KR102032140B1 - 함질소 복소환 화합물의 제조 방법 및 그 중간체 - Google Patents

함질소 복소환 화합물의 제조 방법 및 그 중간체 Download PDF

Info

Publication number
KR102032140B1
KR102032140B1 KR1020187000990A KR20187000990A KR102032140B1 KR 102032140 B1 KR102032140 B1 KR 102032140B1 KR 1020187000990 A KR1020187000990 A KR 1020187000990A KR 20187000990 A KR20187000990 A KR 20187000990A KR 102032140 B1 KR102032140 B1 KR 102032140B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
alkyl
general formula
salt
alkoxycarbonyl
Prior art date
Application number
KR1020187000990A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180011848A (ko
Inventor
유스케 나가토
신스케 미즈모토
타츠야 무라카미
토모유키 타나카
Original Assignee
후지필름 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 후지필름 가부시키가이샤 filed Critical 후지필름 가부시키가이샤
Publication of KR20180011848A publication Critical patent/KR20180011848A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102032140B1 publication Critical patent/KR102032140B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

우수한 FLT3 저해 활성을 갖고, 의약품의 원약으로서 유용한 함질소 복소환 화합물의 공업적 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다. 일반식 [14](식 중, R1은 치환되어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고; R8은 탈리기 등을 나타냄)로 나타나는 화합물 또는 그 염을 이용하는 제조 방법을 제공한다.

