KR20070107802A

KR20070107802A - 약제학적 활성 화합물（이르베사르탄） 및 이의 합성중간체의 제조방법

Info

Publication number: KR20070107802A
Application number: KR1020077022306A
Authority: KR
Inventors: 클로테트 후안 후게; 바르호안 페레 달마세스
Original assignee: 인케, 에스.아.
Priority date: 2005-02-28
Filing date: 2006-02-23
Publication date: 2007-11-07
Also published as: US7741492B2; US20090124677A1; ZA200707276B; ES2259909B1; EP1853591A1; CN101155803A; ATE449770T1; ES2291099A1; ES2291099B1; WO2006089927A1; DE602006010666D1; ES2259909A1; JP2008531642A; EP1853591B1

Abstract

당해 방법은 화학식 II의 중간체를 화학식 III의 화합물과 커플링시키고, 수성 매질 속의 이의 알칼리 염들 중의 하나를 중화시키고, 수득된 조악한 생성물을 재결정화함으로써, 적은 합성 단계로 이르베사르탄 다형체 A를 제조하는 방법을 제공한다. 당해 방법을 이용하면, 테트라졸 환의 보호 및 탈보호를 필요로 하지 않으므로 대량 산업 규모에서 이르베사르탄의 제조시 상당한 중요하다.

본 발명은 또한 화학식 II의 합성 중간체에 관한 것이다.

화학식 II

화학식 III

이르베사르탄 다형체 A, 회절 스펙트럼, 아미드화, 커플링 반응

Description

약제학적 활성 화합물（이르베사르탄） 및 이의 합성 중간체의 제조방법{Method for obtaining a pharmaceutically active compound（irbesartan） and its synthesis intermediate}

본 발명은 약제학적 활성 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당해 약제학적 활성 화합물의 제조에 유용한 합성 중간체 및 당해 중간체의 제조에 유용한 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 동맥 고혈압 또는 심부전의 치료를 위한 약제를 제조하는 데 유용한 이르베사르탄 다형체 A의 제조방법에 관한 것이다.

이르베사르탄은 안지오텐신 전환 효소의 활동으로 제조되고 혈압에 상당한 영향을 갖는 옥타펩타이드인, 공지된 안지오텐신 II 수용체 길항제이다. 이르베사르탄의 구조는 화학식 I에 도시되어 있다.

이르베사르탄의 합성은 무엇보다도 미국 특허 제5270317호 및 미국 특허 제5559233호에 기재되어 있다. 마지막에서 3번째의 반응 단계는 비페닐 환에서의 시아노 그룹과 아지드, 예를 들면, 트리부틸틴 아지드와의 반응으로 이루어진다. 미국 특허 제5270317호에는 210시간 이하의 반응 시간이 기재되어 있다.

또한, 미국 특허 제5629331호에는 비양성자성 양극성 용매 속의 전구체 2-n-부틸-3-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-1,3-디아자스피로-[4,4]논-1-엔-4-온과 나트륨 아지드 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드으로부터의 이르베사르탄의 합성, 수성 매질 속의 이의 알칼리 염들 중의 하나의 중성화 및 후속적인 재결정화로 형태 A를 수득하는 것이 기재되어 있다. 아지드의 이용은 안정성 위험을 포함하는 반면, 비양성자성 양극성 용매, 예를 들면, N-메틸피롤리돈은 비교적 비점이 높고 제거하기 어려울 수 있다.

또한, 국제 공개공보 제WO2004/065383호에는 스즈키 커플링 조건하에 2-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)페닐보론산의 2-부틸-3-(4'-브로모벤질)-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 반응에 의한 이르베사르탄 트리틸레이트의 합성이 기재되어 있다. 이어서, 이렇게 수득된 생성물을 최종적으로 이르베사르탄을 제공하기 위해 테트라졸 환의 트리틸 그룹을 가수분해하기 위해 산 조건에 놓는다. 당해 기술의 하나의 부정적인 측면은 다량의 보호 그룹, 예를 들면, 트리틸의 사용이고, 이는 마지막 합성 중간체의 분자량을 매우 상당히 증가시킨 후, 마지막에 이르베사르탄을 제공하는 최종 가수분해에서 극적으로 감소됨으로써, 낮은 원자 효율의 공정을 유도한다. 이는 추가로 상당한 양의 잔류 생성물을 만들고 당해 공정에서 합성 단계의 수를 증가시킨다.

독일 특허공보 제4313747호, 독일 특허공보 제4407488호, 미국 특허 제5596006호, 유럽 특허공보 제594022호 및 국제 공개공보 제WO9609301호에는 팔라듐 촉매의 존재하에 아릴 할라이드와 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산과의 반응에 의한 다른 비페닐 화합물의 합성이 기재되어 있다.

따라서, 적은 합성 단계로 이르베사르탄을 수득하기 위한 안정한, 생태학적 고수율 방법이 여전히 필요하다. 더욱이, 당해 방법을 산업 규모로 적용할 수 있어야 한다.

본 발명의 제1 측면은 빨리 높은 수율로 수득될 수 있도록 하는 이르베사르탄 다형체 A의 제조방법을 제공하는 것이다.

