TW201706254A - 含氮雜環化合物之製造方法及其中間體 - Google Patents

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Abstract

以提供一種具有優異的FLT3抑制活性，且作為醫藥品之原料藥為有用的含氮雜環化合物之工業上的製造方法為課題。提供一種使用通式[14](式中，R1表示可被取代之C1-6烷基；R8表示脫離基等。)所示之化合物或其鹽的製造方法。 □

Description

含氮雜環化合物之製造方法及其中間體
本發明係有關於作為類Fms第三型酪胺酸激酶抑制劑為有用的含氮雜環化合物之製造方法及其中間體。
類Fms第三型酪胺酸激酶(FLT3)係屬於受體型酪胺酸激酶之第三型(Class III)的蛋白質，於N末端細胞外結構域具有5個的類免疫球蛋白結構組元(immunoglobulin-like motif)，於C末端具有2個的激酶結構域(kinase domain)。FLT3被觀察到於正常的CD34陽性人類骨髓前驅細胞及樹狀先驅細胞上表現，於此等之細胞的增殖、分化等擔負重要的任務。又，FLT3的配體(FL)係於骨髓基質細胞及T細胞表現，且在對多數之造血系統的細胞發生造成影響之同時，藉由與其他的生長因素之相互作用而刺激幹細胞、前驅細胞、樹狀細胞及自然殺手細胞之增殖的細胞激素之一。
FLT3若FL結合則二聚體化，且藉由自磷酸化(autophosphorylate)而被活性化。其結果，會引起PI3及RAS訊息傳遞路徑之AKT及ERK的磷酸化。FLT3係於造血細胞的增殖、分化擔負重要的任務。
在正常的骨髓，FLT3的表現於受限於早期前驅細胞，但於血液癌病，係藉由FLT3過剩地表現或者是FLT3發生突變，經由上述訊息傳遞路徑之活性化而有助於癌的增殖惡性化。就血液癌病而言，係包含例如急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性嗜中性球性白血病(CNL)、急性未分化型白血病(acute undifferentiated leukemia)(AUL)、退行分化型大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)(ALCL)、前淋巴球性白血病(prolymphocytic leukemia)(PML)、幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)、成人T細胞白血病(ALT)、骨髓形成不良症候群(myelodysplastic syndromes)(MDS)及骨髓增生性疾病(myeloproliferative disease)(MPD)。
例如，有報告具有優異的FLT3抑制活性，且作為醫藥品之原料藥為有用的含氮雜環化合物及其製造方法(專利文獻1、2)。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 國際公開第2013/157540號小冊子
專利文獻2 國際公開第2015/056683號小冊子
發明之概要
正冀望具有優異的FLT3抑制活性，且作為醫藥品之原料藥為有用的含氮雜環化合物之工業上的製造方法。
本發明係以下述作為應解決之課題：提供具有優異的FLT3抑制活性，且作為醫藥品之原料藥為有用的含氮雜環化合物之工業上的製造方法及其中間體。
在這樣的狀況下，本發明者們專心致力進行研究的結果，發現藉由以下所示製造方法，可工業性地製造具有優異的FLT3抑制活性且作為醫藥品之原料藥為有用的含氮雜環化合物。再者，本發明者們發現通式[14]所示之化合物為有用的中間體，而完成本發明。
亦即，本發明係提供以下者。
<1>
一種通式[5] (式中，R1具有與後述相同的意思。)所示之化合物或其鹽之製造方法，其係包含：對通式[1] (式中，R1表示可被取代之C1-6烷基；X1表示脫離基。)所示之化合物或其鹽，使通式[2] (式中，R2表示氫原子或是胺基保護基；R3表示氫原子或是胺基保護基、或R2及R3成為一體而表示可被取代之酞醯基。)所示之化合物或是其鹽或六亞甲四胺進行反應，製造通式[3] (式中，R4表示通式[4] (式中，＊表示鍵結位置；R2及R3具有與前述相同的意思。)所示之基或六亞甲四胺鎓基；R1具有與前述相同的意思。)所示之化合物或其鹽之後，因應需要而將所得之化合物或其鹽付諸去保護反應或水解反應的步驟。
<2>
一種通式[5] (式中，R1具有與前述相同的意思。)所示之化合物或其鹽之製造方法，其係包含：(1)對通式[6] (式中，X2表示脫離基；X3表示脫離基；R1具有與前述相同的意思。)所示之化合物或其鹽，使4-胺基苄腈或其鹽進行反應，製造通式[7] (式中，R1及X2具有與前述相同的意思。)所示之化合物或其鹽的步驟；(2)對通式[7]所示之化合物或其鹽，使通式[8] (式中，X1具有與前述相同的意思。)所示之化合物進行反應，製造通式[1] (式中，R1及X1具有與前述相同的意思。)所示之化合物或其鹽的步驟；(3)對通式[1]所示之化合物或其鹽，使通式[2] (式中，R2及R3具有與前述相同的意思。)所示之化合物或是其鹽或六亞甲四胺進行反應，製造通式[3] (式中，R1及R4具有與前述相同的意思。)所示之化合物或其鹽之後，因應需要而將所得之化合物或其鹽付諸去保護反應或水解反應的步驟。
<3>
如<1>或<2>所記載之製造方法，其中，R1為C2-4烷基。
<4>
如<1>~<3>之任一者所記載之製造方法，其中，R2為C1-6烷氧羰基；R3為C1-6烷氧羰基。
<5>
如<2>~<4>之任一者所記載之製造方法，其中，X2為碘原子；X3為氯原子。
<6>
一種通式[13] (式中，R1、R6及R7具有與前述相同的意思。)所示之化合物或其鹽之製造方法，其係包含：(1)對通式[1] (式中，R1及X1具有與前述相同的意思。)所示之化合物或其鹽，使通式[2] (式中，R2及R3具有與前述相同的意思。)所示之化合物或是其鹽或六亞甲四胺進行反應，製造通式[3] (式中，R1及R4具有與前述相同的意思。)所示之化合物或其鹽之後，因應需要而將所得之化合物或其鹽付諸去保護反應或水解反應，製造通式[5] (式中，R1具有與前述相同的意思。)所示之化合物或其鹽的步驟；(2)對通式[5]所示之化合物或其鹽，使通式[9] (式中，R5表示胺基保護基，X4表示羥基或脫離基。)所示之化合物或其鹽進行反應，製造通式[10] (式中，R1及R5具有與前述相同的意思。)所示之化合物或其鹽的步驟；(3)將通式[10]所示之化合物或其鹽付諸去保護反應，製造通式[11] (式中，R1具有與前述相同的意思。)所示之化合物或其鹽的步驟；(4)對通式[11]所示之化合物或其鹽，使通式[12] (式中，R6表示氫原子或可被取代之C1-6烷基；R7表示可被取代之C1-6烷基；X5表示羥基或脫離基。)所示之化合物或其鹽進行反應的步驟。
<7>
如<6>所記載之製造方法，其中，R1為C2-4烷基。
<8>
如<6>或<7>所記載之製造方法，其中，R2為C1-6烷氧羰基；R3為C1-6烷氧羰基。
<9>
<6>~<8>之任一者所記載之製造方法，其中，R6為C1-4烷基；R7為C1-4烷基。
<10>
一種通式[14] (式中，R8表示脫離基、通式[4a] (式中，R2a表示C1-6烷氧羰基；R3a表示C1-6烷氧羰基；＊具有與前述相同的意思。)所示之基或六亞甲四胺鎓基；R1具有與前述相同的意思。)所示之化合物或其鹽。
<11>
如<10>所記載之化合物或其鹽，其中，R1為C2-4烷基；R8為脫離基。
<12>
如<10>所記載之化合物或其鹽，其中，R1為C2-4烷基；R8為通式[4a] (式中，R2a、R3a及＊具有與前述相同的意思。)所示之基。
<13>
一種N2-(4-氰基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽。
本發明之製造方法作為一種含氮雜環化合物之工業上的製造方法為有用的，該含氮雜環化合物具有優異的FLT3抑制活性且作為醫藥品之原料藥為有用的。
本發明之化合物作為一種含氮雜環化合物之工業上的製造方法所使用的中間體為有用的，該含氮雜環化合物具有優異的FLT3抑制活性且作為醫藥品之原料藥為有用的。