Description

함질소 복소환 화합물의 제조 방법 및 그 중간체
본 발명은, Fms 유사 타이로신 키나제 3 저해제로서 유용한 함질소 복소환 화합물의 제조 방법 및 그 중간체에 관한 것이다.
Fms 유사 타이로신 키나제 3(FLT3)은, 수용체형 타이로신 키나제의 클래스 III에 속하는 단백질이며, N말 세포 외 도메인에 5개의 immunoglobulin-like motif, C말에 2개의 kinase domain을 갖는다. FLT3은, 정상적인 CD34 양성 인간 골수 전구 세포 및 수상 조세포(樹狀祖細胞) 상에 발현이 확인되고, 이들 세포의 증식·분화 등에 중요한 역할을 한다. 또, FLT3의 리간드(FL)는, 골수 간질 세포 및 T 세포에 발현하여, 다수의 조혈 계통의 세포 발생에 영향을 줌과 함께, 다른 성장 인자와의 상호 작용에 의하여 줄기 세포, 전구 세포, 수상 세포 및 내추럴 킬러 세포의 증식을 자극하는 사이토카인 중 하나이다.
FLT3은, FL이 결합하면 2량체화하고, 자기 인산화에 의하여 활성화된다. 그 결과, PI3 및 RAS 시그널 전달 경로의 AKT 및 ERK의 인산화가 야기된다. FLT3은 조혈 세포의 증식·분화에 중요한 역할을 한다.
정상적인 골수에서는, FLT3의 발현은 조기 전구 세포에 제한되지만, 혈액암에서는, FLT3이 과잉으로 발현하거나 혹은 FLT3이 변이를 일으킴으로써, 상기 시그널 전달 경로의 활성화를 통하여 암의 증식 악성화에 기여한다. 혈액암으로서는, 예를 들면, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 미분화 대세포 림프종(ALCL), 전(前)림프구성 백혈병(PML), 청년성 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T 세포 백혈병(ATL), 골수 이형성 증후군(MDS) 및 골수 증식성 질환(MPD)이 포함된다.
예를 들면, 우수한 FLT3 저해 활성을 갖고, 의약품의 원약(原藥)으로서 유용한 함질소 복소환 화합물 및 그 제조 방법이 보고되어 있다(특허문헌 1, 2).
특허문헌 1: 국제 공개공보 제2013/157540호 특허문헌 2: 국제 공개공보 제2015/056683호
우수한 FLT3 저해 활성을 갖고, 의약품의 원약으로서 유용한 함질소 복소환 화합물의 공업적 제조 방법이 요망되고 있다.
본 발명은, 우수한 FLT3 저해 활성을 갖고, 의약품의 원약으로서 유용한 함질소 복소환 화합물의 공업적 제조 방법 및 그 중간체를 제공하는 것을 해결해야 하는 과제로 했다.
이와 같은 상황 아래, 본 발명자들은, 예의 연구를 행한 결과, 이하에 나타내는 제조 방법에 의하여, 우수한 FLT3 저해 활성을 갖고, 의약품의 원약으로서 유용한 함질소 복소환 화합물을 공업적으로 제조할 수 있는 것을 발견했다. 또한 본 발명자들은, 일반식 [14]로 나타나는 화합물이, 유용한 중간체인 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은, 이하를 제공한다.
<1>
일반식 [1]
[화학식 1]
Figure 112018003488343-pct00001
(식 중, R1은 치환되어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고; X1은 탈리기를 나타냄)로 나타나는 화합물 또는 그 염에, 일반식 [2]
[화학식 2]
Figure 112018003488343-pct00002
(식 중, R2는 수소 원자 혹은 아미노 보호기를 나타내고; R3은 수소 원자 혹은 아미노 보호기를 나타내며, 또는 R2 및 R3은, 하나가 되어, 치환되어도 되는 프탈로일기를 나타냄)로 나타나는 화합물 혹은 그 염 또는 헥사메틸렌테트라민을 반응시켜, 일반식 [3]
[화학식 3]
Figure 112018003488343-pct00003
(식 중, R4는 일반식 [4]
[화학식 4]
Figure 112018003488343-pct00004
(식 중, *는 결합 위치를 나타내고; R2 및 R3은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 기 또는 헥사메틸렌테트라미늄기를 나타내고; R1은 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 나타나는 화합물 또는 그 염을 제조한 후, 필요에 따라, 얻어진 화합물 또는 그 염을 탈보호 반응 또는 가수 분해 반응을 행하는 공정을 포함하는, 일반식 [5]
[화학식 5]
Figure 112018003488343-pct00005
(식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
<2>
(1) 일반식 [6]
[화학식 6]
Figure 112018003488343-pct00006
(식 중, X2는 탈리기를 나타내고; X3은 탈리기를 나타내며; R1은 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 나타나는 화합물 또는 그 염에, 4-아미노벤조나이트릴 또는 그 염을 반응시켜, 일반식 [7]
[화학식 7]
Figure 112018003488343-pct00007
(식 중, R1 및 X2는 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정;
(2) 일반식 [7]로 나타나는 화합물 또는 그 염에, 일반식 [8]
[화학식 8]
Figure 112018003488343-pct00008
(식 중, X1은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물을 반응시켜, 일반식 [1]
[화학식 9]
Figure 112018003488343-pct00009
(식 중, R1 및 X1은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정;
(3) 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염에, 일반식 [2]
[화학식 10]
Figure 112018003488343-pct00010
(식 중, R2 및 R3은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물 혹은 그 염 또는 헥사메틸렌테트라민을 반응시켜, 일반식 [3]
[화학식 11]
Figure 112018003488343-pct00011
(식 중, R1 및 R4는 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 나타나는 화합물 또는 그 염을 제조한 후, 필요에 따라, 얻어진 화합물 또는 그 염을 탈보호 반응 또는 가수 분해 반응을 행하는 공정을 포함하는, 일반식 [5]
[화학식 12]
Figure 112018003488343-pct00012
(식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
<3>
R1이 C2-4 알킬기인, <1> 또는 <2>에 기재된 제조 방법.
<4>
R2가 C1-6 알콕시카보닐기이며; R3이 C1-6 알콕시카보닐기인, <1> 내지 <3> 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
<5>
X2가 아이오딘 원자이며; X3이 염소 원자인, <2> 내지 <4> 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
<6>
(1) 일반식 [1]
[화학식 13]
Figure 112018003488343-pct00013
(식 중, R1 및 X1은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물 또는 그 염에, 일반식 [2]
[화학식 14]
Figure 112018003488343-pct00014
(식 중, R2 및 R3은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물 혹은 그 염 또는 헥사메틸렌테트라민을 반응시켜, 일반식 [3]
[화학식 15]
Figure 112018003488343-pct00015
(식 중, R1 및 R4는 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 나타나는 화합물 또는 그 염을 제조한 후, 필요에 따라, 얻어진 화합물 또는 그 염을 탈보호 반응 또는 가수 분해 반응을 행하여, 일반식 [5]
[화학식 16]
Figure 112018003488343-pct00016
(식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정;
(2) 일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염에, 일반식 [9]
[화학식 17]
Figure 112018003488343-pct00017
(식 중, R5는 아미노 보호기를 나타내고, X4는 하이드록실기 또는 탈리기를 나타냄)로 나타나는 화합물 또는 그 염을 반응시켜, 일반식 [10]
[화학식 18]
Figure 112018003488343-pct00018
(식 중, R1 및 R5는 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 나타나는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정;
(3) 일반식 [10]으로 나타나는 화합물 또는 그 염을 탈보호 반응을 행하여, 일반식 [11]
[화학식 19]
Figure 112018003488343-pct00019
(식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정;
(4) 일반식 [11]로 나타나는 화합물 또는 그 염에, 일반식 [12]
[화학식 20]
Figure 112018003488343-pct00020
(식 중, R6은 수소 원자 또는 치환되어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고; R7은 치환되어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내며; X5는 하이드록실기 또는 탈리기를 나타냄)로 나타나는 화합물 또는 그 염을 반응시키는 공정;을 포함하는, 일반식 [13]
[화학식 21]
Figure 112018003488343-pct00021
(식 중, R1, R6 및 R7은 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 나타나는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
<7>
R1이 C2-4 알킬기인, <6>에 기재된 제조 방법.
<8>
R2가 C1-6 알콕시카보닐기이며; R3이 C1-6 알콕시카보닐기인, <6> 또는 <7>에 기재된 제조 방법.
<9>
R6이 C1-4 알킬기이며; R7이 C1-4 알킬기인, <6> 내지 <8> 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
<10>
일반식 [14]
[화학식 22]
Figure 112018003488343-pct00022
(식 중, R8은 탈리기, 일반식 [4a]
[화학식 23]
Figure 112018003488343-pct00023
(식 중, R2a는 C1-6 알콕시카보닐기를 나타내고; R3a는 C1-6 알콕시카보닐기를 나타내며; *는 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 기 또는 헥사메틸렌테트라미늄기를 나타내고; R1은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물 또는 그 염.
<11>
R1이 C2-4 알킬기이며; R8이 탈리기인, <10>에 기재된 화합물 또는 그 염.
<12>
R1이 C2-4 알킬기이며; R8이 일반식 [4a]
[화학식 24]
Figure 112018003488343-pct00024
(식 중, R2a, R3a 및 *는 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 기인, <10>에 기재된 화합물 또는 그 염.
<13>
N2-(4-사이아노페닐)-5-아이오도-N4-프로필피리미딘-2,4-다이아민 염산염.
본 발명의 제조 방법은, 우수한 FLT3 저해 활성을 갖고, 의약품의 원약으로서 유용한 함질소 복소환 화합물의 공업적 제조 방법으로서 유용하다.
본 발명의 화합물은, 우수한 FLT3 저해 활성을 갖고, 의약품의 원약으로서 유용한 함질소 복소환 화합물의 공업적 제조 방법에 이용되는 중간체로서 유용하다.
본 발명에 대하여 이하에 상세하게 설명한다.
본 발명에 있어서, 특별히 설명하지 않는 한, %는 질량%이다.
본 발명에 있어서, 특별히 설명하지 않는 한, 각 용어는 다음의 의미를 갖는다.
할로젠 원자란, 염소 원자, 브로민 원자 또는 아이오딘 원자를 의미한다.
C1-6 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, 펜틸, 아이소펜틸, 2-메틸뷰틸, 2-펜틸, 3-펜틸 및 헥실기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6 알킬기를 의미한다.
C1-4 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 tert-뷰틸기를 의미한다.
C2-4 알킬기란, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 tert-뷰틸기를 의미한다.
아릴기란, 페닐 또는 나프틸기를 의미한다.
아르 C1-6 알킬기란, 벤질, 다이페닐메틸, 트리틸, 펜에틸, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필 및 나프틸메틸기 등의 아르 C1-6 알킬기를 의미한다.
C1-6 알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6 알킬옥시기를 의미한다.
C1-6 알콕시 C1-6 알킬기란, 메톡시메틸 및 1-에톡시에틸기 등의 C1-6 알킬옥시 C1-6 알킬기를 의미한다.
C2-6 알칸오일기란, 아세틸, 프로피온일, 발레릴, 아이소발레릴 및 피발로일기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2-6 알칸오일기를 의미한다.
아로일기란, 벤조일 또는 나프토일기를 의미한다.
복소환식 카보닐기란, 퓨로일, 테노일(thenoyl), 피롤리딘일카보닐, 피페리딘일카보닐, 피페라진일카보닐, 모폴린일카보닐 또는 피리딘일카보닐기를 의미한다.
아실기란, 폼일기, C2-6 알칸오일기, 아로일기 또는 복소환식 카보닐기를 의미한다.
C1-6 알콕시카보닐기란, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 아이소프로폭시카보닐, tert-뷰톡시카보닐 및 1,1-다이메틸프로폭시카보닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6 알킬옥시카보닐기를 의미한다.
C3-6 알콕시카보닐기란, 프로폭시카보닐, 아이소프로폭시카보닐, tert-뷰톡시카보닐 및 1,1-다이메틸프로폭시카보닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C3-6 알킬옥시카보닐기를 의미한다.
아르 C1-6 알콕시카보닐기란, 벤질옥시카보닐 및 펜에틸옥시카보닐기 등의 아르 C1-6 알킬옥시카보닐기를 의미한다.
아릴옥시카보닐기란, 페닐옥시카보닐 또는 나프틸옥시카보닐기를 의미한다.
C1-6 알킬아미노기란, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 아이소프로필아미노, 뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, tert-뷰틸아미노, 펜틸아미노 및 헥실아미노기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6 알킬아미노기를 의미한다.
다이(C1-6 알킬)아미노기란, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 다이프로필아미노, 다이아이소프로필아미노, 다이뷰틸아미노, 다이(tert-뷰틸)아미노, 다이펜틸아미노, 다이헥실아미노, (에틸)(메틸)아미노 및 (메틸)(프로필)아미노기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 다이(C1-6 알킬)아미노기를 의미한다.
C1-6 알킬설폰일기란, 메틸설폰일, 에틸설폰일 및 프로필설폰일기 등의 C1-6 알킬설폰일기를 의미한다.
아릴설폰일기란, 벤젠설폰일, 파라-톨루엔설폰일 또는 나프탈렌설폰일기를 의미한다.
C1-6 알킬설폰일옥시기란, 메틸설폰일옥시 및 에틸설폰일옥시기 등의 C1-6 알킬설폰일옥시기를 의미한다.
아릴설폰일옥시기란, 벤젠설폰일옥시 또는 파라-톨루엔설폰일옥시기를 의미한다.
실릴기란, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴 또는 트라이뷰틸실릴기를 의미한다.