환경의 관점에서도, 비교적 비점이 높고 제거하기 어려울 수 있는 아지드 또는 비양성자성 양극성 용매, 예를 들면, N-메틸피롤리돈의 이용을 필요로 하지 않는다는 점에서 보다 깨끗하고 안정한 방법이다.

보다 훨씬 유리하게는, 본 발명의 제1 측면에 따라 정의된 방법은 화학식 III의 화합물의 테트라졸 환에 대한 보호 그룹을 이용하지 않는다. 이는, 마지막 합성 단계가 촉매 반응이라는 사실과 함께, 당해 공정의 원자 효율인 것으로 이해되는 것을 선호한다. 즉, 목적하는 생성물로 혼입되는 각각의 출발 시약으로부터의 원자의 비율이 최적화되고, 이는 처리될 상당한 환원량의 잔사 그 자체를 나타낸다.

본 발명의 제1 측면에 따르면, 당해 방법은 화학식 II의 중간체를 화학식 III의 화합물과 커플링시키고, 수성 매질 속의 이의 알칼리 염들 중의 하나를 중화시키고, 수득된 조악한 생성물을 재결정화함으로써, 적은 합성 단계로 이르베사르탄 다형체 A를 제조하는 방법을 제공한다. 당해 방법을 이용하면, 테트라졸 환의 보호 및 탈보호를 필요로 하지 않으므로 대량 산업 규모에서 이르베사르탄의 제조시 상당한 중요하다.

당해 방법은 또한 생성물의 분리 및 정제의 공정을 매우 단순화시킨다. 이는 N-메틸피롤리돈 및 다른 유기 불순물을 생성물의 알칼리 염의 수용액으로부터 제거하기 위해 필요한 톨루엔에 의한 추출을 필요로 하지 않는다. 당해 공정은 물과 비혼화성인 단일의 유기 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트를 사용함으로써 환경을 개선시킨다. 조악한 생성물의 중간체 재결정은 또한 목적하는 다형체 A를 수득하기 위한 최종 결정화 전에 제거된다.

본 발명의 제2 측면은 화학식 II의 합성 중간체이다.

본 발명의 제3 측면은 화학식 II의 합성 중간체의 수득방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 제4 측면은 화학식 II의 합성 중간체의 대안적인 수득방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 제5 측면은 화학식 II의 합성 중간체를 수득하기 위한 또 다른 개선된 방법을 제공하는 것이다.

정의

용어 "유기 염기"는 하나 이상의 수소가 알킬 또는 아릴 라디칼로 대체된 트리에틸아민, 디이소프로필아민(DIPEA), 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄(DABCO), 모르폴린 및 다른 암모니아 유도체를 의미한다.

용어 "무기 염기"는 I족 또는 II족 금속의 수산화물 또는 탄화물, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 불화칼륨 또는 인산칼륨을 의미한다.

용어 "이상 시스템(biphasic system)"은 서로 비혼화성인 제1 용매와 제2 용매에 의해 형성된 두 가지 액상을 포함하는 반응 매질, 또는 액상과 고상에 의해 형성된 시스템을 의미한다. 제1 용매는 유기 용매이다. 비제한적인 예이지만 1,2-디메톡시에탄(DME), 디에톡시메탄(DEM), 테트라하이드로푸란(THF), 탄화수소, 예를 들면, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린 또는 데칼린, 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 제2 용매는 바람직하게는 무기 염기를 포함하는 물일 수 있다. 또 다른 이상 시스템은 상기 기재된 제1 용매와 제2 용매로부터 선택된 하나 이상의 용매로 이루어지고, 무기 염기들 중의 하나를 고체 형태로 이용한다.

용어 "팔라듐 촉매"는 균질하고 Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₄, Pd(AcO)₂와 같은 반응 매질 속에서 가용성이거나, 불균질하고 Pd/C와 같은 반응 매질 속에서 불용성일 수 있는 팔라듐의 화합물을 의미한다.

용어 "리간드"는 목적하는 반응을 촉매하는 팔라듐 종류를 배위하거나 활성화시킬 수 있는 포스핀 또는 아민 형태의 유기 화합물, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 디페닐포스핀 에틸렌(DPPE), 비스-디페닐포스핀 페로센(DPPF), 트리-(t-부틸)포스핀, 트리-(o-톨릴)포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 3,3',3''-포스피니디나트리스(벤젠-설포네이트)(TPPTS)의 삼나트륨염을 의미한다.

도 1에는 실시예 9에 따라 수득된 화합물 I의 X선 회절패턴이 도시되어 있다.

본 발명의 목적은 우수한 수율로 수득되게 하고 문제되는 안정성 또는 환경 측면이 없는 화학식 I의 이르베사르탄의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.

