CN106831592B

CN106831592B - 一种环酸的制备方法

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Publication number: CN106831592B
Application number: CN201710153991.0A
Authority: CN
Inventors: 姜堃; 杨家友
Original assignee: ANHUI TIGER VITAMIN INDUSTRIAL Co Ltd
Current assignee: ANHUI TIGER VITAMIN INDUSTRIAL Co Ltd
Priority date: 2017-03-15
Filing date: 2017-03-15
Publication date: 2019-11-05
Anticipated expiration: 2037-03-15
Also published as: CN106831592A

Abstract

本发明涉及一种环酸的制备方法，包括以下步骤：富马酸与溴和氢溴酸加成反应生成二溴丁二酸，二溴丁二酸与苄胺和强碱胺化反应生成二苄氨基盐，二苄氨基盐与三光气环化反应生成环酸。本发明以富马酸为原料，经加成、取代、环合反应三步得到了环酸，经检测环酸的HPLC含量能够达到98～99％。本发明较为突出的优点是：溴化加成反应添加氢溴酸，并优化了氢溴酸的浓度和反应温度，可以更好地减少溴的损失；胺化反应套用胺化母液，节约了成本并提高了产品收率；环合反应控制pH值和反应物浓度，较大幅度的提高环酸生产的收率，提高了环酸品质。通过实验验证，本发明通过工艺革新，大大减低了生产成本，提高了生产效率，节能环保。

Description

一种环酸的制备方法

技术领域

本发明属于维生素H原料的制备技术领域，具体涉及一种环酸的制备方法。

背景技术

环酸结构式如下所示，其CAS编号为59564-78-2。

环酸是新工艺生产生物素即维生素H的必备原料，也是主要原料，生物素(Biotin)为B族维生素之一，又称维生素H、维生素B7、辅酶R(Coenzyme R)等。是20世纪30年代在研究酵母生长因子和根瘤菌的生长与呼吸促进因子时，从肝中发现的一种可以防治由于喂食生鸡蛋蛋白诱导的大鼠脱毛和皮肤损伤的因子。生物素是水溶性维生素B群成员。在肝、肾、酵母、牛乳中含量较多，是生物体固定二氧化碳的重要因素。是合成维生素C的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质。是一种维持人体自然生长、发育和正常人体机能健康必要的营养素。

目前维生素H较为先进的工艺方法是使用环酸为根基，然后通过脱水，还原等化学反应得到维生素H，环酸成本的高低决定维生素H的成本，所以，提高环酸的产品的竞争力，就是提高维生素H的市场竞争力。环酸的基本步骤为溴化反应，胺化反应、环合反应等步骤组成。

传统环酸工艺溶剂配比和反应理念较为保守，控制较为困难。本发明采用新的理念和配比，经过大量的实验数据，找出最合理的参数，增加产品收率，提高下游产品的竞争力。

发明内容

为了提高环酸各个反应的收率，稳定质量，更好地供下游产品生产使用，本发明提供一种环酸的制备方法，包括以下步骤：

1)富马酸与溴和氢溴酸加成反应生成化合物I(即二溴丁二酸加成物)：

2)化合物I与苄胺和强碱胺化反应生成化合物II(即二苄氨基盐)：

所述强碱包括氢氧化钾、氢氧化钠等中的一种或两种，优选为氢氧化钾；

3)化合物II与三光气环化反应生成化合物III，即环酸：

本发明以富马酸为原料，经加成、取代、环合反应三步得到了环酸，经检测环酸的HPLC含量能够达到98～99％。

优选地，富马酸与溴的摩尔比为1:(1.01～1.05)。

优选地，富马酸与氢溴酸的摩尔比为1:(0.05～0.06)。

优选地，所述氢溴酸的质量分数为5～6％。本发明研究发现，采用该浓度的氢溴酸可以更好地减少溴的损失。

优选地，本发明第一步加成反应采用的溴为本领域常规选择，如可采用单质溴液溴或采用溴水，本发明优选所述溴为新制溴水；更优选为新制的3％的饱和溴水溶液。

优选地，步骤1)所述加成反应还包括溶剂水。

优选地，步骤1)所述加成反应温度为75-90℃。本发明研究发现，通过调整溴化反应温度，可以显著增加溴化收率。当加成反应温度大于等于70℃小于75℃时，反应收率80～85％；调整加成反应温度为75-90℃后，反应收率可高达90～95％。

具体地，步骤1)包括将富马酸、水、氢溴酸加入反应容器中，升温至60～70℃滴加溴，保持反应瓶中一定压力，滴加完毕升温至70～90℃，保温5～10小时，降温，结晶，过滤，制得化合物I。其中优选地，所述反应压力为0.05～0.1MPa。