탈리기란, 할로젠 원자, C1-6 알킬설폰일옥시기 또는 아릴설폰일옥시기를 의미한다. C1-6 알킬설폰일옥시기 및 아릴설폰일옥시기는, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 된다.
치환기군 A 및 치환기군 B는, 각각 이하의 기를 의미한다.
치환기군 A: 불소 원자, 할로젠 원자, 사이아노기, 보호되어도 되는 아미노기, 보호되어도 되는 하이드록실기, C1-6 알킬기, 아릴기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬아미노기, 다이(C1-6 알킬)아미노기, 옥소기.
치환기군 B: 불소 원자, 할로젠 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기.
아미노 보호기로서는, 통상의 아미노기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면, 그린즈·프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis) 제5판, 제895~1193페이지, 2014년, 존·와일리·앤드·선즈사(John Wiley & Sons, INC.)에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기 또는 실릴기를 들 수 있다. 이들 기는, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 된다.
하이드록실 보호기로서는, 통상의 하이드록실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면, 그린즈·프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis) 제5판, 제17~471페이지, 2014년, 존·와일리·앤드·선즈사(John Wiley & Sons, INC.)에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, C1-6 알킬기, 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기, 실릴기, 테트라하이드로퓨란일기 또는 테트라하이드로피란일기를 들 수 있다. 이들 기는, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 된다.
지방족 탄화 수소류란, 펜테인, 헥세인, 헵테인, 사이클로헥세인, 메틸사이클로헥세인 또는 에틸사이클로헥세인을 의미한다.
할로젠화 탄화 수소류란, 다이클로로메테인, 클로로폼 또는 다이클로로에테인을 의미한다.
에터류란, 다이에틸에터, 다이아이소프로필에터, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 아니솔, 에틸렌글라이콜다이메틸에터, 다이에틸렌글라이콜다이메틸에터 또는 다이에틸렌글라이콜다이에틸에터를 의미한다.
알코올류란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 뷰탄올, 2-메틸-2-프로판올, 에틸렌글라이콜, 프로필렌글라이콜 또는 다이에틸렌글라이콜을 의미한다.
케톤류란, 아세톤, 2-뷰탄온 또는 4-메틸-2-펜탄온을 의미한다.
에스터류란, 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 아이소프로필 또는 아세트산 뷰틸을 의미한다.
아마이드류란, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 또는 N-메틸피롤리돈을 의미한다.
나이트릴류란, 아세토나이트릴 또는 프로피오나이트릴을 의미한다.
설폭사이드류란, 다이메틸설폭사이드 또는 설포레인을 의미한다.
방향족 탄화 수소류란, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌을 의미한다.
무기 염기란, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 나트륨메톡사이드, tert-뷰톡시나트륨, tert-뷰톡시칼륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 인산 3칼륨, 아세트산 칼륨, 불화 세슘 또는 탄산 세슘을 의미한다.
유기 염기란, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로(5.4.0)운데스-7-엔(DBU), 피리딘, 4-다이메틸아미노피리딘 또는 N-메틸모폴린을 의미한다.
일반식 [1], [2], [3], [5], [6], [7], [9], [10], [11], [12], [13] 및 [14]의 화합물의 염으로서는, 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기와 하이드록실기 및 카복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다.
염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브로민화 수소산, 질산 및 황산 등의 광산과의 염; 폼산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 말산, 타타르산, 아스파라진산, 트라이클로로아세트산 및 트라이플루오로아세트산 등의 유기 카복실산과의 염; 및 메테인설폰산, 벤젠설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 메시틸렌설폰산 및 나프탈렌설폰산 등의 설폰산과의 염 등을 들 수 있다.
산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 암모늄염; 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모폴린, 다이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 프로카인, 다이벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민 등의 함질소 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.
상기한 염 중에서, 바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
R1은, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기이다.
R1의 C1-6 알킬기는, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 된다.
R1이, C1-6 알킬기인 것이 바람직하고, C2-4 알킬기인 것이 보다 바람직하며, 프로필기인 것이 더 바람직하다.
R2는, 수소 원자 또는 아미노 보호기이다.
R2가, 아미노 보호기인 것이 바람직하고, C1-6 알콕시카보닐기인 것이 보다 바람직하며, C3-6 알콕시카보닐기인 것이 더 바람직하고, tert-뷰톡시카보닐기인 것이 특히 바람직하다.
R3은, 수소 원자 또는 아미노 보호기이다.
R3이, 아미노 보호기인 것이 바람직하고, C1-6 알콕시카보닐기인 것이 보다 바람직하며, C3-6 알콕시카보닐기인 것이 더 바람직하고, tert-뷰톡시카보닐기인 것이 특히 바람직하다.
R2 및 R3은, 하나가 되어, 치환되어도 되는 프탈로일기를 형성해도 된다.
R2 및 R3이 하나가 되어 형성하는 프탈로일기는, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 된다.
R2 및 R3이, 하나가 되어, 프탈로일기인 것이 바람직하다.
R2a는 C1-6 알콕시카보닐기이다.
R2a가, C3-6 알콕시카보닐기인 것이 바람직하고, tert-뷰톡시카보닐기인 것이 보다 바람직하다.
R3a는 C1-6 알콕시카보닐기이다.
R3a가, C3-6 알콕시카보닐기인 것이 바람직하고, tert-뷰톡시카보닐기인 것이 보다 바람직하다.
R4는, 일반식 [4]
[화학식 25]
Figure 112018003488343-pct00025
(식 중, R2, R3 및 *는 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 기 또는 헥사메틸렌테트라미늄기이다.
R4가, 일반식 [4]로 나타나는 기인 것이 바람직하다.
바람직한 R2는 상기와 동일하다.
바람직한 R3은 상기와 동일하다.
R5는 아미노 보호기이다.
R5가, C1-6 알콕시카보닐기인 것이 바람직하고, tert-뷰톡시카보닐기인 것이 보다 바람직하다.
R6은 수소 원자 또는 치환되어도 되는 C1-6 알킬기이다.
R6의 C1-6 알킬기는, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 된다.
R6이, C1-6 알킬기인 것이 바람직하고, C1-4 알킬기인 것이 보다 바람직하며, 메틸기인 것이 더 바람직하다.
R7은 치환되어도 되는 C1-6 알킬기이다.
R7의 C1-6 알킬기는, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 된다.
R7이, C1-6 알킬기인 것이 바람직하고, C1-4 알킬기인 것이 보다 바람직하며, 메틸기인 것이 더 바람직하다.
R8은, 탈리기, 일반식 [4a]
[화학식 26]
Figure 112018003488343-pct00026
(식 중, R2a, R3a 및 *는 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 기 또는 헥사메틸렌테트라미늄기이다.
R8이 탈리기 또는 일반식 [4a]로 나타나는 기인 것이 바람직하다.
R8이 탈리기인 경우, 할로젠 원자인 것이 바람직하고, 염소 원자인 것이 보다 바람직하다.
R8이 일반식 [4a]로 나타나는 기인 경우, R2a가 C3-6 알콕시카보닐기이며, R3a가 C3-6 알콕시카보닐기인 일반식 [4a]로 나타나는 기인 것이 바람직하고, 다이(tert-뷰톡시카보닐)아미노기인 것이 보다 바람직하다.
바람직한 R2a는 상기와 동일하다.
바람직한 R3a는 상기와 동일하다.
X1은 탈리기이다.
X1이, 할로젠 원자, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-6 알킬설폰일옥시기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 아릴설폰일옥시기인 것이 바람직하고, 할로젠 원자인 것이 보다 바람직하며, 염소 원자인 것이 더 바람직하다.
X2는 탈리기이다.
X2가, 할로젠 원자인 것이 바람직하고, 아이오딘 원자인 것이 보다 바람직하다.
X3은 탈리기이다.
X3이, 할로젠 원자인 것이 바람직하고, 염소 원자인 것이 보다 바람직하다.
X4는 하이드록실기 또는 탈리기이다.
X4가 하이드록실기인 것이 바람직하다.
X4가 탈리기인 경우, X4가, 할로젠 원자인 것이 바람직하고, 염소 원자인 것이 보다 바람직하다.
X5는 하이드록실기 또는 탈리기이다.
X5가 하이드록실기인 것이 바람직하다.
X5가 탈리기인 경우, X5가, 할로젠 원자인 것이 바람직하고, 염소 원자인 것이 보다 바람직하다.
일반식 [14]의 화합물 또는 그 염에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등)가 존재하는 경우, 본 발명은, 그들 이성체를 포함하고, 무수물, 용매화물, 수화물 및 다양한 형상의 결정을 포함하는 것이다.
다음으로 본 발명 화합물에 대하여 설명한다.
본 발명 화합물은, 일반식 [14]
[화학식 27]
Figure 112018003488343-pct00027
(식 중, R1 및 R8은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물 또는 그 염이다.
바람직한 R1은 상기와 동일하다.
바람직한 R8은 상기와 동일하다.
다음으로 본 발명의 제조 방법에 대하여 설명한다.
[제조 방법 A]
[화학식 28]
Figure 112018003488343-pct00028
(식 중, R1, X1, X2 및 X3은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
<제1 공정>
일반식 [6]으로 나타나는 화합물로서는, 예를 들면, 2-클로로-5-아이오도-N-프로필피리미딘-4-아민 등이 알려져 있다.
일반식 [7]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 산의 존재하, 일반식 [6]으로 나타나는 화합물 또는 그 염에 4-아미노벤조나이트릴 또는 그 염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화 수소류, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로서는, 아마이드류를 들 수 있으며, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 N-메틸피롤리돈이 보다 바람직하고, N-메틸피롤리돈이 더 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [6]으로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~500배량(v/w)이면 된다.
이 반응에 사용되는 산으로서는, 염산, 브로민화 수소산, 질산 및 황산 등의 광산; 및, 메테인설폰산, 벤젠설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 메시틸렌설폰산, 나프탈렌설폰산 및 캄퍼설폰산 등의 설폰산을 들 수 있으며, 염산 및 캄퍼설폰산이 바람직하고, 염산이 보다 바람직하다.
산의 사용량은, 일반식 [6]으로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 0.5~5배몰이면 된다.
4-아미노벤조나이트릴의 사용량은, 일반식 [6]으로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서, 30분간~48시간 실시하면 된다.
일반식 [7]로 나타나는 화합물은, 염으로서 단리(單離)하는 것이 바람직하다. 바람직한 염으로서는, 염산염을 들 수 있다. 염산염으로서 단리함으로써, 일반식 [7]로 나타나는 화합물을 고수율, 고순도 및 간편한 조작으로 얻을 수 있다.
<제2 공정>
일반식 [8]로 나타나는 화합물로서는, 예를 들면, 5-클로로-1-펜틴 등이 알려져 있다.
일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 팔라듐 촉매의 존재하, 구리염의 존재하 및 염기의 존재하, 일반식 [7]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 일반식 [8]로 나타나는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화 수소류, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로서는, 에터류 및 아마이드류를 들 수 있으며, 테트라하이드로퓨란 및 N,N-다이메틸폼아마이드가 보다 바람직하고, 테트라하이드로퓨란이 더 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [7]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~500배량(v/w)이면 된다.
일반식 [8]로 나타나는 화합물의 사용량은, 일반식 [7]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 된다.
이 반응에 사용되는 팔라듐 촉매로서는, 팔라듐-탄소 및 팔라듐흑 등의 금속 팔라듐; 염화 팔라듐 등의 무기 팔라듐염; 아세트산 팔라듐 등의 유기 팔라듐염; 클로로(2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)(2-(2-아미노에틸)페닐)팔라듐(II); 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드, 비스(다이-tert-뷰틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 다이클로라이드, (E)-다이(μ-아세테이토)비스(오쏘-(다이-오쏘-톨릴포스피노)벤질)다이팔라듐(II) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 등의 유기 팔라듐 착체와 폴리머 담지 비스(아세테이토)트라이페닐포스핀팔라듐(II) 및 폴리머 담지 다이(아세테이토)다이사이클로헥실페닐포스핀팔라듐(II) 등의 폴리머 담지 유기 팔라듐 착체 등을 들 수 있으며, 유기 팔라듐 착체가 바람직하다.
팔라듐 촉매의 사용량은, 일반식 [7]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 0.0001~2배몰, 바람직하게는 0.001~0.2배몰이면 된다.
이 반응에 사용되는 구리염으로서는, 염화 구리(I), 브로민화 구리(I), 아이오딘화 구리(I) 및 아세트산 구리(II)를 들 수 있으며, 아이오딘화 구리(I)가 바람직하다.