화학식 I

본 발명의 제1 측면에 따르는 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법은

유기 극성 또는 수성 용매, 또는 물과 수혼화성 용매 또는 이상 시스템과의 혼합물로부터 선택된 용매 매질 속에서 화학식 III의 화합물의 테트라졸 환과 염을 형성할 수 있는 유기 또는 무기 염기의 존재하에 25 내지 150℃에서 팔라듐 촉매 및, 필요하다면, 리간드에 의한 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산과의 커플링 반응으로 화학식 I의 이르베사르탄을 이의 하나의 유기 염기염 또는 무기 염기염의 수용액의 형태로 수득하는 단계(a),

이전의 알칼리 수용액을 pH 4.8 내지 5.2로 산성화시키고 이렇게 수득된 침전물을 여과시키는 단계(b) 및

단계(b)의 생성물을 유기 용매 또는 유기 용매와 바람직하게는 1 내지 20용적%의 물과의 혼합물의 존재하에 재결정화하여 하기의 X선 회절 스펙트럼을 갖는 이르베사르탄 다형체 A를 제공하는 단계(c)를 포함함을 특징으로 한다.

위치[°2θ]	면간거리[Å]	상대 강도[%]
4.76	18.561	100
8.20	10.783	2.71
9.43	9.377	2.8
10.54	8.396	1.72
12.50	7.080	35.21
13.32	6.646	4.4
14.13	6.268	1.8
16.37	5.415	1.61
17.03	5.207	8.25
17.67	5.021	3.06
18.90	4.696	3.76
19.44	4.567	13.86
20.06	4.426	8.16
20.59	4.314	6.94
21.13	4.204	7.03
21.69	4.097	6.4
22.67	3.923	5.66
23.19	3.835	11.07
23.68	3.758	7.84
26.42	3.374	1.27
26.83	3.324	2.05
27.70	3.220	3.22
28.52	3.130	2.57
31.96	2.800	1.52
33.06	2.710	1.82

유리하게는, 당해 커플링반응은 화학식 III의 화합물의 테트라졸 환에 대한 보호 그룹을 사용할 필요없이 일어난다. 당해 반응은 테트라졸 환을 갖는 염을 형 성할 수 있는 유기 또는 무기 염기의 존재하에 촉매량의 팔라듐 화합물의 존재하에 및 일어난다. 당해 반응은 유기 극성 또는 수성 용매, 또는 물과 수혼화성 용매와의 혼합물 또는 이상 시스템 속에서 25℃ 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 120℃, 보다 바람직하게는 70℃ 내지 90℃에서 일어날 수 있다.

바람직하게는, 단계(a)에서 용매 매질은 무엇보다도 THF, DME, DEM, 톨루엔, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 데칼린 및 물의 용매, 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 당해 유기 염기는 하나 이상의 수소가 알킬 또는 아릴 라디칼, 예를 들면, 에틸, 이소프로필, 벤질 또는 페닐로 대체된 TEA, DIPEA, DABCO, 모르폴린 및 다른 암모니아 유도체로부터 선택되고, 당해 무기 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 불화칼륨 및 인산칼륨으로부터 선택된다.

이러한 커플링은, 팔라듐 화합물이 Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₄, Pd(AcO)₂와 같은 반응 매질 속에서 가용성이면, 균질한 상 속에서 일어날 수 있거나, 팔라듐 화합물이 Pd/C의 경우에서처럼 반응 매질 속에서 불용성이면, 불균질한 상에서 일어날 수 있다. Pd/C가 사용되면, 커플링 반응은 촉매량의 리간드, 바람직하게는 포스핀 형태, 특히 물 속에서 가용성인 트리페닐포스핀 또는 포스핀, 예를 들면, 3,3',3''-포스피니디나트리스(벤젠-설포네이트)의 삼나트륨염 또는 디페닐포스핀벤젠-3-설폰산의 나트륨염의 존재를 필요로 한다. 이들은 마지막으로 물을 용매로서 사용하여 반응을 수행할 수 있다는 이점을 제시한다.

바람직하게는, 단계(c)에서 유기 용매는 하나 이상의 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올, 하나의 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세 테이트 및 이소프로필 아세테이트, 하나의 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디이소프로필 에테르, 케톤, 예를 들면, 부타논, 메틸 이소프로필케톤 및 메틸 이소부틸케톤 및 탄화수소, 예를 들면, 헵탄, 톨루엔, 크실렌으로부터 선택된다.

바람직하게는, 단계(c)에서 선택된 용매는 이소프로판올이고, 이는 이소프로판올이 생성물에 높은 순도 및 우수한 회수를 제공하기 때문이다.

본 발명의 제2 측면은 화학식 II의 합성 중간체를 제공하는 것이다.

화학식 II

이르베사르탄을 수득하기 위해 화학식 II의 합성 중간체를 이용하면, 조악한 생성물이 놀랍도록 높은 수율로 보다 깨끗한 반응으로 수득되도록 하고, 더욱이 화학식 III의 화합물의 분해가 회피되고, 이는 출발 생성물이 모두 소비될 때까지 화학식 II의 합성 중간체와의 반응이 계속된다는 것을 의미한다.

화학식 II의 합성 중간체 2-부틸-3-(4'-요오도벤질)-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온은 상 전이 조건하에 화학식 IV의 2-부틸-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온 하이드로클로라이드과 4-요오도벤질 브로마이드 사이의 반응에 의해 제조할 수 있다.