用以實施發明之形態
於以下針對本發明進行詳述。
於本發明中，若無特別聲明，則%為質量%。
於本發明中，若無特別聲明，則各用語具有以下的意思。
鹵素原子係意指氯原子、溴原子或碘原子。
C1-6烷基係意指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基及己基等之直鏈狀或支鏈狀的C1-6烷基。
C1-4烷基係意指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基。
C2-4烷基係意指乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基。
芳基係意指苯基或萘基。
芳C1-6烷基係意指苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、2-苯丙基、3-苯丙基及萘甲基等之芳C1-6烷基。
C1-6烷氧基係意指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基及己氧基等之直鏈狀或支鏈狀的C1-6烷氧基。
C1-6烷氧基C1-6烷基係意指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等之C1-6烷氧基C1-6烷基。
C2-6烷醯基係意指乙醯基、丙醯基、戊醯基、異戊醯基及三甲基乙醯基等之直鏈狀或支鏈狀的C2-6烷醯基。
芳醯基係意指苄醯基或萘甲醯基。
雜環式羰基係意指呋喃甲醯基、噻吩甲醯基、吡咯啶基羰基、呱啶基羰基、哌基羰基、啉基羰基或吡啶基羰基。
醯基係意指甲醯基、C2-6烷醯基、芳醯基或雜環式羰基。
C1-6烷氧羰基係意指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、三級丁氧羰基及1,1-二甲基丙氧羰基等之直鏈狀或支鏈狀的C1-6烷氧基羰基。
C3-6烷氧羰基係意指丙氧羰基、異丙氧羰基、三級丁氧羰基及1,1-二甲基丙氧羰基等之直鏈狀或支鏈狀的C3-6烷氧基羰基。
芳C1-6烷氧羰基係意指苄氧基羰基及苯乙基氧基羰基等之芳C1-6烷氧基羰基。
芳氧基羰基係意指苯氧基羰基或萘氧基羰基。
C1-6烷胺基係意指甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二級丁胺基、三級丁胺基、戊胺基及己胺基等之直鏈狀或支鏈狀的C1-6烷胺基。
二(C1-6烷基)胺基係意指二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二(三級丁基)胺基、二戊胺基、二己胺基、(乙基)(甲基)胺基及(甲基)(丙基)胺基等之直鏈狀或支鏈狀的二(C1-6烷基)胺基。
C1-6烷磺醯基係意指甲磺醯基、乙磺醯基及丙磺醯基等之C1-6烷磺醯基。
芳磺醯基係意指苯磺醯基、對甲苯磺醯基或萘磺醯基。
C1-6烷磺醯氧基係意指甲磺醯氧基及乙磺醯氧基等之C1-6烷磺醯氧基。
芳磺醯氧基係意指苯磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基。
矽烷基係意指三甲基矽烷基、三乙基矽烷基或三丁基矽烷基。
脫離基係意指鹵素原子、C1-6烷磺醯氧基或芳磺醯氧基。C1-6烷磺醯氧基及芳磺醯氧基可被選自取代基群A之一個以上的基取代。
取代基群A及取代基群B係分別意指以下之基。
取代基群A：氟原子、鹵素原子、氰基、可被保護之胺基、可被保護之羥基、C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、側氧基。
取代基群B：氟原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
就胺基保護基而言，係包含作為通常之胺基的保護基而可使用之所有的基，可舉出例如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第5版、第895~1193頁、2014年、John Wiley & Sons,INC.所記載之基。具體而言，可舉出芳C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、醯基、C1-6烷氧羰基、芳C1-6烷氧羰基、芳氧基羰基、C1-6烷磺醯基、芳磺醯基或矽烷基。此等之基可被選自取代基群A之一個以上的基取代。
就羥基保護基而言，係包含作為通常之羥基的保護基而可使用之所有的基，可舉出例如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第5版、第17~471頁、2014年、John Wiley & Sons,INC.所記載之基。具體而言，可舉出例如C1-6烷基、芳C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、醯基、C1-6烷氧羰基、芳C1-6烷氧羰基、C1-6烷磺醯基、芳磺醯基、矽烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。此等之基可被選自取代基群A之一個以上的基取代。
脂肪族烴類係意指戊烷、己烷、庚烷、環己烷、甲環己烷或乙環己烷。
鹵化烴類係意指二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
醚類係意指二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二烷、苯甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚。
醇類係意指甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、2-甲基-2-丙醇、乙二醇、丙二醇或二乙二醇。
酮類係意指丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮。
酯類係意指乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
醯胺類係意指N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮。
腈類係意指乙腈或丙腈。
亞碸類係意指二甲基亞碸或環丁碸。
芳香族烴類係意指苯、甲苯或二甲苯。
無機鹼係意指氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、三級丁氧鈉、三級丁氧鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化銫或碳酸銫。
有機鹼係意指三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、1,8-二吖雙環(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲胺吡啶或N-甲基啉。
就通式[1]、[2]、[3]、[5]、[6]、[7]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]及[14]之化合物之鹽而言，可舉出一般習知的胺基等之鹼性基以及羥基及羧基等之酸性基之鹽。
就鹼性基之鹽而言，可舉出例如與鹽酸、氫溴酸、硝酸及硫酸等之礦酸之鹽；與甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、天門冬胺酸、三氯乙酸及三氟乙酸等之有機羧酸之鹽；以及 與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等之磺酸之鹽等。
就酸性基之鹽而言，可舉出例如與鈉及鉀等之鹼金屬之鹽；與鈣及鎂等之鹼土族金屬之鹽；銨鹽；以及與三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲哌啶、N-甲基啉、二乙胺、二環己胺、普羅卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-伊菲納明(1-Ephenamine)及N,N'-二苄基乙二胺等之含氮有機鹼之鹽等。
