CN112996515A - 包含抗肿瘤剂的造粒物 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种含有(S,E)‑N‑(1‑((5‑(2‑((4‑氰基苯基)氨基)‑4‑(丙基氨基)嘧啶‑5‑基)‑4‑戊炔‑1‑基)氨基)‑1‑氧代丙烷‑2‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑N‑甲基‑2‑丁酰胺的琥珀酸盐的稳定性优异的造粒物。根据本发明，可提供一种包含(S,E)‑N‑(1‑((5‑(2‑((4‑氰基苯基)氨基)‑4‑(丙基氨基)嘧啶‑5‑基)‑4‑戊炔‑1‑基)氨基)‑1‑氧代丙烷‑2‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑N‑甲基‑2‑丁酰胺的琥珀酸盐、以及选自包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及氢化油的组中的至少1种以上的添加剂的造粒物。

Description

包含抗肿瘤剂的造粒物
技术领域
本发明涉及一种含有(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁酰胺(以下，设为化合物A)的琥珀酸盐且改善了稳定性的造粒物。
背景技术
化合物A为在具有FLT3阻碍作用且对急性骨髓性白血病等血液癌有较强的效果的医疗上有用的化合物(专利文献1)。在医疗现场中期待有效性高且稳定的医药品，并期待口服剂、注射剂、软膏剂及栓剂等大范围的给药剂型下的临床应用。
另一方面，居家医疗不断发展，自我药疗正在推进的当前，在药物治疗中保持用药依从性为重要课题。在居家医疗中最常用的剂型为口服剂(非专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2015/056683号小册子
非专利文献
非专利文献1：医疗药学、第34卷、第3号、第289～296页、2008年
发明内容
发明要解决的技术课题
通过一般的造粒方法制造的含有化合物A的琥珀酸盐的造粒物中，与化合物A的琥珀酸盐相比，随着时间的经过而类似物质明显增加，稳定性大幅下降。为了确保含量均匀性、提高生产率，在造粒工序中制造流动性高且稳定的造粒粉末是重要的。强烈要求化合物A的琥珀酸盐稳定的造粒物。
用于解决技术课题的手段
在这种情况下，本发明人等重复进行深入研究的结果，发现了通过配合选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及氢化油中的1种以上的添加剂，能够抑制类似物质的增加。本发明提供一种含有化合物A的琥珀酸盐的稳定的造粒物。
本发明提供如下。
＜1＞一种造粒物，其包含(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁酰胺的琥珀酸盐、以及选自包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及氢化油的组中的至少1种以上的添加剂。
＜2＞根据＜1＞所述的造粒物，其中，
选自包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及氢化油的组中的至少1种以上的添加剂为硬脂酸镁。
＜3＞根据＜1＞所述的造粒物，其中，
选自包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及氢化油的组中的至少1种以上的添加剂为硬脂富马酸钠。
＜4＞根据＜1＞所述的造粒物，其中，
选自包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及氢化油的组中的至少1种以上的添加剂为氢化油。
发明效果
本发明的含有化合物A的琥珀酸盐的造粒物为抑制类似物质的增加且稳定性优异的造粒物。
具体实施方式
以下对本发明进行详细叙述。
关于本说明书中所使用的％，只要无特别说明，则是指质量百分比。在本发明中，使用“～”来表示的数值范围表示将“～”的前后所记载的数值分别作为最小值及最大值而包含的范围。而且，在本发明中，关于组合物中的各成分的量，在组合物中存在多个相当于各成分的物质的情况下，只要无特别说明，则是指组合物中所存在的该多个物质的总量。
本发明中所使用的化合物A的琥珀酸盐例如能够通过专利文献1中所记载的方法来制造。
作为本发明中所使用的硬脂酸镁，例如，可举出ParteckTM LUBMST(Merck KGaA)、硬脂酸镁(植物性)(Taihei Chemical Industrial Co.,Ltd.)、日本药典硬脂酸镁JPM(SAKAI CHEMICAL INDUSTRY CO.,LTD.)等。作为硬脂富马酸钠，例如，可举出PRUV(JRSPHARMA)等。作为氢化油，例如，可举出Lubriwax101(Freund Corporation)、Lubriwax103(Freund Corporation)等。
本发明中所使用的硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或氢化油的含量相对于总量为0.1～35％，优选为0.2～15％，更优选为0.5～10％。
根据需要，本发明的造粒物还可以加入赋形剂。