화학식 IV의 화합물 2-부틸-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온은 상업적으로 구입 가능한 화합물이다. 당해 반응은 무기 염기의 존재하에 및 상 전이 촉매의 존재하에 이상 시스템 속에서 50℃ 내지 120℃에서 1시간 동안 격렬히 교반하면서 일어난다. 일단 반응이 종료되면, 시스템은 냉각되고, 상은 분리되고 유기 상은 증발되어 조악한 생성물이 제공된다. 이러한 조악한 생성물은 적합한 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트 속에 용해되고, 동등량의 농축 염산을 이에 첨가하여 화학식 II의 화합물을 높은 순도의 염산염으로서 훌륭한 수율로 여과시킨 후 제공된다.

3급-부톡시카보닐아민, 벤질옥시카보닐아민 또는 펜타노일아민으로서 보호된 1-아미노사이클로펜타노카복실산을 유기 용매 및 축합제의 존재하에 4-요오도벤질아민으로 아미드화시켜 디아미드를 수득한 후,

반응식 1에 따라 산 또는 열로 촉매된 반응으로 폐환시켜 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계(a) 또는

산 조건하에 또는 수소 및 백금 촉매의 존재하에 보호 그룹을 탈보호시켜 화학식 IX의 1-아미노-1-사이클로펜타노카복실산의 4-요오도벤질아미드를 수득한 후, 촉매량(1 내지 5%)의 카복실산, 예를 들면, 아세트산 또는 포름산, 설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산 또는 톨루엔설폰산의 존재하에 트리메틸 오르토발레레이트와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계(b)에 의해, 화학식 II의 화합물 2-부틸-3-(4'-요오도벤질)-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 수득할 수도 있다.

한편, 화학식 II의 화합물 2-부틸-3-(4'-요오도벤질)-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온은 반응식 1에 따라 수득될 수 있다.

축합제의 존재하에 비극성 용매 속의 1-펜타노일아민-사이클로펜타노카복실산(V)[문헌(G. Winters et al., Il Farmaco, Ed. Sc. 1966, 21, 624)에 기재된 화합물]과 4-요오도벤질아민과의 아미드화는 화학식 VI의 디아미드를 제공한다. 이러한 반응에 적합한 용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, THF, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 아세타미드(DMA), N-메틸피롤리디논(NMP), 특히 DMF이다. 축합제는 카복실산과 아민 사이에 반응을 촉진하여 아미드를 형성시키는 제제이다. 이들 중에서 사용되는 것은 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC), 디메틸 아미노프로필 카보디이미드(WSC), 카보닐 디이미드아졸(CDI), 디페닐포스포릴 아지드(DPPA), 디에틸포스포릴 시아니드(DEPC), 벤조트리아졸릴옥시-트리스(디메틸아미노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 특히 BOP이다. 이러한 화학식 VI의 화합물은 산 또는 열로 촉매된 반응에서 폐환되어 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다.

추가로, 화학식 II의 화합물 2-부틸-3-(4'-요오도벤질)-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온은 반응식 2에 따라 수득될 수 있다.

상기 기재된 조건하에 1-3급-부톡시카보닐아민-사이클로펜타노카복실산(VII)[문헌(E.P. Johnson et al., Org. Proc. Res. & Dev. 1998, 2, 238)에 기재된 화합물]과 4-요오도벤질아민과의 아미드화는 화학식 VIII의 디아미드를 제공한다. 산 조건하에 보호 그룹 BOC의 탈보호는 화학식 IX의 1-아미노-1-사이클로펜타노카복실산의 4-요오도벤질아미드를 제공한다. 이러한 화학식 IX의 화합물은 촉매량의 산의 존재하에 트리메틸 오르토발레레이트과 반응하여 화학식 II의 화합물을 제공한다.

본 발명은 수득하기 어려운 매우 고가의 시약인 4-요오도벤질아민을 필요로 하지 않는 대안적인 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법을 추가로 제공한다.

본 발명의 발명자는 합리적인 가격으로 공업적으로 수득 가능한 시약인 화합물 4-요오도벤질브로마이드를 사용하여 화학식 II의 합성 중간체를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.

이러한 대안적인 방법은 이상 반응 시스템 속의 상 전이 촉매의 존재하에 화학식 X의 1-펜타노일아민-사이클로펜타노카복스아미드와 4-요오도벤질 브로마이드와의 반응에 의해 화학식 II의 합성 중간체를 수득함(참조: 반응식 3)을 포함한다.

화학식 II

유리하게는, 상기한 상들 중의 하나는 1,2-디메톡시에탄(DME), 디에톡시메탄(DEM), 테트라하이드로푸란(THF) 또는 지방족 또는 방향족 탄화수소를 포함하고, 상기한 다른 상은 무기 염기를 포함할 수 있는 물이거나, 상기한 다른 상은 고체 형태 속의 무기 염기일 수 있다.

또한 유리하게는, 화학식 X의 1-펜타노일아민-사이클로펜타노카복스아미드는 4-요오도벤질 브로마이드와의 반응 전에 무기 염기를 포함할 수 있는 수성 현탁액 속에 있다.

바람직하게는, 상기한 무기 염기는 KOH, NaOH, LiOH, Na₂CO₃ 및 K₂CO₃으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기한 무기 염기는 KOH이다.