优选地，步骤2)中，化合物I与苄胺的摩尔比为1：(3-4)。

优选地，步骤2)中，化合物I与所述强碱的摩尔比为1：(1-1.2)。

优选地，步骤2)采用含有苄胺和所述强碱的胺化母液为胺化溶剂；进一步优选地，所述胺化母液中苄胺和所述强碱的质量分数分别为10-15％和7-10％。

本发明研究发现，在胺化反应过程中使用上述胺化母液为胺化溶剂可以减少大量的溶剂回收和原料苄胺的回收，显著降低回收损失，并节约大量的能源，同时通过可以提高收率，大大降低生产成本。另外，所述胺化母液可套用至下一批次反应。

具体地，步骤2)包括将化合物I和所述胺化母液加入反应容器中，控制温度20～50℃，滴加苄胺，滴加过程中控制温度20～50℃，升温至70～90℃，保温5～10小时，降温，过滤，加入氢氧化钾，反应，保温，降温，结晶，过滤，制得化合物II。

一般地，步骤3)中以水和甲苯为反应溶剂。调整反应体系中化合物II的质量分数为10～20％。

优选地，步骤3)中，化合物II与三光气的摩尔比为1：(0.8～1)。

优选地，步骤3)中调整反应体系中化合物II的质量分数为10～20％(溶剂为水和甲苯)，调整反应体系pH为10～12；优选地，反应温度40～60℃，反应时间：4～10小时。

优选地，步骤3)中采用强碱调节pH值；所述强碱包括氢氧化钾、氢氧化钠等中的一种或两种。

本发明方法环合反应通过调整反应溶剂浓度、反应体系pH值，以及反应温度和反应时间，显著提高了反应速度，减少了副产物的生成，提高收率并降低能源成本。

具体地，步骤3)包括将化合物II和适量水加入反应容器中，滴加氢氧化钠，控制pH为10～12，滴加三光气，滴加完毕，保温，分层，水相滴加盐酸，降温，过滤烘干，即得成品环酸。

较佳地，本发明上述环酸的制备方法，包括以下步骤：

1)将富马酸、水、浓氢溴酸加入反应容器中，升温至60～70℃滴加溴，保持反应瓶中一定压力，滴加完毕升温至70～90℃，保温至反应完全，降温，结晶，过滤，制得化合物I；

其中，富马酸与溴的摩尔比为1:(1.01～1.05)；富马酸与氢溴酸的摩尔比为1:(0.05～0.06)；所述氢溴酸的质量分数为5～6％；

2)将化合物I和上述胺化母液加入反应容器中，控制温度20～50℃，滴加苄胺，滴加过程中控制温度20～50℃，升温至70～90℃，保温至反应完全，降温，过滤，加入强碱，反应，保温，降温，结晶，过滤，制得化合物II；

其中，化合物I与苄胺的摩尔比为1：(3-4)；化合物I与所述强碱的摩尔比为1：(1-1.2)；所述胺化母液中苄胺和强碱的质量分数分别为10-15％和7-10％；

3)将化合物II和适量水加入反应容器中，调整反应体系中化合物II的质量分数为10～20％，滴加强碱，所述强碱包括氢氧化钾、氢氧化钠等中的一种或两种；控制pH为10～12，滴加三光气，滴加完毕，于40～60℃保温至反应完全，分层，水相滴加盐酸，降温，过滤烘干，即得成品环酸。

本发明从反应机理可以唯一的确定所制得的产物即为环酸，该合成路线短，且无苛刻反应条件，步骤3)环合反应采用的三光气本身为固体，降低了反应物的毒性，增加了操作的安全性。

本发明较为突出的优点是：溴化加成反应添加氢溴酸，并优化了氢溴酸的浓度和反应温度，可以更好地减少溴的损失；胺化反应套用胺化母液，节约了成本并提高了产品收率；环合反应控制pH值和反应物浓度，较大幅度的提高环酸生产的收率，提高了环酸品质。总之，通过实验验证，本发明通过工艺革新，大大减低了生产成本，提高了生产效率，节能环保。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。

实施例1

一种环酸的制备方法，包括以下步骤：

1)溴化的加成反应生成二溴丁二酸加成物：

将60g富马酸、70g水、12g浓氢溴酸(质量分数5.5％)加入反应瓶中，升温至60～70℃滴加溴素80g，保持反应瓶中一定压力，滴加完毕升温至70～90℃，保温5～10小时，降温，结晶，过滤，制得化合物I(即二溴丁二酸加成物)。