作为赋形剂，可举出赤藓糖醇、甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇及山梨糖醇等糖醇类；白糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖水合物及葡萄糖等糖类；α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精及磺丁基醚β-环糊精钠等环糊精类；晶体纤维素及微晶纤维素等纤维素类；以及玉米淀粉、土豆淀粉及糊化淀粉等淀粉类。这些赋形剂可以添加任一种或组合添加两种以上。
作为优选的赋形剂，可举出糖类、糖醇类及纤维素类。
糖类更优选乳糖，糖醇类更优选甘露糖醇及赤藓糖醇，更进一步优选赤藓糖醇。纤维素类优选晶体纤维素。
赋形剂的添加量并无特别限定，添加与剂型相对应的量即可。
关于本发明的造粒物，在不损害本发明的效果的范围内，能够使用在制剂上可接受的制剂助剂。
作为制剂助剂，可举出崩解剂、粘结剂、矫味剂、着色剂、增香剂、表面活性剂、涂层剂及增塑剂等。
作为崩解剂，例如，可举出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交聚维酮、低取代度羟丙基纤维素及局部糊化淀粉。
作为粘结剂，例如，可举出羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠及甲基纤维素、羟丙甲纤维素及聚乙烯醇。
作为矫味剂，例如，可举出阿斯巴甜、糖精、甜叶菊、索马甜及乙酰磺胺酸钾。
作为着色剂，例如，可举出二氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑色氧化铁、食用红色102号、食用红色4号及食用黄色5号。
作为增香剂，例如，可举出橙油、柠檬油、薄荷油及菠萝油等精油；橘子香精及薄荷香精等香精；樱桃香料、香草香料及水果香料等香料；苹果微粉、香蕉微粉、桃微粉、草莓微粉及橙子微粉等粉状香料；香草醛；以及乙基香草醛。
作为表面活性剂，例如，可举出月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠、聚山梨酯及聚氧乙烯氢化蓖麻油。
作为涂层剂，例如，可举出羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD及甲基丙烯酸共聚物S。
作为增塑剂，例如，可举出柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油三乙酸酯及丙二醇。
这些制剂助剂可以使用任一种或组合使用两种以上。
制剂助剂的配合量并无特别限定，根据各自的目的以充分发挥其效果的方式适当地配合即可。
本发明的造粒物通过混合化合物A的琥珀酸盐、选自硬脂酸镁或硬脂富马酸钠及氢化油中的一种以上的添加物，制成混合粉末，并进行造粒而获得。
本发明的造粒物例如通过混合化合物A的琥珀酸盐及选自硬脂酸镁或硬脂富马酸钠及氢化油中的一种以上的添加物、以及赋形剂和/或制剂助剂，制造混合粉末，利用干式造粒法对所获得的混合粉末进行压缩，制造压缩成形物，并将所获得的压缩成形物进行破碎整粒而获得。
作为造粒方法，并无特别限定，但例如可举出湿式造粒法、干式造粒法及熔融造粒法等，优选举出湿式造粒法及干式造粒法，更优选举出干式造粒法。
作为湿式造粒法，可举出流动层造粒法、湿式破碎造粒法、旋转造粒法、喷雾干燥造粒法及挤出造粒法等，优选举出流动层造粒法及湿式破碎造粒法，更优选举出流动层造粒法。
作为干式造粒法，例如，可举出压实法(compacting method)、预压片法(sluggingmethod)及团块法(briquetting method)等，优选举出压实法。
作为压实法，可举出使用辊压机的方法。在使用辊压机的情况下，作为制造时的压力，例如，在使用TF-LABO(Freund Corporation制造)的情况下，优选3～12MPa。
关于本发明的造粒物，还能够适当地使用在医药上可接受的赋形剂及制剂助剂等，制成片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂、迅速崩解剂、用时溶解型制剂、干糖浆或粉末制剂等制剂。
作为优选的制剂，可举出硬胶囊剂及片剂，更优选举出硬胶囊剂。
关于本发明的造粒物，能够在制造混合粉末的工序中，例如，加入赋形剂及制剂助剂等，制造混合粉末，并将所获得的混合粉末进行压片，制成片芯。
而且，能够对所获得的片芯进行薄膜涂布。
关于本发明的造粒物，能够在制造混合粉末的工序中，例如，加入赋形剂及制剂助剂等，制造混合粉末，并将所获得的混合粉末填充到胶囊中，制成硬胶囊剂。
关于硬胶囊，可举出由明胶、羟丙甲纤维素或普鲁兰多糖等制造的胶囊，优选举出由羟丙甲纤维素制造的胶囊。
作为硬胶囊，例如，可举出Vcaps Plus(Capsugel,Inc.)、Quali-V(QualicapsCo.,Ltd.)。硬胶囊剂的大小优选0号～4号，更优选2～4号。
本发明的造粒物优选在60℃条件下保管1个月时的类似物质的生成量为1.2％以下的造粒物，更优选在60℃条件下保管1个月时的类似物质的生成量为0.8％以下的造粒物，更进一步优选在60℃条件下保管1个月时的类似物质的生成量为0.6％以下的造粒物。
关于类似物质的测定方法，通过常规方法来实施即可，但例如可举出基于高效液相色谱法(以下，设为HPLC)的以下方法。
(1)标准溶液的制作
精确地称量化合物A的琥珀酸盐约25mg，加入将水、乙腈及三氟乙酸以800:200:1进行混合而得的溶解溶剂，照射超声波而进行溶解，准确地设为50mL。准确地称量该液1mL，加入溶解溶剂，准确地设为100mL。
(2)试样溶液的制作
