KR20230065307A - (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의 제조를 위한 방법 및 중간체 - Google Patents

(s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의 제조를 위한 방법 및 중간체 Download PDF

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찰스 토드 이어리
재러드 웨이드 펜넬
스콧 알란 프랭크
니콜라스 앤드류 마그누스
엘리자베스 앤 맥패딘
로저 라이언 로스하
스테이시 르네 스펜서
라데 크리스한 베이드
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록쏘 온콜로지, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성을 위한 방법 및 주요 중간체를 제공한다:

Description

(S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 제조를 위한 방법 및 중간체
본 발명은 제약 화학 및 합성 유기 화학 분야에 관한 것이고, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성을 위한 방법 및 주요 중간체를 제공한다.
브루톤 티로신 키나제 (BTK)는 세포질 티로신 키나제의 src-관련 Tec 패밀리의 구성원이다. BTK는 B-세포로서 공지된 정상 백혈구의 발생, 활성화 및 생존에 요구되는 B-세포 항원 수용체 신호전달 경로에서 주요 역할을 한다. BTK는 또한 다양한 B 세포 악성종양의 증식 및 생존에서 중요한 역할을 한다. 따라서, BTK는, 예를 들어 만성 림프구성 백혈병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 외투 세포 림프종 및 변연부 림프종을 포함한 수많은 B-세포 백혈병 및 림프종에 걸친 치료에 유용한 분자 표적이다.
화합물, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드는 하기 구조를 가지며, 본원에서 화학식 (I)의 화합물로 지칭될 수 있다:
Figure pct00001
.
이하에서, 화학식 (I)의 화합물은 또한 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드; 또는 5-아미노-3-[4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드로서 지칭될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 WO 2017/103611 및/또는 WO 2020/028258에 개시되어 있다. 화학식 (I)의 화합물은 BTK의 선택적 억제제이다. 화학식 (I)의 화합물의 제제는 WO 2020/028258에 개시되어 있다.
상기 언급된 문헌 WO 2017/103611 및/또는 WO 2020/028258은 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법을 기재한다. 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 신규 방법을 제공한다. 이러한 신규 방법은 생태학적으로 친화적인 시약을 사용하여, 최적의 불순물 제어를 가능하게 하고, 고도로 순수한 결정질 물질을 형성하는, 화학식 (I)의 화합물의 효율적이고, 비용-효과적이고, 용이한 합성을 제공한다. 순수한 결정질 물질은 생성물의 용이한 정제를 가능하게 한다. 또한, 본 발명의 실시양태는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 신규 중간체를 제공한다.
본 발명의 실시양태는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 방법 및 신규 중간체를 제공한다.
한 이러한 실시양태는 하기 단계를 포함하는, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조 방법을 포함한다:
viii) 하기 화학식 (III)의 화합물:
Figure pct00002
,
여기서 PG1은 -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2, 메톡시메틸, 테트라히드로피란, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸 디메틸실릴, 디-tert-부틸이소부틸실릴, 디-tert-부틸[피렌-1-일메톡시]실릴, tert-부틸 디페닐실릴, 아세틸 또는 벤조일임;
및 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8) 또는 그의 염을 커플링시켜 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
ix) N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염으로부터 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 합성하는 단계; 및
x) 임의로 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 결정화하여 결정질 형태의 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 제공하는 단계.
또 다른 실시양태는 화학식 (II)의 화합물로 지칭되는 중간체이며, 하기 제시된다. 화학식 (II)의 화합물은 N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드이다:
Figure pct00003
.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (II)의 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (II)를 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (III)의 화합물이다:
Figure pct00004
.
상기 화학식 (III)에서, "PG1"는 보호기를 지칭한다. 이 PG1을 구성할 수 있는 것의 예는 -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질, 실릴, 아세틸 또는 벤조일; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 실릴 기는 트리메틸실릴, tert-부틸 디메틸실릴, 디-tert-부틸이소부틸실릴, 디-tert-부틸[피렌-1-일메톡시]실릴 및 tert-부틸 디페닐실릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 PG1이 메틸인 화학식 (III)의 화합물이다. 이 화합물은 N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드이고, 하기 화학식 (IIIA)로 표시된다:
Figure pct00005
.
따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (III)의 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, 본 발명의 실시양태는 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 화학식 (III)의 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이는 화학식 (IIIA)의 화합물을 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 본원에 보다 상세히 기재된 하기 반응식 I을 사용하여 제조될 수 있다:
반응식 I
Figure pct00006
.
추가의 실시양태는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 보다 효율적이고 생태학적으로 친화적인 방법을 포함한다. 이러한 실시양태는 화학식 (II)의 화합물 및/또는 화학식 (III)의 화합물을 사용하는 것을 포함할 수 있다.
다른 실시양태는 반응식 II의 반응/화합물 (이는 본원에 보다 상세히 기재됨)을 사용하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 포함할 수 있다. 반응식 II는 화학식 (II)의 화합물을 사용하고, 이를 화학식 (III)의 화합물로 전환시킨 다음, 후속적으로 이러한 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시킨다:
반응식 II
Figure pct00007
.
반응식 II에 나타낸 실시양태는 화학식 (III)의 화합물을 사용하여 나타낸다. 상기 언급된 바와 같이, 화학식 (IIIA)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물의 하위-종이고, 여기서 PG1은 메틸이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유사한 반응식(들)이 사용될 수 있으며, 이는 화학식 (III)의 화합물에 대한 PG1로서 다른 종을 사용하여 구축될 수 있음을 인지할 것이다. 모든 이들 다른 실시양태 (예를 들어, 상이한 PG1이 화학식 (III)에서 사용되는 경우)가 본원에 개시된 것과 유사한 기술 및 반응식을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
반응식 I 및 II에 제시된 바와 같이, 방법은 하기 단계 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
i) 5-플루오로-2-메톡시-벤조산 (1)을 전환시켜 5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)를 수득하는 단계;
ii) 5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)를 4-(아미노메틸)벤조산과 커플링시켜 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조산 (3) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
iii) 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조산 (3) 또는 그의 염을 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조일 클로라이드 (4)로 전환시키는 단계;
iv) 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조일 클로라이드 (4)를 말로노니트릴과 반응시켜 N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (II)를 수득하는 단계;
v) N'-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]벤조히드라지드 (6) 또는 그의 염을 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (7)로 전환시키는 단계;
vi) [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (7)을 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8)로 전환시키는 단계;
vii) N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (II)를 하기 화학식 (III)의 화합물로 전환시키는 단계:
Figure pct00008
,
여기서 PG1은 -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2, 메톡시메틸, 테트라히드로피란, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸 디메틸실릴, 디-tert-부틸이소부틸실릴, 디-tert-부틸[피렌-1-일메톡시]실릴, tert-부틸 디페닐실릴, 아세틸, 또는 벤조일임;
viii) 하기 화학식 (III)의 화합물:
Figure pct00009
,
및 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8) 또는 그의 염을 반응시켜 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
ix) N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염으로부터 5-아미노-3-[4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 합성하는 단계; 및
x) 임의로 5-아미노-3-[4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 결정화하여 결정질 형태의 5-아미노-3-[4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 제공하는 단계.
추가 실시양태에서, 하기로부터 선택된 중간체 화합물이 제공된다:
Figure pct00010
Figure pct00011
또는 그의 염;
여기서 PG2는 플루오레닐메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질카르보닐, 트리플루오로아세트아미드, 프탈이미드, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질리덴아민, p-톨루엔술폰아미드이고, PG1은 -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸 디메틸실릴, 디-tert-부틸이소부틸실릴, 디-tert-부틸[피렌-1-일메톡시]실릴, tert-부틸 디페닐실릴, 아세틸 또는 벤조일이다. 상기-언급된 화합물이 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있는 방법 및 공정의 일부 실시양태가 본원에 기재되고 제시될 것이다.
하기 화합물, N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드가 본원에 기재된다:
Figure pct00012
.
상기 화학식 (II)의 화합물은 본원에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 화학식 (II)의 화합물을 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성할 수 있다. 구체적으로, 화학식 (II)의 화합물을 수득한 후, 이 화학식 (II)의 화합물은, 예를 들어 하기 단계 중 하나 이상을 사용하여 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다:
화학식 (II)의 화합물을 반응시켜 N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (IIIA)를 수득하는 단계;
N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (IIIA) 및 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8) 또는 그의 염을 커플링시켜 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염으로부터 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 합성하는 단계; 및
임의로 5-아미노-3-[4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 결정화하여 결정질 형태의 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 제공하는 단계.
상기 화학식 (II)의 화합물을 반응시키는 단계는 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물로 전환시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이는 화학식 (II)의 화합물을 보호기와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이 반응을 수행하는 다른 방식 (알킬화 반응일 수 있음)이 또한 사용될 수 있다.
상기 N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (IIIA) 및 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8) 커플링 단계는 염기성 조건에서 수행될 수 있지만, 다른 조건, 예컨대 히드라진 염으로부터의 직접 전환이 또한 사용될 수 있다.
최종적으로, 상기 언급된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 상기 합성 단계로부터 수득된다. 임의적인 결정화 단계를 사용하여 이 화합물을 정제할 수 있다. 물론, 다른 방식 및/또는 반응 및/또는 조건을 또한 사용하여 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 결정화 이외의 다른 정제 방법이 또한 사용될 수 있다.
또한, 반응되어 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 (III)의 화합물이 본원에 기재된다. 한 실시양태에서, PG1이 메틸인 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물, N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드이다:
Figure pct00013
.
화학식 (IIIA)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 변환은 하기와 같이 수행된다:
N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (IIIA) 및 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8) 또는 그의 염을 커플링시켜 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염으로부터 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 합성하는 단계; 및
임의로 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 결정화시켜 결정질 형태의 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 제공하는 단계.
상기 언급된 바와 같이, 상기 N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (IIIA) 및 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8)의 이러한 커플링 단계는 염기성 조건에서 수행될 수 있지만, 다른 조건이 또한 사용될 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 상기 합성 단계로부터 수득된다. 임의적인 결정화 단계를 사용하여 이 화합물을 정제할 수 있다. 물론, 다른 방식 및/또는 반응 및/또는 조건을 또한 사용하여 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 결정화 이외의 다른 정제 방법이 또한 사용될 수 있다.
