CN107848987A - 含氮杂环化合物的制造方法及其中间体 - Google Patents

含氮杂环化合物的制造方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

本发明的课题在于提供一种具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物的工业制造方法。提供一种通式[14]所示的化合物或者利用其碱的制造方法，式中，R1表示可被取代的C1‑6烷基；R8表示离去基等。

Description

含氮杂环化合物的制造方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种作为Fms样酪氨酸激酶3抑制剂有用的含氮杂环化合物的制造方法及其中间体。
背景技术
Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)是属于受体型酪氨酸激酶的III型蛋白质，在N端细胞外结构域具有5个免疫球蛋白样模体(immunoglobulin-like motif)，在C端具有2个激酶结构域(kinase domain)。FLT3在正常的CD34阳性人骨髓前体细胞及树突状祖细胞上表达，对这些细胞的增殖/分化等起到重要的作用。并且，FLT3的配体(FL)在骨髓间质细胞及T细胞中表达，是对多数的造血系统的细胞产生造成影响的同时，通过与其他生长因子的相互作用而刺激干细胞、前体细胞、树突状细胞及自然杀伤细胞的增殖的细胞因子之一。
FLT3若键合FL则进行二聚体化，通过自磷氧化而被活化。其结果，引起PI3及RAS信号传递途径的AKT及ERK的磷氧化。FLT3对造血细胞的增殖/分化起到重要的作用。
在正常的骨髓中，FLT3的表达限于早期前体细胞，但在血癌中，由于FLT3以高浓度表达或FLT3发生突变，从而介由上述信号传递途径的活化而有助于癌的增殖恶化。作为血癌，例如包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞性白血病(PML)、幼年型骨髓单核细胞性白血病(JMML)、成人T细胞白血病(ATL)、骨髓增生异常综合征(MDS)及骨髓增殖性疾病(MPD)。
报道了一种例如，具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物及其制造方法(专利文献1、2)。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2013/157540号小册子
专利文献2：国际公开第2015/056683号小册子
发明内容
发明要解决的技术课题
期望一种具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物的工业制造方法。
本发明所要解决的课题在于提供一种具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物的工业制造方法及其中间体。
用于解决技术课题的手段
这种情况下，本发明人等进行不断锐意研究的结果，发现通过以下所示的制造方法能够工业制造具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物。而且，本发明人等发现通式[14]所示的化合物为有用的中间体，从而完成了本发明。
即，本发明提供如下。
＜1＞
一种通式[5]所示的化合物或者其盐的制造方法，
[化学式5]
式中，R1表示可被取代的C1-6烷基，该方法包括：
使通式[1]所示的化合物或者其盐与通式[2]所示的化合物或者其盐或者六亚甲基四胺反应，制造通式[3]所示的化合物或者其盐之后，根据需要，对得到的化合物或者其盐实施脱保护反应或者水解反应的工序，
[化学式1]
式中，R1表示可被取代的C1-6烷基；X1表示离去基，
[化学式2]
式中，R2表示氢原子或者氨基保护基；R3表示氢原子或者氨基保护基，或者R2及R3成为一体而表示可被取代的邻苯二甲酰基，
[化学式3]
式中，R4表示通式[4]所示的基团或者六亚甲基四胺鎓基；R1具有与上述相同的意思，
[化学式4]
式中，*表示键合位置；R2及R3具有与上述相同的意思。
＜2＞
一种通式[5]所示的化合物或者其盐的制造方法，
[化学式12]
式中，R1具有与上述相同的意思，该方法包括：
(1)使通式[6]所示的化合物或者其盐与4-氨基苄腈或者其盐反应，制造通式[7]所示的化合物或者其盐的工序；
[化学式6]
式中，X2表示离去基；X3表示离去基；R1具有与上述相同的意思，
[化学式7]
式中，R1及X2具有与上述相同的意思，
(2)使通式[7]所示的化合物或者其盐与通式[8]所示的化合物反应，制造通式[1]所示的化合物或者其盐的工序；以及
[化学式8]
式中，X1具有与上述相同的意思，
[化学式9]
式中，R1及X1具有与上述相同的意思，
(3)使通式[1]所示的化合物或者其盐与通式[2]所示的化合物或者其盐或者六亚甲基四胺反应，制造通式[3]所示的化合物或者其盐之后，根据需要，对得到的化合物或者其盐实施脱保护反应或者水解反应的工序，
[化学式10]
式中，R2及R3具有与上述相同的意思，
[化学式11]
式中，R1及R4具有与上述相同的意思。
＜3＞
根据＜1＞或者＜2＞所记载的制造方法，其中，R1为C2-4烷基。
＜4＞
根据＜1＞～＜3＞中任一项所记载的制造方法，其中，R2为C1-6烷氧羰基；R3为C1-6烷氧羰基。
＜5＞
根据＜2＞～＜4＞中任一项所记载的制造方法，其中，X2为碘原子；X3为氯原子。
＜6＞
一种通式[13]所示的化合物或者其盐的制造方法，
[化学式21]
式中，R1、R6及R7具有与上述相同的意思，该方法包括：
(1)使通式[1]所示的化合物或者其盐与通式[2]所示的化合物或者其盐或者六亚甲基四胺反应，制造通式[3]所示的化合物或者其盐之后，根据需要，对得到的化合物或者其盐实施脱保护反应或者水解反应，制造通式[5]所示的化合物或者其盐的工序；
[化学式13]
式中，R1及X1具有与上述相同的意思，
[化学式14]
式中，R2及R3具有与上述相同的意思，
[化学式15]
式中，R1及R4具有与上述相同的意思，
[化学式16]
式中，R1具有与上述相同的意思，
(2)使通式[5]所示的化合物或者其盐与通式[9]所示的化合物或者其盐反应，制造通式[10]所示的化合物或者其盐的工序；
[化学式17]
式中，R5表示氨基保护基，X4表示羟基或者离去基，
[化学式18]
式中，R1及R5具有与上述相同的意思，
(3)对通式[10]所示的化合物或者其盐实施脱保护反应，制造通式[11]所示的化合物或者其盐的工序；以及
[化学式19]
式中，R1具有与上述相同的意思，
(4)使通式[11]所示的化合物或者其盐与通式[12]所示的化合物或者其盐反应的工序，
[化学式20]
式中，R6表示氢原子或者可被取代的C1-6烷基；R7表示可被取代的C1-6烷基；X5表示羟基或者离去基。
＜7＞
根据＜6＞所记载的制造方法，其中，R1为C2-4烷基。
＜8＞
根据＜6＞或者＜7＞所记载的制造方法，其中，R2为C1-6烷氧羰基；R3为C1-6烷氧羰基。
＜9＞
根据＜6＞～＜8＞中任一项所记载的制造方法，其中，R6为C1-4烷基；R7为C1-4烷基。
＜10＞
一种通式[14]所示的化合物或者其盐，
[化学式22]
式中，R8表示离去基、通式[4a]所示的基团或者六亚甲基四胺鎓基；R1具有与上述相同的意思，
[化学式23]
式中，R2a表示C1-6烷氧羰基；R3a表示C1-6烷氧羰基；*具有与上述相同的意思。
＜11＞
根据＜10＞所记载的化合物或者其盐，其中，R1为C2-4烷基；R8为离去基。
＜12＞
根据＜10＞所记载的化合物或者其盐，其中，R1为C2-4烷基；R8为通式[4a]所示的基团，
[化学式24]
式中，R2a、R3a及*具有与上述相同的意思。
＜13＞
一种N2-(4-氰基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺盐酸盐。
发明效果
本发明的制造方法作为具有优异的FLT3抑制活性，且作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物的工业制造方法有用。