在上述之鹽當中，就較佳的鹽而言，可舉出藥理學上可容許之鹽。
R1為可被取代之C1-6烷基。
R1之C1-6烷基可被選自取代基群A之一個以上的基取代。
R1較佳為C1-6烷基，更佳為C2-4烷基，進一步較佳為丙基。
R2為氫原子或胺基保護基。
R2較佳為胺基保護基，更佳為C1-6烷氧羰基，進一步較佳為C3-6烷氧羰基，特佳為三級丁氧基羰基。
R3為氫原子或胺基保護基。
R3較佳為胺基保護基，更佳為C1-6烷氧羰基，進一步較佳為C3-6烷氧羰基，特佳為三級丁氧基羰基。
R2及R3亦可成為一體而形成可被取代之酞醯基。
R2及R3成為一體而形成之酞醯基可被選自取代基群A之一個以上的基取代。
R2及R3較佳為成為一體而為酞醯基。
R2a為C1-6烷氧羰基。
R2a較佳為C3-6烷氧羰基，更佳為三級丁氧基羰基。
R3a為C1-6烷氧羰基。
R3a較佳為C3-6烷氧羰基，更佳為三級丁氧基羰基。
R4為通式[4]
(式中，R2、R3及＊具有與上述相同的意思。)所示之基或六亞甲四胺鎓基。
R4較佳為通式[4]所示之基。
較佳的R2係與上述相同。
較佳的R3係與上述相同。
R5為胺基保護基。
R5較佳為C1-6烷氧羰基，更佳為三級丁氧基羰基。
R6為氫原子或可被取代之C1-6烷基。
R6之C1-6烷基可被選自取代基群A之一個以上的基取代。
R6較佳為C1-6烷基，更佳為C1-4烷基，進一步較佳為甲基。
R7為可被取代之C1-6烷基。
R7之C1-6烷基可被選自取代基群A之一個以上的基取代。
R7較佳為C1-6烷基，更佳為C1-4烷基，進一步較佳為甲基。
R8為脫離基、通式[4a]
(式中，R2a、R3a及＊具有與上述相同的意思。)所示之基或六亞甲四胺鎓基。
R8較佳為脫離基或通式[4a]所示之基。
R8為脫離基之情況，較佳為鹵素原子，更佳為氯原子。
R8為通式[4a]所示之基之情況，較佳為R2a為C3-6烷氧羰基且R3a為C3-6烷氧羰基的通式[4a]所示之基，更佳為二(三級丁氧羰基)胺基。
較佳的R2a係與上述相同。
較佳的R3a係與上述相同。
X1為脫離基。
X1較佳為鹵素原子、可被選自取代基群B之一個以上的基取代之C1-6烷磺醯氧基或可被選自取代基群B之 一個以上的基取代之芳磺醯氧基，更佳為鹵素原子，進一步較佳為氯原子。
X2為脫離基。
X2較佳為鹵素原子，更佳為碘原子。
X3為脫離基。
X3較佳為鹵素原子，更佳為氯原子。
X4為羥基或脫離基。
X4較佳為羥基。
X4為脫離基之情況，X4較佳為鹵素原子，更佳為氯原子。
X5為羥基或脫離基。
X5較佳為羥基。
X5為脫離基之情況，X5較佳為鹵素原子，更佳為氯原子。
於通式[14]之化合物或其鹽中，異構物(例如，光學異構物、幾何異構物及互變異構物等)存在的情況，本發明係包含彼等之異構物，且包含無水物、溶劑合物、水合物及各種形狀之結晶者。
接著說明有關本發明化合物。
本發明化合物係通式[14]
(式中，R1及R8具有與上述相同的意思。)所示之化合物或其鹽。
較佳的R1係與上述相同。
較佳的R8係與上述相同。
接著說明有關本發明之製造方法。
[製造方法A]
(式中，R1、X1、X2及X3具有與上述相同的意思。)
<第1步驟>
就通式[6]所示之化合物而言，已知例如2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺等。
通式[7]所示之化合物或其鹽，可藉由酸的存在下，對通式[6]所示之化合物或其鹽使4-胺基苄腈或其鹽進行反應而製造。
就此反應所使用的溶劑而言，若為不對反應造成影響者則未被特別限定，但可舉出例如脂肪族烴類、鹵化 烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑亦可混合而使用。
就較佳的溶劑而言，可舉出醯胺類，更佳為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯啶酮，進一步較佳為N-甲基吡咯啶酮。
溶劑的使用量並未被特別限定，但若相對於通式[6]所示之化合物或其鹽為1~500倍量(v/w)即可。
就此反應所使用的酸而言，可舉出鹽酸、氫溴酸、硝酸及硫酸等之礦酸；以及甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲苯磺酸、萘磺酸及樟腦磺酸等之磺酸，較佳為鹽酸及樟腦磺酸，更佳為鹽酸。
酸的使用量若相對於通式[6]所示之化合物或其鹽為0.5~5倍莫耳即可。
4-胺基苄腈的使用量若相對於通式[6]所示之化合物或其鹽為1~50倍莫耳、較佳為1~5倍莫耳即可。
此反應若於-30~150℃、較佳於0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
通式[7]所示之化合物較佳係作為鹽而分離。就較佳的鹽而言，可舉出鹽酸鹽。可藉由作為鹽酸鹽分離，而以高產率、高純度及簡便的操作獲得通式[7]所示之化合物。
<第2步驟>
就通式[8]所示之化合物而言，已知例如5-氯-1-戊炔等。
通式[1]所示之化合物或其鹽，可藉由鈀觸媒的存在下、銅鹽的存在下及鹼的存在下，對通式[7]所示之化合物或其鹽使通式[8]所示之化合物進行反應而製造。
就此反應所使用的溶劑而言，若為不對反應造成影響者則未被特別限定，但可舉出例如脂肪族烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑亦可混合而使用。
就較佳的溶劑而言，可舉出醚類及醯胺類，更佳為四氫呋喃及N,N-二甲基甲醯胺，進一步較佳為四氫呋喃。
溶劑的使用量並未被特別限定，但若相對於通式[7]所示之化合物或其鹽為1~500倍量(v/w)即可。
通式[8]所示之化合物的使用量若相對於通式[7]所示之化合物或其鹽為1~50倍莫耳、較佳為1~5倍莫耳即可。
就此反應所使用的鈀觸媒而言，可舉出鈀-碳及鈀黑等之金屬鈀；氯化鈀等之無機鈀鹽；乙酸鈀等之有機鈀鹽；氯(2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)(2-(2-胺乙基)苯基)鈀(II)；肆(三苯膦)鈀(0)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)、雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)、(E)-二(μ-乙酸)雙(鄰-(二-鄰-甲苯基膦基)苄基)二鈀(II)((E)-di(μ-acetato)bis(o-(di-o-tolylphosphino) benzyl)dipalladium(II))及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)等之有機鈀錯合物以及聚合物載持雙(乙酸酯)三苯膦鈀(II)(bis(acetato)triphenylphosphinepalladium(II))及聚合物載持二(乙酸酯)二環己基苯膦鈀(II)(di(acetato)dicyclohexylphenylphosphinepalladium(II))等之聚合物載持有機鈀錯合物等，較佳為有機鈀錯合物。
鈀觸媒的使用量若相對於通式[7]所示之化合物或其鹽為0.0001~2倍莫耳、較佳為0.001~0.2倍莫耳即可。
就此反應所使用的銅鹽而言，可舉出氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)及乙酸銅(II)，較佳為碘化銅(I)。
銅鹽的使用量若相對於通式[7]所示之化合物或其鹽為0.0001~2倍莫耳、較佳為0.001~0.5倍莫耳即可。
就此反應所使用的鹼而言，可舉出有機鹼，較佳為三乙胺及N,N-二異丙基乙胺，更佳為三乙胺。
鹼的使用量若相對於通式[7]所示之化合物或其鹽為0.1~50倍莫耳、較佳為1~10倍莫耳即可。
此反應若於-30~150℃、較佳於0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
就此步驟而言，較佳為使用5-氯-1-戊炔的製造方法。