본원에 기재된 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조 방법은 하기 단계로 구성될 수 있다. 편의상, 반응식 I 및 II의 화합물 번호가 본원에 포함된다:
i) 5-플루오로-2-메톡시-벤조산 (1) 또는 그의 염을 전환시켜 5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)를 수득하는 단계;
ii) 5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)를 비-친핵성 염기를 사용하여 4-(아미노메틸)벤조산과 커플링시켜 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조산 (3) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
iii) 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조산 (3) 또는 그의 염을 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조일 클로라이드 (4)로 전환시키는 단계;
iv) 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조일 클로라이드 (4)를 말로노니트릴과 반응시켜 N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (II)를 수득하는 단계;
v) N'-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]벤조히드라지드 (6) 또는 그의 염을 탈보호시켜 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (7)을 수득하는 단계;
vi) 염기성 조건 하에 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (7)을 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8)로 전환시키는 단계;
vii) N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (II)를 알킬화 시약으로 전환시켜 N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (IIIA)를 수득하는 단계;
viii) N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (IIIA) 및 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8)을 염기성 조건 하에 반응시켜 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
ix) N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염으로부터 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 합성하는 단계; 및
x) 임의로 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 결정화하여 결정질 형태의 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 제공하는 단계.
상기 단계 i)은 5-플루오로-2-메톡시-벤조산 (1) 또는 그의 염을 5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)로 전환시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이 반응은 염소화 (예컨대 예를 들어, 염소화제와의 반응)일 수 있다. 다른 조건이 또한 이 변환을 실시하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 5-플루오로-2-메톡시-벤조산 (1) 또는 그의 염을 5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)로 전환시키는 것은 다양한 염소화 조건 하에 달성될 수 있다. 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 염화인(V), 염화인(III), 또는 다른 유사한 시약이 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 시약 및/또는 조건, 예컨대 카르복실산을 무수물 또는 활성화된 에스테르 기로 변환시키는 것이 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
상기 단계 ii)는 5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)를 4-(아미노메틸)벤조산과 합하여 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조산 (3) 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이 반응은 아미드 커플링 반응일 수 있다. 다른 조건이 또한 이 변환을 실시하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)를 4-(아미노메틸)벤조산과 조합하여 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조산 (3) 또는 그의 염을 수득하는 것은 다양한 비-친핵성 염기를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 다른 유사한 시약을 사용할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 시약 및/또는 조건이 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
상기 단계 iii)은 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조산 (3) 또는 그의 염을 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조일 클로라이드 (4)로 전환시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이 반응은 염소화일 수 있고, 염소화제를 사용하여 일어날 수 있다. 다른 조건이 또한 이 변환을 실시하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염소화 시약을 사용하여 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조산 (3) 또는 그의 염을 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조일 클로라이드 (4)로 전환시키는 것은 다양한 염소화 조건 하에 달성될 수 있다. 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 염화인(V), 염화인(III), 또는 다른 유사한 시약이 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 시약 및/또는 조건, 예컨대 카르복실산을 무수물 또는 활성화된 에스테르 기로 변환시키는 것이 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
상기 단계 iv)는 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조일 클로라이드 (4)를 말로노니트릴과 합하여 N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (II)를 수득하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이 반응은 아미드 커플링 반응일 수 있고, 비-친핵성 염기를 사용하여 달성될 수 있다. 다른 조건이 또한 이 변환을 실시하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조일 클로라이드 (4)를 말로노니트릴과 합하여 N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (II)를 수득하는 것은 다양한 비-친핵성 염기를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 다른 유사한 시약을 사용할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 시약 및/또는 조건이 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
상기 단계 v)는 N'-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]벤조히드라지드 (6) 또는 그의 염을 반응시켜 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (7)을 수득하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이 반응은 탈벤조일화 반응일 수 있다. 이는 산성 또는 염기성 조건에서 수행할 수 있다. 다른 유형의 조건이 또한 이 변환을 실시하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, N'-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]벤조히드라지드 (6) 또는 그의 염을 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (7)로 전환시키는 것은 산성 또는 염기성 조건에서 달성될 수 있다. 예를 들어, 산성 조건이 사용되는 경우, HCl 또는 다른 유사한 시약이 첨가될 수 있다. 대안적으로, 염기성 조건이 사용되는 경우, 시약, 예컨대 KOH, K2CO3, 또는 다른 유사한 시약이 첨가될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 시약 및/또는 조건이 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
상기 단계 vi)은 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (7)을 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8)로 전환시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이 반응은 염기성 조건 하에 수행될 수 있다. 다른 조건이 또한 이 변환을 실시하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (7)을 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8)로 전환시키는 것은 다양한 염기성 조건 하에 달성될 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수성 NaOH, 수성 LiOH, 수성 K2CO3, 또는 다른 유사한 시약을 사용할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 시약 및/또는 조건이 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
상기 단계 vii)은 N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (II)를 N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (IIIA)로 전환시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이 반응은 알킬화일 수 있다. 다른 조건이 또한 이 변환을 실시하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (II)에서 N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (IIIA)로 다양한 알킬화 조건 하에 달성될 수 있다. 예를 들어, 트리메틸 오르토포르메이트, 메틸 트리플레이트, 트리메틸암모늄 테트라플루오로보레이트, N,N'-디이소프로필-O-메틸이소우레아, 또는 다른 유사한 시약이 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 시약 및/또는 조건이 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
상기 단계 viii)은 N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (IIIA) 및 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8) 또는 그의 염을 커플링시켜 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10)를 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 반응은 고리화일 수 있다. 다른 조건이 또한 이 변환을 실시하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (IIIA) 및 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8) 또는 그의 염을 커플링시켜 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염을 수득하는 것은 다양한 비-친핵성 염기를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 다른 유사한 시약을 사용할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 시약 및/또는 조건이 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
상기 단계 ix)는 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염으로부터 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 합성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이 반응은 가수분해일 수 있다. 다른 조건이 또한 이 변환을 실시하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염으로부터 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 합성하는 것은 산성 조건 하에 다양한 산을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 염산, 폴리인산, 황산, 또는 다른 유사한 시약이 사용될 수 있다. 가수분해는 또한 염기성, 산화성 또는 금속 촉매화/화학량론적 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 칼륨 tert-부톡시드, 수산화나트륨, 퍼옥시드, 수산화루테늄, 이산화망가니즈, 아세트산구리 (II), 파킨 촉매, MnO2/SiO2, 또는 다른 유사한 시약을 사용할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 시약 및/또는 조건, 예컨대 효소적 반응 또는 아미딘 중간체의 이용이 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
단계 i)의 염소화 시약이 티오닐 클로라이드이고, 단계 ii)의 비-친핵성 염기가 트리에틸아민이고, 단계 iii)의 염소화 시약이 티오닐 클로라이드이고, 단계 iv)의 비-친핵성 염기가 트리에틸아민이고, 단계 v)의 산이 염산이고, 반응이 수행되는 온도가 102℃이고, 단계 vi)의 염기가 트리에틸아민이고, 단계 vii)의 알킬화 시약이 트리메틸 오르토포르메이트이고, 반응이 수행되는 온도가 92℃이고, 단계 ix)의 산화 조건이 수성 메탄술폰산이고, 반응이 수행되는 온도가 85℃이고, 단계 x)의 용매가 메탄올인 본원에 기재된 제조 방법이 추가로 기재될 수 있다. 단계 i)에서의 염소화제가 티오닐 클로라이드인 제조 방법이 바람직하다. 단계 ii)에서의 비-친핵성 염기가 트리에틸아민인 제조 방법이 바람직하다. 단계 iii)에서의 염소화 시약이 티오닐 클로라이드인 제조 방법이 바람직하다. 단계 iv)의 비-친핵성 염기가 트리에틸아민인 제조 방법이 바람직하다. 단계 v)의 산이 염산이고, 반응이 수행되는 온도가 102℃인 제조 방법이 바람직하다. 단계 vi)의 염기가 트리에틸아민인 제조 방법이 바람직하다. 단계 vii)의 알킬화 시약이 트리메틸 오르토포르메이트이고, 반응이 수행되는 온도가 92℃인 제조 방법이 바람직하다. 단계 ix)의 산화 조건이 수성 메탄술폰산이고, 반응이 수행되는 온도가 85℃인 제조 방법이 바람직하다. 단계 x)의 용매가 메탄올인 제조 방법이 바람직하다.
추가 실시양태에서, 하기로부터 선택된 화합물이 제공된다:
Figure pct00014
Figure pct00015
또는 그의 염;
여기서 PG2는 플루오레닐메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질카르보닐, 트리플루오로아세트아미드, 프탈이미드, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질리덴아민, p-톨루엔술폰아미드이고, PG1은 -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸 디메틸실릴, 디-tert-부틸이소부틸실릴, 디-tert-부틸[피렌-1-일메톡시]실릴, tert-부틸 디페닐실릴, 아세틸 또는 벤조일이다.
하기 반응식 (반응식 III - VI)은 화학식 (I)의 화합물의 합성에 사용될 수 있는 합성 경로를 상술한다. 하기 경로가 형식적으로 완성되지는 않았지만, 하기 화합물이 하기와 같이 제조될 수 있는 것으로 여겨진다:
반응식 III
Figure pct00016
.