本发明的化合物作为用于具有优异的FLT3抑制活性，且作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物的工业制造方法的中间体有用。
具体实施方式
关于本发明，如下进行详细叙述。
本发明中，若无特别限定，则％为质量％。
本发明中，若无特别限定，则各术语具有以下的意思。
卤素原子是指氯原子、溴原子或者碘原子。
C1-6烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基及已基等直链状或者支链状的C1-6烷基。
C1-4烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或者叔丁基。
C2-4烷基是指乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或者叔丁基。
芳基是指苯基或者萘基。
芳C1-6烷基是指苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基、2-苯丙基、3-苯丙基及萘甲基等芳C1-6烷基。
C1-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等直链状或者支链状的C1-6烷氧基。
C1-6烷氧基C1-6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C1-6烷氧基C1-6烷基。
C2-6烷酰基是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基及新戊酰基等直链状或者支链状C2-6烷酰基。
芳酰基是指苯甲酰基或者萘甲酰基。
杂环式羰基是指糠酰基、噻吩甲酰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基或者吡啶基羰基。
酰基是指甲酰基、C2-6烷酰基、芳酰基或者杂环式羰基。
C1-6烷氧羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基及1,1-二甲基丙氧基羰基等直链状或者支链状C1-6烷氧基羰基。
C3-6烷氧羰基是指丙氧羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基及1,1-二甲基丙氧基羰基等直链状或者支链状C3-6烷氧基羰基。
芳C1-6烷氧羰基是指苄氧基羰基及苯乙氧基羰基等芳C1-6烷氧基羰基。
芳氧基羰基是指苯氧基羰基或者萘氧基羰基。
C1-6烷基氨基是指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基及己基氨基等直链状或者支链状C1-6烷基氨基。
二(C1-6烷基)氨基是指二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二(叔丁基)氨基、戊氨基、二正己胺、(乙基)(甲基)氨基及(甲基)(丙基)氨基等直链状或者支链状二(C1-6烷基)氨基。
C1-6烷基磺酰基是指甲基磺酰基、乙基磺酰基及丙基磺酰基等C1-6烷基磺酰基。
芳基磺酰基是指苯磺酰基、对甲苯磺酰基或者萘磺酰基。
C1-6烷基磺酰氧基是指甲基磺酰氧基及乙基磺酰氧基等C1-6烷基磺酰氧基。
芳基磺酰氧基是指苯磺酰氧基或者对甲苯磺酰氧基。
甲硅烷基是指三甲基硅烷基、三乙基硅烷基或者三丁基硅烷基。
离去基是指卤素原子、C1-6烷基磺酰氧基或者芳基磺酰氧基。C1-6烷基磺酰氧基及芳基磺酰氧基可被选自取代基群A的一个以上的基团取代。
取代基群A及取代基群B分别指以下基团。
取代基群A：氟原子、卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、桥氧基。
取代基群B：氟原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
作为氨基保护基，包括作为通常的氨基的保护基可使用的所有基团，例如可举出有机合成中的保护基(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第895～1193页、2014年、John Wiley&Sons,INC.所记载的基团。具体而言，可举出芳C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧羰基、芳C1-6烷氧羰基、芳氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或者甲硅烷基。这些基团可被选自取代基群A的一个以上的基团取代。
作为羟基保护基，包括作为通常的羟基的保护基可使用的所有基团，例如，有机合成中的绿色保护基(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第17～471页、2014年、John Wiley&Sons,INC.所记载的基团。具体而言，例如可举出C1-6烷基、芳C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧羰基、芳C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、甲硅烷基、四氢呋喃基或者四氢吡喃基。这些基团可被选自取代基群A的一个以上的基团取代。
脂肪族烃类是指戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷或者乙基环己烷。
卤化烃类是指二氯甲烷、氯仿或者二氯乙烷。
醚类是指二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二恶烷、苯甲醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚或者二乙二醇二乙醚。
醇类是指甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、2-甲基-2-丙醇、乙二醇、丙二醇或者二甘醇。
酮类是指丙酮、2-丁酮或者4-甲基-2-戊酮。
酯类是指乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或者乙酸丁酯。
酰胺类是指N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或者N-甲基吡咯烷酮。
腈类是指乙腈或者丙腈。
亚砜类是二甲基亚砜或者环丁砜。
芳香族烃类是指苯、甲苯或者二甲苯。
无机碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化铯或者碳酸铯。
有机碱是指三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-萘甲酰吡啶或者N-甲基吗啉。
作为通式[1]、[2]、[3]、[5]、[6]、[7]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]及[14]的化合物的盐，可举出通常公知的氨基等的碱性基团以及羟基及羧基等的酸性基团中的盐。
作为碱性基团中的盐，例如可举出与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸的盐；以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐等。
作为酸性基团中的碱，例如可举出与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土金属的盐；铵盐；以及与三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二环己基胺、N-溴-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺及N,N’-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。
上述的盐中，作为优选的盐，可举出药理学上可允许的盐。
R1为可被取代的C1-6烷基。
R1的C1-6烷基可被选自取代基群A的一个以上的基团取代。