유리하게는, 4-요오도벤질 브로마이드는 화학식 X의 1-펜타노일아민-사이클로펜타노카복스아미드와의 반응 전에 1,2-디메톡시에탄(DME), 디에톡시메탄(DEM), 테트라하이드로푸란(THF) 또는 지방족 탄화수소, 예를 들면, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 데칼린 또는 테트랄린을 포함하는 용액 속에 있다. 바람직하게는, 상기한 방향족 탄화수소는 톨루엔이다.

화학식 X의 1-펜타노일아민-사이클로펜타노카복스아미드와 4-요오도벤질 브로마이드 사이의 반응은 상 전이 촉매, 예를 들면, 암모늄 또는 4급 포스포늄의 염, 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 크라운 에테르 또는 크립탄드의 존재하에 수행하고, 바람직하게는 테트라부틸암모늄의 산 설페이트일 수 있다.

본 발명에 따르는 반응식 3은 하기에 포함된다.

유리하게는, 본 발명에 따라 화학적 수율이 우수하고 광학 순도가 높은 이르베사르탄은 환경 관점으로부터 보다 깨끗하고 또한 보다 안정한 산업 규모로 이용할 수 있는 방법에 의해 수득된다.

본 발명의 비제한적인 예시가 이의 다양한 측면의 바람직한 양태를 보여주는 방식으로 하기에 몇몇 실시예가 있다.

실시예 1: 2-부틸-3-(4'-요오도벤질)-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온(II)의 수득.

물 100mL 속의 2-부틸-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 하이드로클로라이드 23.07g(100mmol) 및 수산화칼륨 19.8g의 용액을 톨루엔 30mL 속의 4-요오도벤질 브로마이드 29.7g(100mmol) 및 테트라부틸암모늄 비설페이트 3.4g(10mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열한다. 25℃로 냉각시킨 후, 물 100mL를 첨가하고 상을 분리시킨다. 유기 상에 농축 염산 10mL를 첨가하고, 100mL를 감압에서 증발시키고, 에틸 아세테이트 300mL를 첨가하고 수득된 고형분을 여과 시켜 표제 화합물 39.6g(88%)을 하이드로클로라이드의 형태로 제공한다.

DSC (min.): 82℃

IR (KBr, cm^-1): 3500, 3420, 2940, 1770, 1630, 1500.

RMN ¹H (CDCl₃), δ(ppm): 0.80 (t, 3H, CH₃), 1.30-1.50 (m, 2H, -CH₂-CH₃), 1.55-1.80 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CH₃), 1.80-2.40 (m, 8H, 사이클로펜탄), 2.95 (t, 2H, CH₂-C-N), 4.85 (s, 2H, CH₂-Ar), 6.95 (d, 2H, H-Ar), 7.75 (d, 2H, H-Ar).

실시예 2: 1-펜타노일아민-사이클로펜타노카복실산(VI)의 4-요오도벤질아미드의 수득.

BOP 8.2g(18.6mmol)을 디메틸포름아미드 40mL 속의 1-펜타노일아민-사이클로펜타노카복실산 3.96g(18.6mmol), 4-요오도벤질아민 하이드로클로라이드 5.0g(18.6mmol) 및 디이소프로필아민 6.5mL(37,2mmol)의 현탁액에 첨가하고, 이를 10시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc(400mL)와 물(400mL)과의 혼합물에 붓고 30분 동안 교반한다. 따라 부은 후, 유기 상을 중탄산나트륨(200mL ×2) 포화 용액, 5% 아황산수소나트륨 (200mL) 용액, 염화나트륨(100mL) 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 톨루엔 60mL로부터 재결정하여 표제 화합물 6.0g(75%)을 흰색의 고형분의 형태로 제공한다.

융점 = 150-152℃

IR (KBr, cm^-1): 3340, 3280, 1660, 1650, 1540.

RMN ¹H (DMSO-d₆), δ(ppm): 0.80 (t, 3H, CH₃), 1.10-2.20 (m, 14H), 4.20 (d, 2H, CH₂-Ar), 7.05 (d, 2H, H-Ar), 7.60 (d, 2H, H-Ar).

실시예 3: 2-부틸-3-(4'-요오도벤질)-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온(II)의 수득(반응식 1에 따름).

실시예 2의 화합물 1.0g(2.33mmol)을 2시간 동안 질소의 교류하에 250℃로 가열한다. 이렇게 수득된 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트의 1:1 혼합물로 용리시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 400mg(42%)을 무색의 오일의 형태로 수득한다.

IR (필름, cm^-1): 2960, 2860, 1700, 1620, 1460, 1320.

RMN ¹H (CDCl₃), δ(ppm): 0.90 (t, 3H, CH₃), 1.10-2.10 (m, 14H), 2.30 (t, 2H, CH₂-C-N), 4.60 (s, 2H, CH₂-Ar), 6.90 (d, 2H, H-Ar), 7.65 (d, 2H, H-Ar).

실시예 4: 1-3급-부톡시카보닐아민-사이클로펜타노카복실산(VIII)의 4-요오도벤질아미드의 수득.

1-3급-부톡시카보닐아민-사이클로펜타노카복실산 1.26g(5.5mmol)으로 시작하 여 실시예 2에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물 1.80g(74%)을 흰색의 고형분으로서 수득된다.