히드라지드 (11) 또는 그의 염을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 트리플루오로프로판-2-온과 축합시켜 히드라존 (12) 또는 그의 염을 수득할 수 있다. 히드라존 (12) 또는 그의 염의 환원은 NaBH4 또는 팔라듐 또는 백금 촉매를 사용하는 수소화에 의해 수행되어 히드라지드 (13) 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 페닐아세테이트 기의 제거는 산성 조건, 예컨대 MeOH 중 HCl 하에 가열함으로써 달성되어 히드라진 (8)을 제공할 수 있으며, 이는 임의로 HCl 염으로서 단리될 수 있다. 히드라진 (8) 또는 그의 염을 압력 용기에서 가열함으로써 칼륨 (디시아노에테닐리덴)아자니드와 반응시켜 아미노피라졸 (IV) 또는 그의 염을 수득할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 고리화가 히드라진 또는 그의 염으로부터 직접 수행될 수 있음을 인지할 것이다. 피라졸의 C-3 위치에서의 1급 아민의 브로마이드로의 전환은 CuBr2가 사용될 수 있는 다양한 브로민화제를 사용함으로써 달성될 수 있다. 피라졸 (V) 또는 그의 염의 니트릴 모이어티의 카르복스아미드 (VI) 또는 그의 염으로의 변환은 온화한 조건 하에 적합한 히드라이드-백금 착물, 예컨대 가파-파킨스(Ghaffar-Parkins) 촉매를 사용하여 또는 염기성 조건 하에 H2O2, NaOH 및 극성 용매, 예컨대 DMSO 및 EtOH를 사용하여 달성될 수 있다. 보로네이트 에스테르 (14)의 전구체를 수득하기 위해, 산 클로라이드 (2)로부터 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 조건, 예컨대 DCM 중 TEA 하에, 또는 벤조산 (1) 또는 그의 염으로부터 적합한 활성화제를 직접 사용하여 아미드 커플링을 수행할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 활성화제가 HATU, PyBOP, CDI, DCC, EDCI 및 T3P를 포함하나 이에 제한되지는 않는다는 것을 인지할 것이다. 아미드 (VII)의 브로마이드 모이어티는 염기성 조건에서 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐, 로듐 또는 아연을 사용하고 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMSO 중에서 가열하여 보로네이트 에스테르 (14)로 전환시킬 수 있다. 팔라듐(0) 공급원, 예컨대 예를 들어 Pd(PPh3)4 또는 Pd2(dba)3을 사용하고 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 사용하는 보로네이트 에스테르 (14) 및 브로마이드 (VI) 또는 그의 염의 스즈키 커플링을 이용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 IV
Figure pct00017
.
벤조산 (15) 또는 그의 염은 이전에 언급된 전형적인 염소화 조건을 사용하여, 특히 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드 (16)로 전환될 수 있다. 적합한 용매, 예컨대 THF 중 NaH를 사용한 클로라이드 (16)과 말로노니트릴의 반응을 사용하고 산성 후처리 시 엔올 알콜 (17)을 제공할 수 있다. 통상의 기술자는 엔올 알콜 (17)의 알킬화가 온화한 염기 예컨대 NaHCO3 및 적합한 알킬화제, 예컨대 이전에 언급된 트리메틸 오르토포르메이트 또는 대안적으로 디메틸술페이트를 사용하여 수행될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 치환된 피라졸 (19) 또는 그의 염으로의 고리 형성은 상기 언급된 히드라진 (8) 또는 그의 염의 용액을 아릴 엔올 에테르 (18)에 첨가하는 것에 의해 수행될 수 있다. 통상의 기술자는 1급 아민 (VIII)이 산성 가수분해 후 환원성 아미노화를 통해 아세탈 (19) 또는 그의 염으로부터 합성될 수 있음을 인지할 것이다. 상기 언급된 가수분해 조건을 사용하여 치환된 피라졸 (VIII) 내의 니트릴 기를 전환시켜 카르복스아미드 (IX) 또는 그의 염을 수득할 수 있다. 화학식 (IX)에서의 아민 모이어티 또는 그의 염과 벤조산 (1) 또는 그의 염의 아미드 커플링을 이용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 V
Figure pct00018
.
이전에 언급된 바와 같이, 아미드 (VII)는 아민 염기 예컨대 TEA 또는 DIEA를 사용하여 산 클로라이드 (2)로부터 또는 벤조산 (1) 또는 그의 염으로부터 반응식 III에 대한 설명에 또한 언급된 적합한 활성화제를 직접 사용하여 수득될 수 있다. 아민 염기 예컨대 DIEA를 사용하고 양성자성 용매 예컨대 EtOH 중에서 가열하는 말로노니트릴 및 히드라진 (8) 또는 그의 염의 고리화 반응은 피라졸 (X) 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 1급 아민 모이어티에 대한 적합한 보호기, 예컨대 BOC 기의 도입 후, 보론산 (XI) 또는 그의 염 또는 대안적으로 그의 에스테르로의 전환은 비스-보로네이트 공급원, 예컨대 BISPIN, 이리듐 촉매 및 피리딘 염기를 디옥산 중에서 조합하고, 환류 하에 가열하여 반응을 완결로 유도함으로써 실시될 수 있다. 반응식 III에서 이전에 언급된 스즈키 조건을 사용한 브로마이드 (VII)와 보론산 (XI) 사이의 아릴 커플링을 또한 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 VI
Figure pct00019
.
에스테르 (21) 또는 그의 염은 반응 및 후속 후처리 둘 다를 위해 저온을 유지하면서 MeOH 중에 용해된 HCl 기체를 사용함으로써 카르복실산 (20) 또는 그의 염으로부터 수득될 수 있다. 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하는 반응식 I에 언급된 염소화 조건은 클로라이드 (22)를 제공할 수 있다. 유사하게, 반응식 IV에서와 같이, 적합한 용매 예컨대 THF 중 말로노니트릴 및 NaH의 혼합물에 클로라이드 (22)를 첨가하는 것을 사용하고 산성 후처리 시 엔올 알콜 (23)을 제공할 수 있다. 엔올 (23)의 알킬화는 환류 THF 중 디메틸술페이트를 사용하여 수행되어 엔올 에테르 (XVII)를 제공할 수 있다. 히드라진 (8) 또는 그의 염 및 아민 염기, 예컨대 TEA를 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 환류시키면서 고리화시켜 피라졸 (XVIII) 또는 그의 염을 수득할 수 있다. 수성 MeOH 중 LiOH의 온화한 조건을 사용하는 에스테르 (XVIII) 또는 그의 염의 선택적 가수분해를 사용하여 카르복실산 (XX) 또는 그의 염을 수득할 수 있다. 카르바메이트 (XXI) 또는 그의 염은 DPPA, 적절한 알콜, 이 경우에 벤질 알콜, TEA의 쿠르티우스(Curtius) 재배열 조건을 사용하고 톨루엔 중에서 환류시킴으로써 수득될 수 있다. 카르바메이트 모이어티의 절단은 아세토니트릴 중 TMS-I의 사용에 의해 수행되어 1급 아민 (VIII)을 제공할 수 있다. NaOH 및 H2O2를 극성 용매 조합, 예컨대 DMSO 및 EtOH와 함께 사용하여 염기성 조건 하에 치환된 피라졸 (VIII)의 니트릴 모이어티를 가수분해하여 카르복스아미드 (IX) 또는 그의 염을 수득할 수 있다. 아민 (IX) 또는 그의 염 및 벤조산 (1) 또는 그의 염의 아미드 커플링을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
본원에 기재된 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조 방법은 하기 단계로 구성될 수 있다. 편의상, 반응식 III의 화합물 번호가 본원에 포함된다:
i) 2-페닐아세토히드라지드 (11) 또는 그의 염을 전환시켜 2-페닐-N-[(Z)-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸리덴)아미노]아세트아미드 (12) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
ii) 2-페닐-N-[(Z)-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸리덴)아미노]아세트아미드 (12) 또는 그의 염으로부터 2-페닐-N'-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아세토히드라지드 (13)를 합성하는 단계;
iii) 2-페닐-N'-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아세토히드라지드 (13) 또는 그의 염을 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8)로 전환시키는 단계;
iv) [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8) 또는 그의 염을 디시아노에테닐리덴아자니드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 반응시켜 3,5-디아미노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (IV) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
v) 3,5-디아미노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (IV) 또는 그의 염을 5-아미노-3-브로모-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (V) 또는 그의 염으로 전환시키는 단계;
vi) 5-아미노-3-브로모-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (V) 또는 그의 염으로부터 5-아미노-3-브로모-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드 (VI) 또는 그의 염을 합성하는 단계;
vii) 5-플루오로-2-메톡시-벤조산 (1) 또는 그의 염을 전환시켜 5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)를 수득하는 단계;
viii) 5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)를 비-친핵성 염기를 사용하여 4-브로모-벤질아민과 커플링시켜 N-[(4-브로모페닐)메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (VII)를 수득하는 단계;
ix) N-[(4-브로모페닐)메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (VII)로부터 5-플루오로-2-메톡시-N-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]벤즈아미드 (14)를 합성하는 단계; 및
x) 5-플루오로-2-메톡시-N-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]벤즈아미드 (14)를 5-아미노-3-브로모-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드 (VI) 또는 그의 염과 커플링시켜 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 수득하는 단계.
본원에 기재된 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조 방법은 하기 단계로 구성될 수 있다. 편의상, 반응식 IV의 화합물 번호가 본원에 포함된다:
i) 4-포르밀벤조산 (15) 또는 그의 염을 전환시켜 4-포르밀벤조일 클로라이드 (16)를 수득하는 단계;
ii) 염기성 조건 하에 4-포르밀벤조일 클로라이드 (16)를 말로노니트릴과 커플링시켜 2-[(4-포르밀페닐)-히드록시-메틸렌]프로판디니트릴 (17)을 수득하는 단계;
iii) 2-[(4-포르밀페닐)-히드록시-메틸렌]프로판디니트릴 (17)로부터 2-[[4-(디메톡시메틸)페닐]-메톡시-메틸렌]프로판디니트릴 (18)을 합성하는 단계;
iv) 2-[[4-(디메톡시메틸)페닐]-메톡시-메틸렌]프로판디니트릴 (18) 및 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8) 또는 그의 염을 반응시켜 5-아미노-3-[4-(디메톡시메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (19) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
v) 5-아미노-3-[4-(디메톡시메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (19) 또는 그의 염을 5-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (VIII) 또는 그의 염으로 전환시키는 단계;
vi) 5-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (VIII) 또는 그의 염으로부터 5-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드 (IX)를 합성하는 단계; 및
vii) 5-플루오로-2-메톡시-벤조산 (1) 또는 그의 염을 5-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드 (IX) 또는 그의 염과 반응시켜 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 수득하는 단계.
본원에 기재된 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조 방법은 하기 단계로 구성될 수 있다. 편의상, 반응식 V의 화합물 번호가 본원에 포함된다:
i) 5-플루오로-2-메톡시-벤조산 (1) 또는 그의 염을 전환시켜 5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)를 수득하는 단계;
ii) 5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)를 비-친핵성 염기를 사용하여 4-브로모-벤질아민과 커플링시켜 N-[(4-브로모페닐)메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (VII)를 수득하는 단계;
iii) [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8) 또는 그의 염을 말로노니트릴과 반응시켜 5-아미노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (X) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
iv) 5-아미노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (X) 또는 그의 염을 전환시켜 [5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]보론산 (XI) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
v) N-[(4-브로모페닐)메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (VII)를 [5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]보론산 (XI) 또는 그의 염과 반응시켜 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및
vi) N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염을 전환시켜 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 수득하는 단계.