R1优选为C1-6烷基，更优选为C2-4烷基，进一步优选为丙基。
R2为氢原子或者氨基保护基。
R2优选为氨基保护基，更优选为C1-6烷氧羰基，进一步优选为C3-6烷氧羰基，尤其优选为叔丁氧基羰基。
R3为氢原子或者氨基保护基。
R3优选为氨基保护基，更优选为C1-6烷氧羰基，进一步优选为C3-6烷氧羰基，尤其优选为叔丁氧基羰基。
R2及R3可成为一体而形成可被取代的邻苯二甲酰基团。
R2及R3成为一体而形成的邻苯二甲酰基可被选自取代基群A的一个以上的基团取代。
R2及R3优选成为一体而为邻苯二甲酰基。
R2a为C1-6烷氧羰基。
R2a优选为C3-6烷氧羰基，更优选为叔丁氧基羰基。
R3a为C1-6烷氧羰基。
R3a优选为C3-6烷氧羰基，更优选为叔丁氧基羰基。
R4为通式[4]
[化学式25]
(式中，R2、R3及*具有与上述相同的意思)所示的基团或者六亚甲基四胺鎓基。
R4优选为通式[4]所示的基团。
优选的R2与上述相同。
优选的R3与上述相同。
R5为氨基保护基。
R5优选为C1-6烷氧羰基，更优选为叔丁氧基羰基。
R6为氢原子或者可被取代的C1-6烷基。
R6的C1-6烷基可被选自取代基群A的一个以上的基团取代。
R6优选为C1-6烷基，更优选为C1-4烷基，进一步优选为甲基。
R7为可被取代的C1-6烷基。
R7的C1-6烷基可被选自取代基群A的一个以上的基团取代。
R7优选为C1-6烷基，更优选为C1-4烷基，进一步优选为甲基。
R8为离去基、通式[4a]
[化学式26]
(式中，R2a、R3a及*具有与上述相同的意思)所示的基团或者六亚甲基四胺鎓基。
R8优选为离去基或者通式[4a]所示的基团。
R8为离去基的情况下，优选为卤素原子，更优选为氯原子。
R8为通式[4a]所示的基团的情况下，优选为R2a是C3-6烷氧羰基，R3a是C3-6烷氧羰基的通式[4a]所示的基团，更优选为二(叔丁氧基羰基)氨基。
优选的R2a与上述相同。
优选的R3a与上述相同。
X1为离去基。
X1优选为选自卤素原子、可被选自取代基群B的一个以上的基团取代的C1-6烷基磺酰氧基或者可被选自取代基群B的一个以上的基团取代的芳基磺酰氧基，更优选为卤素原子，进一步优选为氯原子。
X2为离去基。
X2优选为卤素原子，更优选为碘原子。
X3为离去基。
X3优选为卤素原子，更优选为氯原子。
X4为羟基或者离去基。
X4优选为羟基。
X4为离去基的情况下，X4优选为卤素原子，更优选为氯原子。
X5为羟基或者离去基。
X5优选为羟基。
X5为离去基的情况下，X5优选为卤素原子，更优选为氯原子。
通式[14]的化合物或者其盐中，存在异构体(例如，光学异构体、几何异构体及互変异构体等)的情况下，本发明包含这些异构体，包含酐、溶剂化物、水合物和各种形状的晶体。
接着，对本发明化合物进行说明。
本发明化合物为通式[14]
[化学式27]
(式中，R1及R8具有与上述相同的意思)所示的化合物或者其盐。
优选的R1与上述相同。
优选的R8与上述相同。
接着，对本发明的制造方法进行说明。
[制造方法A]
[化学式28]
(式中，R1、X1、X2及X3具有与上述相同的意思)
＜第1工序＞
作为通式[6]所示的化合物，已知例如2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺等。
通式[7]所示的化合物或者其盐能够通过在酸的存在下，对通式[6]所示的化合物或者其盐使4-氨基苄腈或者其盐反应来制造。
作为该反应所使用的溶剂，只要不对反应造成影响则没有特别限定，但可举出例如，脂肪族烃类、卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂可举出酰胺类，更优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷酮，进一步优选N-甲基吡咯烷酮。
溶剂的使用量没有特别限定，但相对于通式[6]所示的化合物或者其盐，为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应所使用的酸，可举出盐酸、氢溴酸、硝酸及硫酸等的无机酸；以及甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸、萘磺酸及樟脑磺酸等磺酸，优选盐酸及樟脑磺酸，更优选盐酸。
酸的使用量相对于通式[6]所示的化合物或者其盐，为0.5～5倍摩尔即可。
4-氨基苄腈的使用量相对于通式[6]所示的化合物或者其盐为1～50倍摩尔，优选为1～5倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃下，优选在0～100℃下实施30分钟～48小时即可。
通式[7]所示的化合物优选作为盐而分离。作为优选的盐，可举出盐酸盐。通过作为盐酸盐而分离，能够以高收率、高纯度及简单的操作得到通式[7]所示的化合物。
＜第2工序＞
作为通式[8]所示的化合物，已知例如5-氯-1-戊炔等。
通式[1]所示的化合物或者其盐能够通过在钯催化剂的存在下、铜盐的存在下及碱的存在下，对通式[7]所示的化合物或者其盐使通式[8]所示的化合物反应来制造。
作为该反应所使用的溶剂，只要不对反应造成影响则没有特别限定，但可举出例如，脂肪族烃类、卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂可举出醚类及酰胺类，更优选四氢呋喃及N,N-二甲基甲酰胺，进一步优选四氢呋喃。
溶剂的使用量没有特别限定，但相对于通式[7]所示的化合物或者其盐为1～500倍量(v/w)即可。
通式[8]所示的化合物的使用量相对于通式[7]所示的化合物或者其盐为1～50倍摩尔，优选1～5倍摩尔即可。
作为该反应所使用的钯催化剂，钯-碳和钯黑等金属钯；氯化钯等无机钯盐；醋酸钯等有机钯盐；(2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-双基)(2-(2-氨基乙基)苯基)钯(II)；四(三苯基膦)钯(0)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)、1,1'-双(二基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、(E)-二(μ-乙酸酯)双(邻-(邻二甲苯基膦基)苄基)二钯(II)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等有机钯络合物以及聚合物负载的双(乙酸酯)三基膦钯(II)及聚合物负载的二(乙酸酯)二环己基膦钯(II)等聚合物负载的有机钯络合物等，优选有机钯络合物。
钯催化剂的使用量相对于通式[7]所示的化合物或者其盐为0.0001～2倍摩尔，优选0.001～0.2倍摩尔即可。
作为该反应所使用的铜盐可举出氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)及乙酸铜(II)，优选碘化铜(I)。
铜盐的使用量相对于通式[7]所示的化合物或者其盐为0.0001～2倍摩尔，优选0.001～0.5倍摩尔即可。
作为该反应所使用的碱，可举出有机碱，优选三乙胺及N,N-二异丙基乙胺，更优选三乙胺。
碱的使用量相对于通式[7]所示的化合物或者其盐为0.1～50倍摩尔，优选1～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃下，优选在0～100℃下实施30分钟～48小时即可。
作为该工序，优选使用5-氯-1-戊炔的制造方法。
通过使用5-氯-1-戊炔的制造方法，能够以高收率、高纯度及简便的操作制造通式[1]所示的化合物或者其盐。
并且，通式[1]所示的化合物或者其盐为稳定的化合物，操作处理容易。
作为来自通式[7]所示的化合物或者其盐的通式[1]所示的化合物或者其盐的制造方法，还能够使用以下的方法。
[化学式29]
(式中，R1、X1及X2具有与上述相同的意思)
通式[15]所示的化合物或者其盐能够通过在钯催化剂的存在下、铜盐的存在下及碱的存在下，对通式[7]所示的化合物或者其盐使4-戊炔-1-醇反应来制造。
该反应按照制造方法A＜第2工序＞来进行即可。