구리염의 사용량은, 일반식 [7]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 0.0001~2배몰, 바람직하게는 0.001~0.5배몰이면 된다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 유기 염기를 들 수 있으며, 트라이에틸아민 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민이 바람직하고, 트라이에틸아민이 보다 바람직하다.
염기의 사용량은, 일반식 [7]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여 0.1~50배몰, 바람직하게는 1~10배몰이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서, 30분간~48시간 실시하면 된다.
이 공정으로서는, 5-클로로-1-펜틴을 이용하는 제조 방법이 바람직하다.
5-클로로-1-펜틴을 이용하는 제조 방법에 의하여, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염을, 고수율, 고순도 및 간편한 조작으로 제조할 수 있다.
또, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 안정적인 화합물이며, 취급이 용이하다.
일반식 [7]로 나타나는 화합물 또는 그 염으로부터의 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서는, 이하의 방법도 이용할 수 있다.
[화학식 29]
Figure 112018003488343-pct00029
(식 중, R1, X1 및 X2는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
일반식 [15]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 팔라듐 촉매의 존재하, 구리염의 존재하 및 염기의 존재하, 일반식 [7]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 4-펜틴-1-올을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조 방법 A <제2 공정>에 준하여 행하면 된다.
일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 염기의 존재하, 일반식 [15]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 설폰일 할라이드를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화 수소류, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로서는, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류 및 아마이드류를 들 수 있으며, 할로젠화 탄화 수소류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [15]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~500배량(v/w)이면 된다.
이 반응에 사용되는 설폰일 할라이드로서는, 예를 들면, 메테인설폰일 클로라이드, 트라이플루오로메테인설폰일 클로라이드, 벤젠설폰일 클로라이드 및 파라-톨루엔설폰일 클로라이드를 들 수 있다.
바람직한 설폰일 할라이드로서는, 메테인설폰일 클로라이드 및 파라-톨루엔설폰일 클로라이드를 들 수 있다.
설폰일 할라이드의 사용량은, 일반식 [15]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~10배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 된다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 유기 염기를 들 수 있으며, 트라이에틸아민 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민이 바람직하다.
염기의 사용량은, 일반식 [15]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여 1~10배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서, 30분간~48시간 실시하면 된다.
[제조 방법 B]
[화학식 30]
Figure 112018003488343-pct00030
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염에, 일반식 [2]로 나타나는 화합물 혹은 그 염 또는 헥사메틸렌테트라민을 반응시킨 후, 필요에 따라, 얻어진 화합물 또는 그 염을 탈보호 반응 또는 가수 분해 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
(1a) 암모니아 [2a]를 이용하는 제조 방법
[화학식 31]
Figure 112018003488343-pct00031
(식 중, R1 및 X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 염기의 존재하 또는 부존재하, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 암모니아 [2a] 또는 그 염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화 수소류, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 알코올류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로서는, 아마이드류를 들 수 있으며, N,N-다이메틸아세트아마이드가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배량(v/w)이면 된다.
암모니아의 염으로서는, 예를 들면, 염화 암모늄, 브로민화 암모늄, 아이오딘화 암모늄 및 탄산 암모늄을 들 수 있으며, 아이오딘화 암모늄이 바람직하다.
암모니아 또는 그 염의 사용량은, 일반식 [1]로 나타나는 화합물에 대하여, 1~50배몰, 바람직하게는 1~10배몰이면 된다.
이 반응에 목적에 따라 사용되는 염기로서는, 유기 염기를 들 수 있으며, 트라이에틸아민 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민이 바람직하다.
염기의 사용량은, 일반식 [1]로 나타나는 화합물에 대하여, 1~50배몰, 바람직하게는 1~10배몰이면 된다.
이 반응에는, 염을 첨가해도 된다. 염으로서는, 아이오딘화 칼륨 등을 들 수 있다.
염의 사용량은, 일반식 [1]로 나타나는 화합물에 대하여, 0.1~50배몰, 바람직하게는 0.1~10배몰이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서, 30분간~48시간 실시하면 된다.
(1b) 일반식 [2b]로 나타나는 화합물 또는 그 염을 이용하는 제조 방법
[화학식 32]
Figure 112018003488343-pct00032
(식 중, R1, R2a, R3a 및 X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
일반식 [2b]로 나타나는 화합물로서는, 예를 들면, 다이(tert-뷰톡시카보닐)아민 등이 알려져 있다.
일반식 [3b]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 염기의 존재하, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 일반식 [2b]로 나타나는 화합물 또는 그 염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화 수소류, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로서는, 아마이드류를 들 수 있으며, N-메틸피롤리돈이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배량(v/w)이면 된다.
일반식 [2b]로 나타나는 화합물 또는 그 염의 사용량은, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~10배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 된다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 유기 염기 및 무기 염기를 들 수 있으며, 무기 염기가 바람직하고, 탄산 칼륨이 보다 바람직하다.
염기의 사용량은, 일반식 [1]로 나타나는 화합물에 대하여, 1~50배몰, 바람직하게는 1~10배몰이면 된다.
이 반응에는, 염을 첨가해도 된다. 염으로서는, 아이오딘화 칼륨 등을 들 수 있다.
염의 사용량은, 일반식 [1]로 나타나는 화합물에 대하여, 0.1~50배몰, 바람직하게는 0.1~10배몰이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서, 30분간~48시간 실시하면 된다.
일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 일반식 [3b]로 나타나는 화합물 또는 그 염을 탈보호 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 예를 들면, 그린즈·프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis) 제5판, 제895~1193페이지, 2014년, 존·와일리·앤드·선즈사(John Wiley & Sons, INC.)에 기재된 방법에 의하여 행할 수 있다.
(1c) 프탈이미드칼륨 [2c]를 이용하는 제조 방법
[화학식 33]
Figure 112018003488343-pct00033
(식 중, R1 및 X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
일반식 [3c]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 프탈이미드칼륨 [2c]를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화 수소류, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로서는, 설폭사이드류를 들 수 있으며, 다이메틸설폭사이드가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배량(v/w)이면 된다.
프탈이미드칼륨의 사용량은, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~10배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 된다.
프탈이미드칼륨은, 예를 들면, 프탈이미드 및 탄산 칼륨을 이용하여, 계내(系內)에서 조제해도 된다.
이 반응에는, 염을 첨가하는 것이 바람직하다.
염으로서는, 아이오딘화 나트륨, 아이오딘화 칼륨 및 아이오딘화 리튬을 들 수 있으며, 아이오딘화 리튬이 바람직하다.
염의 사용량은, 일반식 [1]로 나타나는 화합물에 대하여, 0.1~50배몰, 바람직하게는 0.1~10배몰이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서, 30분간~48시간 실시하면 된다.
일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 일반식 [3c]로 나타나는 화합물 또는 그 염을 탈보호 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 예를 들면, 그린즈·프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis) 제5판, 제895~1193페이지, 2014년, 존·와일리·앤드·선즈사(John Wiley & Sons, INC.)에 기재된 방법에 의하여 행할 수 있다.
구체적으로는, 하이드라진 또는 에틸렌다이아민을 이용하는 방법을 들 수 있으며, 에틸렌다이아민을 이용하는 방법이 바람직하다.
(1d) 헥사메틸렌테트라민을 이용하는 제조 방법
[화학식 34]
Figure 112018003488343-pct00034
(식 중, R4a는, 헥사메틸렌테트라미늄기를 나타내고; R1 및 X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
일반식 [3d]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 헥사메틸렌테트라민을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화 수소류, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로서는, 아마이드류를 들 수 있다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [1]로 나타나는 화합물에 대하여, 1~50배량(v/w)이면 된다.
헥사메틸렌테트라민의 사용량은, 일반식 [1]로 나타나는 화합물에 대하여, 1~10배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서, 30분간~48시간 실시하면 된다.
일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 일반식 [3d]로 나타나는 화합물 또는 그 염을 하이드라진 및/또는 산에 의한 가수 분해 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 예를 들면, 실험 화학 강좌, 제4판, 제20권, 제284~292페이지, 1992년, 마루젠에 기재된 방법에 의하여 행할 수 있다.
제조 방법 B에서는, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염에, R2 및 R3 중 적어도 한쪽이 아미노 보호기인 일반식 [2]로 나타나는 화합물 혹은 그 염 또는 헥사메틸렌테트라민을 반응시키는 경우, 얻어지는 화합물 또는 그 염을 탈보호 반응 또는 가수 분해 반응을 행할 수 있다.
제조 방법 B로서는, 제조 방법 (1a), 제조 방법 (1b) 및 제조 방법 (1c)가 바람직하며, 제조 방법 (1b)가 보다 바람직하고, R2a가 C3-6 알콕시카보닐기이며, R3a가 C3-6 알콕시카보닐기인 일반식 [2b]로 나타나는 화합물 또는 그 염을 이용하는 제조 방법 (1b)가 더 바람직하고, 다이(tert-뷰톡시카보닐)아민을 이용하는 제조 방법 (1b)가 특히 바람직하다.
다이(tert-뷰톡시카보닐)아민을 이용함으로써, 일반식 [3b]로 나타나는 화합물 또는 그 염을, 고수율, 고순도 및 간편한 조작으로 제조할 수 있다. 또, 반응 시간이 단축되고, 반응을 보다 저온에서 실시하는 것이 가능해진다.
또, 일반식 [3b]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 부피 밀도가 높고, 취급이 용이하다.
또한, 일반식 [3b]로 나타나는 화합물 또는 그 염을 이용함으로써, 일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염을, 고수율, 고순도 및 간편한 조작으로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법의 일례를 이하에 나타낸다.
[화학식 35]
Figure 112018003488343-pct00035
한편, 이하의 제조 방법이, 특허문헌 2에 기재되어 있다.
[화학식 36]
Figure 112018003488343-pct00036
본 발명의 식 [C]로 나타나는 화합물의 염산염은, 신규 화합물이다.
식 [C]로 나타나는 화합물의 염산염은, 재결정을 필요로 하지 않고, 수율 75%, 순도 99%로 얻어졌다. 한편, 특허문헌 2에 기재된 제조 방법은, 재결정을 필요로 하고, 수율 40%였다.
본 발명의 제조 방법은, 특허문헌 2에 기재되어 있는 제조 방법보다 우수하다.
식 [C]로 나타나는 화합물의 염산염은, 유용한 화합물이다.
본 발명의 식 [E]로 나타나는 화합물은, 신규 화합물이다.
식 [J]로 나타나는 화합물 대신에, 식 [D]로 나타나는 화합물을 이용함으로써, 팔라듐 촉매 및 아이오딘화 구리(I)의 사용량은, 크게 저감되었다. 그 결과, 식 [E]로 나타나는 화합물의 잔류 금속의 양이, 큰폭으로 저감되었다.
또, 식 [D]로 나타나는 화합물은, 식 [J]로 나타나는 화합물보다 저가이며, 입수가 용이하다.
본 발명의 제조 방법은, 특허문헌 2에 기재되어 있는 제조 방법보다 우수하다.
식 [D]로 나타나는 화합물을 이용하는 제조 방법은 유용하다.
식 [E]로 나타나는 화합물 및 식 [G]로 나타나는 화합물은, 유용한 화합물이다.
[제조 방법 C]
[화학식 37]
Figure 112018003488343-pct00037