융점 = 185-187℃

IR (KBr, cm^-1): 3340, 2980, 1690, 1650, 1520.

RMN ¹H (DMSO-d₆), δ(ppm): 1.10-2.10 (m, 17H), 4.20 (d, 2H), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.60 (d, 2H), 8.10 (sa, H-N).

실시예 5: 1-아미노-사이클로펜타노카복실산(IX)의 4-요오도벤질아미드의 수득.

트리플루오로아세트산 5mL를 디클로로메탄 10mL 속의 실시예 4의 화합물 1.40g(3.15mmol)의 용액에 첨가한다. 15분 후, 이를 에틸 아세테이트(200mL), 중탄산나트륨(200mL) 포화 용액과 20% 수산화나트륨(2.0mL)과의 혼합물에 붓는다. 상을 분리시키고 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 1.0g(92%)을 흰색의 고형분의 형태로 제공한다.

융점 = 67-69℃

IR (KBr, cm^-1): 3400, 2980, 1650, 1510, 1490.

RMN ¹H (DMSO-d₆), δ(ppm): 1.30-2.20 (m, 8H, 사이클로펜탄), 4.22 (d, 2H, CH₂-Ar), 7.02 (d, 2H, H-Ar), 7.65 (d, 2H, H-Ar), 8.55 (sa, H-N).

실시예 6: 2-부틸-3-(4'-요오도벤질)-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온(II)의 수득(반응식 2에 따름).

디클로로메탄 5mL 속의 실시예 5의 화합물 850mg(2.47mmol), 트리메틸 오르토발레레이트 1.0mL(5.80mmol) 및 아세트산 0.1mL(1.75mmol)의 용액을 90℃로 45분 동안 가열한다. 증발시킨 후, 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 2:1로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 정확한 분획을 용리시켜, 표제 화합물 400mg(39%)을 실시예 3에 기재된 바와 동일한 분광 데이타를 갖는 무색의 오일의 형태로 수득한다.

실시예 7: 2-부틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온(I)(이르베사르탄)의 수득.

메탄올 20mL 속의 2-부틸-3-(4'-요오도벤질)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온(II) 2.0g(4.9mmol), 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산(III) 1.10g(4.9mmol), 수산화나트륨 780mg(19.6mmol) 및 팔라듐 테트라퀴스트리페닐포스핀 283mg(0.245mmol)의 용액을 질소의 완만한 버블링으로 5분 동안 퍼징하고 환류에서 1시간 동안 가열한다. 20℃로 냉각 후, 이를 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(50mL)로 희석하고, 시트르산 5.0g을 첨가한다. 상을 분리시키고, 유기 상을 증발시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아 500:50:5)로 정제하여 화학식 I의 화합물 1.83g(86%)을 흰색의 고형분의 형태로 수득한다.

RMN ¹H (CDCl₃), δ(ppm): 0.80 (t, 3H, CH₃), 1.10-1.35 (m, 2H, CH₂-CH₃), 1.35-1.60 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH₃), 1.60-1.95 (m, 8H, 사이클로펜틸), 2.15 (t, 2H, CH₂-C-N), 4.60 (s, 2H, CH₂-Ar), 7.05 (d, 2H, H-Ar), 7,15 (d, 2H, H-Ar), 7.45 (d, 1H, H-Ar), 7.50-7.70 (m, 2H, H-Ar), 7.90 (d, 2H, H-Ar 오르토 내지 테트라졸).

실시예 8: 2-부틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온(I)(이르베사르탄)의 수득.

메탄올 20mL 속의 2-부틸-3-(4'-요오도벤질)-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온(II) 2.051g(5.0mmol), 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산(III) 1,13g(5.0mmol), 수산화나트륨 800mg(20.0mmol), 트리페닐포스핀 262mg(1.0mmol) 및 팔라듐 클로라이드 44mg(0.25mmol)의 용액을 질소의 완만한 버블링으로 5분 동안 퍼징하고 환류에서 1시간 동안 가열한다. 20℃로 냉각 후, 이를 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(50mL)로 희석하고, 시트르산 5.0g을 첨가한다. 상을 분리시키고, 유기 상을 증발시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아 500:50:5)로 정제하여 화학식 I의 화합물 1.77g(83%)을 흰색의 고형분의 형태로 수득한다.

실시예 9: 2-부틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-1,3-디아자스피 로[4,4]논-1-엔-4-온(I)(이르베사르탄)의 수득.

메탄올 20mL 속의 2-부틸-3-(4'-요오도벤실)-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온(II) 2.0g(4.9mmol), 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산(III) 1.10g(4.9mmol), 수산화나트륨 780mg(19.6mmol), 트리페닐포스핀 56.5mg(0,216mmol) 및 페이스트 형태의 5% Pd/C 420mg(팔라듐 0.098mmol)의 현탁액을 환류에서 3시간 동안 가열한다. 20℃로 냉각 후, 이를 에틸 아세테이트(50mL) 및 물(150mL)로 희석하고, 촉매를 여과시키고, 상을 분리시키고 수성 상에 3N 염산을 pH 5.0로 첨가한다. 이를 여과시키고 수득된 고형분을 2-프로판올로부터 재결정하여 화학식 I의 화합물 형태 A(도 1) 1.45g(69%)을 흰색의 고형분으로서 수득한다.