通式[1]所示的化合物或者其盐能够通过在碱的存在下，对通式[15]所示的化合物或者其盐使磺酰卤反应来制造。
作为该反应所使用的溶剂，只要不对反应造成影响则没有特别限定，但可举出例如，脂肪族烃类、卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂可举出卤化烃类、醚类及酰胺类，更优选卤化烃类。
溶剂的使用量没有特别限定，但相对于通式[15]所示的化合物或者其盐为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应所使用的磺酰卤，可举出例如，甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯及对甲苯磺酰氯。
作为优选的磺酰卤，可举出甲磺酰氯及对甲苯磺酰氯。
磺酰卤的使用量相对于通式[15]所示的化合物或者其盐为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔即可。
作为该反应所使用的碱可举出有机碱，优选三乙胺及N,N-二异丙基乙胺。
碱的使用量相对于通式[15]所示的化合物或者其盐为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃下，优选在0～100℃下实施30分钟～48小时即可。
[制造方法B]
[化学式30]
(式中，R1、R2、R3、R4及X1具有与上述相同的意思)
通式[5]所示的化合物或者其盐能够通过对通式[1]所示的化合物或者其盐，使通式[2]所示的化合物或者其盐或者六亚甲基四胺反应之后，根据需要，对得到的化合物或者其盐实施脱保护反应或者水解反应来制造。
(1a)使用氨[2a]的制造方法
[化学式31]
(式中，R1及X1具有与上述相同的意思)
通式[5]所示的化合物或者其盐能够通过在碱的存在下或者不存在下，对通式[1]所示的化合物或者其盐使氨[2a]或者其盐反应来制造。
作为该反应所使用的溶剂，只要不对反应造成影响则没有特别限定，但可举出例如，脂肪族烃类、卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出酰胺类，更优选N,N-二甲基乙酰胺。
溶剂的使用量没有特别限定，但相对于通式[1]所示的化合物或者其盐为1～50倍量(v/w)即可。
作为氨的盐，可举出例如氯化铵、溴化铵、碘化铵及碳酸铵，优选碘化铵。
氨或者其盐的使用量相对于通式[1]所示的化合物为1～50倍摩尔，优选1～10倍摩尔即可。
作为该反应中根据期望所使用的碱，可举出有机碱，优选三乙胺及N,N-二异丙基乙胺。
碱的使用量相对于通式[1]所示的化合物为1～50倍摩尔，优选1～10倍摩尔即可。
该反应中可添加盐。作为盐可举出碘化钾等。
盐的使用量相对于通式[1]所示的化合物为0.1～50倍摩尔，优选0.1～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃下，优选在0～100℃下实施30分钟～48小时即可。
(1b)通式[2b]所示的化合物或者利用其碱的制造方法
[化学式32]
(式中，R1、R2a、R3a及X1具有与上述相同的意思)
作为通式[2b]所示的化合物，已知例如二(叔丁氧基羰基)胺等。
通式[3b]所示的化合物或者其盐能够通过在碱的存在下，对通式[1]所示的化合物或者其盐使通式[2b]所示的化合物或者其盐反应来制造。
作为该反应所使用的溶剂，只要不对反应造成影响则没有特别限定，但可举出例如，脂肪族烃类、卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出酰胺类，更优选N-甲基吡咯烷酮。
溶剂的使用量没有特别限定，但相对于通式[1]所示的化合物或者其盐为1～50倍量(v/w)即可。
通式[2b]所示的化合物或者其盐的使用量相对于通式[1]所示的化合物或者其盐为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔即可。
作为该反应所使用的碱，可举出有机碱及无机碱，优选无机碱，更优选碳酸钾。
碱的使用量相对于通式[1]所示的化合物为1～50倍摩尔，优选1～10倍摩尔即可。
该反应中可添加盐。作为盐可举出碘化钾等。
盐的使用量相对于通式[1]所示的化合物为0.1～50倍摩尔，优选0.1～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃下，优选在0～100℃下实施30分钟～48小时即可。
通式[5]所示的化合物或者其盐能够通过对通式[3b]所示的化合物或者其盐实施脱保护反应来制造。
该反应能够通过例如有机合成中的保护基(Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis)第5版、第895～1193页、2014年、John Wiley&Sons,INC.所记载的方法来进行。
(1c)使用邻苯二甲酰亚胺钾[2c]的制造方法
[化学式33]
(式中，R1及X1具有与上述相同的意思)
通式[3c]所示的化合物或者其盐能够通过对通式[1]所示的化合物或者其盐使邻苯二甲酰亚胺钾[2c]反应来制造。
作为该反应所使用的溶剂，只要不对反应造成影响则没有特别限定，但可举出例如，脂肪族烃类、卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出亚砜类，更优选二甲基亚砜。
溶剂的使用量没有特别限定，但相对于通式[1]所示的化合物或者其盐为1～50倍量(v/w)即可。
邻苯二甲酰亚胺钾的使用量相对于通式[1]所示的化合物或者其盐为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔即可。
邻苯二甲酰亚胺钾例如可使用邻苯二甲酰亚胺及碳酸钾在系统内制备。
优选该反应中添加盐。
作为盐，可举出碘化钠、碘化钾和碘化锂，优选碘化锂。
盐的使用量相对于通式[1]所示的化合物为0.1～50倍摩尔，优选0.1～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃下，优选在0～100℃下实施30分钟～48小时即可。
通式[5]所示的化合物或者其盐能够通过对通式[3c]所示的化合物或者其盐实施脱保护反应来制造。
该反应能够通过例如有机合成中的保护基(Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis)第5版、第895～1193页、2014年、John Wiley&Sons,INC.所记载的方法来进行。
具体而言，可举出使用肼或者乙二胺的方法，优选使用乙二胺的方法。
(1d)使用六亚甲基四胺的制造方法
[化学式34]
(式中，R4a表示六亚甲基四胺鎓基；R1及X1具有与上述相同的意思)
通式[3d]所示的化合物或者其盐能够通过对通式[1]所示的化合物或者其盐使六亚甲基四胺反应来制造。
作为该反应所使用的溶剂，只要不对反应造成影响则没有特别限定，但可举出例如，脂肪族烃类、卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出酰胺类。
溶剂的使用量没有特别限定，但相对于通式[1]所示的化合物为1～50倍量(v/w)即可。
六亚甲基四胺的使用量相对于通式[1]所示的化合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃下，优选在0～100℃下实施30分钟～48小时即可。
通式[5]所示的化合物或者其盐能够通过对通式[3d]所示的化合物或者其盐实施基于肼和/或者酸的水解反应来制造。
该反应能够通过例如实验化学讲座、第4版、第20卷、第284～292页、1992年、丸善所记载的方法来进行。
制造方法B中，对通式[1]所示的化合物或者其盐，使R2及R3的至少一个为氨基保护基的通式[2]所示的化合物或者其盐或者六亚甲基四胺反应的情况下，能够对得到的化合物或者其盐实施脱保护反应或者水解反应。
作为制造方法B，优选制造方法(1a)、制造方法(1b)及制造方法(1c)，更优选制造方法(1b)，进一步优选R2a为C3-6烷氧羰基，R3a为C3-6烷氧羰基的通式[2b]所示的化合物或者利用其碱的制造方法(1b)，尤其优选使用二(叔丁氧基羰基)胺的制造方法(1b)。