2)胺化取代反应生成二苄氨基钾盐

将60g化合物I(即二溴丁二酸加成物)和胺化母液250ml，加入反应瓶中，控制温度20～50℃，滴加苄胺129g，滴加过程中控制温度20～50℃，升温至70～90℃，保温5～10小时，降温，过滤，加入氢氧化钾38g，反应，保温，降温，结晶，过滤，制得化合物II(即二苄氨基钾盐)。胺化母液中苄胺和氢氧化钾的质量分数分别为12％和7％。

3)环合反应生成环酸

将50g化合物II(即二苄氨基钾盐)、500ml水，加入反应瓶中，滴加氢氧化钠，控制pH为10～12，滴加三光气35g，滴加完毕，保温，分层，水相滴加盐酸，降温，过滤烘干，得成品环酸，HPLC含量为98.5％，收率为94％。

实施例2

一种环酸的制备方法，与实施例1的区别仅在于：步骤2)胺化取代反应采用上批生产的胺化母液约250ml；所制得二苄氨基钾盐HPLC含量为99.5％，收率为85％。

实施例3

一种环酸的制备方法，与实施例1的区别仅在于：步骤1)溴化加成反应中采用质量分数5.5％氢溴酸稳定反应浓度；所制得二溴丁二酸HPLC含量为99％，收率为93％。

实施例4

一种环酸的制备方法，与实施例1的区别仅在于：步骤3)环合反应中盐酸浓度采用30％且升高酸化温度55℃；所制得成品环酸HPLC含量为98.5％，收率为94％。

对比例1

一种环酸的制备方法，与实施例1的区别仅在于：不使用氢溴酸，溴化收率71％。

对比例2

一种环酸的制备方法，与实施例1的区别仅在于：溴化反应温度70℃，反应收率83％。

对比例3

一种环酸的制备方法，与实施例1的区别仅在于：溴化反应温度74℃，反应收率80％。

对比例4

一种环酸的制备方法，与实施例1的区别仅在于：不使用胺化母液，胺化反应收率72％。

对比例5

一种环酸的制备方法，与实施例1的区别仅在于：环合反应温度调至42℃，环合收率85％且环酸HPLC含量91％。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种环酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)富马酸与溴和氢溴酸加成反应生成化合物I：

富马酸与溴的摩尔比为1:(1.01～1.05)；富马酸与氢溴酸的摩尔比为1:(0.05～0.06)；

所述氢溴酸的质量分数为5～6％；

步骤1)包括将富马酸、水、氢溴酸加入反应容器中，升温至60～70℃滴加溴，保持反应瓶中一定压力，滴加完毕升温至70～90℃，保温5～10小时，降温，结晶，过滤，制得化合物I；所述反应压力为0.05～0.1MPa；

2)化合物I与苄胺和强碱胺化反应生成化合物II：

化合物I与苄胺的摩尔比为1：(3-4)；化合物I与所述强碱的摩尔比为1：(1-1.2)；

步骤2)采用含有苄胺和所述强碱的胺化母液为胺化溶剂；所述胺化母液中苄胺和所述强碱的质量分数分别为10-15％和7-10％；

步骤2)包括将化合物I和所述胺化母液加入反应容器中，控制温度20～50℃，滴加苄胺，滴加过程中控制温度20～50℃，升温至70～90℃，保温5～10小时，降温，过滤，加入强碱，反应，保温，降温，结晶，过滤，制得化合物II；

3)化合物II与三光气环化反应生成化合物III，即环酸：

化合物II与三光气的摩尔比为1：(1～1.5)；

步骤3)中环合反应调整反应体系中化合物II的质量分数为10～20％；调整pH为10～12；反应温度40～60℃；反应时间4～10小时；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述强碱为氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或两种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将富马酸、水、氢溴酸加入反应容器中，升温至60～70℃滴加溴，保持反应瓶中一定压力，滴加完毕升温至70～90℃，保温5-10小时，降温，结晶，过滤，制得化合物I；

2)将化合物I和胺化母液加入反应容器中，控制温度20～50℃，滴加苄胺，滴加过程中控制温度20～50℃，升温至70～90℃，保温5-10小时，降温，过滤，加入强碱，反应，保温，降温，结晶，过滤，制得化合物II；

其中，化合物I与苄胺的摩尔比为1：(3-4)；化合物I与所述强碱的摩尔比为1：(1-1.2)；所述胺化母液中苄胺和所述强碱的质量分数分别为10-15％和7-10％；所述强碱为氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或两种；

3)将化合物II和适量水加入反应容器中，调整反应体系中化合物II的质量分数为10～20％，滴加强碱，所述强碱为氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或两种；控制pH为10～12，滴加三光气，滴加完毕，于40～60℃保温至反应完全，分层，水相滴加盐酸，降温，过滤烘干，即得成品环酸。