실시예 10: 2-부틸-3-(4'-요오도벤질)-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온(II)의 수득(반응식 3에 따름).

톨루엔 30mL 속의 4-요오도벤질 브로마이드 2.97g(10.0mmol)의 용액을 물 10mL 속의 1-펜타노일아민-사이클로펜타노카복스아미드(X) 2.12g(10.0mmol), KOH 1.78g(27.0mmol) 및 TBAH 0.51g(1.5mmol)의 교반중인 현탁액에 적가한다. 이를 30분 동안 25℃에서 교반한 후, 70℃에서 3시간 동안 가열한다. 25℃로 냉각시킨 후, 물 30mL를 첨가하고 상을 분리시킨다. 수성 상을 톨루엔 30mL로 추출하고 합한 유기 상을 NaCl(30mL) 포화 용액으로 세척하고 증발시킨다.

잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 1:1의 혼합물로 용리시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 2.87g(70%)을 상기 실시예 1에 기재된 바와 동일한 분광 데이타를 갖는 무색의 오일의 형태로 수득한다.

유리하게는, 반응식 3의 방법에 따라 화학식 II의 합성 중간체가 우수한 수율로 수득된다.

Claims

유기 극성 또는 수성 용매, 또는 물과 수혼화성 용매 또는 이상 시스템(biphasic system)과의 혼합물로부터 선택된 용매 매질 속에서 화학식 III의 화합물의 테트라졸 환과 염을 형성할 수 있는 유기 또는 무기 염기의 존재하에 25 내지 150℃에서 팔라듐 촉매 및, 필요하다면, 리간드에 의한 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산과의 커플링 반응으로 화학식 I의 이르베사르탄을 이의 하나의 유기 염기염 또는 무기 염기염의 수용액의 형태로 수득하는 단계(a),

단계(b)의 생성물을 유기 용매 또는 유기 용매와 물과의 혼합물의 존재하에 재결정화하여 하기의 X선 회절 스펙트럼을 갖는 이르베사르탄 다형체 A를 제공하는 단계(c)를 포함함을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.

화학식 I

화학식 II

화학식 III

제1항에 있어서, 단계(a)에서 커플링 반응이 50℃ 내지 120℃에서 수행됨을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제2항에 있어서, 온도가 70℃ 내지 90℃인, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계(a)에서 용매 매질이 THF, DME, DEM, 톨루엔, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 데칼린 및 물의 용매, 및 이들의 혼합물로부터 선택됨을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계(a)에서 유기 염기가 하나 이상의 수소가 알킬 또는 아릴 라디칼로 치환된 TEA, DIPEA, DABCO, 모르폴린 및 다른 암모니아 유도체로부터 선택됨을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제5항에 있어서, 알킬 또는 아릴 라디칼이 에틸, 이소프로필, 벤질 및 페닐로부터 선택되는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계(a)에서 무기 염기가 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 불화칼륨 및 인산칼륨으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계(a)에서 팔라듐 화합물이 반응 매질 속에서 가용성이면, 커플링이 균질한 상 속에서 수행되거나, 팔라듐 화합물이 반응 매질 속에서 불용성이면, 커플링이 불균질한 상 속에서 수행됨을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제8항에 있어서, 팔라듐 화합물이 반응 매질 속에서 가용성이면, 팔라듐 화합물이 Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₄, Pd(AcO)₂ 및 PdCl₂로부터 선택됨을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제8항에 있어서, 팔라듐 화합물이 반응 매질 속에서 불용성이면, 팔라듐 화합물이 Pd/C, 중합체 속에 지지되거나 고정된 또 다른 형태의 팔라듐 화합물 및 다른 형태의 기능성 섬유로부터 선택되고 커플링 반응이 촉매량의 리간드의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제10항에 있어서, 리간드가 포스핀 형태, 바람직하게는 물 속에서 가용성인 트리페닐포스핀 또는 포스핀임을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제11항에 있어서, 물 속에서 가용성인 포스핀이 3,3',3''-포스피니디나트리스(벤젠설포네이트)의 삼나트륨염임을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계(c)에서 유기 용매가 적어도 알코올, 에스테르, 에테르, 케톤 및 탄화수소로부터 선택됨을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제13항에 있어서, 알코올이 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올로부터 선택되는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제13항에 있어서, 에스테르가 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택되는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제13항에 있어서, 에테르가 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디이소프로필 에테르로부터 선택되는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제13항에 있어서, 케톤이 부타논, 메틸 이소프로필케톤 및 메틸 이소부틸케톤으로부터 선택되는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제13항에 있어서, 탄화수소가 헵탄, 톨루엔 및 크실렌으로부터 선택되는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계(c)에서 단계(b)로부터의 생성물이 유기 용매들의 혼합물 또는 유기 용매와 바람직하게는 1 내지 20용적%의 물과의 혼합물의 존재하에 재 결정됨을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 이르베사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
화학식 II의 합성 중간체.