通过使用二(叔丁氧基羰基)胺，能够以高收率、高纯度及简便的操作制造通式[3b]所示的化合物或者其盐。并且，缩短反应时间，可以在更低温度下实施反应。
并且，通式[3b]所示的化合物或者其盐的体积密度高，且容易处理。
而且，能够通过利用通式[3b]所示的化合物或者其盐，能够以高收率、高纯度及简便的操作制造通式[5]所示的化合物或者其盐。
以下示出本发明的制造方法的一例。
[化学式35]
另一方面，以下的制造方法记载于专利文献2。
[化学式36]
本发明的式[C]所示的化合物的盐酸盐为新的化合物。
式[C]所示的化合物的盐酸盐不需要再结晶，以收率75％、纯度99％来得到。另一方面，专利文献2所记载的制造方法需要再结晶，收率为40％。
本发明的制造方法比专利文献2所记载的制造方法更优异。
式[C]所示的化合物的盐酸盐为有用的化合物。
本发明的式[E]所示的化合物为新的化合物。
通过代替式[J]所示的化合物，使用式[D]所示的化合物，钯催化剂及碘化铜(I)的使用量大幅减少。其结果，大幅减少式[E]所示的化合物的残留金属量。
并且，式[D]所示的化合物比式[J]所示的化合物更廉价，且容易取得。
本发明的制造方法比专利文献2所记载的制造方法更优异。
使用式[D]所示的化合物的制造方法为有用。
式[E]所示的化合物及式[G]所示的化合物为有用的化合物。
[制造方法C]
[化学式37]
(式中，R1、R5、R6、R7、X4及X5具有与上述相同的意思)
＜第1工序＞
(1a)X4为羟基的情况
作为通式[9]所示的化合物，已知例如，N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸。
通式[10]所示的化合物或者其盐能够通过在冷凝剂或者酸卤化物的存在下、碱的存在下，对通式[5]所示的化合物或者其盐使通式[9]所示的化合物或者其盐反应来制造。
该反应能够通过例如化学评论(Chemical Reviews)、第97卷、2243页、1997年、天然产物的化学合成肽：非编码氨基酸Inz肽的键合方法(Chemical Synthesis of NaturalProduct Peptides：Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded AminoAcids into Peptides)或者四面体(Tetr ahedron)2004年、第60卷、2447页、(Recentdevelopment of peptide coupling reagents in organic synthesis)所记载的方法来进行。
作为该反应所使用的溶剂，只要不对反应造成影响则没有特别限定，但可举出例如，卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出酰胺类，更优选N,N-二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮。
溶剂的使用量没有特别限定，但相对于通式[5]所示的化合物或者其盐为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应所使用的碱，可举出无机碱或者有机碱。
作为优选的碱，可举出有机碱，更优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺及4-甲基吗啉，进一步优选N,N-二异丙基乙胺及4-甲基吗啉。
碱的使用量相对于通式[5]所示的化合物或者其盐为1～50倍摩尔，优选1～10倍摩尔即可。
作为该反应所使用的冷凝剂，可举出例如，N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N’-二(锡基)碳二亚胺、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(叔丁基)-N'-乙基碳二亚胺(BEC)、N-环己基-N'-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺(CMC)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)等碳化二亚胺类；1,1'-羰基二咪唑(CDI)及1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)(CDT)等咪唑鎓类；二苯基磷酰基叠氮化物等酸叠氮化物类；二乙基磷酰氰等酸性氰化物类；2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氢喹啉；O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)六氟磷酸尿苷(HBPyU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-双(五亚甲基)脲六氟磷酸盐(HBPipU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HCTU)、O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HDBTU)、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(TPTU)、O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HOTU)、O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)六氟磷酸尿苷(HSTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)尿酸四氟硼酸盐(TSTU)二吡咯烷(N-琥珀酰亚胺基氧基)碳鎓六氟磷酸盐(HSPyU)及S-(1-氧化物-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基硫脲四氟硼酸盐(TOTT)等脲化合物类。
作为优选的冷凝剂，可举出碳二亚胺类，更优选EDC。
冷凝剂的使用量相对于通式[5]所示的化合物或者其盐为1～50倍摩尔，优选1～5倍摩尔即可。
作为冷凝剂使用碳二亚胺类的情况下，优选加入添加剂。
作为添加剂，可举出例如，1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)及乙基(羟基亚氨基)氰基乙酸酯，优选HOBT及乙基(羟基亚氨基)氰基乙酸酯。
添加剂的使用量相对于通式[5]所示的化合物或者其盐为0.01～10倍摩尔，优选0.1～1倍摩尔即可。
作为该反应所使用的酸卤化物，可举出例如，乙酰氯及三氟乙酰等羧酸卤化物类；甲磺酰氯及甲苯磺酰氯等磺酸卤化物类；氯甲酸乙酯及氯甲酸异丁酯等氯仿酸酯类。
通式[9]所示的化合物或者其盐的使用量没有特别限定，但相对于通式[5]所示的化合物或者其盐为1～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃下，优选在0～100℃下实施30分钟～48小时即可。
(1b)X4为离去基的情况下，
通式[10]所示的化合物或者其盐能够通过在碱的存在下，对通式[5]所示的化合物或者其盐使通式[9]所示的化合物反应来制造。
作为该反应所使用的溶剂，只要不对反应造成影响则没有特别限定，但可举出例如，卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
溶剂的使用量没有特别限定，但相对于通式[5]所示的化合物或者其盐为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应所使用的碱，可举出无机碱或者有机碱。
碱的使用量相对于通式[5]所示的化合物或者其盐，为1～50倍摩尔，优选1～5倍摩尔即可。
通式[9]所示的化合物或者其盐的使用量没有特别限定，但相对于通式[5]所示的化合物或者其盐为1～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃下，优选在0～100℃下实施30分钟～48小时即可。