본원에 기재된 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조 방법은 하기 단계로 구성될 수 있다. 편의상, 반응식 VI의 화합물 번호가 본원에 포함된다:
i) 4-(2-메톡시-2-옥소-에틸)벤조산 (21)을 전환시켜 메틸 2-(4-클로로카르보닐페닐)아세테이트 (22)를 수득하는 단계;
ii) 메틸 2-(4-클로로카르보닐페닐)아세테이트 (22)로부터 메틸 2-[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]아세테이트 (23)를 합성하는 단계;
iii) 메틸 2-[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]아세테이트 (23)를 알킬화하여 메틸 2-[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]아세테이트 (XVII)를 얻는 단계;
iv) 메틸 2-[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]아세테이트 (XVII)를 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8) 또는 그의 염과 반응시켜 메틸 2-[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]아세테이트 (XVIII) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
v) 메틸 2-[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]아세테이트 (XVIII) 또는 그의 염을 전환시켜 2-[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]아세트산 (XX) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
vi) 2-[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]아세트산 (XX) 또는 그의 염으로부터 벤질 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]카르바메이트 (XXI) 또는 그의 염을 합성하는 단계;
vii) 합성 벤질 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]카르바메이트 (XXI) 또는 그의 염을 전환시켜 5-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (VIII) 또는 그의 염을 얻는 단계;
viii) 5-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (VIII) 또는 그의 염으로부터 5-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드 (IX) 또는 그의 염을 합성하는 단계; 및
ix) 5-플루오로-2-메톡시-벤조산 (1)을 5-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드 (IX) 또는 그의 염과 반응시켜 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 수득하는 단계.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (IV)의 화합물이다:
Figure pct00020
.
따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 3,5-디아미노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (IV) 또는 그의 염을 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (V)의 화합물이다:
Figure pct00021
또는 그의 염.
따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 5-아미노-3-브로모-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (V) 또는 그의 염을 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (VI)의 화합물이다:
Figure pct00022
또는 그의 염.
따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 5-아미노-3-브로모-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드 (VI) 또는 그의 염을 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (VII)의 화합물이다:
Figure pct00023
.
따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (VII)의 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 N-[(4-브로모페닐)메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (VII)를 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (VIII)의 화합물이다:
Figure pct00024
.
따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (VIII)의 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 5-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 (VIII)를 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (IX)의 화합물이다:
Figure pct00025
또는 그의 염.
따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 5-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드 (IX) 또는 그의 염을 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (X)의 화합물이다:
Figure pct00026
또는 그의 염.
따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 5-아미노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (X) 또는 그의 염을 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (XI)의 화합물이다:
Figure pct00027
또는 그의 염.
따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (XI)의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 [5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]보론산 (XI) 또는 그의 염을 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (XII)의 화합물이다:
Figure pct00028
.
따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (XII)의 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[4-시아노-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]카르바메이트 (XII)를 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (XIII)의 화합물이다:
Figure pct00029
.
따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (XIII)의 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[4-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]카르바메이트 (XIII)를 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (XIV)의 화합물이다:
Figure pct00030
.
따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (XIV)의 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 tert-부틸 N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]카르바메이트 (XIV)를 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (XV)의 화합물이다:
Figure pct00031
.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 (XV)의 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 tert-부틸 N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]카르바메이트 (XV)를 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (XVI)의 화합물이다:
Figure pct00032
또는 그의 염.
따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (XVI)의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 tert-부틸 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]카르바메이트 (XVI) 또는 그의 염을 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (XVII)의 화합물이다:
Figure pct00033
.
따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (XVII)의 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 메틸 2-[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]아세테이트 (XVII)를 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (XVIII)의 화합물이다:
Figure pct00034
또는 그의 염.
따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (XVIII)의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 메틸 2-[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]아세테이트 (XVIII) 또는 그의 염을 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 이 중간체는 하기 화학식 (XIX)의 화합물이다:
Figure pct00035
또는 그의 염.
따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 다시 말해서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서 2-[4-[5-아미노-4-카르바모일-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]아세트산 (XIX) 또는 그의 염을 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
본원에 기재된 반응은 통상의 유리제품을 사용함으로써 뿐만 아니라 오토클레이브 압력 챔버를 사용함으로써 통상의 기술자에게 공지된 표준 기술을 통해 수행될 수 있다. 이들 반응은 또한 이러한 변환을 위해 설계된 장비에서 파일럿 및/또는 생산 규모로 수행될 수 있다. 추가로, 기재된 이들 반응 각각은 회분식 공정 또는 유동 반응 방법론을 통해 실행될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "회분식 공정"은 원료가 반응기 또는 용기에서 조합되고, 생성물이 반응의 마지막에 제거되는 공정을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "연속 가공" 또는 "유동 반응"은 원료의 연속 유입 및 생성물의 유출이 존재하는 공정을 지칭한다. 이러한 연속 가공은 최종 생성물이 초기 출발 물질로부터 출발하는 완전히 연속적인 일련의 작업에 의해 합성될 수 있는 플랫폼을 가능하게 한다.
개별 이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 선택적 결정화 기술 또는 키랄 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 임의의 편리한 시점에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 분리 또는 분할될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994] 참조). 또한, 호변이성질체는 본 발명의 특정 화합물에서 발견될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (II)는 하기 이성질체 형태의 임의의 비로 존재할 수 있다:
Figure pct00036
.
이들 형태는 본 실시양태의 범주 내에 있다.
추가로, 하기 제조예에 기재된 특정 중간체는 1개 이상의 질소 보호기를 함유할 수 있다. 가변 보호기는 수행될 특정한 반응 조건 및 특정한 변환에 따라 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다. 보호 및 탈보호 조건은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 ["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, by Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007] 참조). 본원에 기재된 화합물, 그의 중간체 및 제약상 허용되는 염은 명칭, 화학식 번호의 화합물, 화합물 번호에 의해, 또는 화학식 번호만으로 동등하게 지칭될 수 있는 것으로 통상의 기술자에 의해 이해된다. 예를 들어, 화학식 (III), 또는 (III).
본원에 기재된 합성에 의해 제조된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 공지된 다양한 절차에 의해 제조될 수 있으며, 이들 중 일부는 하기 반응식, 제조예 및 실시예에 예시되어 있다. 의심을 피하기 위해, 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 모든 개별 거울상이성질체, 및 그의 혼합물, 뿐만 아니라 라세미체가 포괄된다. 기재된 각각의 경로에 대한 구체적 합성 단계는 상이한 방식으로, 또는 상이한 반응식으로부터의 단계와 함께 조합될 수 있다. 하기 반응식에서의 각각의 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화처리 및 결정화를 포함한 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 방법에 의해 회수될 수 있다. 시약 및 출발 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 입수가능하다. 반응은 전형적으로 통상의 기술자에게 공지된 기술, 예를 들어 TLC, HPLC, GC, LC/MS, 라만(RAMAN) 등을 사용하여 완결이 확인될 때까지 이어진다. 통상의 기술자는 사용되는 기술이 반응의 규모, 반응이 수행되는 용기의 유형, 및 반응 자체를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것임을 인지할 것이다.
본원에 사용된 용어 "반응시키는"은 임의의 적합한 화학 반응의 사용을 지칭한다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "DMSO"는 디메틸 술폭시드를 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "EtOH"는 에탄올 또는 에틸 알콜을 지칭하고; "GC"는 기체 크로마토그래피를 지칭하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고; "KF"는 칼 피셔(Karl Fischer) 검정을 지칭하고; "LC/MS"는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법을 지칭하고; "MeOH"는 메탄올 또는 메틸 알콜을 지칭하고; MsOH"는 메탄술폰산을 지칭하고; "MOM"은 메톡시메틸 에테르를 지칭하고; "RAMAN"은 라만 분광분석법을 지칭하고; "RPM"은 분당 회전수를 지칭하고; "TLC"는 박층 크로마토그래피를 지칭하고; "Tec"는 간세포성 암종에서 발현된 티로신 키나제를 지칭하고; "THP"는 테트라히드로피란을 지칭하고; "DCM"은 디클로로메탄을 지칭하고; "ACN"은 아세토니트릴을 지칭하고; "가파-파킨스(Ghaffar-Parkins) 촉매"는 히드리도(디메틸포스핀산-kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP)]백금(II), CAS #173416-05-2를 지칭하고; "DIEA"는 디이소프로필에틸아민을 지칭하고; "TEA"는 트리에틸아민을 지칭하고; "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘을 지칭하고; "TMS-I"는 트리메틸실릴 아이오다이드를 지칭하고; "DPPA"는 디페닐포스포릴 아지드를 지칭하고; "FA"는 포름산을 지칭하고; "BOC"는 tert-부틸옥시카르보닐 기를 지칭하고; "BOC2O"는 Boc 무수물 또는 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트를 지칭하고; "rt"는 실온을 지칭하고; "BISPIN"은 (E)-1-펜텐-1,2-디보론산 비스(피나콜) 에스테르, CAS #307531-75-5를 지칭하고; "T3P"는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드를 지칭하고; "PE"는 석유 에테르 또는 디에틸 에테르를 지칭하고; "HATU"는 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드, CAS #148893-10-1을 지칭하고; "PyBOP"는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, CAS #128625-52-5를 지칭하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭하고; "CDI"는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 지칭하고; "DMF"는 디메틸포름아미드를 지칭하고; "DCC"는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 지칭하고; "EDCI"는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드를 지칭하고; "dba"는 디벤질리덴아세톤 기를 지칭하고; "Fmoc"는 플루오레닐메톡시카르보닐 기를 지칭하고; "Cbz"는 카르복시벤질 기를 지칭하고; "Bn"은 벤질 기를 지칭하고; "Tr"은 트리틸 또는 트리페닐메틸 기를 지칭하고; "Ts"는 토실 또는 톨루엔술포닐 기를 지칭한다.
화학식 (I)의 화합물, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드는 N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (IIIA)를 사용하여 반응식 II에 예시된 바와 같이 제조된다. 화학식 (II)의 화합물, N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드는 5-플루오로-2-메톡시-벤조산 (1) 또는 그의 염으로 시작하여 반응식 I에 예시된 절차에 의해 제조된다.
반응식 I
Figure pct00037
.