(식 중, R1, R5, R6, R7, X4 및 X5는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
<제1 공정>
(1a) X4가 하이드록실기인 경우
일반식 [9]로 나타나는 화합물로서 예를 들면, N-(tert-뷰톡시카보닐)-N-메틸-L-알라닌이 알려져 있다.
일반식 [10]으로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 축합제 또는 산 할로젠화물의 존재하, 염기의 존재하, 일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 일반식 [9]로 나타나는 화합물 또는 그 염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 예를 들면, 케미컬·리뷰즈(Chemical Reviews), 제97권, 2243페이지, 1997년, 케미컬·신세시스·오브·내츄럴·프로덕트·펩타이드: 커플링·메소드·포·더·인코포레이션·오브·논코디드·아미노·애시드·인투·펩타이드(Chemical Synthesis of Natural Product Peptides: Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides) 또는 테트라헤드론(Tetrahedron) 2004년, 제60권, 2447페이지, 리센트·디벨로프먼트·오브·펩타이드·커플링·리젠트·인·오가닉·신세시스(Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis)에 기재된 방법에 의하여 행할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로서는, 아마이드류를 들 수 있으며, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 N-메틸피롤리돈이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~500배량(v/w)이면 된다.
이 반응에 이용되는 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다.
바람직한 염기로서는, 유기 염기를 들 수 있으며, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 및 4-메틸모폴린이 보다 바람직하고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 및 4-메틸모폴린이 더 바람직하다.
염기의 사용량은, 일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배몰, 바람직하게는 1~10배몰이면 된다.
이 반응에 사용되는 축합제로서는, 예를 들면, N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드(DIC), N,N'-다이-(tert-뷰틸)카보다이이미드, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(tert-뷰틸)-N'-에틸카보다이이미드(BEC), N-사이클로헥실-N'-(2-모폴리노에틸)카보다이이미드(CMC) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC) 등의 카보다이이미드류; 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI) 및 1,1'-카보닐다이(1,2,4-트라이아졸)(CDT) 등의 이미다졸륨류; 다이페닐포스포릴아자이드 등의 산 아자이드류; 다이에틸포스포릴사이아나이드 등의 산 사이아나이드류; 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-다이하이드로퀴놀린; O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)유로늄헥사플루오로포스페이트(HBPyU), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스(펜타메틸렌)유로늄헥사플루오로포스페이트(HBPipU), O-(6-클로로벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트(HCTU), O-(3,4-다이하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트라이아진-3-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트(HDBTU), O-(2-옥소-1(2H)피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트(TPTU), O-((에톡시카보닐)사이아노메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트(HOTU), O-((에톡시카보닐)사이아노메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트(TOTU), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(N-석신이미딜)유로늄헥사플루오로포스페이트(HSTU), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(N-석신이미딜)유로늄테트라플루오로보레이트(TSTU), 다이피롤리디노(N-석신이미딜옥시)카베늄헥사플루오로포스페이트(HSPyU) 및 S-(1-옥시도-2-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸싸이오유로늄테트라플루오로보레이트(TOTT) 등의 유로늄류를 들 수 있다.
바람직한 축합제로서는, 카보다이이미드류를 들 수 있으며, EDC가 보다 바람직하다.
축합제의 사용량은, 일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 된다.
축합제로서 카보다이이미드류를 이용하는 경우, 첨가제를 첨가하는 것이 바람직하다.
첨가제로서는, 예를 들면, 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(HOAT) 및 에틸(하이드록시이미노)사이아노아세테이트를 들 수 있으며, HOBT 및 에틸(하이드록시이미노)사이아노아세테이트가 바람직하다.
첨가제의 사용량은, 일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 0.01~10배몰, 바람직하게는 0.1~1배몰이면 된다.
이 반응에 사용되는 산 할로젠화물로서는, 예를 들면, 염화 아세틸 및 트라이플루오로아세틸 등의 카복실산 할로젠화물류; 염화 메테인설폰일 및 염화 토실 등의 설폰산 할로젠화물류; 클로로폼산 에틸 및 클로로폼산 아이소뷰틸 등의 클로로폼산 에스터류를 들 수 있다.
일반식 [9]로 나타나는 화합물 또는 그 염의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~10배몰이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분간~48시간 실시하면 된다.
(1b) X4가 탈리기인 경우
일반식 [10]으로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 염기의 존재하, 일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 일반식 [9]로 나타나는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~500배량(v/w)이면 된다.
이 반응에 이용되는 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 된다.
일반식 [9]로 나타나는 화합물 또는 그 염의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~10배몰이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분간~48시간 실시하면 된다.
제1 공정으로서는, 제조 방법 (1a)가 바람직하고, N-(tert-뷰톡시카보닐)-N-메틸-L-알라닌을 이용하는 제조 방법이 보다 바람직하다.
<제2 공정>
일반식 [11]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 일반식 [10]으로 나타나는 화합물 또는 그 염을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 예를 들면, 그린즈·프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis) 제5판, 제895~1193페이지, 2014년, 존·와일리·앤드·선즈사(John Wiley & Sons, INC.)에 기재된 방법에 의하여 행할 수 있다.
<제3 공정>
일반식 [13]으로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 염기의 존재하, 축합제 또는 산 할로젠화물의 존재하, 일반식 [11]로 나타나는 화합물 또는 그 염을 일반식 [12]로 나타나는 화합물 또는 그 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조 방법 C <제1 공정>에 준하여 행하면 된다.
상기한 제조 방법에서 사용되는 화합물에 있어서, 용매화물, 수화물 및 다양한 형태의 결정이 존재하는 경우, 이들 용매화물, 수화물 및 다양한 형태의 결정도 사용할 수 있다.
상기한 제조 방법에서 사용되는 화합물에 있어서, 예를 들면, 아미노기, 하이드록실기 또는 카복실기 등을 갖고 있는 화합물은, 미리 이들 기를 통상의 보호기로 보호해 두고, 반응 후, 자체 공지의 방법으로 이들 보호기를 탈리할 수 있다.
상기한 제조 방법으로 얻어지는 화합물은, 예를 들면, 축합, 부가, 산화, 환원, 전위(轉位), 치환, 할로젠화, 탈수 혹은 가수 분해 등의 자체 공지의 반응을 행함으로써, 또는 그들 반응을 적절히 조합함으로써, 다른 화합물에 유도할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 참고예 및 실시예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실리카젤 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는, 실리카젤 60(구상(球狀))(간토 가가쿠 가부시키가이샤)을 사용했다.
용리액에 있어서의 혼합비는 용량비이다.
1H-NMR 스펙트럼은, 내부 기준으로서 테트라메틸실레인을 이용하고, JNM-AL400(니혼 덴시 가부시키가이샤)을 이용하여 측정했다.
MS 스펙트럼은, LCMS-2020(가부시키가이샤 시마즈 세이사쿠쇼)을 이용하여 측정했다.
이하의 약호는 다음의 의미를 갖는다.
Boc: tert-뷰톡시카보닐
Ms: 메틸설폰일
Pr: 프로필
참고예 1
[화학식 38]
Figure 112018003488343-pct00038
WO2008/155140A1에 기재된 방법에 따라 합성한 2,4-다이클로로-5-아이오도피리미딘 5.77g 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 7.86mL의 테트라하이드로퓨란 83mL 용액에, 빙랭하에서 프로필아민 3.55mL를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취(分取)하여, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층 및 추출액을 합쳐, 1.0mol/L 염산 수용액, 물, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 유상(油狀)의 2-클로로-5-아이오도-N-프로필피리미딘-4-아민 6.44g을 얻었다.
MS m/z(M+H): 298.3
참고예 2
[화학식 39]
Figure 112018003488343-pct00039
N2-(4-사이아노페닐)-5-아이오도-N4-프로필피리미딘-2,4-다이아민 염산염 5.00g의 테트라하이드로퓨란 35mL 현탁액에, 질소 분위기하, 트라이에틸아민 11.0g, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 0.17g 및 아이오딘화 구리(I) 0.23g을 첨가하고, 40~45℃에서 4-펜틴-1-올 1.32g을 첨가한 후, 동 온도에서 4시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 30℃까지 냉각하고, 15% 염화 암모늄 수용액 25mL를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 15% 염화 암모늄 수용액으로 세정한 후, N-아세틸-L-시스테인 0.25g을 첨가하여, 20~30℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 테트라하이드로퓨란 7.5mL 및 메탄올 50mL를 첨가하여, 20~30℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에, 물 50mL를 첨가하여, 20~30℃에서 30분간 교반한 후, 0~10℃에서 1시간 교반했다. 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 4-((5-(5-하이드록시-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴 3.06g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.00(1H, s), 7.75(2H, d, J=8.8Hz), 7.57(2H, d, J=8.8Hz), 7.17(1H, brs), 5.69(2H, t, J=5.2Hz), 3.84(2H, t, J=5.8Hz), 3.50-3.42(2H, m), 2.62(2H, t, J=7.0Hz), 1.93-1.84(2H, m), 1.75-1.64(2H, m), 1.02(3H, t, J=7.6Hz).
실시예 1
[화학식 40]
Figure 112018003488343-pct00040
2-클로로-5-아이오도-N-프로필피리미딘-4-아민 31.3g의 N-메틸피롤리돈 125mL 용액에, 실온에서 4-아미노벤조나이트릴 49.6g 및 염산 36mL를 첨가하여, 50~60℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 30℃까지 냉각한 후, 메탄올 250mL를 첨가하여, 30℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물 250mL를 첨가하여, 28℃에서 1시간 교반했다. 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 N2-(4-사이아노페닐)-5-아이오도-N4-프로필피리미딘-2,4-다이아민 염산염 32.9g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 10.28(1H, brs), 8.25(1H, s), 7.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.76(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(1H, brs), 3.38(2H, dd, J=6.0,14.3Hz), 1.65-1.53(2H, m), 0.90(3H, t, J=7.4Hz).
실시예 2
[화학식 41]
Figure 112018003488343-pct00041
4-((5-(5-하이드록시-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴 0.50g의 클로로폼 5.0mL 현탁액에, 10℃에서 트라이에틸아민 0.23g 및 메테인설폰일 클로라이드 0.20g을 첨가하여, 0~10℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 트라이에틸아민 0.06g 및 메테인설폰일 클로라이드 0.05g을 첨가하여, 0~10℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 트라이에틸아민 0.06g 및 메테인설폰일 클로라이드 0.05g을 첨가하여, 0~10℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에, 물 및 클로로폼을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담황색 고체의 (5-(2-(4-사이아노아닐리노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)메테인설포네이트 0.62g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.98(1H, s), 7.76(2H, d, J=9.2Hz), 7.57(2H, d, J=9.2Hz), 7.54(1H, brs), 5.86(2H, t, J=5.2Hz), 4.44(2H, t, J=5.6Hz), 3.51-3.42(2H, m), 3.06(3H, s), 2.68(2H, t, J=6.6Hz), 2.08-2.00(2H, m), 1.74-1.65(2H, m), 1.01(3H, t, J=7.4Hz).