作为第1工序，优选制造方法(1a)，更优选使用N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸的制造方法。
＜第2工序＞
通式[11]所示的化合物或者其盐能够通过将通式[10]所示的化合物或者其盐进行脱保护来制造。
该反应能够通过例如有机合成中的保护基(Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis)第5版、第895～1193页、2014年、John Wiley&Sons,INC.所记载的方法来进行。
＜第3工序＞
通式[13]所示的化合物或者其盐能够通过在碱的存在下、冷凝剂或者酸卤化物的存在下，使通式[11]所示的化合物或者其盐与通式[12]所示的化合物或者其盐反应来制造。
该反应按照制造方法C＜第1工序＞进行即可。
在上述的制造方法中使用的化合物中，存在溶剂化物、水合物及各种形态的晶体的情况下，还能够使用这些溶剂化物、水合物及各种形态的晶体。
在上述的制造方法中使用的化合物中，例如，具有氨基、羟基或者羧基等的化合物通过通常的保护基预先保护这些基团，反应后，能够通过自身公知的方法脱离这些保护基。
通过上述的制造方法得到的化合物通过实施例如，缩合、加聚、氧化、还原、位错、取代、卤化、脱水或者水解等自身公知的反应，或者通过适当组合这些反应，能够衍生其它的化合物。
[实施例]
以下，举出参考例及实施例来说明本发明，但本发明并非限定于此。
硅胶柱层析中的载体使用硅胶60(球状)(KANTO CHEMICAL CO.,INC.)。
洗脱液中的混合比为容量比。
1H-核磁共振光谱使用四甲基硅烷作为内部基准，使用JNM-AL400(JEOL Ltd.,)进行测定。
质谱使用LCMS-2020(SHIMADZU CORPORATION)来进行测定。
以下的缩写具有以下的意思。
Boc：叔丁氧羰基
Ms：甲磺酰基
Pr：丙基
参考例1
[化学式38]
在冰冷下将丙胺3.55mL加入按照WO2008/155140A1所记载的方法合成的2,4-二氯-5-碘嘧啶5.77g及N,N-二异丙基乙胺7.86mL的四氢呋喃83mL溶液中，在室温下搅拌1小时。反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分离出有机层，并以乙酸乙酯提取水层。合并有机层及提取液，以1.0mol/L盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次清洗后，以无水硫酸镁使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，获得油状的2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺6.44g。
MS m/z(M+H)：298.3
参考例2
[化学式39]
在氮气气氛下，将三乙胺11.0g、二(三苯基膦)二氯化钯(II)0.17g及碘化铜(I)0.23g加入到N2-(4-氰基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺盐酸盐5.00g的四氢呋喃35mL悬浮液中，在40～45℃加入4-戊炔-1-醇1.32g之后，在相同温度下搅拌4小时30分钟。将反应混合物冷却至30℃，加入15％氯化铵水溶液25mL。分离出有机层，以15％氯化铵水溶液清洗之后，加入N-乙酰-L-半胱氨酸0.25g，在20～30℃下搅拌30分钟。将四氢呋喃7.5mL及甲醇50mL加入到反应混合物中，在20～30℃下搅拌30分钟。将水50mL加入到反应混合物中，在20～30℃下搅拌30分钟之后，在0～10℃下搅拌1小时。过滤出固体物质，获得淡黄色固体的4-((5-(5-羟基-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈3.06g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.00(1H,s),7.75(2H,d,J＝8.8Hz),7.57(2H,d,J＝8.8Hz),7.17(1H,brs),5.69(2H,t,J＝5.2Hz),3.84(2H,t,J＝5.8Hz),3.50-3.42(2H,m),2.62(2H,t,J＝7.0Hz),1.93-1.84(2H,m),1.75-1.64(2H,m),1.02(3H,t,J＝7.6Hz).
实施例1
[化学式40]
在室温将4-氨基苄腈49.6g及盐酸36mL加入到2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺31.3g的N-甲基吡咯烷酮125mL溶液中，在50～60℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至30℃之后，加入甲醇250mL，在30℃下搅拌30分钟。将水250mL加入到反应混合物中，在28℃下搅拌1小时。过滤出固体物质，获得淡黄色固体的N2-(4-氰基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺盐酸盐32.9g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.28(1H,brs),8.25(1H,s),7.87(2H,d,J＝8.8Hz),7.76(2H,d,J＝8.8Hz),7.56(1H,brs),3.38(2H,dd,J＝6.0,14.3Hz),1.65-1.53(2H,m),0.90(3H,t,J＝7.4Hz).
实施例2
[化学式41]
在10℃将三乙胺0.23g及甲磺酰氯0.20g加入到4-((5-(5-羟基-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈0.50g的氯仿5.0mL悬浮液中，在0～10℃下搅拌3小时。将三乙胺0.06g及甲磺酰氯0.05g加入到反应混合物中，在0～10℃下搅拌3小时。将三乙胺0.06g及甲磺酰氯0.05g加入到反应混合物中，在0～10℃下搅拌1小时。将水及氯仿加入到反应混合物中。分离出有机层，以无水硫酸镁使其干燥之后，在减压下蒸馏除去溶剂，获得淡黄色固体的(5-(2-(4-氰基苯胺基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊烯-1-基)甲磺酸盐0.62g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.98(1H,s),7.76(2H,d,J＝9.2Hz),7.57(2H,d,J＝9.2Hz),7.54(1H,brs),5.86(2H,t,J＝5.2Hz),4.44(2H,t,J＝5.6Hz),3.51-3.42(2H,m),3.06(3H,s),2.68(2H,t,J＝6.6Hz),2.08-2.00(2H,m),1.74-1.65(2H,m),1.01(3H,t,J＝7.4Hz).
实施例3
[化学式42]
将亚硫酰氯0.53g加入到4-((5-(5-羟基-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈0.50g的甲苯5.0mL悬浮液中，在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至20℃之后，加入四氢呋喃及5％碳酸氢钠水溶液。分离出有机层，以无水硫酸镁使其干燥之后，在减压下蒸馏除去溶剂，获得黄褐色固体的4-((5-(5-氯-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈0.47g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.01(1H,s),7.75(2H,d,J＝9.0Hz),7.57(2H,d,J＝9.0Hz),7.25(1H,brs),5.58(2H,t,J＝5.4Hz),3.72(2H,t,J＝6.2Hz),3.52-3.42(2H,m),2.70(2H,t,J＝6.8Hz),2.12-2.03(2H,m),1.76-1.65(2H,m),1.02(3H,t,J＝7.4Hz).