화학식 II
상 전이 조건하에 70 내지 120℃에서 무기 염기 및 상 전이 촉매의 존재하에 톨루엔/물, 벤젠/물, 사이클로헥산/물, 메틸사이클로헥산/물의 이상 시스템 또는 다른 지방족 또는 방향족 탄화수소 속에서 화학식 IV의 2-부틸-1,3-디아자스피로[4,4]논-엔-4-온 하이드로클로라이드를 4-요오도벤질 브로마이드와 격렬히 교반하면서 반응시키는 단계(a) 및

후속적인 상의 분리 및 유기 상의 증발로 조악한 생성물을 제공하는 단계(b)[이때, 조악한 생성물은 유기 용매 및 상당량의 농축 염산 속에 용해될 때, 여과 후 염산염으로서 화학식 II의 화합물을 제공한다]를 포함함을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.

화학식 II

화학식 IV
제21항에 있어서, 단계(a)에서 무기 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.
제21항에 있어서, 단계(a)에서 온도가 80℃ 내지 105℃, 바람직하게는 90℃임을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.
제21항에 있어서, 단계(b)에서 유기 용매가 아세톤, 2-프로판올 및 알킬 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.
3급-부톡시카보닐아민, 벤질옥시카보닐아민 또는 펜타노일아민으로서 보호된 1-아미노사이클로펜타노카복실산을 유기 용매 및 축합제의 존재하에 4-요오도벤질아민으로 아미드화시켜 디아미드를 수득한 후,

산 또는 열로 촉매된 반응으로 폐환시켜 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계(a) 또는

산 조건하에 또는 수소 및 백금 촉매의 존재하에 보호 그룹을 탈보호시켜 화학식 IX의 1-아미노-1-사이클로펜타노카복실산의 4-요오도벤질아미드를 수득한 후, 1 내지 5%의 포름산, 아세트산, 메탄설폰산 또는 톨루엔설폰산의 존재하에 트리메틸 오르토발레레이트와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계(b)를 포함함을 특징으로 하는, 제20항에 따르는 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.

화학식 II

화학식 IX
제25항에 있어서, 화학식 V의 1-펜타노일아민사이클로펜타노카복실산을 축합 제의 존재하에 유기 용매 속에서 4-요오도벤질아미나로 아미드화시켜 화학식 VI의 디아미드를 제공한 다음, 단계(a)에 따라 폐환시켜, 화학식 II의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.

반응식 1
제25항에 있어서, 산 촉매된 반응이 산 촉매반응 없이 110℃ 또는 150℃에서 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.
제25항에 있어서, 화학식 VII의 1-3급-부톡시카보닐아민사이클로펜타노카복실산을 축합제의 존재하에 유기 용매 속에서 4-요오도벤질아민으로 아미드화시켜 화학식 VIII의 디아미드를 제공한 다음, 단계(b)에 따라 화학식 IX의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 II의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.

반응식 2
제25항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N-메틸피롤리디논, N-에틸피롤리디논, DMA 및 DMF, 바람직하게는 DMF로부터 선택되는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.
제25항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 축합제가 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC), 디메틸아미노프로필 카보디이미다(WSC), 카보닐 디이미드아졸(CDI), 디페닐포스포릴 아지드(DPPA), 디에틸포스포릴 시아니드(DEPC) 및 벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노포스포늄) 헥사플루오로포스페이트(BOP), 바람직하게는 BOP로부터 선택되는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.
제25항에 있어서, 트리메틸 오르토발레레이트와의 반응이 1 내지 5%의 포름산, 아세트산, 메탄설폰산 또는 톨루엔설폰산의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.
이상 반응 시스템에서 상 전이 촉매의 존재하에 화학식 X의 1-펜타노일아민사이클로펜타노카복스아미드와 4-요오도벤질 브로마이드와의 반응을 포함함을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.

반응식 I
제32항에 있어서, 이상 시스템이 두 가지 액상을 포함하거나, 액상과 고상을 포함함을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.
제33항에 있어서, 액상들 중의 하나가 1,2-디메톡시에탄(DME), 디에톡시메탄(DEM), 테트라하이드로푸란(THF), 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 물을 포함함을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.
제34항에 있어서, 물이 액상들 중의 하나로서 포함되는 경우, 물이 용액 속의 무기 염기를 포함함을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.
제33항에 있어서, 고상이 고체 무기 염기임을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.
제32항 또는 제35항에 있어서, 화학식 X의 1-펜타노일아민사이클로펜타노카복스아미드가 4-요오도벤질 브로마이드와의 반응 전에 무기 염기를 포함하는 수용액 속에 존재함을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.
제37항에 있어서, 무기 염기가 KOH인, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.
제32항에 있어서, 4-요오도벤질 브로마이드가 화학식 X의 1-펜타노일아민사이클로펜타노카복스아미드와의 반응 전에 지방족 또는 방향족 탄화수소를 포함하는 용액 속에 존재함을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.
제39항에 있어서, 탄화수소가 톨루엔인, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.
제32항에 있어서, 상 전이 촉매가 암모늄 또는 4급 포스포늄염, 폴리에틸렌글리콜 유도체, 크라운 에테르 및 크립탄드로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.
제41항에 있어서, 상 전이 촉매가 테트라부틸암모늄의 산 설페이트임을 특징으로 하는, 화학식 II의 합성 중간체의 제조방법.