可藉由使用5-氯-1-戊炔的製造方法，而以高產率、高純度及簡便的操作製造通式[1]所示之化合物或其鹽。
又，通式[1]所示之化合物或其鹽為安定的化合物，且容易處理。
就由通式[7]所示之化合物或其鹽的通式[1]所示之化合物或其鹽之製造方法而言，亦可使用以下的方法。
(式中，R1、X1及X2具有與上述相同的意思。)
通式[15]所示之化合物或其鹽，可藉由鈀觸媒的存在下、銅鹽的存在下及鹼的存在下，對通式[7]所示之化合物或其鹽使4-戊炔-1-醇進行反應而製造。
此反應若依照製造方法A<第2步驟>進行即可。
通式[1]所示之化合物或其鹽，可藉由鹼的存在下，對通式[15]所示之化合物或其鹽使磺醯基鹵化物進行反應而製造。
就此反應所使用的溶劑而言，若為不對反應造成影響者則未被特別限定，但可舉出例如脂肪族烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑亦可混合而使用。
就較佳的溶劑而言，可舉出鹵化烴類、醚類及醯胺類，更佳為鹵化烴類。
溶劑的使用量並未被特別限定，但若相對於通式[15]所示之化合物或其鹽為1~500倍量(v/w)即可。
就此反應所使用的磺醯基鹵化物而言，可舉出例如甲磺醯氯、三氟甲磺醯氯、苯磺醯氯及對甲苯磺醯氯。
就較佳的磺醯基鹵化物而言，可舉出甲磺醯氯及對甲苯磺醯氯。
磺醯基鹵化物的使用量若相對於通式[15]所示之化合物或其鹽為1~10倍莫耳、較佳為1~5倍莫耳即可。
就此反應所使用的鹼而言，可舉出有機鹼，較佳為三乙胺及N,N-二異丙基乙胺。
鹼的使用量若相對於通式[15]所示之化合物或其鹽為1~10倍莫耳、較佳為1~5倍莫耳即可。
此反應若於-30~150℃、較佳於0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
[製造方法B]
(式中，R1、R2、R3、R4及X1具有與上述相同的意思。)
通式[5]所示之化合物或其鹽，可藉由對通式[1]所示之化合物或其鹽使通式[2]所示之化合物或是其鹽或六亞甲四胺進行反應之後，因應需要，將所得之化合物或其鹽付諸去保護反應或水解反應而製造。
(1a)使用氨[2a]的製造方法
(式中，R1及X1具有與上述相同的意思。)
通式[5]所示之化合物或其鹽，可藉由鹼的存在下或不存在下，對通式[1]所示之化合物或其鹽使氨[2a]或其鹽進行反應而製造。
就此反應所使用的溶劑而言，若為不對反應造成影響者則未被特別限定，但可舉出例如脂肪族烴類、鹵化烴類、醚類、醇類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑亦可混合而使用。
就較佳的溶劑而言，可舉出醯胺類，更佳為N,N-二甲基乙醯胺。
溶劑的使用量並未被特別限定，但若相對於通式[1]所示之化合物或其鹽為1~50倍量(v/w)即可。
就氨的鹽而言，可舉出例如氯化銨、溴化銨、碘化銨及碳酸銨，較佳為碘化銨。
氨或其鹽的使用量若相對於通式[1]所示之化合物為1~50倍莫耳、較佳為1~10倍莫耳即可。
就此反應中因應冀望所使用的鹼而言，可舉出有機鹼，較佳為三乙胺及N,N-二異丙基乙胺。
鹼的使用量若相對於通式[1]所示之化合物為1~50倍莫耳、較佳為1~10倍莫耳即可。
此反應中亦可添加鹽。就鹽而言，可舉出碘化鉀等。
鹽的使用量若相對於通式[1]所示之化合物為0.1~50倍莫耳、較佳為0.1~10倍莫耳即可。
此反應若於-30~150℃、較佳於0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
(1b)使用通式[2b]所示之化合物或其鹽的製造方法
(式中，R1、R2a、R3a及X1具有與上述相同的意思。)
就通式[2b]所示之化合物而言，已知例如二(三級丁氧羰基)胺等。
通式[3b]所示之化合物或其鹽，可藉由鹼的存在下，對通式[1]所示之化合物或其鹽使通式[2b]所示之化合物或其鹽進行反應而製造。
就此反應所使用的溶劑而言，若為不對反應造成影響者則未被特別限定，但可舉出例如脂肪族烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑亦可混合而使用。
就較佳的溶劑而言，可舉出醯胺類，更佳為N-甲基吡咯啶酮。
溶劑的使用量並未被特別限定，但若相對於通式[1]所示之化合物或其鹽為1~50倍量(v/w)即可。
通式[2b]所示之化合物或其鹽的使用量若相對於通式[1]所示之化合物或其鹽為1~10倍莫耳、較佳為1~5倍莫耳即可。
就此反應所使用的鹼而言，可舉出有機鹼及無機鹼，較佳為無機鹼，更佳為碳酸鉀。
鹼的使用量若相對於通式[1]所示之化合物為1~50倍莫耳、較佳為1~10倍莫耳即可。
此反應中亦可添加鹽。就鹽而言，可舉出碘化鉀等。
鹽的使用量若相對於通式[1]所示之化合物為0.1~50倍莫耳、較佳為0.1~10倍莫耳即可。
此反應若於-30~150℃、較佳於0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
通式[5]所示之化合物或其鹽藉由將通式[3b]所示之化合物或其鹽付諸去保護反應而製造。
此反應可藉由例如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第5版，第895~1193頁，2014年，John Wiley & Sons,INC.中記載的方法進行。
(1c)使用酞醯亞胺鉀[2c]的製造方法
(式中，R1及X1具有與上述相同的意思。)
通式[3c]所示之化合物或其鹽，可藉由對通式[1]所示之化合物或其鹽使酞醯亞胺鉀[2c]進行反應而製造。
就此反應所使用的溶劑而言，若為不對反應造成影響者則未被特別限定，但可舉出例如脂肪族烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑亦可混合而使用。
就較佳的溶劑而言，可舉出亞碸類，更佳為二甲基亞碸。
溶劑的使用量並未被特別限定，但若相對於通式[1]所示之化合物或其鹽為1~50倍量(v/w)即可。
酞醯亞胺鉀的使用量若相對於通式[1]所示之化合物或其鹽為1~10倍莫耳、較佳為1~5倍莫耳即可。
酞醯亞胺鉀亦可使用例如酞醯亞胺及碳酸鉀而在系統內調製。
此反應中較佳為添加鹽。
就鹽而言，可舉出碘化鈉、碘化鉀及碘化鋰，較佳為碘化鋰。
鹽的使用量若相對於通式[1]所示之化合物為0.1~50倍莫耳、較佳為0.1~10倍莫耳即可。
此反應若於-30~150℃、較佳於0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
通式[5]所示之化合物或其鹽，可藉由將通式[3c]所示之化合物或其鹽付諸去保護反應而製造。
此反應可藉由例如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第5版，第895~1193頁，2014年，John Wiley & Sons,INC.中記載的方法進行。
具體而言，可舉出使用肼或乙二胺的方法，較佳為使用乙二胺的方法。
(1d)使用六亞甲四胺的製造方法
(式中，R4a表示六亞甲四胺鎓基；R1及X1具有與上述相同的意思。)
通式[3d]所示之化合物或其鹽，可藉由對通式[1]所示之化合物或其鹽使六亞甲四胺進行反應而製造。
就此反應所使用的溶劑而言，若為不對反應造成影響者則未被特別限定，但可舉出例如脂肪族烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑亦可混合而使用。
就較佳的溶劑而言，可舉出醯胺類。
溶劑的使用量並未被特別限定，但若相對於通式[1]所示之化合物為1~50倍量(v/w)即可。
六亞甲四胺的使用量若相對於通式[1]所示之化合物為1~10倍莫耳、較佳為1~5倍莫耳即可。
此反應若於-30~150℃、較佳於0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
通式[5]所示之化合物或其鹽，可藉由將通式[3d]所示之化合物或其鹽付諸利用肼及/或酸的水解反應而製造。
此反應可藉由例如實驗化學講座，第4版，第20卷，第284~292頁，1992年，丸善所記載的方法進行。