实施例4
[化学式43]
在氮气气氛下将三乙胺132g、二(三苯基膦)二氯化钯(II)2.0g及碘化铜(I)2.8g加入到N2-(4-氰基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺盐酸盐60.0g的四氢呋喃480mL悬浮液中，在30℃加入5-氯-1-戊炔19.3g之后，在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至25℃，加入三丁基膦30mL，在20～30℃下搅拌2小时。将15％氯化铵水溶液300mL加入到反应混合物。分离出有机层，以15％氯化铵水溶液300mL清洗2次之后，加入甲醇600mL，在20～30℃下搅拌1小时。将水300mL加入到反应混合物，在20～30℃下搅拌30分钟，在0～10℃下搅拌1小时。过滤出固体物质，获得淡黄色固体的4-((5-(5-氯-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈45.8g。
测定残留金属量的结果，钯为50ppm以下，铜为50ppm以下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.80(1H,s),8.01(1H,s),7.96(2H,d,J＝8.8Hz),7.68(2H,d,J＝8.8Hz),6.94(1H,t,J＝6.5Hz),3.77(2H,t,J＝6.5Hz),3.43-3.35(2H,m),2.62(2H,t,J＝7.1Hz),2.07-1.98(2H,m),1.67-1.54(2H,m),0.92(3H,t,J＝7.5Hz).
实施例5
[化学式44]
将N,N-二异丙基乙胺2.5mL及碘化铵2.05g加入到4-((5-(5-氯-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈0.50g的N,N-二甲基乙酰胺5.0mL悬浮液中，在50℃下搅拌27小时。将反应混合物冷却至室温之后，加入乙酸乙酯20mL及水40mL。过滤出固体物质，加入2-丁酮20mL及水20mL，以25％氢氧化钠水溶液调整为pH13.5。分离出有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物以硅胶柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝5/1→3/1→2/1)进行精制，获得淡黄色固体的4-((5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈0.11g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.78(1H,s),7.97(1H,s),7.96(2H,d,J＝8.6Hz),7.68(2H,d,J＝8.6Hz),7.09-6.99(1H,m),3.42-3.27(2H,m),2.67(2H,d,J＝6.6Hz),2.54-2.47(2H,m),1.72-1.54(4H,m),0.92(3H,t,J＝7.4Hz).
实施例6
[化学式45]
将4-((5-(5-氯-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈45.0g、二(叔丁氧基羰基)胺41.4g及碳酸钾70.3g的N-甲基-2-吡咯烷酮135mL悬浮液在70℃下搅拌6小时15分钟。将反应混合物冷却至室温之后，静置一晩。将反应混合物加热至55℃，加入2-丁酮315mL及水180mL。分离出有机层，以10％氯化钠水溶液清洗之后，冷却至40℃，在35～40℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至25℃之后，加入50％甲醇水溶液315mL，在15～25℃下搅拌3小时30分钟。过滤出固体物质，获得叔丁基-N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-(2-(4-氰基苯胺基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊烯-1-基)氨基甲酸酯63.5g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.80(1H,s),8.00(1H,s),7.96(2H,d,J＝8.6Hz),7.68(2H,d,J＝8.6Hz),6.94(1H,t,J＝6.0Hz),3.65(2H,t,J＝7.1Hz),3.45-3.36(2H,m),2.49-2.44(2H,m),1.83-1.73(2H,m),1.67-1.56(2H,m),1.45(18H,s),0.92(3H,t,J＝7.3Hz).
实施例7
[化学式46]
在40～45℃下将叔丁基-N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-(2-(4-氰基苯胺基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊烯-1-基)氨基甲酸酯60.0g的2-丁酮540mL溶液加入到37％盐酸111g、乙腈240mL及水300mL的混合液中。将2-丁酮60mL加入到得到的混合物中之后，在相同温度下搅拌6小时，在室温静置一晩。将反应混合物加热至45℃，加入25％氢氧化钠水溶液180mL。分离出有机层，在60℃依次加入水30mL及乙腈60mL，加入37％盐酸33.2g之后，在55～65℃下搅拌1小时。将2-丁酮300mL加入到反应混合物中，在0～10℃下搅拌2小时。过滤出固体物质，获得白色固体的4-((5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈/二盐酸盐/一水合物43.9g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.64(1H,brs),8.10(1H,s),8.03(3H,brs),7.89(2H,d,J＝8.8Hz),7.79(2H,d,J＝8.8Hz),3.42(2H,dd,J＝6.6,14.4Hz),2.97-2.85(2H,m),2.62(2H,d,J＝7.0Hz),1.92-1.77(2H,m),1.67-1.54(2H,m),0.92(3H,t,J＝7.5Hz).
实施例8
[化学式47]
将4-((5-(5-氯-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈1.00g、二甲基亚砜6mL、邻苯二甲酰亚胺钾0.68g及碘化锂0.38g的悬浮液在40℃下搅拌19小时。在相同温度下加入50％2-丙醇水溶液10mL，冷却至室温。过滤出固体物质，获得淡黄色固体的4-((5-(5-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈1.12g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.79(1H,s),7.96(2H,d,J＝8.8Hz),7.89-7.84(2H,m),7.84-7.79(2H,m),7.77(1H,s),7.68(2H,d,J＝8.8Hz),6.95(3H,t,J＝6.0Hz),3.75(3H,t,J＝6.6Hz),3.45-3.25(2H,m),2.55-2.46(2H,m),1.96-1.85(2H,m),1.68-1.56(2H,m),0.93(3H,t,J＝7.4Hz).
实施例9
[化学式48]
将4-((5-(5-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈0.50g的乙二胺2.5mL溶液在80～90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，加入水0.2mL，在相同温度下搅拌4小时。将水10mL加入到反应混合物，在室温下搅拌30分钟。过滤出固体物质，获得淡黄色固体的4-((5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈0.31g。
MS m/z(M-H)：333
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.78(1H,s),8.00-7.93(3H,m),7.71-7.65(2H,m),7.11-6.99(1H,m),3.55-3.15(2H,m),3.09(1H,dd,J＝6.6,12.2Hz),2.66(2H,t,J＝6.6Hz),2.53-2.43(2H,m),1.70-1.54(4H,m),0.92(3H,t,J＝7.4Hz).
实施例10
[化学式49]
将4-((5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈/二盐酸盐/一水合物40.0g、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸22.9g、1-羟基苯并三唑一水合物2.88g及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐21.6g依次加入到N,N-二异丙基乙胺43.8g的N-甲基-2-吡咯烷酮160mL溶液中，在20～30℃下搅拌7小时30分钟。将2-甲基四氢呋喃200mL加入到反应混合物中之后，依次加入10％氯化钠水溶液200mL及25％氢氧化钠水溶液43.4mL。分离出有机层，加入10％柠檬酸水溶液200mL之后，加入醋酸28.0mL。分离出有机层，以10％氯化钠水溶液清洗。
将水80mL加入到得到的有机层之后，在40℃加入37％盐酸74.1g，在相同温度下搅拌4小时30分钟。将水280mL加入到反应混合物，冷却至30℃之后，加入25％氢氧化钠水溶液116mL。在20～30℃下搅拌1小时之后，冷却至10℃，在相同温度下搅拌5小时。过滤出固体物质，获得淡黄色固体的(S)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊烯-1-基)-2-丙酰胺/二水合物41.1g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.78(1H,s),8.00-7.94(3H,m),7.92(1H,t,J＝6.0Hz),7.68(2H,d,J＝8.8Hz),7.20(1H,t,J＝5.6Hz),3.45-3.37(2H,m),3.29-3.23(2H,m),2.98-2.88(1H,m),2.45(2H,t,J＝7.0Hz),2.20(3H,s),1.89(1H,brs),1.74-1.55(4H,m),1.11(3H,d,J＝6.8Hz),0.92(3H,t,J＝7.5Hz).