精确地称量相当于化合物A的琥珀酸盐约25mg的试样，加入溶解溶剂，照射超声波而进行溶解，准确地设为50mL(0.5mg/mL)。
(3)测定
分别准确地称取5μL的标准溶液及试样溶液，注入到HPLC中，并在以下条件下进行测定。
＜测定条件＞
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：300nm)
柱：Meteoric Core C18，
Figure BDA0003048128390000062
粒径为2.7μm
柱温度：40℃
样品温度：5℃附近的恒定温度
移动相A：水/三氟乙酸＝1000/1
移动相B：乙腈/三氟乙酸＝1000/1
移动相的送液：以下述方式变更移动相A及移动相B的混合比来控制浓度梯度。
[表1]
Figure BDA0003048128390000061
流速：0.45mL/min
＜计算公式＞
各类似物质量(％)Qi＝(WS/WT)×(Ai/AS)×1/100×100
WS：化合物A的琥珀酸盐的称取量(mg)
WT：试样的称取量(mg)
Ai：试样溶液的各类似物质的峰面积
AS：标准溶液的平均峰面积
1/100：稀释校正系数
另外，试样溶液的浓度(0.5mg/mL)为在溶液浓度相对于HPLC面积％的校准曲线中成立线性关系的范围内的浓度，各类似物质量(％)及HPLC的测定中的各类似物质的面积％显示等同的值。由此，能够通过自动积分法来测定各峰的面积，并通过面积百分比法来计算类似物质量。
例如，仅制备试样溶液而注入到HPLC中，通过自动积分法来测定类似物质(保留时间：72分钟)的面积％，并通过面积百分比法来计算类似物质的质量，由此能够获得与类似物质的质量(％)等同的值。
实施例
在实施例及比较例中对本发明的有用性进行说明，但是本发明并不受它们限定。
另外，实施例中，台式V型混合机使用了TSUTSUI SCIENTIFIC INSTRUMENTS CO.,LTD.制造的VM-2；
干式造粒机使用了Freund Corporation制造的TF-LABO；
硬脂富马酸钠使用了JRS Pharma制造的PRUV；
硬脂酸镁使用了Merck KGaA制造的ParteckTM LUB MST；
硬胶囊使用了Capsugel,Inc.制造的Vcaps Plus。
实施例1
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐29.7g及硬脂酸镁0.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。
实施例2
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐80g及硬脂酸镁2.6g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。将所获得的造粒物94.5mg填充到1号硬胶囊中，获得了硬胶囊剂。
实施例3
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐30g及硬脂酸镁3.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。将所获得的造粒物101.7mg填充到1号硬胶囊中，获得了硬胶囊剂。
实施例4
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐30g及硬脂富马酸钠0.93g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。将所获得的造粒物94.3mg填充到1号硬胶囊中，获得了硬胶囊剂。
实施例5
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐30g及硬脂富马酸钠1.6g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂富马酸钠以成为总量的1％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。将所获得的混合粉末97.3mg填充到4号硬胶囊中，获得了硬胶囊剂。
实施例6
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐30g及硬脂富马酸钠3.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂富马酸钠以成为总量的1％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。将所获得的混合粉末102.7mg填充到4号硬胶囊中，获得了硬胶囊剂。
实施例7
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐30g及氢化油(Lubriwax103，FreundCorporation制造)3.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。将所获得的造粒物101.7mg填充到1号硬胶囊中，获得了硬胶囊剂。
实施例8
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐30g及氢化油(Lubriwax103，FreundCorporation制造)0.66g、硬脂酸镁0.98g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。将所获得的造粒物96.5mg填充到1号硬胶囊中，获得了硬胶囊剂。