製造方法B中，對通式[1]所示之化合物或其鹽，使R2及R3之至少一者為胺基保護基的通式[2]所示之化合物或是其鹽或六亞甲四胺進行反應的情況，可將所獲得之化合物或其鹽付諸去保護反應或水解反應。
就製造方法B而言，較佳為製造方法(1a)、製造方法(1b)及製造方法(1c)，更佳為製造方法(1b)，進一步較佳為使用R2a為C3-6烷氧羰基且R3a為C3-6烷氧羰基之通式[2b]所示之化合物或其鹽的製造方法(1b)，特佳為使用二(三級丁氧羰基)胺的製造方法(1b)。
可藉由使用二(三級丁氧羰基)胺，而以高產率、高純度及簡便的操作製造通式[3b]所示之化合物或其鹽。又，能夠縮短反應時間且於更低溫實施反應。
又，通式[3b]所示之化合物或其鹽係體積密度高，且容易處理。
再者，可藉由使用通式[3b]所示之化合物或其鹽，而以高產率、高純度及簡便的操作製造通式[5]所示之化合物或其鹽。
於以下表示本發明之製造方法的一例。
另一方面，以下之製造方法係記載於專利文獻2。
本發明的式[C]所示之化合物的鹽酸鹽係新穎之化合物。
式[C]所示之化合物的鹽酸鹽無需再結晶，而以產率75%、純度99%獲得。另一方面，專利文獻2中記載之製造方法係需要再結晶且產率為40%。
本發明之製造方法較專利文獻2所記載的製造方法更優良。
式[C]所示之化合物的鹽酸鹽為有用的化合物。
本發明的式[E]所示之化合物係新穎之化合物。
藉由使用式[D]所示之化合物來代替式[J]所示之化合物，而鈀觸媒及碘化銅(I)的使用量大量減少。其結果，式[E]所示之化合物的殘留金屬之量大幅地減少。
又，式[D]所示之化合物較式[J]所示之化合物更價廉，且容易取得。
本發明之製造方法較專利文獻2所記載的製造方法更優良。
使用式[D]所示之化合物的製造方法為有用的。
式[E]所示之化合物及式[G]所示之化合物為有用的化合物。
[製造方法C]
(式中，R1、R5、R6、R7、X4及X5具有與上述相同的意思。)
<第1步驟>
(1a)X4為羥基之情況
作為通式[9]所示之化合物、已知例如N-(三級丁氧羰基)-N-甲基-L-丙胺酸。
通式[10]所示之化合物或其鹽，可藉由縮合劑或酸鹵化物的存在下、鹼的存在下，對通式[5]所示之化合物或其鹽使通式[9]所示之化合物或其鹽進行反應而製造。
此反應可藉由例如Chemical Reviews，第97卷，2243頁，1997年，Chemical Synthesis of Natural Product Peptides：Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides或Tetrahedron，2004年，第60卷，2447頁，Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis中記載的方法進行。
就此反應所使用的溶劑而言，若為不對反應造成影響者則未被特別限定，但可舉出例如鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑亦可混合而使用。
就較佳的溶劑而言，可舉出醯胺類，更佳為N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮。
溶劑的使用量並未被特別限定，但若相對於通式[5]所示之化合物或其鹽為1~500倍量(v/w)即可。
就此反應所使用的鹼而言，可舉出無機鹼或有機鹼。
就較佳的鹼而言，可舉出有機鹼，更佳為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺及4-甲基啉，進一步較佳為N,N-二異丙基乙胺及4-甲基啉。
鹼的使用量若相對於通式[5]所示之化合物或其鹽為1~50倍莫耳、較佳為1~10倍莫耳即可。
就此反應所使用的縮合劑而言，可舉出例如N,N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)、N,N’-二-(三級丁基)碳二亞胺、N,N’-二環己碳二亞胺(DCC)、N-(三級丁基)-N’-乙基碳二亞胺(BEC)、N-環己基-N’-(2-啉基乙基)碳二亞胺(CMC)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(EDC)等之碳二亞胺類；1,1’-羰基二咪唑(CDI)及1,1’-羰基二(1,2,4-三唑)(CDT)等之咪唑鎓(imidazolium)類；疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)等之醯疊氮類；氰基磷酸二乙酯(diethylphosphoryl cyanide)等之醯氰(acid cyanide)類；2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉；O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-雙(四亞甲基)脲六氟磷酸酯(HBPyU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-雙(五亞甲基)脲六氟磷酸 酯(HBPipU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、O-(3,4-二氫-4-側氧基-1,2,3-苯并三-3-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HDBTU)、O-(2-側氧基-1(2H)吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(TPTU)、O-((乙氧羰基)氰基亞甲基胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HOTU)、O-((乙氧羰基)氰基亞甲基胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TOTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀醯亞胺基)脲六氟磷酸酯(N,N,N',N'-tetramethyl-O-(N-succinimidyl)uronium hexafluorophosphate)(HSTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀醯亞胺基)脲四氟硼酸酯(TSTU)二吡咯啶基(N-琥珀醯亞胺基氧基)碳烯六氟磷酸酯(dipyrrolidino(N-succinimidyloxy)carbenium hexafluorophosphate)(HSPyU)及S-(1-氧化-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基硫脲四氟硼酸酯(S-(1-Oxido-2-pyridyl)-N,N,N’,N’-tetramethylthiouronium tetrafluoroborate)(TOTT)等之脲鎓(uronium)類。
就較佳的縮合劑而言，可舉出碳二亞胺類，更佳為EDC。
縮合劑的使用量若相對於通式[5]所示之化合物或其鹽為1~50倍莫耳、較佳為1~5倍莫耳即可。
使用碳二亞胺類作為縮合劑的情況，較佳為加入添加劑。
就添加劑而言，可舉出例如1-羥基苯并三唑(HOBT)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)及(異亞硝基(hydroxyimino))氰乙酸乙酯，較佳為HOBT及(異亞硝基)氰乙酸乙酯。
添加劑的使用量若相對於通式[5]所示之化合物或其鹽為0.01~10倍莫耳、較佳為0.1~1倍莫耳即可。
就此反應所使用的酸鹵化物而言，可舉出例如氯化乙醯及三氟乙醯等之羧酸鹵化物類；甲烷磺醯氯及甲苯磺醯氯等之磺酸鹵化物類；氯甲酸乙酯及氯甲酸異丁酯等之氯甲酸酯類。
通式[9]所示之化合物或其鹽的使用量並未被特別限定，但若相對於通式[5]所示之化合物或其鹽為1~10倍莫耳即可。