实施例11
[化学式50]
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐25.3g、乙基(羟基亚氨基)氰基乙酸酯18.7g及4-甲基吗啉40.0g依次加入到N,N-二甲基乙酰胺200mL之后，冷却至10℃，加入(S)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊烯-1-基)-2-丙酰胺/二水合物40.0g及4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐21.8g，在10～15℃下搅拌5小时45分钟。将4-甲基-2-戊酮盐400mL加入到反应混合物中之后，加入15％氯化钠水溶液400mL。在室温静置一晩之后，将25％氢氧化钠水溶液48mL加入到反应混合物，在30～40℃下搅拌20分钟。分离出有机层，以10％氯化钠水溶液清洗。将水400mL及醋酸17.2mL依次加入到得到的有机层中。分离出水层，加入甲醇400mL，冷却至30℃之后，加入25％氢氧化钠水溶液35.1mL，在20～30℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至10℃，在0～10℃下搅拌2小时。过滤出固体物质，获得淡黄色固体的(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺43.1g。
产业上的可利用性
本发明的制造方法作为具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物的工业制造方法有用，本发明的化合物作为用于具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物的工业制造方法的中间体有用。

Claims (13)

1.一种通式[5]所示的化合物或者其盐的制造方法，
式中，R1表示可被取代的C1-6烷基，该方法包括：
使通式[1]所示的化合物或者其盐与通式[2]所示的化合物或者其盐或者六亚甲基四胺反应，制造通式[3]所示的化合物或者其盐之后，根据需要，对得到的化合物或者其盐实施脱保护反应或者水解反应的工序，
式中，R1表示可被取代的C1-6烷基；X1表示离去基，
式中，R2表示氢原子或者氨基保护基；R3表示氢原子或者氨基保护基，或者R2及R3成为一体而表示可被取代的邻苯二甲酰基，
式中，R4表示通式[4]所示的基团或者六亚甲基四胺鎓基；R1具有与上述相同的意思，
式中，*表示键合位置；R2及R3具有与上述相同的意思。
2.一种通式[5]所示的化合物或者其盐的制造方法，
式中，R1表示可被取代的C1-6烷基，该方法包括：
(1)
使通式[6]所示的化合物或者其盐与4-氨基苄腈或者其盐反应，制造通式[7]所示的化合物或者其盐的工序；
式中，R1表示可被取代的C1-6烷基；X2表示离去基；X3表示离去基，
式中，R1及X2具有与上述相同的意思，
(2)
使通式[7]所示的化合物或者其盐与通式[8]所示的化合物反应，制造通式[1]所示的化合物或者其盐的工序；
式中，X1表示离去基，
式中，R1及X1具有与上述相同的意思，
以及
(3)
使通式[1]所示的化合物或者其盐与通式[2]所示的化合物或者其盐或者六亚甲基四胺反应，制造通式[3]所示的化合物或者其盐之后，根据需要，对得到的化合物或者其盐实施脱保护反应或者水解反应的工序，
式中，R2表示氢原子或者氨基保护基；R3表示氢原子或者氨基保护基，或者R2及R3成为一体而表示可被取代的邻苯二甲酰基，
式中，R4表示通式[4]所示的基团或者六亚甲基四胺鎓基；R1具有与上述相同的意思，
式中，*表示键合位置；R2及R3具有与上述相同的意思。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
R1为C2-4烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制造方法，其中，
R2为C1-6烷氧羰基；R3为C1-6烷氧羰基。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的制造方法，其中，
X2为碘原子；X3为氯原子。
6.一种通式[13]所示的化合物或者其盐的制造方法，
式中，R1表示可被取代的C1-6烷基；R6表示氢原子或者可被取代的C1-6烷基；R7表示可被取代的C1-6烷基，该方法包括：
(1)
使通式[1]所示的化合物或者其盐与通式[2]所示的化合物或者其盐或者六亚甲基四胺反应，制造通式[3]所示的化合物或者其盐之后，根据需要，对得到的化合物或者其盐实施脱保护反应或者水解反应，制造通式[5]所示的化合物或者其盐的工序；
式中，R1表示可被取代的C1-6烷基；X1表示离去基，
式中，R2表示氢原子或者氨基保护基；R3表示氢原子或者氨基保护基，或者R2及R3成为一体而表示可被取代的邻苯二甲酰基，
式中，R4表示通式[4]所示的基团或者六亚甲基四胺鎓基；R1具有与上述相同的意思，
式中，*表示键合位置；R2及R3具有与上述相同的意思，
式中，R1具有与上述相同的意思，
(2)
使通式[5]所示的化合物或者其盐与通式[9]所示的化合物或者其盐反应，制造通式[10]所示的化合物或者其盐的工序；
式中，R5表示氨基保护基，X4表示羟基或者离去基，
式中，R1及R5具有与上述相同的意思，
(3)
对通式[10]所示的化合物或者其盐实施脱保护反应，制造通式[11]所示的化合物或者其盐的工序；
式中，R1具有与上述相同的意思，
以及
(4)
使通式[11]所示的化合物或者其盐与通式[12]所示的化合物或者其盐反应的工序，
式中，R6表示氢原子或者可被取代的C1-6烷基；R7表示可被取代的C1-6烷基；X5表示羟基或者离去基。
7.根据权利要求6所述的制造方法，其中，
R1为C2-4烷基。
8.根据权利要求6或7所述的制造方法，其中，
R2为C1-6烷氧羰基；R3为C1-6烷氧羰基。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的制造方法，其中，
R6为C1-4烷基；R7为C1-4烷基。
10.一种通式[14]所示的化合物或者其盐，
式中，R1表示可被取代的C1-6烷基；R8表示离去基、通式[4a]所示的基团或者六亚甲基四胺鎓基，
式中，R2a表示C1-6烷氧羰基；R3a表示C1-6烷氧羰基；*表示键合位置。
11.根据权利要求10所述的化合物或者其盐，其中，
R1为C2-4烷基；R8为离去基。
12.根据权利要求10所述的化合物或者其盐，其中，
R1为C2-4烷基；R8为通式[4a]所示的基团，
式中，R2a表示C1-6烷氧羰基；R3a表示C1-6烷氧羰基；*表示键合位置。
13.一种N2-(4-氰基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺盐酸盐。
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