실시예 3
[화학식 42]
Figure 112018003488343-pct00042
4-((5-(5-하이드록시-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴 0.50g의 톨루엔 5.0mL 현탁액에, 싸이오닐 클로라이드 0.53g을 첨가하여, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 20℃까지 냉각한 후, 테트라하이드로퓨란 및 5% 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황갈색 고체의 4-((5-(5-클로로-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴 0.47g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.01(1H, s), 7.75(2H, d, J=9.0Hz), 7.57(2H, d, J=9.0Hz), 7.25(1H, brs), 5.58(2H, t, J=5.4Hz), 3.72(2H, t, J=6.2Hz), 3.52-3.42(2H, m), 2.70(2H, t, J=6.8Hz), 2.12-2.03(2H, m), 1.76-1.65(2H, m), 1.02(3H, t, J=7.4Hz).
실시예 4
[화학식 43]
Figure 112018003488343-pct00043
N2-(4-사이아노페닐)-5-아이오도-N4-프로필피리미딘-2,4-다이아민 염산염 60.0g의 테트라하이드로퓨란 480mL 현탁액에, 질소 분위기하, 트라이에틸아민 132g, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 2.0g 및 아이오딘화 구리(I) 2.8g을 첨가하고, 30℃에서 5-클로로-1-펜틴 19.3g을 첨가한 후, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고, 트라이뷰틸포스핀 30mL를 첨가하여, 20~30℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 15% 염화 암모늄 수용액 300mL를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 15% 염화 암모늄 수용액 300mL로 2회 세정 후, 메탄올 600mL를 첨가하여, 20~30℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 300mL를 첨가하여, 20~30℃에서 30분간 교반하고, 0~10℃에서 1시간 교반했다. 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 4-((5-(5-클로로-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴 45.8g을 얻었다.
잔류 금속의 양을 측정한 결과, 팔라듐은 50ppm 이하이며, 구리는 50ppm 이하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 9.80(1H, s), 8.01(1H, s), 7.96(2H, d, J=8.8Hz), 7.68(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(1H, t, J=6.5Hz), 3.77(2H, t, J=6.5Hz), 3.43-3.35(2H, m), 2.62(2H, t, J=7.1Hz), 2.07-1.98(2H, m), 1.67-1.54(2H, m), 0.92(3H, t, J=7.5Hz).
실시예 5
[화학식 44]
Figure 112018003488343-pct00044
4-((5-(5-클로로-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴 0.50g의 N,N-다이메틸아세트아마이드 5.0mL 현탁액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 2.5mL 및 아이오딘화 암모늄 2.05g을 첨가하여, 50℃에서 27시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸 20mL 및 물 40mL를 첨가했다. 고형물을 여과 채취하여, 2-뷰탄온 20mL 및 물 20mL를 첨가하고, 25% 수산화 나트륨 수용액에 의하여 pH13.5로 조정했다. 유기층을 분취하고, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(용리액: 클로로폼/메탄올=5/1→3/1→2/1)로 정제하여, 담황색 고체의 4-((5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴 0.11g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 9.78(1H, s), 7.97(1H, s), 7.96(2H, d, J=8.6Hz), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 7.09-6.99(1H, m), 3.42-3.27(2H, m), 2.67(2H, d, J=6.6Hz), 2.54-2.47(2H, m), 1.72-1.54(4H, m), 0.92(3H, t, J=7.4Hz).
실시예 6
[화학식 45]
Figure 112018003488343-pct00045
4-((5-(5-클로로-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴 45.0g, 다이(tert-뷰톡시카보닐)아민 41.4g 및 탄산 칼륨 70.3g의 N-메틸-2-피롤리돈 135mL 현탁액을, 70℃에서 6시간 15분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 하룻밤 정치했다. 반응 혼합물을 55℃까지 가열하고, 2-뷰탄온 315mL 및 물 180mL를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 10% 염화 나트륨 수용액으로 세정 후, 40℃로 냉각하고, 35~40℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각 후, 50% 메탄올 수용액 315mL를 첨가하여, 15~25℃에서 3시간 30분간 교반했다. 고형물을 여과 채취하여, tert-뷰틸-N-(tert-뷰톡시카보닐)-N-(5-(2-(4-사이아노아닐리노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)카바메이트 63.5g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 9.80(1H, s), 8.00(1H, s), 7.96(2H, d, J=8.6Hz), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 6.94(1H, t, J=6.0Hz), 3.65(2H, t, J=7.1Hz), 3.45-3.36(2H, m), 2.49-2.44(2H, m), 1.83-1.73(2H, m), 1.67-1.56(2H, m), 1.45(18H, s), 0.92(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 7
[화학식 46]
Figure 112018003488343-pct00046
37% 염산 111g, 아세토나이트릴 240mL 및 물 300mL의 혼합액에, tert-뷰틸-N-(tert-뷰톡시카보닐)-N-(5-(2-(4-사이아노아닐리노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)카바메이트 60.0g의 2-뷰탄온 540mL 용액을 40~45℃에서 첨가했다. 얻어진 혼합물에 2-뷰탄온 60mL를 첨가한 후, 동 온도에서 6시간 교반하고, 실온에서 하룻밤 정치했다. 반응 혼합물을 45℃까지 가열하고, 25% 수산화 나트륨 수용액 180mL를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 60℃에서 물 30mL 및 아세토나이트릴 60mL를 순차 첨가하여, 37% 염산 33.2g을 첨가한 후, 55~65℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 2-뷰탄온 300mL를 첨가하여, 0~10℃에서 2시간 교반했다. 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 4-((5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴·이염산염·일수화물 43.9g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 10.64(1H, brs), 8.10(1H, s), 8.03(3H, brs), 7.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.79(2H, d, J=8.8Hz), 3.42(2H, dd, J=6.6, 14.4Hz), 2.97-2.85(2H, m), 2.62(2H, d, J=7.0Hz), 1.92-1.77(2H, m), 1.67-1.54(2H, m), 0.92(3H, t, J=7.5Hz).
실시예 8
[화학식 47]
Figure 112018003488343-pct00047
4-((5-(5-클로로-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴 1.00g, 다이메틸설폭사이드 6mL, 프탈이미드칼륨 0.68g 및 아이오딘화 리튬 0.38g의 현탁액을, 40℃에서 19시간 교반했다. 동 온도에서 50% 2-프로판올 수용액 10mL를 첨가하고, 실온까지 냉각했다. 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 4-((5-(5-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴 1.12g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 9.79(1H, s), 7.96(2H, d, J=8.8Hz), 7.89-7.84(2H, m), 7.84-7.79(2H, m), 7.77(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.8Hz), 6.95(3H, t, J=6.0Hz), 3.75(3H, t, J=6.6Hz), 3.45-3.25(2H, m), 2.55-2.46(2H, m), 1.96-1.85(2H, m), 1.68-1.56(2H, m), 0.93(3H, t, J=7.4Hz).
실시예 9
[화학식 48]
Figure 112018003488343-pct00048
4-((5-(5-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴 0.50g의 에틸렌다이아민 2.5mL 용액을, 80~90℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 0.2mL를 첨가하여, 동 온도에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 10mL를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 4-((5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴 0.31g을 얻었다.
MS m/z(M-H):333
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 9.78(1H, s), 8.00-7.93(3H, m), 7.71-7.65(2H, m), 7.11-6.99(1H, m), 3.55-3.15(2H, m), 3.09(1H, dd, J=6.6, 12.2Hz), 2.66(2H, t, J=6.6Hz), 2.53-2.43(2H, m), 1.70-1.54(4H, m), 0.92(3H, t, J=7.4Hz).
실시예 10
[화학식 49]
Figure 112018003488343-pct00049
N,N-다이아이소프로필에틸아민 43.8g의 N-메틸-2-피롤리돈 160mL 용액에, 4-((5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴·이염산염·일수화물 40.0g, N-(tert-뷰톡시카보닐)-N-메틸-L-알라닌 22.9g, 1-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물 2.88g 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염 21.6g을 순차 첨가하여, 20~30℃에서 7시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 2-메틸테트라하이드로퓨란 200mL를 첨가한 후, 10% 염화 나트륨 수용액 200mL 및 25% 수산화 나트륨 수용액 43.4mL를 순차 첨가했다. 유기층을 분취하고, 10% 시트르산 수용액 200mL를 첨가한 후, 아세트산 28.0mL를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 10% 염화 나트륨 수용액으로 세정했다.
얻어진 유기층에 물 80mL를 첨가한 후, 40℃에서 37% 염산 74.1g을 첨가하여, 동 온도에서 4시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물 280mL를 첨가하여, 30℃까지 냉각한 후, 25% 수산화 나트륨 수용액 116mL를 첨가했다. 20~30℃에서 1시간 교반한 후, 10℃까지 냉각하고, 동 온도에서 5시간 교반했다. 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 (S)-N-(5-(2-((4-사이아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-2-(메틸아미노)프로판아마이드·이수화물 41.1g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 9.78(1H, s), 8.00-7.94(3H, m), 7.92(1H, t, J=6.0Hz), 7.68(2H, d, J=8.8Hz), 7.20(1H, t, J=5.6Hz), 3.45-3.37(2H, m), 3.29-3.23(2H, m), 2.98-2.88(1H, m), 2.45(2H, t, J=7.0Hz), 2.20(3H, s), 1.89(1H, brs), 1.74-1.55(4H, m), 1.11(3H, d, J=6.8Hz), 0.92(3H, t, J=7.5Hz).
실시예 11
[화학식 50]
Figure 112018003488343-pct00050
N,N-다이메틸아세트아마이드 200mL에, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염 25.3g, 에틸(하이드록시이미노)사이아노아세테이트 18.7g 및 4-메틸모폴린 40.0g을 순차 첨가한 후, 10℃까지 냉각하고, (S)-N-(5-(2-((4-사이아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-2-(메틸아미노)프로판아마이드·이수화물 40.0g 및 4-다이메틸아미노크로톤산 염산염 21.8g을 첨가하여, 10~15℃에서 5시간 45분간 교반했다. 반응 혼합물에 4-메틸-2-펜탄온 400mL를 첨가한 후, 15% 염화 나트륨 수용액 400mL를 첨가했다. 실온에서 하룻밤 정치 후, 반응 혼합물에 25% 수산화 나트륨 수용액 48mL를 첨가하여, 30~40℃에서 20분간 교반했다. 유기층을 분취하고, 10% 염화 나트륨 수용액으로 세정했다. 얻어진 유기층에 물 400mL 및 아세트산 17.2mL를 순차 첨가했다. 수층을 분취하고, 메탄올 400mL를 첨가하여, 30℃로 냉각 후, 25% 수산화 나트륨 수용액 35.1mL를 첨가하여, 20~30℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 10℃까지 냉각하여, 0~10℃에서 2시간 교반했다. 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-사이아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(다이메틸아미노)-N-메틸-2-뷰텐아마이드 43.1g을 얻었다.
산업상 이용가능성
본 발명의 제조 방법은, 우수한 FLT3 저해 활성을 갖고, 의약품의 원약으로서 유용한 함질소 복소환 화합물의 공업적 제조 방법으로서 유용하며, 본 발명의 화합물은, 우수한 FLT3 저해 활성을 갖고, 의약품의 원약으로서 유용한 함질소 복소환 화합물의 공업적 제조 방법에 이용되는 중간체로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 일반식 [1]
    Figure 112019076979451-pct00051

