ体の２，３−ジブロモコハク酸が調製され、後者の方法によれば、通常、（２Ｒ，３Ｒ）体と（２Ｓ，３Ｓ）体からなるラセミ体の２，３−ジブロモコハク酸が調製される。

上記の２，３−ジブロモコハク酸をベンジルアミンと反応させることにより、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を製造する。この反応において、ベンジルアミンは、臭素原子の置換の他、カルボキシル基の中和や、生成する臭化水素の中和にも消費されるので、その使用量は、２，３−ジブロモコハク酸に対し、通常６〜３０モル倍程度と多めにするのがよい。

本発明では、上記の２，３−ジブロモコハク酸とベンジルアミンとの反応の際、反応溶媒として、水と分液可能なケトンを用いる。これにより、後述するように、反応混合物からの反応溶媒の回収が容易となり、操作性良く、コスト的にも有利に、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を製造することができる。

上記ケトン溶媒としては、例えば、２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノン、２−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘプタノン、４−ヘプタノン、２，４−ジメチル−３−ペンタノン、２−ヘプタノン、５−メチル−２−ヘキサノン、５−メチル−３−ヘプタノン、２−オクタノンの如き、炭素数８以下のものが好ましく用いられる。中でも、２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンが好ましく、特に４−メチル−２−ペンタノンが好ましい。なお、これらのケトン溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。

上記ケトン溶媒の使用量は、２，３−ジブロモコハク酸に対し、通常０．３〜２０重量倍程度である。なお、必要により上記ケトン溶媒以外の溶媒を併用してもよいが、その使用量は、上記ケトン溶媒に対し、通常０．２重量倍までである。

反応は、２，３−ジブロモコハク酸、ベンジルアミン及び上記ケトン溶媒を混合して行い、その混合方法は適宜選択されるが、２，３−ジブロモコハク酸と上記ケトン溶媒を混合した中に、ベンジルアミンを供給するのが一般的である。反応温度は、通常５０〜１２０℃程度である。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等で追跡することができる。

反応後の後処理操作としては、例えば、特許文献１や非特許文献１に開示される如く、反応混合物に酸及び水を加えて酸性条件下に晶析を行い、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を結晶として析出させる方法が採用される。この場合、母液は、ケトン溶媒と酸性水溶液からなる油水二相系の状態となるので、結晶を濾過等により分離後、母液を油水分離することにより、油層としてケトン溶媒を回収することができる。こうして回収したケトン溶媒は、必要により蒸留等で精製後、再使用すればよい。また、過剰に使用して残存したベンジルアミンは、水層の酸性水溶液中に含まれるので、該水溶液に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウムの如き無機塩基を加えて、ベンジルアミンをフリーにして油水分離させ、油層としてベンジルアミンを回収すればよい。こうして回収したベンジルアミンも、必要により蒸留等で精製後、再使用すればよい。なお、上で得た２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の結晶は、さらに洗浄や晶析により精製してもよい。

また、反応後の後処理操作としては、反応混合物に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウムの如き無機塩基の水溶液を加えて、該水溶液により２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を抽出するという方法も有利である。この場合は、抽出残液である油層として、ケトン溶媒を回収することができる。こうして回収したケトン溶媒は、必要により蒸留等で精製後、再使用すればよい。また、過剰に使用して残存したベンジルアミンは、このケトン溶媒中に含まれるので、例えば、蒸留等により分離してもよいし、酸性水溶液で抽出し、上記と同様に無機塩基を加えて油水分離し、油層として回収してもよい。なお、上で得た２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の塩基性水溶液中に、ベンジルアミンが残存する場合は、ケトン溶媒で洗浄して抽出するのがよい。

以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれらによって限定されるものではない。例中、濃度を表す％は特記ないかぎり重量基準である。

実施例１
２Ｌナスフラスコに、２，３−ジブロモコハク酸１９６ｇと４−メチル−２−ペンタノン４００ｇを入れて攪拌した。この中に、内温を４０℃以下に保ちながら、ベンジルアミン５１９ｇを１時間かけて滴下した後、８０℃で２時間、次いで１００℃で２時間、保持した。得られた反応混合物に、６０℃で４９％水酸化カリウム水溶液３６０ｇと水１５５ｇを添加して混合後、油層と水層とに分離し、次いで水層を４−メチル−２−ペンタノン２００ｇで２回洗浄して、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の塩基性水溶液１０４２ｇを得た。この水溶液を液体クロマトグラフィーで分析した結果、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の含有量は１９．１％（１９９ｇ、収率８５％）であった。なお、この水溶液には、ベンジルアミン４．０％（４２ｇ）と４−メチル−２−ペンタノン６．１％（６４ｇ）が含まれていた。また、上で分離した油層と、水層の洗浄（２回）に使用した４−メチル−２−ペンタノンを混合して、ベンジルアミン３２．２％（３３８ｇ）を含む４−メチル−２−ペンタノン１０５０ｇを回収した。

このベンジルアミンを含む４−メチル−２−ペンタノン１０５０ｇから２００ｇをとり、２０％塩酸１５０ｇと混合した後、油層と水層とに分離した。この油層を８０℃、１５０Ｔｏｒｒ（２０ｋＰａ）で蒸留し、留分として４−メチル−２−ペンタノン１３１ｇを回収した。また、水層に４８％水酸化ナトリウム水溶液８４ｇを添加して混合後、油層と水層とに分離し、この油層を１２０℃、２０Ｔｏｒｒ（２．６ｋＰａ）で蒸留して、留分としてベンジルアミン４９ｇを回収した。

比較例１
１００ｍＬナスフラスコに、２，３−ジブロモコハク酸４．１ｇとメタノール１４．４ｇを入れて撹拌した。この中に、内温を４０℃以下に保ちながら、ベンジルアミン１１．２ｇを１時間かけて滴下した後、６０℃で１時間、次いで７５℃で８時間、保持した。得られた反応混合物に、２０％水酸化カリウム水溶液３０．０ｇを添加して混合し、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の塩基性溶液５９．０ｇを得た。この溶液を液体クロマトグラフィーで分析した結果、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の含有量は６．６％（３．９ｇ、収率８０％）であった。

比較例２
１００ｍＬナスフラスコに、２，３−ジブロモコハク酸４．１ｇと水１４．４ｇを入れて攪拌した。この中に、内温を４０℃以下に保ちながら、ベンジルアミン１１．２ｇを１時間かけて滴下した後、６０℃で４時間、次いで１００℃で５．５時間、保持した。得られた反応混合物に、２０％水酸化カリウム水溶液１８．５ｇを添加して混合し、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の塩基性水溶液４７．７ｇを得た。この水溶液を液体クロマトグラフィーで分析した結果、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の含有量は６．７％（３．２ｇ、収率６５％）であった。

Claims (3)

1. ２，３−ジブロモコハク酸を、水と分液可能なケトンからなる溶媒中で、ベンジルアミンと反応させることを特徴とする２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の製造方法。
2. 水と分液可能なケトンが炭素数８以下のケトンである請求項１に記載の製造方法。
3. 水と分液可能なケトンが２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノン又は４−メチル−２−ペンタノンである請求項１に記載の製造方法。