实施例9
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐15g、赤藓糖醇(赤藓糖醇T微粉，Mitsubishi-Chemical Foods Corporation制造)16.4g及硬脂酸镁0.32g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂酸镁以成为总量的0.2％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。将所获得的混合粉末193.8mg填充到3号硬胶囊中，获得了硬胶囊剂。
实施例10
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐15g、晶体纤维素(KG1000，Asahi KaseiCorporation.制造)8.2g及硬脂酸镁0.46g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂酸镁以成为总量的0.2％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。将所获得的混合粉末144.6mg填充到4号硬胶囊中，获得了硬胶囊剂。
比较例1
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐30g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。将所获得的造粒物91.5mg填充到4号硬胶囊中，获得了硬胶囊剂。
比较例2
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐30g及硬脂酸钙(Taihei ChemicalIndustrial Co.,Ltd.制造)0.93g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。将所获得的造粒物94.3mg填充到4号硬胶囊中，获得了硬胶囊剂。
比较例3
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐30g及滑石(CROWN TALC PP，matsumurasangyo Co.,Ltd.制造)0.93g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。将所获得的造粒物94.3mg填充到4号硬胶囊中，获得了硬胶囊剂。
试验例1
将在实施例1中获得的经整粒的造粒物92.4mg以及在实施例2～实施例8及比较例1～比较例3中获得的胶囊剂封入玻璃瓶中，并在60℃条件下保存了1个月。通过HPLC测定出保存之后的类似物质(保留时间：72分钟)的量。在以下条件下进行了HPLC的测定。另外，关于峰面积，通过自动积分法来测定，并通过面积百分比法来计算出类似物质量。
(测定条件)
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：300nm)
柱：Meteoric Core C18，
Figure BDA0003048128390000113
粒径为2.7μm
柱温度：40℃
移动相A：水/三氟乙酸＝1000/1
移动相B：乙腈/三氟乙酸＝1000/1
移动相在送液时的混合比：如表2那样设定了移动相A及移动相B的混合比。浓度梯度设定为线性梯度。
[表2]
Figure BDA0003048128390000111
注入量：5μL(注入了制备成0.5mg/mL的试样溶液)
流速：0.45mL/min
将结果示于表3及表4中。
[表3]
Figure BDA0003048128390000112
[表4]
Figure BDA0003048128390000121
与比较例相比，在化合物A的琥珀酸盐中含有硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或氢化油的造粒物大幅度地抑制了在60℃条件下保管1个月时的类似物质的增加。
产业上的可利用性
本发明的含有化合物A的琥珀酸盐的造粒物具有高稳定性，并且有用。

Claims (4)

1.一种造粒物，其包含(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁酰胺的琥珀酸盐、以及选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及氢化油中的至少1种以上的添加剂。
2.根据权利要求1所述的造粒物，其中，
选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及氢化油中的至少1种以上的添加剂为硬脂酸镁。
3.根据权利要求1所述的造粒物，其中，
选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及氢化油中的至少1种以上的添加剂为硬脂富马酸钠。
4.根据权利要求1所述的造粒物，其中，
选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及氢化油中的至少1种以上的添加剂为氢化油。
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