    (식 중, R1은 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고; X1은 염소 원자를 나타냄; 치환기군 A: 불소 원자; 할로젠 원자; 사이아노기; 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기 또는 실릴기로 보호되어도 되는 아미노기; C1-6 알킬기, 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기, 실릴기, 테트라하이드로퓨란일기 또는 테트라하이드로피란일기로 보호되어도 되는 하이드록실기; C1-6 알킬기; 아릴기; C1-6 알콕시기; C1-6 알킬아미노기; 다이(C1-6 알킬)아미노기; 옥소기)로 나타나는 화합물 또는 그 염에, 일반식 [2]
    Figure 112019076979451-pct00052

    (식 중, R2는 수소 원자 혹은 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기 및 실릴기로부터 선택되는 아미노 보호기를 나타내고; R3은 수소 원자 혹은 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기 및 실릴기로부터 선택되는 아미노 보호기를 나타내며, 또는 R2 및 R3은, 하나가 되어, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 프탈로일기를 나타냄)로 나타나는 화합물 혹은 그 염 또는 헥사메틸렌테트라민을 반응시켜, 일반식 [3]
    Figure 112019076979451-pct00053

    (식 중, R4는 일반식 [4]
    Figure 112019076979451-pct00054

    (식 중, *는 결합 위치를 나타내고; R2 및 R3은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 기 또는 헥사메틸렌테트라미늄기를 나타내고; R1은 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 나타나는 화합물 또는 그 염을 제조한 후, 필요에 따라, 얻어진 화합물 또는 그 염을 탈보호 반응 또는 가수 분해 반응을 행하는 공정을 포함하는, 일반식 [5]
    Figure 112019076979451-pct00055

    (식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
  2. (1)
    일반식 [6]
    Figure 112019076979451-pct00056

    (식 중, R1은 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고; X2는 할로젠 원자, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-6 알킬설폰일옥시기 및 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 아릴설폰일옥시기로부터 선택되는 탈리기를 나타내며; X3은 할로젠 원자, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-6 알킬설폰일옥시기 및 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 아릴설폰일옥시기로부터 선택되는 탈리기를 나타냄; 치환기군 A: 불소 원자; 할로젠 원자; 사이아노기; 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기 또는 실릴기로 보호되어도 되는 아미노기; C1-6 알킬기, 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기, 실릴기, 테트라하이드로퓨란일기 또는 테트라하이드로피란일기로 보호되어도 되는 하이드록실기; C1-6 알킬기; 아릴기; C1-6 알콕시기; C1-6 알킬아미노기; 다이(C1-6 알킬)아미노기; 옥소기)으로 나타나는 화합물 또는 그 염에, 염산의 존재 하, 4-아미노벤조나이트릴 또는 그 염을 반응시켜, 일반식 [7]
    Figure 112019076979451-pct00057

    (식 중, R1 및 X2는 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물의 염산염을 제조하는 공정;
    (2)
    일반식 [7]로 나타나는 화합물의 염산염에, 일반식 [8]
    Figure 112019076979451-pct00058

    (식 중, X1은 염소 원자를 나타냄)로 나타나는 화합물을 반응시켜, 일반식 [1]
    Figure 112019076979451-pct00059

    (식 중, R1 및 X1은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정;
    (3)
    일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염에, 일반식 [2]
    Figure 112019076979451-pct00060

    (식 중, R2는 수소 원자 혹은 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기 및 실릴기로부터 선택되는 아미노 보호기를 나타내고; R3은 수소 원자 혹은 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기 및 실릴기로부터 선택되는 아미노 보호기를 나타내며, 또는 R2 및 R3은, 하나가 되어, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 프탈로일기를 나타냄)로 나타나는 화합물 혹은 그 염 또는 헥사메틸렌테트라민을 반응시켜, 일반식 [3]
    Figure 112019076979451-pct00061

    (식 중, R4는 일반식 [4]
    Figure 112019076979451-pct00062

    (식 중, *는 결합 위치를 나타내고; R2 및 R3은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 기 또는 헥사메틸렌테트라미늄기를 나타내고; R1은 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 나타나는 화합물 또는 그 염을 제조한 후, 필요에 따라, 얻어진 화합물 또는 그 염을 탈보호 반응 또는 가수 분해 반응을 행하는 공정을 포함하는, 일반식 [5]
    Figure 112019076979451-pct00063

    (식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    R1이 C2-4 알킬기인, 제조 방법.
  4. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    R2가 C1-6 알콕시카보닐기이며; R3이 C1-6 알콕시카보닐기인, 제조 방법.
  5. 청구항 2에 있어서,
    X2가 아이오딘 원자이며; X3이 염소 원자인, 제조 방법.
  6. (1)
    일반식 [1]
    Figure 112019076979451-pct00064

    (식 중, R1은 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고; X1은 염소 원자를 나타냄; 치환기군 A: 불소 원자; 할로젠 원자; 사이아노기; 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기 또는 실릴기로 보호되어도 되는 아미노기; C1-6 알킬기, 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기, 실릴기, 테트라하이드로퓨란일기 또는 테트라하이드로피란일기로 보호되어도 되는 하이드록실기; C1-6 알킬기; 아릴기; C1-6 알콕시기; C1-6 알킬아미노기; 다이(C1-6 알킬)아미노기; 옥소기)로 나타나는 화합물 또는 그 염에, 일반식 [2]
    Figure 112019076979451-pct00065

    (식 중, R2는 수소 원자 혹은 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기 및 실릴기로부터 선택되는 아미노 보호기를 나타내고; R3은 수소 원자 혹은 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기 및 실릴기로부터 선택되는 아미노 보호기를 나타내며, 또는 R2 및 R3은, 하나가 되어, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 프탈로일기를 나타냄)로 나타나는 화합물 혹은 그 염 또는 헥사메틸렌테트라민을 반응시켜, 일반식 [3]
    Figure 112019076979451-pct00066

    (식 중, R4는 일반식 [4]
    Figure 112019076979451-pct00067

    (식 중, *는 결합 위치를 나타내고; R2 및 R3은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 기 또는 헥사메틸렌테트라미늄기를 나타내고; R1은 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 나타나는 화합물 또는 그 염을 제조한 후, 필요에 따라, 얻어진 화합물 또는 그 염을 탈보호 반응 또는 가수 분해 반응을 행하여, 일반식 [5]
    Figure 112019076979451-pct00068

    (식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정;
    (2)
    일반식 [5]로 나타나는 화합물 또는 그 염에, 일반식 [9]
    Figure 112019076979451-pct00069

    (식 중, R5는 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기 및 실릴기로부터 선택되는 아미노 보호기를 나타내고, X4는 하이드록실기 또는 할로젠 원자, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-6 알킬설폰일옥시기 및 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 아릴설폰일옥시기로부터 선택되는 탈리기를 나타냄)로 나타나는 화합물 또는 그 염을 반응시켜, 일반식 [10]
    Figure 112019076979451-pct00070

    (식 중, R1 및 R5는 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 나타나는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정;
    (3)
    일반식 [10]으로 나타나는 화합물 또는 그 염을 탈보호 반응을 행하여, 일반식 [11]
    Figure 112019076979451-pct00071

    (식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타나는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정;
    (4)
    일반식 [11]로 나타나는 화합물 또는 그 염에, 일반식 [12]
    Figure 112019076979451-pct00072

    (식 중, R6은 수소 원자 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고; R7은 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내며; X5는 하이드록실기 또는 할로젠 원자, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-6 알킬설폰일옥시기 및 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 아릴설폰일옥시기로부터 선택되는 탈리기를 나타냄)로 나타나는 화합물 또는 그 염을 반응시키는 공정;을 포함하는, 일반식 [13]
    Figure 112019076979451-pct00073