此反應若於-30~150℃、較佳於0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
(1b)X4為脫離基之情況
通式[10]所示之化合物或其鹽可藉由鹼的存在下，對通式[5]所示之化合物或其鹽使通式[9]所示之化合物進行反應而製造。
就此反應所使用的溶劑而言，若為不對反應造成影響者則未被特別限定，但可舉出例如鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類及芳香族烴類，此等之溶劑亦可混合而使用。
溶劑的使用量並未被特別限定，但若相對於通式[5]所示之化合物或其鹽為1~500倍量(v/w)即可。
就此反應所使用的鹼而言，可舉出無機鹼或有機鹼。
鹼的使用量若相對於通式[5]所示之化合物或其鹽為1~50倍莫耳、較佳為1~5倍莫耳即可。
通式[9]所示之化合物或其鹽的使用量並未被特別限定，但若相對於通式[5]所示之化合物或其鹽為1~10倍莫耳即可。
此反應若於-30~150℃、較佳於0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
就第1步驟而言，較佳為製造方法(1a)，更佳為使用N-(三級丁氧羰基)-N-甲基-L-丙胺酸的製造方法。
<第2步驟>
通式[11]所示之化合物或其鹽可藉由將通式[10]所示之化合物或其鹽進行去保護而製造。
此反應可藉由例如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第5版，第895~1193頁，2014年，John Wiley & Sons,INC.中記載的方法進行。
<第3步驟>
通式[13]所示之化合物或其鹽可藉由鹼的存在下，縮合劑或酸鹵化物的存在下，使通式[11]所示之化合物或其鹽與通式[12]所示之化合物或其鹽進行反應而製造。
此反應若依照製造方法C<第1步驟>進行即可。
於上述之製造方法所使用的化合物中，溶劑合物、水合物及各種形態的結晶存在的情況，亦可使用此等之溶劑合物、水合物及各種形態的結晶。
於上述之製造方法所使用的化合物中，例如，具有胺基、羥基或羧基等之化合物，可預先將此等之基以通常的保護基來進行保護，而反應後以本身為習知的方法來將此等之保護基予以脫離。
以上述之製造方法所獲得之化合物，例如，可藉由付諸縮合、加成、氧化、還原、重排、取代、鹵化、脫水或是水解等之本身為習知的反應、或可藉由適當組合彼等之反應，而衍生為其他的化合物。
[實施例]
以下、舉出參考例及實施例來說明本發明，但本發明並非被限定於此等者。
矽凝膠管柱層析中的載體係使用矽凝膠60(球狀)(關東化學股份有限公司)。
溶析液之混合比為容量比。
1H-核磁共振光譜係使用四甲基矽烷作為內部基準，使用JNM-AL400(日本電子股份有限公司)進行測定。
質譜係使用LCMS-2020(島津製作所股份有限公司)進行測定。
以下的縮寫具有以下的意思。
Boc：三級丁氧羰基
Ms：甲磺醯基
Pr：丙基
參考例1
在冰冷卻下將丙胺3.55mL加入按照WO2008/155140A1中記載的方法而合成之2,4-二氯-5-碘嘧啶5.77g及N,N-二異丙基乙胺7.86mL之四氫呋喃83mL的溶液中，在室溫攪拌1小時。將水及乙酸乙酯加入反應混合物中。分離出有機層，並以乙酸乙酯提取水層。合併有機層及提取液，以1.0mol/L鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，在減壓下餾除溶劑，獲得油狀的2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺6.44g。
MS m/z(M+H)：298.3
參考例2
氮氣體環境下將三乙胺11.0g、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)0.17g及碘化銅(I)0.23g加入N2-(4-氰基苯基)-5-碘 -N4-丙基嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽5.00g之四氫呋喃35mL的懸浮液中，在40~45℃加入4-戊炔-1-醇1.32g之後，在同溫度攪拌4小時30分鐘。將反應混合物冷卻至30℃，加入15%氯化銨水溶液25mL。分離出有機層，以15%氯化銨水溶液洗淨之後，加入N-乙醯基-L-半胱胺酸0.25g，在20~30℃攪拌30分鐘。將四氫呋喃7.5mL及甲醇50mL加入反應混合物中，在20~30℃攪拌30分鐘。將水50mL加入反應混合物中，在20~30℃攪拌30分鐘之後，在0~10℃攪拌1小時。過濾出固形物，獲得淡黃色固體之4-((5-(5-羥基-1-戊炔-1-基)-4-(丙胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈3.06g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.00(1H,s),7.75(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,brs),5.69(2H,t,J=5.2Hz),3.84(2H,t,J=5.8Hz),3.50-3.42(2H,m),2.62(2H,t,J=7.0Hz),1.93-1.84(2H,m),1.75-1.64(2H,m),1.02(3H,t,J=7.6Hz).
實施例1
在室溫將4-胺基苄腈49.6g及鹽酸36mL加入2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺31.3g之N-甲基吡咯啶酮125mL的溶液中，在50~60℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至30℃之後，加入甲醇250mL，在30℃攪拌30分鐘。 將水250mL加入反應混合物中，在28℃攪拌1小時。過濾出固形物，獲得淡黃色固體之N2-(4-氰基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽32.9g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.28(1H,brs),8.25(1H,s),7.87(2H,d,J=8.8Hz),7.76(2H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,brs),3.38(2H,dd,J=6.0,14.3Hz),1.65-1.53(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4Hz).
實施例2
在10℃將三乙胺0.23g及甲磺醯氯0.20g加入4-((5-(5-羥基-1-戊炔-1-基)-4-(丙胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈0.50g之氯仿5.0mL的懸浮液中，在0~10℃攪拌3小時。將三乙胺0.06g及甲磺醯氯0.05g加入反應混合物中，在0~10℃攪拌3小時。將三乙胺0.06g及甲磺醯氯0.05g加入反應混合物中，在0~10℃攪拌1小時。將水及氯仿加入反應混合物中。分離出有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑，獲得淡黃色固體之(5-(2-(4-氰基苯胺基)-4-(丙胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)甲磺酸酯0.62g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.98(1H,s),7.76(2H,d,J=9.2Hz),7.57(2H,d,J=9.2Hz),7.54(1H,brs),5.86(2H,t,J=5.2Hz),4.44(2H,t,J=5.6Hz),3.51-3.42(2H,m),3.06(3H,s),2.68(2H,t,J=6.6Hz),2.08-2.00(2H,m),1.74-1.65(2H,m),1.01(3H,t,J=7.4Hz).
實施例3
將亞硫醯氯0.53g加入4-((5-(5-羥基-1-戊炔-1-基)-4-(丙胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈0.50g之甲苯5.0mL的懸浮液中，在80℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至20℃之後，加入四氫呋喃及5%碳酸氫鈉水溶液。分離出有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑，獲得黃褐色固體之4-((5-(5-氯-1-戊炔-1-基)-4-(丙胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈0.47g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.01(1H,s),7.75(2H,d,J=9.0Hz),7.57(2H,d,J=9.0Hz),7.25(1H,b rs),5.58(2H,t,J=5.4Hz),3.72(2H,t,J=6.2Hz),3.52-3.42(2H,m),2.70(2H,t,J=6.8Hz),2.12-2.03(2H,m),1.76-1.65(2H,m),1.02(3H,t,J=7.4Hz)
實施例4
氮氣體環境下將三乙胺132g、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)2.0g及碘化銅(I)2.8g加入N2-(4-氰基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽60.0g之四氫呋喃480mL的懸 浮液中，在30℃加入5-氯-1-戊炔19.3g之後，在同溫度攪拌1小時。將反應混合物冷卻至25℃，加入三丁基膦30mL，在20~30℃攪拌2小時。將15%氯化銨水溶液300mL加入反應混合物中。分離出有機層，以15%氯化銨水溶液300mL洗淨2次後，加入甲醇600mL，在20~30。℃攪拌1小時。將水300mL加入反應混合物中，在20~30。℃攪拌30分鐘，在0~10℃攪拌1小時。過濾出固形物，獲得淡黃色固體之4-((5-(5-氯-1-戊炔-1-基)-4-(丙胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈45.8g。
測定殘留金屬之量的結果，鈀為50ppm以下，銅為50ppm以下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.80(1H,s),8.01(1H,s),7.96(2H,d,J=8.8Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),6.94(1H,t,J=6.5Hz),3.77(2H,t,J=6.5Hz),3.43-3.35(2H,m),2.62(2H,t,J=7.1Hz),2.07-1.98(2H,m),1.67-1.54(2H,m),0.92(3H,t,J=7.5Hz).
實施例5
將N,N-二異丙基乙胺2.5mL及碘化銨2.05g加入4-((5-(5-氯-1-戊炔-1-基)-4-(丙胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈0.50g之N,N-二甲基乙醯胺5.0mL的懸浮液中，在50℃攪拌27小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，加入乙酸乙酯20mL及水40mL。過濾出固形物，加入2-丁酮 20mL及水20mL，以25%氫氧化鈉水溶液調整為pH13.5。分離出有機層，在減壓下餾除溶劑。將所得之殘留物以矽凝膠管柱層析(溶析液：氯仿/甲醇=5/1→3/1→2/1)進行精製，獲得淡黃色固體之4-((5-(5-胺基-1-戊炔-1-基)-4-(丙胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈0.11g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.78(1H,s),7.97(1H,s),7.96(2H,d,J=8.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.09-6.99(1H,m),3.42-3.27(2H,m),2.67(2H,d,J=6.6Hz),2.54-2.47(2H,m),1.72-1.54(4H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz).
實施例6
將4-((5-(5-氯-1-戊炔-1-基)-4-(丙胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈45.0g、二(三級丁氧羰基)胺41.4g及碳酸鉀70.3g之N-甲基-2-吡咯啶酮135mL的懸浮液在70℃攪拌6小時15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫之後，靜置一晚。將反應混合物加熱至55℃，加入2-丁酮315mL及水180mL。分離出有機層，以10%氯化鈉水溶液洗淨後，冷卻至40℃，在35~40℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至25℃之後，加入50%甲醇水溶液315mL，在15~25℃攪拌3小時30分鐘。過濾出固形物，獲得三級丁基-N-(三級丁氧羰基)-N-(5-(2-(4-氰基苯胺基)-4-(丙胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺甲酸酯63.5g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.80(1H,s),8.00(1H,s),7.96(2H,d,J=8.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),6.94(1H,t,J=6.0Hz),3.65(2H,t,J=7.1Hz),3.45-3.36(2H,m),2.49-2.44(2H,m),1.83-1.73(2H,m),1.67-1.56(2H,m),1.45(18H,s),0.92(3H,t,J=7.3Hz).
實施例7
將三級丁基-N-(三級丁氧羰基)-N-(5-(2-(4-氰基苯胺基)-4-(丙胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺甲酸酯60.0g之2-丁酮540mL的溶液，在40~45℃加入37%鹽酸111g、乙腈240mL及水300mL的混合液中。將2-丁酮60mL加入所得之混合物中之後，在同溫度攪拌6小時，在室溫靜置一晚。將反應混合物加熱至45℃，加入25%氫氧化鈉水溶液180mL。分離出有機層，在60℃依序加入水30mL及乙腈60mL，加入37%鹽酸33.2g之後，在55~65℃攪拌1小時。將2-丁酮300mL加入反應混合物中，在0~10℃攪拌2小時。過濾出固形物，獲得白色固體之4-((5-(5-胺基-1-戊炔-1-基)-4-(丙胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈‧二鹽酸鹽‧一水合物43.9g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.64(1H,brs),8.10(1H,s),8.03(3H,brs),7.89(2H,d,J=8.8Hz),7.79(2H,d,J=8.8Hz),3.42(2H,dd,J=6.6,14.4Hz),2.97-2.85(2H,m),2.62(2H,d,J=7.0Hz),1.92-1.77(2H,m),1.67-1.54(2H,m),0.92(3H,t,J=7.5Hz).
實施例8
將4-((5-(5-氯-1-戊炔-1-基)-4-(丙胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈1.00g、二甲基亞碸6mL、酞醯亞胺鉀0.68g及碘化鋰0.38g的懸浮液在40℃攪拌19小時。在同溫度加入50% 2-丙醇水溶液10mL，冷卻至室溫。過濾出固形物，獲得淡黃色固體之4-((5-(5-(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-(丙胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈1.12g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.79(1H,s),7.96(2H,d,J=8.8Hz),7.89-7.84(2H,m),7.84-7.79(2H,m),7.77(1H,s),7.68(2H,d,J=8.8Hz),6.95(3H,t,J=6.0Hz),3.75(3H,t,J=6.6Hz),3.45-3.25(2H,m),2.55-2.46(2H,m),1.96-1.85(2H,m),1.68-1.56(2H,m),0.93(3H,t,J=7.4Hz).
實施例9
將4-((5-(5-(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-(丙胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈0.50g之乙二胺2.5mL的溶液在80~90℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻 至室溫，加入水0.2mL，在同溫度攪拌4小時。將水10mL加入反應混合物中，在室溫攪拌30分鐘。過濾出固形物，獲得淡黃色固體之4-((5-(5-胺基-1-戊炔-1-基)-4-(丙胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈0.31g。
MS m/z(M-H)：333
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.78(1H,s),8.00-7.93(3H,m),7.71-7.65(2H,m),7.11-6.99(1H,m),3.55-3.15(2H,m),3.09(1H,dd,J=6.6,12.2Hz),2.66(2H,t,J=6.6Hz),2.53-2.43(2H,m),1.70-1.54(4H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz).
實施例10
將4-((5-(5-胺基-1-戊炔-1-基)-4-(丙胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈‧二鹽酸鹽‧一水合物40.0g、N-(三級丁氧羰基)-N-甲基-L-丙胺酸22.9g、1-羥基苯并三唑一水合物2.88g及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽21.6g依序加入N,N-二異丙基乙胺43.8g之N-甲基-2-吡咯啶酮160mL的溶液中，在20~30℃攪拌7小時30分鐘。將2-甲基四氫呋喃200mL加入反應混合物中之後，依序加入10%氯化鈉水溶液200mL及25%氫氧化鈉水溶 液43.4mL。分離出有機層，加入10%檸檬酸水溶液200mL之後，加入乙酸28.0mL。分離出有機層，以10%氯化鈉水溶液洗淨。
將水80mL加入所得之有機層中之後，在40℃加入37%鹽酸74.1g，在同溫度攪拌4小時30分鐘。將水280mL加入反應混合物中，冷卻至30℃之後，加入25%氫氧化鈉水溶液116mL。在20~30℃攪拌1小時之後，冷卻至10℃，在同溫度攪拌5小時。過濾出固形物，獲得淡黃色固體之(S)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲胺基)丙醯胺‧二水合物41.1g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.78(1H,s),8.00-7.94(3H,m),7.92(1H,t,J=6.0Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,t,J=5.6Hz),3.45-3.37(2H,m),3.29-3.23(2H,m),2.98-2.88(1H,m),2.45(2H,t,J=7.0Hz),2.20(3H,s),1.89(1H,brs),1.74-1.55(4H,m),1.11(3H,d,J=6.8Hz),0.92(3H,t,J=7.5Hz).
實施例11
將1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽25.3g、(異亞硝基)氰乙酸乙酯18.7g及4-甲基啉40.0g依序加入N,N-二甲基乙醯胺200mL中之後，冷卻至10℃，加入(S)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙胺基)嘧啶 -5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲胺基)丙醯胺‧二水合物40.0g及4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽21.8g，在10~15℃攪拌5小時45分鐘。將4-甲基-2-戊酮400mL加入反應混合物之後，加入15%氯化鈉水溶液400mL。在室溫靜置一晚後，將25%氫氧化鈉水溶液48mL加入反應混合物中，在30~40℃攪拌20分鐘。分離出有機層，以10%氯化鈉水溶液洗淨。將水400mL及乙酸17.2mL依序加入所得之有機層中。分離出水層，加入甲醇400mL，冷卻至30℃後，加入25%氫氧化鈉水溶液35.1mL，以20~30℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至10℃，在0~10℃攪拌2小時。過濾出固形物，獲得淡黃色固體之(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)-4-(二甲胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺43.1g。
[產業上之可利用性]
本發明之製造方法作為一種含氮雜環化合物之工業上的製造方法為有用的，該含氮雜環化合物具有優異的FLT3抑制活性且作為醫藥品之原料藥為有用的；本發明之化合物作為含氮雜環化合物之工業上的製造方法所使用的中間體為有用的，該含氮雜環化合物具有優異的FLT3抑制活性且作為醫藥品之原料藥為有用的。

Claims (13)

  1. 一種通式[5] (式中，R1具有與後述相同的意思)所示之化合物或其鹽之製造方法，其包含：對通式[1] (式中，R1表示可被取代之C1-6烷基；X1表示脫離基)所示之化合物或其鹽，使通式[2] (式中，R2表示氫原子或是胺基保護基；R3表示氫原子或是胺基保護基，或R2及R3成為一體而表示可被取代之酞醯基)所示之化合物或是其鹽或六亞甲四胺進行反應，製造通式[3] (式中，R4表示通式[4] (式中，＊表示鍵結位置；R2及R3具有與前述相同的意思)所示之基或六亞甲四胺鎓基；R1具有與前述相同的意思)所示之化合物或其鹽之後，因應需要而將所得之化合物或其鹽付諸去保護反應或水解反應的步驟。
  2. 一種通式[5] (式中，R1具有與後述相同的意思)所示之化合物或其鹽之製造方法，其包含：(1)對通式[6] (式中，R1表示可被取代之C1-6烷基；X2表示脫離基；X3表示脫離基)所示之化合物或其鹽，使4-胺基苄腈或其鹽進行反應，製造通式[7] (式中，R1及X2具有與前述相同的意思)所示之化合物或其鹽的步驟；(2) 對通式[7]所示之化合物或其鹽，使通式[8] (式中，X1表示脫離基)所示之化合物進行反應，製造通式[1] (式中，R1及X1具有與前述相同的意思)所示之化合物或其鹽的步驟；(3)對通式[1]所示之化合物或其鹽，使通式[2] (式中，R2表示氫原子或是胺基保護基；R3表示氫原子或是胺基保護基，或R2及R3成為一體而表示可被取代之酞醯基)所示之化合物或是其鹽或六亞甲四胺進行反應，製造通式[3] (式中，R4表示通式[4] (式中，＊表示鍵結位置；R2及R3具有與前述相同的意思)所示之基或六亞甲四胺鎓基；R1具有與前述相同的意思)所示之化合物或其鹽之後，因應需要而將所得之化合物或其鹽付諸去保護反應或水解反應的步驟。
  3. 如請求項1或2之製造方法，其中，R1為C2-4烷基。
  4. 如請求項1或2之製造方法，其中，R2為C1-6烷氧羰基；R3為C1-6烷氧羰基。
  5. 如請求項2之製造方法，其中，X2為碘原子；X3為氯原子。
  6. 一種通式[13] (式中，R1、R6及R7具有與後述相同的意思)所示之化合物或其鹽之製造方法，其包含：(1)對通式[1] (式中，R1表示可被取代之C1-6烷基；X1表示脫離基)所示之化合物或其鹽，使通式[2] (式中，R2表示氫原子或是胺基保護基；R3表示氫原子或是胺基保護基、或R2及R3成為一體而表示可被取代之酞醯基)所示之化合物或是其鹽或六亞甲四胺進行反應，製造通式[3] (式中，R4表示通式[4] (式中，＊表示鍵結位置；R2及R3具有與前述相同的意思)所示之基或六亞甲四胺鎓基；R1具有與前述相同的意思)所示之化合物或其鹽之後，因應需要而將所得之化合物或其鹽付諸去保護反應或水解反應，製造通式[5] (式中，R1具有與前述相同的意思)所示之化合物或其鹽的步驟；(2)對通式[5]所示之化合物或其鹽，使通式[9] (式中，R5表示胺基保護基，X4表示羥基或脫離基)所示之化合物或其鹽進行反應，製造通式[10] (式中，R1及R5具有與前述相同的意思)所示之化合物或其鹽的步驟；(3)將通式[10]所示之化合物或其鹽付諸去保護反應，製造通式[11] (式中，R1具有與前述相同的意思)所示之化合物或其鹽的步驟；(4)對通式[11]所示之化合物或其鹽，使通式[12] (式中，R6表示氫原子或可被取代之C1-6烷基；R7表示可被取代之C1-6烷基；X5表示羥基或脫離基)所示之化合物或其鹽進行反應的步驟。
  7. 如請求項6之製造方法，其中，R1為C2-4烷基。
  8. 如請求項6或7之製造方法，其中，R2為C1-6烷氧羰基；R3為C1-6烷氧羰基。
  9. 如請求項6或7之製造方法，其中，R6為C1-4烷基；R7為C1-4烷基。
  10. 一種通式[14]所示之化合物或其鹽， (式中，R1表示可被取代之C1-6烷基；R8表示脫離基、通式[4a] (式中，R2a表示C1-6烷氧羰基；R3a表示C1-6烷氧羰基；＊表示鍵結位置)所示之基或六亞甲四胺鎓基)。
  11. 如請求項10之化合物或其鹽，其中，R1為C2-4烷基；R8為脫離基。
  12. 如請求項10之化合物或其鹽，其中，R1為C2-4烷基；R8為通式[4a] (式中，R2a表示C1-6烷氧羰基；R3a表示C1-6烷氧羰基；＊表示鍵結位置)所示之基。
  13. 一種N2-(4-氰基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽。
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