치환된 벤조산 (1) 또는 그의 염을 적합한 극성 비양성자성 용매 중에 용해시키고, 적절한 염소화 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 오염화인으로 처리하여, 아실 클로라이드 (2)를 비-단리된 중간체로서 제공한다. 이어서 4-(아미노메틸)벤조산을 아실 클로라이드 (2)와 커플링시켜 추가의 치환된 벤조산 (3) 또는 그의 염을 수득한다. 아실 클로라이드 중간체 (4)는 아실 클로라이드 (2)의 것과 유사한 조건 하에 합성될 수 있다. 이어서 허용되는 용매 중에 용해되고 혼합물이 균질해질 때까지 교반된 말로노니트릴을 아릴 아실 클로라이드 중간체 (4)에 첨가한다. 이어서 이 혼합물을 낮은 반응 온도를 유지하면서 아릴 엔올 (II) 또는 그의 염으로의 충분한 전환을 위해 적절한 용매 중에 용해된 비-친핵성 염기의 냉각된 용액에 일정 기간에 걸쳐 첨가한다. 이어서 아릴 엔올 (II) 또는 그의 염은 반응 혼합물의 산성화 후 여과에 의해 단리되어 불용성 고체를 생성한다.
반응식 II
Figure pct00038
.
아릴 엔올 (II)은 적합한 시약 예컨대 트리메틸 오르토포르메이트 및 엔올 에테르 모이어티의 합성에 전형적으로 사용되는 동등한 시약을 사용하여 아릴 엔올 에테르 (III)로 알킬화한다. 치환된 히드라진 염 (7)은 WO 17/103611에 이전에 개시된 반응 조건에 의해 합성된다. 적절한 극성 양성자성 용매 중에 용해되고 냉각된 (7)의 용액에 비-친핵성 염기를 첨가하여 일치환된 히드라진 (8)을 형성한다. 치환된 피라졸 (10) 또는 그의 염으로의 고리화는 극성 양성자성 용매 중에 유사하게 용해된 상기 언급된 히드라진 (8) 또는 그의 염의 용액을 아릴 엔올 에테르 (III)에 첨가하는 것에 의해 수행되며, 이를 여과에 의해 단리한다. 이어서 피라졸 (10) 또는 그의 염의 니트릴을 수성, 산성 조건 및 열 하에 가수분해하여 1급 아미드 (I)을 생성하고, 이는 적절한 수성 염기를 사용하여 반응 혼합물의 pH를 조정한 후에 여과를 통해 단리한다. 통상의 기술자는 또한 이러한 변환이 염기성 조건 하에 및/또는 금속 촉매의 존재 하에 수행될 수 있음을 인지할 수 있다. (I)의 결정화 및 정제를 WO 2020/028258에 이전에 개시된 조건을 통해 달성하여 화학식 (I)의 화합물을 백색, 결정질 고체로서 수득한다.
상기 언급된 바와 같이, 상기-언급된 구조 및 반응식은 화학식 (IIIA)를 사용하여 주어진다. 상기 언급된 바와 같이, 화학식 (IIIA)는 보다 넓은 화학식 (III) 내에 속하는 하위-종이다. (즉, 화학식 (IIIA)에서, PG1은 메틸임). 관련 기술분야의 통상의 기술자는 PG1로서 다른 종을 사용하여 유사한 반응식 및 실시예를 제조할 수 있음을 인지할 것이다. 이어서 PG1을 제거하고 화합물을 화합물 (10) 또는 그의 염 및/또는 궁극적으로 화합물 (I)로 전환시키는데 사용될 전환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
하기 반응식은 화학식 (I)의 화합물의 합성에 사용될 수 있는 합성 경로를 상술한다. 하기 경로가 형식적으로 완성되지는 않았지만, 하기 화합물이 하기와 같이 제조될 수 있는 것으로 여겨진다:
반응식 III
Figure pct00039
.
히드라지드 (11) 또는 그의 염을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 트리플루오로프로판-2-온과 축합시켜 히드라존 (12) 또는 그의 염을 수득할 수 있다. 히드라존 (12) 또는 그의 염의 환원은 NaBH4 또는 팔라듐 또는 백금 촉매를 사용하는 수소화에 의해 수행되어 히드라지드 (13) 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 페닐아세테이트 기의 제거는 산성 조건, 예컨대 MeOH 중 HCl 하에 가열함으로써 달성되어 히드라진 (8)을 제공할 수 있으며, 이는 임의로 HCl 염으로서 단리될 수 있다. 히드라진 (8) 또는 그의 염을 압력 용기에서 가열함으로써 칼륨 (디시아노에테닐리덴)아자니드와 반응시켜 아미노피라졸 (IV) 또는 그의 염을 수득할 수 있다. 피라졸의 C-3 위치에서의 1급 아민의 브로마이드로의 전환은 CuBr2가 사용될 수 있는 다양한 브로민화제를 사용함으로써 달성될 수 있다. 피라졸 (V) 또는 그의 염의 니트릴 모이어티의 카르복스아미드 (VI) 또는 그의 염으로의 변환은 온화한 조건 하에 적합한 히드라이드-백금 착물, 예컨대 가파-파킨스(Ghaffar-Parkins) 촉매를 사용하여 또는 염기성 조건 하에 H2O2, NaOH 및 극성 용매, 예컨대 DMSO 및 EtOH를 사용하여 달성될 수 있다. 보로네이트 에스테르 (14)의 전구체를 수득하기 위해, 산 클로라이드 (2)로부터 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 조건, 예컨대 DCM 중 TEA 하에, 또는 벤조산 (1) 또는 그의 염으로부터 적합한 활성화제를 직접 사용하여 아미드 커플링을 수행할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 활성화제가 HATU, PyBOP, CDI, DCC, EDCI 및 T3P를 포함하나 이에 제한되지는 않는다는 것을 인지할 것이다. 아미드 (VII)의 브로마이드 모이어티는 염기성 조건에서 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐, 로듐 또는 아연을 사용하고 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMSO 중에서 가열하여 보로네이트 에스테르 (14)로 전환시킬 수 있다. 팔라듐(0) 공급원, 예컨대 예를 들어 Pd(PPh3)4 또는 Pd2(dba)3를 사용하고 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 사용하는 보로네이트 에스테르 (14) 및 브로마이드 (VI) 또는 그의 염의 스즈키 커플링을 이용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 IV
Figure pct00040
.
벤조산 (15) 또는 그의 염은 이전에 언급된 전형적인 염소화 조건을 사용하여, 특히 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드 (16)로 전환될 수 있다. 적합한 용매, 예컨대 THF 중 NaH를 사용한 클로라이드 (16)과 말로노니트릴의 반응을 사용하고 산성 후처리 시 엔올 알콜 (17)을 제공할 수 있다. 통상의 기술자는 엔올 알콜 (17)의 알킬화가 온화한 염기 예컨대 NaHCO3 및 적합한 알킬화제, 예컨대 이전에 언급된 트리메틸오르토포르메이트 또는 대안적으로 디메틸술페이트를 사용하여 수행될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 치환된 피라졸 (19) 또는 그의 염으로의 고리 형성은 상기 언급된 히드라진 (8) 또는 그의 염의 용액을 아릴 엔올 에테르 (18)에 첨가하는 것에 의해 수행될 수 있다. 통상의 기술자는 1급 아민 (VIII)을 산성 가수분해 후 환원성 아미노화를 통해 아세탈 (19) 또는 그의 염으로부터 합성할 수 있음을 인지할 것이다. 상기 언급된 가수분해 조건을 사용하여 치환된 피라졸 (VIII) 내의 니트릴 기를 전환시켜 카르복스아미드 (IX) 또는 그의 염을 수득할 수 있다. 화학식 (IX)에서의 아민 모이어티 또는 그의 염과 벤조산 (1) 또는 그의 염의 아미드 커플링을 이용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 V
Figure pct00041
이전에 언급된 바와 같이, 아미드 (VII)는 아민 염기 예컨대 TEA 또는 DIEA를 사용하여 산 클로라이드 (2)로부터, 또는 반응식 3에 대한 설명에 또한 언급된 적합한 활성화제를 직접 사용하여 벤조산 (1) 또는 그의 염으로부터 수득될 수 있다. 아민 염기 예컨대 DIEA를 사용하고 양성자성 용매 예컨대 EtOH 중에서 가열하는 말로노니트릴 및 히드라진 (8) 또는 그의 염의 고리화 반응은 피라졸 (X) 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 1급 아민 모이어티에 대한 적합한 보호기, 예컨대 BOC 기의 도입 후, 보론산 (XI) 또는 그의 염 또는 대안적으로 그의 에스테르로의 전환은 비스-보로네이트 공급원, 예컨대 BISPIN, 이리듐 촉매 및 피리딘 염기를 디옥산 중에서 조합하고, 환류 하에 가열하여 반응을 완결로 유도함으로써 실시될 수 있다. 반응식 III에서 이전에 언급된 스즈키 조건을 사용한 브로마이드 (VII)와 보론산 (XI) 또는 그의 염 사이의 아릴 커플링이 또한 화학식 (I)의 화합물을 수득하는데 사용될 수 있다.
반응식 VI
Figure pct00042
.
에스테르 (21) 또는 그의 염은 반응 및 후속 후처리 둘 다를 위해 저온을 유지하면서 MeOH 중에 용해된 HCl 기체를 사용함으로써 카르복실산 (20) 또는 그의 염으로부터 수득될 수 있다. 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하는 반응식 I에 언급된 염소화 조건은 클로라이드 (22)를 제공할 수 있다. 유사하게, 반응식 IV에서와 같이, 적합한 용매 예컨대 THF 중 말로노니트릴 및 NaH의 혼합물에 클로라이드 (22)를 첨가하는 것을 사용하고 산성 후처리 시 엔올 알콜 (23)을 제공할 수 있다. 엔올 (23)의 알킬화는 환류 THF 중 디메틸술페이트를 사용하여 수행되어 엔올 에테르 (XVII)를 제공할 수 있다. 히드라진 (8) 또는 그의 염 및 아민 염기, 예컨대 TEA를 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 환류시키면서 고리화시켜 피라졸 (XVIII)을 수득할 수 있다. 수성 MeOH 중 LiOH의 온화한 조건을 사용하는 에스테르 (XVIII) 또는 그의 염의 선택적 가수분해를 사용하여 카르복실산 (XX) 또는 그의 염을 수득할 수 있다. 카르바메이트 (XXI) 또는 그의 염은 DPPA, 적절한 알콜, 이 경우에 벤질 알콜, TEA의 쿠르티우스(Curtius) 재배열 조건을 사용하고 톨루엔 중에서 환류시킴으로써 수득될 수 있다. 카르바메이트 모이어티의 절단은 아세토니트릴 중 TMS-I의 사용에 의해 수행되어 1급 아민 (VIII)을 제공할 수 있다. NaOH 및 H2O2를 극성 용매 조합, 예컨대 DMSO 및 EtOH와 함께 사용하여 염기성 조건 하에 치환된 피라졸 (VIII)의 니트릴 모이어티를 가수분해하여 카르복스아미드 (IX) 또는 그의 염을 수득할 수 있다. 아민 (IX) 또는 그의 염 및 벤조산 (1) 또는 그의 염의 아미드 커플링을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
제조예 1
[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드
Figure pct00043
실온에서 N'-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)]벤조히드라지드 (200 g, 8.61 mol), 물 (300 g, 166.53 mol), 35% 진한 HCl (360 g, 34.50 mol, 35 w%) 및 m-크실렌 (150 mL)을 함께 첨가하였다. 내용물을 교반하고, 102℃로 24시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 85℃로 냉각시키고, 톨루엔 (1200 mL)을 첨가하고, 용액을 서서히 25℃로 냉각시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 폐기하였다. 수성 층을 톨루엔 (300 mL)으로 세척하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 폐기하여 표제 화합물을 수성 상 (709 g, 20 w%)으로 수득하였다.
제조예 2
N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드
Figure pct00044
ACN (2000 mL) 중 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조산 (250 g, 824 mmol)을 함유하는 용기 1에 25℃에서 N2 하에 티오닐 클로라이드 (117.7 g, 989 mmol)를 적가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 낮은 부피로 농축시키고, ACN (750 mL)을 첨가하고, 용액을 다시 낮은 부피로 농축시켰다. ACN (1000 mL)을 첨가하고, 용액을 30℃에서 30분 동안 교반한 다음, ACN (250 mL)을 말로노니트릴 (81.7g, 1.24 mol)과 함께 첨가하였다. TEA (191.8 g, 1.90 mol) 및 ACN (250 mL)의 용액을 빈 용기 2에 첨가하고, -5℃로 냉각시키고, 120분 동안 교반하여 일정한 온도를 달성하였다. -5℃의 온도를 유지하면서 용기 1의 산 클로라이드/말로노니트릴 용액을 용기 2의 트리에틸아민 용액에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 -10℃에서 15시간 동안 교반하였다. 별도의 용기에서, 수성 1N HCl (1073 g, 1.285 HCl 당량)을 첨가하고, 온도를 10℃로 조정한 다음, 온도를 10℃에서 유지하면서 이를 3시간 동안 계속 교반하면서 용기 2의 생성물 용액에 첨가하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하였다. 이어서 고체 습윤 케이크 (669.2 g)를 2 부분으로 분할하여 한 습윤 케이크 부분 (535.4 g)을 본 실험에서 재슬러리화를 계속하면서, 다른 습윤 케이크 부분 (133.8 g)을 건조시키고, 연구를 위해 품질을 평가하였다. 재슬러리화를 위해, 제1 습윤 케이크 (535.4 g)를 또 다른 용기로 옮기고, ACN (700 mL) 및 물 (1400 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 온도를 10℃로 낮추고, 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 진공 하에 60-65℃에서 건조시켜 표제 화합물 (193.5 g, 551 mmol)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.20 (br, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.85 (m, 1H).
제조예 3
N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드
Figure pct00045
N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (300 g, 849 mmol)를 트리메틸 오르토포르메이트 (3 L, 270.0 mol)에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 92℃로 18시간 동안 가열하였다. 용액을 40℃로 냉각시킨 다음, 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 진공 하에 약 1200 g 총 용액으로 농축시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시켜 표제 화합물 (1200 g, 8.54 mmol, 26 wt% 용액)을 수득하였다.
제조예 3a
N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드
N-[[(4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (20 g, 56.9 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (190 g, 200 mL, 1790 mmol)를 함께 첨가하고, 혼합물을 95℃로 15시간 동안 가열하였다. 온도를 40℃로 감소시키고, MeOH (200 mL)를 첨가하였다. 감압 (200 mbar)을 사용하여 40℃ 온도를 유지하면서 반응 혼합물로부터 200 mL을 증류시켰다. MeOH (200 mL)를 첨가하고 이를 증류 제거하는 과정을 6회 반복하여 대략 200 mL의 최종 총 용액 부피를 수득하였다. 용액을 N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드로 시딩하고, 온도를 22℃로 냉각시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 본원에 기재된 바와 같은 결정으로 시딩하는 경우에, 상기 결정은 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 다수의 공지된 기술을 통해 생성될 수 있다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH (100 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (13.3 g, 36.4 mmol, 64% 수율)로서 수득하였다. ES/MS m/z 388 (M+Na), 366 (M+H), 1H NMR 400 MHz, (DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.60 (d, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.93 (m, 1H).
제조예 4
N-[[4-[(1S)-5-아미노-4-시아노-1-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드
Figure pct00046
15℃에서 N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (1200 g, 8.5 mol, 26 wt% 용액)에 95% EtOH (1.14 L)를 채웠다. (1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)히드라진 히드로클로라이드 (709 g 총 용액, 20 wt%)를 함유하는 별도의 용기에서 0℃에서 95% EtOH (600 mL)를 첨가하고, 이어서 온도를 0-5℃에서 유지하면서 TEA (390 g, 38.5 mol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 pH =9로 기록하였다. 온도를 15-20℃에서 유지하면서 (1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)히드라진 용액을 N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-에틸)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 용액에 1시간에 걸쳐 적가하였다. (1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)히드라진을 함유하는 용기를 15-20℃에서 95% EtOH (510 mL)를 사용하여 반응물로 헹구었다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 물 (1200 mL)을 25℃에서 30분에 걸쳐 채웠다. 용액을 N-[[4-[(1S)-5-아미노-4-시아노-1-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (1.5 g, 3.25 mmol)로 25℃에서 시딩하고, 1시간 동안 교반하였다. 물 (3120 mL)을 25℃에서 3시간에 걸쳐 채우고, 교반을 추가로 3시간 동안 계속하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 중 28% EtOH (2x 1.4 L) 및 물 (1.5 L)로 세척하였다. 95% EtOH (3.0 L)를 수집된 습윤 케이크에 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 55℃로 냉각시키고, 온도를 50-60℃에서 유지하면서 물 (3.0 L)을 3시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 21℃로 냉각시키고, 21℃에서 60시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 물 (600 mL)로 세척하고, 진공 하에 55℃에서 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (336 g, 83% 수율, 99.3% 순도, 97.1% 검정, 99.7% 키랄 순도)로서 수득하였다. KF= 0.26 wt%, 잔류 용매 EtOH 0.17 wt%, 메틸 포르메이트, 트리메틸 오르토포르메이트, 톨루엔, MeOH, m-크실렌에 대해 비-검출됨. 1H NMR(DMSO- d6) δ 1.65 (d, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.55 (d, 2H), 5.29 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.86 (m, 1H).
실시예 1
5-아미노-3-[4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00047
N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시벤즈아미드 (20 g, 43.4 mmol), MsOH (80 mL, 1220 mmol), 및 물 (1.50 g, 83.3 mmol)을 함께 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 85℃로 가열하였다. 반응 온도를 85℃에서 6시간 동안 유지한 다음, 20℃로 냉각시켰다. 개별 용기에서, 물 (100 mL) 및 물 중 NH4OH (28 wt%, 200 mL, 1000 mmol)를 충전하고, 0-10℃로 냉각시켰다. 산성 반응 혼합물을 온도를 0-10℃에서 유지하면서 6-7시간에 걸쳐 NH4OH 용액에 천천히 충전하였다. 반응물을 MsOH (20 mL)로 5-20℃에서 30분 동안 헹구고, 첨가 동안 온도를 5-20℃에서 유지하면서 1-2시간에 걸쳐 NH4OH 켄칭 용액에 첨가하였다. 켄칭한 반응 혼합물을 15-25℃로 가열하고, EtOAc (140 mL)를 채우고, 혼합물을 15-25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 30분 동안 정치시켰다. 수성 층을 제거하였다. 물 (100 mL)을 30분 동안 교반하면서 20℃에서 EtOAc 용액에 첨가한 다음, 층을 30분 동안 정치시켰다. 수성 층을 분리하였다. EtOAc (130 mL)를 존재하는 EtOAc 용액에 충전하고, 20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 유기 층을 진공 하에 50℃ 미만의 온도에서 140 mL로 농축시켰다. 추가의 EtOAc (120 mL)를 충전하고, 20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 50℃ 미만의 온도에서 140 mL 총 용액 부피로 농축시켰다. EtOH (120 mL)를 충전하고, 혼합물을 50℃ 미만의 온도에서 120 mL 총 용액 부피로 농축시켰다. EtOH (120 mL)의 첨가 및 120 mL 총 용액 부피로의 농축을 2x 반복하였다. 용액 온도를 42℃로 조정하고, EtOH (12 mL)를 충전하고, 50-60℃로 가열하였다. N-헵탄 (32 mL)을 50-60℃에서 30분에 걸쳐 충전하였다. 5-아미노-3-[4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드 시드 (0.40 g, 0.83 mmol)를 충전하고, 혼합물을 50-60℃에서 3-4시간 동안 교반하였다. n-헵탄 (56 mL)의 제1 부분을 50-60℃에서 5시간에 걸쳐 일정한 속도로 충전하였다. n-헵탄의 제2 부분 (93 mL)을 55℃에서 5시간에 걸쳐 일정한 속도로 충전시켰다. 혼합물을 4시간 동안 15℃로 냉각시키고, 추가 4시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 습윤 케이크를 50℃에서 66시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (17.5 g, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 2
5-아미노-3-[4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00048
5-아미노-3-[4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드 (3.5 kg, 7.30 mol)를 MeOH (17.5 L)에 첨가하고, 용액을 교반하고, 50-60℃로 가열하였다. 온도를 50-60℃에서 1시간 동안 유지하고, 용액 폴리쉬를 여과하고, MeOH (3.5 L)로 헹구고, 옮겨 기질 용액과 합하였다. 온도를 55-65℃로 조정하고, 0.5-1시간 동안 교반하였다. 온도를 55-65℃에서 유지하면서 물 (9450 mL)을 1-2시간에 걸쳐 적가하였다. 온도를 91 RPM으로 교반하면서 50-60℃로 조정한 다음, 5-아미노-3-[4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드 시드 (35 g, 73 mmol)를 첨가하였다. 50-60℃에서 1-2시간 동안 교반을 계속하였다. 물 (4.55 L)을 50-60℃에서 교반하면서 8-10시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서 혼합물을 5-7시간 동안 5-15℃로 냉각시키고, 혼합물의 온도를 2-4시간 동안 5-15℃에서 유지하였다. 고체를 수집하고, MeOH:물 (3:2) 용액 (2 x 3.5 L)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 6시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (3312 g, 95% 수율, 100% 순도)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (d, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.56 (d, 2H), 5.30 (m, 1H), 6.68 (bs, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H), 8.83 (m, 1H)
제조예 5
3,5-디아미노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00049
[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (0.5 g, 3 mmol) 및 칼륨 (디시아노에테닐리덴)아자니드 (0.4 g, 3 mmol)를 압력 플라스크에서 물 (2 mL)과 합하고, 100℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, 수성 여과물을 진공하에 농축시켰다. 이어서 잔류물을 DCM (1 mL)에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (130 mg, 593 μmol, 20% 수율)을 수득하였다. ES/MS m/z = 220.1 (M+H). 1H NMR 400 MHz, (DMSO-d6) δ 1.46 (d, J=1.00 Hz, 3H), 4.91 - 5.09 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.67 (s, 2H).
제조예 6
5-아미노-3-브로모-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00050
3,5-디아미노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (56.6 mg, 258 μmol) 및 ACN (2 mL)에 브로민화구리 (II)(57.7 mg, 12.1 μL, 258 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 염수/빙조에서 냉각시키면서 20분 동안 교반하였다. 이어서 tert-부틸 니트라이트 (26.6 mg, 30.8 μL, 258 μmol)를 ACN (2 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물 (6 mL)로 희석하고, 유기물을 EtOAc (3 x 20 mL)를 사용하여 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리액으로서 헵탄 중 0-100% EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (21 mg, 74 μmol, 29% 수율)을 수득하였다. ES/MS m/z (79Br/81Br) = 283.00/285.00 (M+); 1H NMR 400 MHz, (DMSO-d6) δ 1.58 (d, J=1.00 Hz, 3H), 5.17 - 5.30 (m, 1H), 7.40 (s, 2H).
제조예 7
5-아미노-3-브로모-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00051
20 mL 반응 바이알에서 EtOH (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 5-아미노-3-브로모-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (16.5 mg, 58.3 μmol) 및 가파르-파킨스 촉매 (25.0 mg, 58.3 μmol)를 합하였다. 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 0.45 μm 필터에 통과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리액으로서 DCM 중 0.1% NH4OH를 함유하는 0-10% MeOH)를 이용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (12.5 mg, 41.5 μmol, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z (79Br/81Br) = 301.0/303.0 (M+); 1H NMR 400 MHz, (DMSO-d6) δ 1.56 (d, J=1.00 Hz, 3H), 5.18 - 5.39 (m, 1H), 6.54 (br s, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.31 (br s, 1H).
제조예 8
5-아미노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00052
[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (0.5 g, 3 mmol), DIEA (0.8 g, 1 mL, 6 mmol) 및 EtOH (25 mL)를 둥근-바닥 플라스크에서 합하였다. 반응 혼합물을 히드라진 고체가 용해될 때까지 30분 동안 교반하였다. 이어서 2-(에톡시메틸렌)프로판디니트릴 (0.4 g, 3 mmol)을 반응 혼합물에 조금씩 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (구배 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 (385 mg, 1.89 mmol, 60% 수율)을 수득하였다. ES/MS m/z = 204.9 (M+H); 1H NMR 400 MHz, (DMSO-d6) δ 1.58 (d, J=1.00 Hz, 3H), 5.13 - 5.30 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.66 (s, 1H).
제조예 9
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[4-시아노-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]카르바메이트
Figure pct00053
(S)-5-아미노-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (290 mg, 1 당량, 1.42 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에서 THF (5 mL)에 용해시켰다. 이어서 DMAP (17.4 mg, 0.1 당량, 142 μmol), BOC2O (620 mg, 653 μL, 2 당량, 2.84 mmol), 및 TEA (431 mg, 594 μL, 3 당량, 4.26 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (15 mL)로 켄칭하고, 상 분리기 프릿을 통해 DCM (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기부를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 (409.8 mg, 1.013 mmol, 71% 수율)을 수득하였다. 1H NMR 400 MHz, (DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 1.68 - 1.66 (d, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
제조예 10
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[4-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]카르바메이트
Figure pct00054
BISPIN (47 mg, 1.5 당량, 0.19 mmol), tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[4-시아노-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]카르바메이트 (50 mg, 0.12 mmol), (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체 (1 mg, 2 μmol), 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (1 mg, 4 μmol)을 마이크로웨이브 바이알에서 1,4-디옥산 (0.5 mL)과 합하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, DCM (20 mL)으로 희석한 다음, 상 분리기 프릿을 통해 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기부를 진공 하에 농축시켰다. 이어서 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용리액으로서 헵탄 중 0-100% EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 펜탄 (4 mL) 중에 현탁시키고, 4분 동안 초음파처리한 다음, 침전물을 여과를 통해 단리하여 표제 화합물 (20 mg, 38 μmol, 30% 수율)을 수득하였다. 1H NMR 400 MHz, (DMSO-d6) δ 5.71 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (S, 12H).
제조예 11
N-[(4-브로모페닐)메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드
Figure pct00055
DCM (150 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시벤조산 (10.0 g, 58.8 mmol) 및 4-브로모-벤질아민 (10.9 g, 58.8 mmol)의 교반 혼합물에 DIEA (22.8 g, 176.3 mmol) 및 T3P (44.9 g, 70.5 mmol, EtOAc 중 50%)를 실온에서 N2 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 실온에서 물 (150 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (17 g, 84% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 300 MHz, (CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.62 (d, 2H), 3.92 (s, 3H).
제조예 12
tert-부틸 N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]카르바메이트
Figure pct00056
DCM (200 mL) 중 4-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]벤조산 (10.0 g, 39.8 mmol) 및 말로노니트릴 (3.39 g, 51.3 mmol)의 교반 혼합물에 DIEA (25.7 g, 198.98 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 T3P (75.97 g, 119.4 mmol, EtOAc 중 50%)를 실온에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM / MeOH (20:1-10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (10.5 g, 88%)을 암오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz, (DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 1.40 (s, 9H).
제조예 13
tert-부틸 N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]카르바메이트
Figure pct00057
ACN (150 mL) 중 tert-부틸 N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]카르바메이트 (10.5 g, 35.1 mmol)의 교반 용액에 TEA (10.7 g, 105.2 mmol)를 실온에서 N2 하에 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물에 THF (2 mL) 중 디메틸 술페이트 (26.6 g, 210.5 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc (5:1-3:2)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (10.9 g, 99% 수율)을 암황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR 300 MHz, (DMSO-d6) δ 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
제조예 14
tert-부틸 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]카르바메이트
Figure pct00058
THF (20 mL) 중 tert-부틸 N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]카르바메이트 (1.00 g, 3.191 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (0.53 g, 3.2 mmol) 및 TEA (0.65 g, 6.38 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc (5:1-3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz, (DMSO-d6) δ 7.72 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.09 (s, 2H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 4.15 (d, 2H), 1.65 (d, 3H), 1.40 (s, 9H).
제조예 15
5-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00059
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]카르바메이트 (1.20 g, 2.93 mmol) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4M, 7 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, Et2O (3 x 5 mL)로 세척하고, 다시 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. ES/MS m/z = 310.1 [M+H]+. 1H NMR 400 MHz, (DMSO-d6) δ 8.50 (s, 2H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 5.45 - 5.38(m, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 2H), 1.65 (d, 3H).
제조예 16
5-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00060
DMSO (1 mL) 및 EtOH (6 mL) 중 5-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 (120 mg, 0.388 mmol) 및 NaOH (77.6 mg, 1.94 mmol)의 교반 혼합물에 H2O2 (0.7 ml, H2O 중 30%)를 실온에서 적가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (100 mg)을 정제용 HPLC (엑스브리지 정제용 C18 OBDTM 칼럼, 19 x150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6분 내에 10% B에서 26% B, 26% B; 파장: 254/220 nm)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 (15.2 mg, 12% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z = 328.2 [M+H]+. 1H NMR 400 MHz, (DMSO-d6) δ 7.55 - 7.31 (m, 4H), 5.21 (q, 1H), 4.19 (t, 0.5H), 3.78 (t, 1.5H), 1.75-1.50 (m, 3H).
제조예 17
[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]보론산
Figure pct00061
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[4-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]카르바메이트 (25 mg, 47 μmol)를 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.54 g, 0.36 mL, 4.7 mmol)로 처리하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 후처리 없이 실리카 크로마토그래피 (구배 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)를 사용하여 직접 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 (7 mg, 0.03 mmol, 60% 수율)을 수득하였다. 1H NMR 400 MHz, (DMSO-d6) δ .67 (d, J=1.00 Hz, 3H), 5.33 - 5.58 (m, 1H), 9.03 (br s, 2H), 11.56 (s, 1H) 12.46 (s, 1H).
제조예 18
4-(2-메톡시-2-옥소-에틸)벤조산
Figure pct00062
MeOH (1000 mL, 0.3 N) 중 HCl (기체)의 교반 용액에 4-(카르복시메틸)벤조산 (50 g, 278 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 PE/EtOAc (120 mL/40 mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물 (40.0 g, 74% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz, (DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
제조예 19
메틸 2-[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]아세테이트
Figure pct00063
DCM (300 mL) 중 4-(2-메톡시-2-옥소-에틸)벤조산 (40.0 g, 206.2 mmol)의 교반 용액에 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 이어서 옥살릴 클로라이드 (31.4 g, 247.4 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 메틸 2-(4-(클로로카르보닐)페닐)아세테이트를 수득하였다. 다른 병에서, THF (100 mL) 중 말로노니트릴 (13.61 g, 206.2 mmol)의 용액을 THF (100 mL) 중 NaH (16.5 g, 412.4 mmol, 오일 중 60%)의 교반 현탁액에 0-10℃에서 N2 하에 적가하였다. 이어서 히드라이드 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 THF (200 mL) 중 조 메틸 2-(4-(클로로카르보닐)페닐)아세테이트를 반응 혼합물에 0-10℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디메틸 술페이트 (31.2 g, 247.4 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 N2 하에 환류시켰다. 혼합물에 물 (300 mL)을 첨가하고, 유기물을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc: 4/1-1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (42.0 g, 88% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz, (CDCl3) δ 7.51 - 7.40 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 2H).
제조예 20
메틸 2-[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]아세테이트
Figure pct00064
THF (5 mL) 중 메틸 2-[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]아세테이트 (300 mg, 1.17 mmol)의 교반 용액에
[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (231.2 mg, 1.40 mmol) 및 TEA (236.9 mg, 2.34 mmol)를 실온에서 N2하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EtOAc (4:1-1:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 51% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z = 353.1 [M+H]+.
제조예 21
2-[4-[5-아미노-4-카르바모일-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]아세트산
Figure pct00065
EtOH (3 mL) 및 DMSO (0.5 mL) 중 메틸 2-[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]아세테이트 (100 mg, 0.284 mmol)의 교반 용액에 NaOH (34.1 mg, 0.85 mmol) 및 H2O2 (0.5 mL, H2O 중 30%)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 수성 HCl (1N)을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: 엑스셀렉트 CSH 정제용 C18 OBDTM 칼럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 내에 15% B에서 44% B, 44% B; 파장: 254/220 nm)을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 (18.4 mg, 18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z = 357.05 [M+H]+. 1H NMR 400 MHz, (DMSO-d6) δ 7.43 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.66 (brs, 3H), 5.34 - 5.23 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.61 (d, 3H).
제조예 22
2-[4-[5-아미노-4-시아노-1-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-일]페닐]아세트산
Figure pct00066
MeOH/H2O (4:1, 25 mL) 중 메틸 2-[4-[5-아미노-4-시아노-1-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-일]페닐]아세테이트 (3.20 g, 9.08 mmol) 및 LiOH (0.65 g, 27.3 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거한 다음, EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 필터 케이크를 물 (50 mL) 중에 용해시키고, 수성 HCl (4M)에 의해 pH 6으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물 (3 g, 97%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z = 339.2 [M+H]+.
제조예 23
벤질 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-일]페닐]메틸]카르바메이트
Figure pct00067
톨루엔 (20.00 mL) 중 2-[4-[5-아미노-4-시아노-1-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-일]페닐]아세트산 (1.00 g, 2.956 mmol, 1.00 당량) 및 벤질 알콜 (383.60 mg, 3.547 mmol, 1.20 당량)의 교반 용액에 TEA (598.2 mg, 5.91 mmol) 및 DPPA (1.22 g, 4.43 mmol)를 실온에서 N2 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc (2:1-1:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 23% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z = 444.1 [M+H]+. 1H NMR 400 MHz, (DMSO-d6) δ 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 6H), 7.10 (s, 2H), 5.35 - 5.06 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 1.66 (d, 3H).

Claims (34)

  1. 하기 단계를 포함하는, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조 방법:
    viii) 화학식 (III)의 화합물:
    Figure pct00068
    ,
    여기서 PG1은 -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2, 메톡시메틸, 테트라히드로피란, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸 디메틸실릴, 디-tert-부틸이소부틸실릴, 디-tert-부틸[피렌-1-일메톡시]실릴, tert-부틸 디페닐실릴, 아세틸 또는 벤조일임;
    및 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8) 또는 그의 염을 커플링시켜 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
    ix) N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염으로부터 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 합성하는 단계; 및
    x) 임의로 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 결정화하여 결정질 형태의 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 제공하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물:
    Figure pct00069
    ,
    및 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8) 또는 그의 염을 커플링시키는 단계 전에,
    N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (II)를 알킬화제와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물:
    Figure pct00070

    을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 및 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8)의 커플링 단계 전에,
    [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (7)을 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8)로 전환시키는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (7)을 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8)로 전환시키는 단계 전에,
    N'-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]벤조히드라지드 (6) 또는 그의 염을 반응시켜 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (7)을 수득하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제2항 또는 제4항에 있어서, N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (II)를 알킬화제와 반응시키는 단계 전에,
    4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조일 클로라이드 (4)를 말로노니트릴과 반응시켜 N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (II)를 수득하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조일 클로라이드 (4)를 말로노니트릴과 반응시키는 단계 전에,
    4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조산 (3) 또는 그의 염을 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조일 클로라이드 (4)로 전환시키는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조산 (3) 또는 그의 염을 전환시키는 단계 전에,
    5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)를 4-(아미노메틸)벤조산과 커플링시켜 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조산 (3) 또는 그의 염을 수득하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)를 4-(아미노메틸)벤조산과 커플링시키는 단계 전에,
    5-플루오로-2-메톡시-벤조산 (1) 또는 그의 염을 전환시켜 5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)를 제공하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  9. 하기 단계를 포함하는, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조 방법:
    i) 5-플루오로-2-메톡시-벤조산 (1) 또는 그의 염을 5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)로 전환시키는 단계;
    ii) 5-플루오로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (2)를 4-(아미노메틸)벤조산과 커플링시켜 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조산 (3) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
    iii) 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조산 (3) 또는 그의 염을 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조일 클로라이드 (4)로 전환시키는 단계;
    iv) 4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]벤조일 클로라이드 (4)를 말로노니트릴과 반응시켜 N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (II)를 수득하는 단계;
    v) N'-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]벤조히드라지드 (6) 또는 그의 염을 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (7)로 전환시키는 단계;
    vi) [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 히드로클로라이드 (7)을 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8)로 전환시키는 단계;
    vii) N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (II)를 화학식 (III)의 화합물로 전환시키는 단계:
    Figure pct00071
    ,
    여기서 PG1은 -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2, 메톡시메틸, 테트라히드로피란, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸 디메틸실릴, 디-tert-부틸이소부틸실릴, 디-tert-부틸[피렌-1-일메톡시]실릴, tert-부틸 디페닐실릴, 아세틸, 또는 벤조일임;
    viii) 화학식 (III)의 화합물:
    Figure pct00072
    ,
    및 [(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]히드라진 (8) 또는 그의 염을 커플링시켜 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염을 수득하는 단계;
    ix) N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (10) 또는 그의 염으로부터 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 합성하는 단계; 및
    x) 임의로 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 결정화하여 결정질 형태의 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 제공하는 단계.
  10. N-[[4-(2,2-디시아노-1-메톡시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드를 S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)로 전환시키는 단계를 포함하는, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조 방법.
  11. N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드를 S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)로 전환시키는 단계를 포함하는, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조 방법.
  12. N-[[4-(2,2-디시아노-1-히드록시-비닐)페닐]메틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드인 화합물:
    Figure pct00073
    .
  13. (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)의 제조에서의 제12항에 따른 화합물의 용도.
  14. 하기 화합물:
    Figure pct00074
    ,
    여기서 PG1은 -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2, 메톡시메틸, 테트라히드로피란, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸 디메틸실릴, 디-tert-부틸이소부틸실릴, 디-tert-부틸[피렌-1-일메톡시]실릴, tert-부틸 디페닐실릴, 아세틸 또는 벤조일이다.
  15. 제14항에 있어서, PG1이 -CH3인 화합물.
  16. 제14항에 있어서,
    Figure pct00075
    인 화합물.
  17. (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 제조하기 위한 제14항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 하기 화학식 (IIIA)의 화합물인 방법:
    Figure pct00076
    .
  19. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00077

    또는 그의 염;
    여기서 PG2는 플루오레닐메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질카르보닐, 트리플루오로아세트아미드, 프탈이미드, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질리덴아민, p-톨루엔술폰아미드이고, PG1은 -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸 디메틸실릴, 디-tert-부틸이소부틸실릴, 디-tert-부틸[피렌-1-일메톡시]실릴, tert-부틸 디페닐실릴, 아세틸 또는 벤조일이다.
  20. 제19항에 있어서, 3,5-디아미노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴인 화합물:
    Figure pct00078
    ,
    또는 그의 염.
  21. 제19항에 있어서, 5-아미노-3-브로모-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴인 화합물:
    Figure pct00079
    ,
    또는 그의 염.
  22. 제19항에 있어서, 5-아미노-3-브로모-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드인 화합물:
    Figure pct00080
    ,
    또는 그의 염.
  23. 제19항에 있어서, 5-아미노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴인 화합물:
    Figure pct00081
    ,
    또는 그의 염.
  24. 제19항에 있어서, tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[4-시아노-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]카르바메이트인 화합물:
    Figure pct00082
    .
  25. 제19항에 있어서, tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[4-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]카르바메이트인 화합물:
    Figure pct00083
    .
  26. 제19항에 있어서, tert-부틸 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]메틸]카르바메이트인 화합물:
    Figure pct00084
    ,
    또는 그의 염.
  27. 제19항에 있어서, 5-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르보니트릴 히드로클로라이드인 화합물:
    Figure pct00085
    .
  28. 제19항에 있어서, 5-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드인 화합물:
    Figure pct00086
    ,
    또는 그의 염.
  29. 제19항에 있어서, [5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]보론산인 화합물:
    Figure pct00087
    ,
    또는 그의 염.
  30. 제19항에 있어서, 메틸 2-[4-[5-아미노-4-시아노-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]아세테이트인 화합물:
    Figure pct00088
    ,
    또는 그의 염.
  31. 제19항에 있어서, 2-[4-[5-아미노-4-카르바모일-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-3-일]페닐]아세트산인 화합물:
    Figure pct00089
    ,
    또는 그의 염.
  32. 제19항에 있어서, 2-[4-[5-아미노-4-시아노-1-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-일]페닐]아세트산인 화합물:
    Figure pct00090
    ,
    또는 그의 염.
  33. 제19항에 있어서, 벤질 N-[[4-[5-아미노-4-시아노-1-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-일]페닐]메틸]카르바메이트인 화합물:
    Figure pct00091
    ,
    또는 그의 염.
  34. (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I)을 제조하기 위한, 제19항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항 내지 제23항, 제26항 및 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 그의 염의 용도.
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