    (식 중, R1, R6 및 R7은 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 나타나는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
  7. 청구항 6에 있어서,
    R1이 C2-4 알킬기인, 제조 방법.
  8. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서,
    R2가 C1-6 알콕시카보닐기이며; R3이 C1-6 알콕시카보닐기인, 제조 방법.
  9. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서,
    R6이 C1-4 알킬기이며; R7이 C1-4 알킬기인, 제조 방법.
  10. 일반식 [14]
    Figure 112019076979451-pct00074

    (식 중, R1은 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고; R8은 염소 원자, 일반식 [4a]
    Figure 112019076979451-pct00075

    (식 중, R2a는 C1-6 알콕시카보닐기를 나타내고; R3a는 C1-6 알콕시카보닐기를 나타내며; *는 결합 위치를 나타냄)로 나타나는 기 또는 헥사메틸렌테트라미늄기를 나타냄; 치환기군 A: 불소 원자; 할로젠 원자; 사이아노기; 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기 또는 실릴기로 보호되어도 되는 아미노기; C1-6 알킬기, 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기, 실릴기, 테트라하이드로퓨란일기 또는 테트라하이드로피란일기로 보호되어도 되는 하이드록실기; C1-6 알킬기; 아릴기; C1-6 알콕시기; C1-6 알킬아미노기; 다이(C1-6 알킬)아미노기; 옥소기)로 나타나는 화합물 또는 그 염.
  11. 청구항 10에 있어서,
    R1이 C2-4 알킬기이며; R8이 염소 원자인, 화합물 또는 그 염.
  12. 청구항 10에 있어서,
    R1이 C2-4 알킬기이며; R8이 일반식 [4a]
    Figure 112019076979451-pct00076

    (식 중, R2a는 C1-6 알콕시카보닐기를 나타내고; R3a는 C1-6 알콕시카보닐기를 나타내며; *는 결합 위치를 나타냄)로 나타나는 기인, 화합물 또는 그 염.
  13. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서,
    일반식 [7]
    Figure 112019076979451-pct00078

    (식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 가지고; X2는 할로젠 원자, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-6 알킬설폰일옥시기 및 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 되는 아릴설폰일옥시기로부터 선택되는 탈리기를 나타낸다; 치환기군 A: 불소 원자; 할로젠 원자; 사이아노기; 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기 또는 실릴기로 보호되어도 되는 아미노기; C1-6 알킬기, 아르 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카보닐기, 아르 C1-6 알콕시카보닐기, C1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기, 실릴기, 테트라하이드로퓨란일기 또는 테트라하이드로피란일기로 보호되어도 되는 하이드록실기; C1-6 알킬기; 아릴기; C1-6 알콕시기; C1-6 알킬아미노기; 다이(C1-6 알킬)아미노기; 옥소기)로 나타나는 화합물의 염산염에,
    일반식 [8]
    Figure 112019076979451-pct00079

    (식 중, X1은 염소 원자를 나타냄)로 나타나는 화합물을 반응시켜, 상기 일반식 [1]로 나타나는 화합물 혹은 그 염을 제조하는 공정을 더 포함하는, 제조 방법.
KR1020187000990A 2015-07-15 2016-07-14 함질소 복소환 화합물의 제조 방법 및 그 중간체 KR102032140B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015141034A JP6412471B2 (ja) 2015-07-15 2015-07-15 含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体
JPJP-P-2015-141034 2015-07-15
PCT/JP2016/070758 WO2017010535A1 (ja) 2015-07-15 2016-07-14 含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180011848A KR20180011848A (ko) 2018-02-02
KR102032140B1 true KR102032140B1 (ko) 2019-10-15

Family

ID=57758235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187000990A KR102032140B1 (ko) 2015-07-15 2016-07-14 함질소 복소환 화합물의 제조 방법 및 그 중간체

Country Status (21)

Country Link
US (2) US10435377B2 (ko)
EP (1) EP3323811B1 (ko)
JP (1) JP6412471B2 (ko)
KR (1) KR102032140B1 (ko)
CN (1) CN107848987B (ko)
AU (1) AU2016294197B2 (ko)
BR (1) BR112018000759A2 (ko)
CA (1) CA2992403C (ko)
DK (1) DK3323811T3 (ko)
ES (1) ES2729958T3 (ko)
HK (1) HK1245268A1 (ko)
IL (1) IL256809B (ko)
MX (1) MX2018000459A (ko)
NZ (1) NZ738953A (ko)
PL (1) PL3323811T3 (ko)
RU (1) RU2717830C2 (ko)
SG (1) SG11201800245QA (ko)
TR (1) TR201909774T4 (ko)
TW (1) TWI711605B (ko)
WO (1) WO2017010535A1 (ko)
ZA (1) ZA201800269B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202027749A (zh) 2018-10-12 2020-08-01 日商富士軟片股份有限公司 急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑
JPWO2020090968A1 (ja) * 2018-10-31 2021-09-16 富士フイルム株式会社 抗腫瘍剤を含む造粒物
WO2020090969A1 (ja) * 2018-10-31 2020-05-07 富士フイルム株式会社 抗腫瘍剤を含む医薬組成物の包装体
TW202045174A (zh) 2019-02-28 2020-12-16 日商富士軟片股份有限公司 組合醫藥
US11945785B2 (en) 2021-12-30 2024-04-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015056683A1 (ja) * 2013-10-16 2015-04-23 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物の塩またはその結晶、医薬組成物およびｆｌｔ３阻害剤

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8928839D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Novel compounds
ATE407678T1 (de) 2001-10-17 2008-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN105348203B (zh) 2005-06-08 2018-09-18 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
US20060281755A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US8071768B2 (en) * 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
CA2629244C (en) 2005-11-11 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CN101448843B (zh) 2006-03-17 2012-05-09 埃姆比特生物科学公司 用于疾病治疗的咪唑并噻唑化合物
EP2022785A1 (en) * 2007-06-20 2009-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors
RU2493152C2 (ru) 2008-02-01 2013-09-20 Акинион Фармасьютикалз Аб Новые соединения, применение и получение их
SI3031825T1 (sl) 2008-03-14 2019-12-31 Allergan, Inc. Preizkusi aktivnosti serotipa A botulin toksina na podlagi imunosti
LT2300013T (lt) 2008-05-21 2017-12-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai
WO2010129053A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
US9290485B2 (en) 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
US9238629B2 (en) 2010-11-01 2016-01-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
EP2694486B1 (en) 2011-04-01 2018-01-10 University of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
RU2017112522A (ru) 2011-05-04 2019-01-24 ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
JP2013157540A (ja) 2012-01-31 2013-08-15 Toshiba Corp 半導体装置およびその製造方法
DK2840080T3 (da) * 2012-04-17 2018-01-29 Fujifilm Corp Nitrogenholdig heterocyklisk forbindelse eller salt deraf
KR20150056683A (ko) 2013-11-15 2015-05-27 (주) 제일피앤티 대전 방지 필름 및 이를 이용한 쉴드 백
RU2727195C2 (ru) 2014-08-22 2020-07-21 Фуджифилм Корпорэйшн Фармацевтическая композиция для лечения злокачественной опухоли, положительной по мутации flt3, ингибитор мутантного flt3 и их применение

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015056683A1 (ja) * 2013-10-16 2015-04-23 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物の塩またはその結晶、医薬組成物およびｆｌｔ３阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
TR201909774T4 (tr) 2019-07-22
BR112018000759A2 (pt) 2018-09-04
RU2717830C2 (ru) 2020-03-26
EP3323811A1 (en) 2018-05-23
CA2992403C (en) 2019-12-31
AU2016294197B2 (en) 2018-07-26
IL256809B (en) 2019-06-30
NZ738953A (en) 2019-06-28
US10562862B2 (en) 2020-02-18
EP3323811A4 (en) 2018-05-23
CN107848987B (zh) 2020-10-23
WO2017010535A1 (ja) 2017-01-19
HK1245268A1 (zh) 2018-08-24
IL256809A (en) 2018-03-29
US10435377B2 (en) 2019-10-08
CN107848987A (zh) 2018-03-27
ES2729958T3 (es) 2019-11-07
DK3323811T3 (da) 2019-07-22
KR20180011848A (ko) 2018-02-02
JP2017019760A (ja) 2017-01-26
AU2016294197A1 (en) 2018-01-25
EP3323811B1 (en) 2019-05-08
MX2018000459A (es) 2018-09-07
ZA201800269B (en) 2019-05-29
CA2992403A1 (en) 2017-01-19
JP6412471B2 (ja) 2018-10-24
TWI711605B (zh) 2020-12-01
PL3323811T3 (pl) 2019-09-30
US20190169133A1 (en) 2019-06-06
RU2018100967A3 (ko) 2019-08-16
US20180127382A1 (en) 2018-05-10
RU2018100967A (ru) 2019-08-16
SG11201800245QA (en) 2018-02-27
TW201706254A (zh) 2017-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102032140B1 (ko) 함질소 복소환 화합물의 제조 방법 및 그 중간체
US9701644B2 (en) Salt of nitrogen-containing heterocyclic compound or crystal thereof, pharmaceutical composition, and FLT3 inhibitor
JP6787398B2 (ja) 一本鎖核酸分子用モノマーの製造方法
KR20150108846A (ko) 멀티 키나아제 억제제로서의 아자인돌 유도체
KR20060105050A (ko) Ｃｂ1 수용체 친화성을 갖는ｎ&#39;-(1,5-디페닐-1ｈ-피라졸-3-일)술폰아미드의 유도체
JP4760139B2 (ja) ピロリジン誘導体およびその製法
JP6243065B2 (ja) イソインドリン化合物またはその塩の製造方法および新規イソインドリン化合物またはその塩
TW201713622A (zh) 含氮雜環化合物
AU2014221268A1 (en) Crystalline forms of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl) -1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino] -pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea and salts thereof.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant