KR20140095068A - 신규한 피라진 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1 내지 R4는 본원에 개시된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1 내지 R4는 본원에 개시된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 포유류에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 2의 우선적 작용제 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 예를 들어 통증, 특히 만성 통증, 죽상 경화증, 골질량 조절, 염증, 허혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근경색, 전신 경화증, 사구체 병증, 온열 손상, 화끈거림, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1은 할로페닐 또는 사이클로알킬알콕시이고;
R2는 사이클로알킬, 아제티딘일 또는 다이플루오로아제티딘일이고,
R3 및 R4 중 하나는 수소이고 나머지 하나는 -(CR5R6)-R7 또는 -A-R7이거나;
R2는 사이클로알킬이고, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 피페리딘일 또는 피페리딘일아민을 형성하고;
R5 및 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬 및 할로페닐로부터 선택되거나;
R5 및 R6는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 옥세탄일을 형성하고;
R7은 시아노, 카복시, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-알콕시-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 티아졸릴, 알킬티아졸릴, 피리딘일, 알킬아미노카본일, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노카본일, 알콕시카본일, 다이알킬아미노카본일, 메탄설폰일-알킬, 2-([1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-알킬, 2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일, 2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-알킬, 2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온-5-일, 2-(2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온-5-일)-알킬, 페닐, 페닐알킬, 피리딘일알킬, 피라졸릴, 피라졸릴알킬, [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2-([1,2,4]트라이아졸-1-일)-알킬, 알킬아미노카본일알킬, 하이드록시알킬아미노카본일, 하이드록시알킬아미노카본일알킬, 할로알킬아미노카본일, 5-페닐-2-메틸-옥사졸-4-일-알킬, 아미노카본일알킬 또는 할로겐이고;
A는 사이클로헥실 또는 티오페닐이되;
R2가 아제티딘일 또는 다이플루오로아제티딘일이고, R7이 하이드록시알킬, 할로알킬, 티아졸릴, 피리딘일, 2-([1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-알킬, 피리딘일알킬, 피라졸릴알킬, 2-([1,2,4]트라이아졸-1-일)-알킬, 아미노카본일 또는 알콕시카본일인 경우, R5 및 R6 중 하나는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 할로페닐 또는 페닐알킬이고 나머지 하나는 수소 또는 알킬이거나, R5 및 R6는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 옥세탄일을 형성한다.
칸나비노이드 수용체는 G-단백질 커플링 수용체 상과에 속하는 세포막 수용체의 부류이다. 현재 2개의 아형, 즉, 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2(CB2)가 공지되어 있다. CB1 수용체는 중추신경계(즉, 편도체 소뇌, 해마)에서 주로 발현되고 주변부에서는 적은 양으로 발현된다. CNR2 유전자에 의해 암호화되는 CB2는 면역계의 세포, 예컨대 대식세포 및 T-세포(문헌[Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42]) 및 위장관계(문헌[Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70])에서 말초적으로 주로 발현된다. 또한, CB2 수용체는 뇌에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 소교세포에서 발견되고 뉴런에서 발견되지 않는다(문헌[Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51]).
CB2 수용체 작용제에 대한 관심은 몇몇의 초기 화합물이 만성 통증(문헌[Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25]), 죽상 경화증 (문헌[Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7]), 골질량 조절 (문헌[Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8]), 신경염증(문헌[Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7]), 허혈/재관류 손상 (문헌[Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]), 전신 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36], 문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), 간 섬유증(문헌[Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55], 문헌[Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83])을 포함하는 다수의 인간 질병에 대한 전임상 모델에서 유익한 효과를 갖는 것으로 제시되었다는 사실에 기인하여 지난 십 년 동안 꾸준히 증가하고 있다(현재 매년 30 내지 40개 특허 출원).
허혈/재관류(I/R) 손상은 증상, 예컨대 뇌졸중, 심근경색, 심폐 우회술 및 다른 혈관 수술, 및 장기 이식에서 발생하는 조직 손상의 주요 원인일 뿐만 아니라 다양한 병인학의 순환 쇼크의 과정을 복잡하게 하는 말초 기관 손상의 주요 기작이다. 이러한 모든 증상은 불충분한 조직 산화를 야기하는 정상 혈액 공급의 중단을 특징으로 한다. 재산화, 예를 들어 재관류는 정상 조직 산화를 회복하기 위한 궁극적인 치료이다. 그러나, 혈액으로부터 산소 및 영양분의 부재는 순환의 회복이 추가 조직 손상을 야기하는 증상을 발생시킨다. 재관류 손상의 피해는 손상된 조직의 염증 반응에 부분적으로 기인한다. 새롭게 되돌아온 혈액에 의해 구역에 전달된 백혈구는 조직 손상에 반응하여 염증 인자, 예컨대 인터루킨뿐만 아니라 자유 라디칼의 숙주를 방출한다. 회복된 혈류는 세포 단백질, DNA 및 원형질막을 손상시키는 세포 내에 산소를 재도입한다.
원격 허혈성 전조건화(RIPC)는 허혈 및 재관류에 의해 초래된 손상에 대하여 신체의 내인성 보호능을 활용하기 위한 전략을 나타낸다. 이는 하나의 기관 또는 조직의 일시적인 비치명적 허혈 및 재관류가 원격 기관 또는 조직에서 "치명적인" 허혈 재관류 손상의 후속 에피소드에 대한 저항을 부여하는 흥미로운 현상을 기재한다. 기관 또는 조직의 일시적인 허혈 및 재관류가 보호를 부여하는 실제 기작은, 여러 가설이 제안되어 있지만, 현재 공지되지 않았다.
체액성 가설은 원격 기관 또는 조직에서 생성된 내인성 물질(예컨대 아데노신, 브래디키닌, 오피오이드, CGRP, 엔도칸나비노이드, 안지오텐신 I 또는 아직 확인되지 않은 일부 다른 체액성 인자)이 혈류로 들어가고, 표적 조직에서 이의 각각의 수용체를 활성화시킴으로써 허혈성 전조건화에 연루된 심장 보호의 다양한 세포 내 경로를 구성하는 것을 제안한다.
최근 데이타는 엔도칸나비노이드 및 이의 수용체, 특히 CB2가 전조건화에 관여할 수 있고 염증 반응의 하향조절에 의해 재관류 손상을 막도록 기여함을 나타낸다(문헌[Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]). 구체적으로, CB2 툴 작용제를 사용하는 최근 연구는 심장(문헌[Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30]), 뇌(문헌[Z Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96]), 간(문헌[Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800]) 및 신장(문헌[Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10])에서의 I/R 손상을 줄이기 위한 이러한 개념의 효능을 입증하고 있다.
더욱이, 지난 몇 년간에 걸쳐, 문헌의 증가 추세는 CB2가 또한 하위-만성 및 만성 설정에 관심이 있을 수 있음을 나타낸다. CB1 및 CB2의 특이적 상향조절은 근육섬유모세포(섬유증 진행에 대한 책임이 있는 세포)에서 CB2의 관련 발현을 갖는 섬유증과 연관된 만성 질병의 동물 모델에 연관되는 것으로 제시되었다(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]; 문헌[Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85]).
선택적인 CB2 작용제에 의한 CB2 수용체의 활성화는 실제 만성 전신 경화증에서 항-섬유증 효과를 나타내는 것으로 제시되었고(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), CB2 수용체는 실험적인 피부 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]) 및 만성 간 질병과 연관된 섬유성장을 포함하는 간 병리생리학(문헌[Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8]; 문헌[Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9]; 문헌[Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9])에서 주요한 표적으로서 부각되었다.
본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 결합하고 CB2 수용체를 조절하고 낮은 CB1 수용체 활성을 가진다.
본원에서 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸, 더욱 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸 및 이소부틸이다.
용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 특정 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 특히 예를 들어 사이클로프로필 및 사이클로부틸이다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 화학식 알킬-O-의 기(여기서 용어 "알킬"은 상기에 주어진 의미를 갖는다)를 의미하고, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시, 특히 메톡시 및 에톡시이다.
용어 "사이클로알킬옥시" 또는 "사이클로알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 화학식 사이클로알킬-O-의 기(여기서 용어 "사이클로알킬"은 상기에 주어진 의미를 갖는다)를 의미하고, 예컨대, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시이다.
용어 "페닐옥시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 페닐-O- 기를 의미한다.
용어 "옥시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -O- 기를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 특히 불소 및 염소를 의미한다. 용어 "할로"는 다른 기와 조합되어, 상기 기가 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 것을 나타낸다. 특정 할로겐은 불소 및 염소이다.
용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 알로겐으로 치환된 알킬 기를 의미한다. 특정 "할로알킬"은 트라이플루오로메틸이다.
용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -OH 기를 의미한다.
용어 "카본일"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -C(O)- 기를 의미한다.
용어 "카복시" 또는 "카복실"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -COOH 기를 의미한다.
용어 "아미노"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1차 아미노 기(-NH2), 2차 아미노 기(-NH-) 또는 3차 아미노 기(-N-)를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리염기 또는 유리산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기염기 또는 유기염기를 유리산에 첨가하는 형태로 제조될 수 있다. 무기염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모합합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용가능하고 대사 작용으로 불안정한 에스테르 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르 및 피바로일옥시메틸 에스테르이다. 또한, 생체 내에서 화학식 I의 모화합물을 생성할 수 있는 대사 작용으로 불안정한 에스테르와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물이 본 발명의 범위 내에 있다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 작용기를 하나 이상 함유하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York] 참조)가 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 개시된 표준 방법을 사용하여 합성의 단계의 말에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 tert-부톡시카본일(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카본일(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체 또는 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-잉골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
본 발명은
R1이 할로페닐 또는 사이클로알킬알콕시이고;
R2가 사이클로알킬, 아제티딘일 또는 다이플루오로아제티딘일이고,
R3 및 R4 중 하나가 수소이고 나머지 하나는 -(CR5R6)-R7이거나;
R2가 사이클로알킬이고, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘일을 형성하고;
R5 및 R6가 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 및 페닐알킬로부터 선택되거나;
R5 및 R6가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R7이 시아노, 카복시, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-알콕시-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 티아졸릴, 알킬티아졸릴, 피리딘일, 알킬아미노카본일, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노카본일, 알콕시카본일, 다이알킬아미노카본일, 메탄설폰일-알킬, 2-([1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-알킬, 2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일, 2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-알킬, 2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온-5-일, 2-(2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온-5-일)-알킬, 페닐, 페닐알킬, 피리딘일알킬, 피라졸릴, 피라졸릴알킬, [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2-([1,2,4]트라이아졸-1-일)-알킬, 알킬아미노카본일알킬, 하이드록시알킬아미노카본일 또는 하이드록시알킬아미노카본일알킬이되;
R2가 아제티딘일 또는 다이플루오로아제티딘일이고, R7이 하이드록시알킬, 할로알킬, 티아졸릴, 피리딘일, 2-([1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-알킬, 피리딘일알킬, 피라졸릴알킬, 2-([1,2,4]트라이아졸-1-일)-알킬, 아미노카본일 또는 알콕시카본일인 경우, R5 및 R6 중 하나는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이고 나머지 하나는 수소 또는 알킬인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
본 발명은 특히 다음에 관한 것이다:
R1이 사이클로알킬알콕시인, 화학식 I의 화합물;
R1이 사이클로프로필메톡시인, 화학식 I의 화합물;
R2가 사이클로알킬 또는 다이플루오로아제티딘일인, 화학식 I의 화합물;
R2가 사이클로프로필 또는 다이플루오로아제티딘일인, 화학식 I의 화합물;
R2가 사이클로알킬, 특히 사이클로프로필이고, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘일 또는 피페리딘일아민을 형성하는, 화학식 I의 화합물;
R5 및 R6가 독립적으로 수소, 알킬 및 사이클로알킬알킬로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물;
R5 및 R6가 독립적으로 수소, 에틸, tert-부틸, 이소부틸 및 사이클로프로필메틸로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물;
R5 및 R6가 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물;
R5 및 R6가 독립적으로 수소, 에틸, tert-부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 및 사이클로부틸메틸로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물;
R5 및 R6가 동시에 알킬, 특히 동시에 메틸인, 화학식 I의 화합물;
R5 및 R6중 하나가 알킬이고 나머지 하나가 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬인, 화학식 I의 화합물;
R5 및 R6 중 하나가 메틸이고 나머지 하나가 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸인, 화학식 I의 화합물;
R5 및 R6 중 하나가 에틸, tert-부틸, 이소부틸 및 사이클로프로필메틸로부터 선택되고 나머지 하나가 수소 또는 에틸인, 화학식 I의 화합물;
R5 및 R6 중 하나가 에틸, tert-부틸, 이소부틸, 사이클로프로필메틸 및 사이클로부틸메틸로부터 선택되고 나머지 하나가 수소 또는 에틸인, 화학식 I의 화합물.
R5 및 R6는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로부틸, 사이클로헥실 또는 옥세탄일, 특히 사이클로부틸 또는 사이클로헥실을 형성하는, 화학식 I의 화합물;
R7이 시아노, 카복시, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 티아졸릴, 알킬티아졸릴, 피리딘일, 알킬아미노카본일, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노카본일, 다이알킬아미노카본일, 알콕시카본일, 5-메틸-티아졸-2-일, 아미노카본일알킬 또는 페닐알킬인, 화학식 I의 화합물;
R7이 알콕시알킬, 아미노카본일, 다이알킬아미노카본일, 알콕시카본일, 5-메틸-티아졸-2-일, 아미노카본일알킬, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 하이드록시알킬 또는 페닐알킬인, 화학식 I의 화합물;
R7이 메톡시카본일, 아미노카본일, 다이메틸아미노카본일, 5-메틸-티아졸-2-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 아미노카본일메틸, 하이드록시메틸, 메톡시에틸 또는 페닐에틸인, 화학식 I의 화합물;
R7이 시아노, 카복시, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 티아졸릴, 알킬티아졸릴, 피리딘일, 알킬아미노카본일, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노카본일 또는 다이알킬아미노카본일인, 화학식 I의 화합물;
R7이 시아노, 카복시, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 티아졸릴, 메틸티아졸릴, 피리딘일, 메틸아미노카본일, 하이드록시메틸, 하이드록시프로필, 메톡시알킬, 아미노카본일 또는 다이메틸아미노카본일인, 화학식 I의 화합물;
R7이 알콕시알킬, 아미노카본일 또는 다이알킬아미노카본일인, 화학식 I의 화합물;
R7이 메톡시카본일, 아미노카본일 또는 다이메틸아미노카본일인, 화학식 I의 화합물.
또한, 본 발명은
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산(시아노-다이메틸-메틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산[1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로부틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-아제티딘-1-일-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산(1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산피페리딘-1-일아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로부틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(3-하이드록시-1,1-다이메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-사이클로부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로부틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-1-메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-카바모일-페닐-메틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산피페리딘-1-일아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-카바모일-페닐-메틸)-아미드;
(S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-3,3-다이메틸-부티르산 메틸 에스테르;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-2-사이클로프로필-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-2-사이클로프로필-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-3-메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-다이메틸카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-2-사이클로프로필-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-2-사이클로프로필-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-3-메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-다이메틸카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
(S)-3-사이클로프로필-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
(S)-3-사이클로프로필-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-2-페닐-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-2-페닐-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[(S)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[(R)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(S)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(R)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
(S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-3,3-다이메틸-부티르산;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((R)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(R)-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-(5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-(5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-1-페닐-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드; 및
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[(S)-카바모일-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(S)-카바모일-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
(S)-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(S)-3-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸카바모일)-부틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(S)-카바모일-(4-클로로-페닐)-메틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(4-하이드록시-1,1-다이메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1,1-다이메틸-3-피리딘-4-일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1,1-다이메틸-3-피리딘-4-일-부틸)-아미드;
1-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-사이클로부탄카복시산메틸 에스테르;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일메틸-2-메틸-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일메틸-2-메틸-프로필)-아미드;
(+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
(-)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
2-사이클로프로필-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
(+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((1R,2S)-rel-2-카바모일-사이클로헥실)-아미드;
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산 시스-2-카바모일-사이클로헥실)-아미드;
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산 시스-2-카바모일-사이클로헥실)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
(+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
(-)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-카바모일-2-메틸-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-카바모일-사이클로헥실)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-사이클로헥실)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-다이메틸카바모일-2-메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-다이메틸카바모일-2-메틸-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(5-클로로-티오펜-2-일)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-사이클로헥실)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(3-메톡시-1,1-다이메틸-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(2-사이클로부틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(2-사이클로부틸-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(2-사이클로부틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(3-메톡시-1,1-다이메틸-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-사이클로부틸메틸-2-하이드록시-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-카바모일-2-사이클로부틸-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1,1-다이메틸-3-페닐-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(2-사이클로부틸-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-카바모일-2-사이클로부틸-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-사이클로부틸메틸-2-하이드록시-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(2-카바모일-1,1-다이메틸-에틸)-아미드; 및
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(2-카바모일-1,1-다이메틸-에틸)-아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
(S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-3,3-다이메틸-부티르산 메틸 에스테르;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-다이메틸카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르; 및
(S)-3-사이클로프로필-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
(S)-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
(-)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
2-사이클로프로필-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-사이클로헥실)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(3-메톡시-1,1-다이메틸-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-사이클로부틸메틸-2-하이드록시-에틸)-아미드; 및
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1,1-다이메틸-3-페닐-프로필)-아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 당분야에 공지된 아미드 커플링법, 예를 들어 아미드 커플링제의 도움으로 염기성 조건하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 아민과 커플링하는 단계, 및 필요에 따라, 생성된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
[화학식 III]
상기 화학식에서,
R1 내지 R4는 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 III 또는 II의 화합물은 아미드 커플링 단계(II 내지 I)에 기재된 커플링 과정을 방해하는 작용기를 함유할 수 있다. 이 경우에, 화합물 III 또는 II는 아미드 커플링 과정을 수행하기 전에 당분야에 공지된 방법으로 적절하게 보호되어야 하고, 화합물은 당분야에 공지된 방법에 의해 커플링 단계 후에 탈보호되어 화학식 I의 화합물을 제공하는 것으로 이해된다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 아민의 반응을 위한 커플링제는 예를 들어 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TBTU), 또는 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)이다. 특정 커플링제는 TBTU 및 HATU이다. 적절한 염기는 트라이에틸아민, N-메틸모폴린, 및 특히 다이이소프로필에틸아민을 포함한다. 당분야에 공지된 대안적 방법은 화합물 II로부터 산 염화물을 제조하고 적절한 염기의 존재하에 화학식 III의 아민과 커플링하여 개시될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성은 예를 들어 하기 반응식에 따라 완수될 수 있다. 달리 지시하지 않는 한, R1 내지 R4는 상기에 개시된 바와 같다.
반응식 1에 따른 절차에 따라, R1이 할로페닐(R1'이 할로페닐임)인 화합물 I-a의 합성을 위해 화합물 AA(3,5-다이브로모-2-피라진아민, CAN 24241-18-7)를 출발 물질로 사용할 수 있다.
[반응식 1]
화합물 AC는 적절한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 더욱 특히 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0), 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 인산 칼륨, 및 특히 탄산 나트륨의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 및 특히 다이메톡시에탄 중에서 실온 내지 용매 혼합물의 비점의 온도에서 적절하게 치환된 화학식 AB의 아릴-금속종, 특히 아릴보론산 또는 아릴보론산에스테르와 커플링하여 화합물 AA로부터 제조될 수 있다.
화학식 AD의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 3차 아민 염기, 특히 트라이에틸아민의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 알코올, 특히 메탄올 중에서 화학식 팔라듐(II), 특히 팔라듐(II) 아세테이트 촉매 작용하에 카본일화하여 화학식 AC의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 AE의 화합물은 브롬화물 공급원, 예컨대 브롬화수소산, 또는 특히 트라이메틸브로모실란의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 특히 다이브로모메탄 중에서 니트로소화제, 예컨대 금속 니트라이트 또는 유기 니트라이트, 특히 이소아밀니트라이트와의 반응에 의해 화학식 AD의 화합물로부터 수득될 수 있다.
당업자에 공지된 방법에 의한 화학식 AE의 에스테르의 비누화(예를 들어, 0 ℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 테트라하이드로푸란/에탄올 또는 다른 적절한 용매 중의 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용함)는 화학식 AF의 산을 야기한다.
화합물 AG는 화합물 AF 및 상응하는 화학식 III의 아민으로부터 적절한 아미드 결합 형성 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 커플링 시약, 예컨대 N,N'-카본일-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TBTU), 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)가 이러한 변환을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 당분야에 공지된 대안적인 방법은 화합물 AF로부터 산 염화물을 제조하고 적절한 염기의 존재하에 화학식 III의 아민과 커플링하여 개시될 수 있다. 편리한 방법은 예를 들어 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로펜일아민 및 염기, 예컨대 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(DIEA)을 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 실온에서 사용하는 것이다.
아민 III은 시판 중이거나, 문헌에 개시되거나, 당업자에 의해 합성될 수 있거나 실험부에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
R2가 사이클로알킬인 화합물 I-a는 적절한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스-(트라이페닐-포스핀)팔라듐, [1,3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)-팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 팔라듐(II) 아세테이트의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 THF 또는 톨루엔 중에서 실온 내지 상기 용매의 환류 온도에서 적절하게 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일 금속종, 특히 사이클로프로필 금속종, 예컨대 사이클로프로필아연(II) 클로라이드, 또는 사이클로프로필보론산 또는 사이클로프로필트라이플루오로-보레이트염을 화합물 AG와 커플링하여 화합물 AG로부터 제조될 수 있다. 당업자는 사이클로알킬- 또는 사이클로알켄일-보론종의 커플링을 위해 적절한 염기, 예컨대 인산 칼륨의 첨가가 반응의 개시를 위해 필요하다는 것을 이해할 것이다. 당분야에 숙련된 전문가가 사이클로알켄일 금속종, 예컨대 사이클로알켄일보론산에스테르와 커플링하는 것을 선택한 경우, 화합물 I-a는 예를 들어 팔라듐 촉매, 예컨대 숯 상의 팔라듐의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 적절한 온도 및 압력, 특히 주위 온도 및 압력에서 수소 가스로 수소화에 의한 추가적 수소화 단계 후에만 수득될 것이다.
R2가 아제티딘일 또는 다이플루오로아제티딘일인 화합물 I-a는 염기, 특히 DBU 또는 트라이에틸아민의의 존재하에 불활성 용매, 특히 DMSO 또는 다이옥산 중에서 실온 내지 45 ℃의 온도에서 상응하는 아제티딘과 반응하여 화합물 AG로부터 제조될 수 있다.
출발 물질인 화학식 III의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 당분야에 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 적절한 보호기(P)(문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 개시됨)가 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당분야에 공지된 표준 방법을 사용하는 합성의 단계의 말에서 제거될 수 있다.
하나 이상의 화학식 III의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물 I-a는 당분야에 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로 수득될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 결정화 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정 크로마토그래피법에 의한 거울상 이성질체의 분리에 의해 부분입체 이성질체성 염을 통해 이의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
반응식 2에 따른 절차에 따라, R2가 아제티딘일 또는 다이플루오로아제티딘일(R2'이 아제티딘일 또는 다이플루오로아제티딘일임)인 화합물 I-b의 합성을 위해 화합물 BA(5-클로로-피라진-2-카복시산메틸 에스테르, CAN 33332-25-1)를 출발 물질로 사용할 수 있다. 화합물 BA는 시판 중이거나 문헌에 개시된 바와 같이 당업자에 의해 합성될 수 있다.
화합물 BB는 염기, 특히 트라이에틸아민의 존재하에 불활성 용매, 특히 다이옥산 중에서 실온 내지 45 ℃의 온도에서 상응하는 아제티딘과 반응하여 화합물 BA로부터 제조될 수 있다.
화합물 BB에서 화합물 BC로의 전환은 적절한 용매 중에서 친전자성 방향족 브롬화, 특히 클로로포름 중에서 N-브로모석신이미드를 사용하여 고온, 특히 60 ℃에서, 또는 문헌에 공지된 기타 조건에서 브롬화하여 수행될 수 있다.
당업자에 공지된 방법에 의한 화학식 BC의 에스테르의 비누화(예를 들어, 0 ℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 테트라하이드로푸란/에탄올 또는 다른 적절한 용매 중의 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용)는 화학식 BD의 산을 야기한다.
[반응식 2]
화합물 BD는 R1이 사이클로알킬알콕시(Ra가 사이클로알킬알킬임)인 화합물에 대해 염기, 예컨대 수산화 칼륨의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 DMSO를 사용하거나 사용하지 않고 실온 내지 용매의 환류 온도, 특히 실온에서 적절하게 치환된 1차 또는 2차 알코올 BE와 반응하여 화합물 II-b로 변환될 수 있다.
또는, 화합물 BD는 R1이 할로페닐(R1'이 할로페닐임)인 화합물에 대해 적절한 촉매, 더욱 특히 팔라듐(II) 클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센) 착체 및 염기, 특히 탄산 칼륨의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 화학식 AB의 적절하게 치환된 아릴-금속종, 특히 아릴보론산 또는 아릴보론산에스테르를 커플링하여 화합물 II-b로 전환될 수 있다.
화합물 II-b는 화학식 II-b의 화합물을 화학식 III의 아민과 당분야에 공지된 아미드 커플링법에 의해 예를 들어 아미드 커플링제의 도움으로 염기성 조건 하에 커플링하여 추가로 화합물 I-b를 생성할 수 있다. 예를 들어, N,N'-카본일-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)와 같은 커플링 시약이 이러한 변환을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 편리한 방법은 예를 들어 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU) 및 염기, 예컨대 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(DIEA)을 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 실온에서 사용하는 것이다. 당분야에 공지된 대안적인 방법은 화합물 II-b로부터 산 염화물을 제조하고 적절한 염기의 존재하에 화학식 III의 아민과 커플링하여 개시될 수 있다.
아민 III은 시판 중이거나, 문헌에 개시되거나, 당업자에 의해 합성될 수 있거나 실험부에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
출발 물질인 화학식 BE의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 당분야에 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 적절한 보호기(P)(문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 개시됨)가 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당분야에 공지된 표준 방법을 사용하는 합성의 단계의 말에서 제거될 수 있다.
하나 이상의 화학식 BE의 화합물 또는 화학식 III의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I-a의 피리딘은 당분야에 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로 수득될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 결정화 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정 크로마토그래피법에 의한 거울상 이성질체의 분리에 의해 부분입체 이성질체성 염을 통해 이의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
반응식 3에 따른 절차에 따라, R1이 사이클로알킬알콕시(R1''이 사이클로알킬알콕시임)이고 R2가 사이클로알킬(R2''이 사이클로알킬임)인 화합물 I-c의 합성을 위해 화합물 AA(3,5-다이브로모-2-피라진아민, CAN 24241-18-7)를 출발 물질로 사용할 수 있다.
화합물 AA는 염기, 예컨대 수소화 나트륨의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 DMF를 사용하거나 사용하지 않고 실온 내지 용매의 환류 온도, 특히 실온에서 R1이 사이클로알킬알콕시(R1''이 사이클로알킬알콕시이고 Ra가 사이클로알킬알킬임)인 화합물에 대해 적절하게 치환된 1차 또는 2차 알코올 BE와 반응하여 화합물 CB로 변환될 수 있다.
당업자에 공지된 방법에 의한 화학식 CB의 화합물의 Boc-보호(예를 들어, 다이-tert-부틸 다이카보네이트를 불활성 용매, 특히 다이클로로메탄 중에서 촉매량의 염기, 예컨대 다이메틸아미노피리딘의 존재하에 사용함)는 과량의 다이-tert-부틸 다이카보네이트가 반응에 사용된 경우 화학식 CC의 화합물을 야기한다.
[반응식 3]
화학식 CD의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 3차 아민 염기, 특히 트라이에틸아민의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 알코올, 특히 메탄올 중에서 팔라듐(II), 특히 팔라듐(II) 아세테이트 촉매 작용하에 카본일화하여 화학식 CC의 화합물로부터 수득될 수 있다.
당업자에 공지된 방법에 의한 Boc-보호된 화학식 CD의 화합물의 가용매분해(예를 들어, 양성자성 용매, 특히 메탄올을 고온, 특히 환류 온도에서 사용함)는 화학식 CE의 화합물을 야기한다.
화학식 CF의 화합물은 브롬화물 공급원, 예컨대 브롬화수소산, 특히 트라이메틸브로모실란의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 특히 다이브로모메탄 중에서 니트로소화제, 예컨대 금속 니트라이트 또는 유기 니트라이트, 특히 tert-부틸 니트라이트와 반응하여 화학식 CE의 화합물로부터 수득될 수 있다.
R2가 사이클로알킬(R2''이 사이클로알킬임)인 화합물 CH는 적절한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 톨루엔중에서 실온 내지 상기 용매의 환류 온도에서 적절한 염기, 예컨대 인산 칼륨의 존재하에 적절하게 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일 금속종 CG, 사이클로프로필보론산 또는 사이클로프로필트라이플루오로-보레이트염을 화합물 CF와 커플링하여 화합물 CF로부터 제조될 수 있다. 당분야에 숙련된 전문가가 사이클로알켄일 금속종, 예컨대 사이클로알켄일보론산에스테르와 커플링하는 것을 선택한 경우, 화합물 CH는 예를 들어 팔라듐 촉매, 예컨대 숯 상의 팔라듐의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 적절한 온도 및 압력, 특히 주위 온도 및 압력에서 수소 가스로 수소화에 의한 추가적 수소화 단계 후에만 수득될 것이다.
당업자에 공지된 방법에 의한 화학식 CH의 에스테르의 비누화(예를 들어, 0 ℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 테트라하이드로푸란/에탄올 또는 다른 적절한 용매 중의 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용)는 화학식 II-c의 산을 야기한다.
화합물 II-c는 화학식 II-c의 화합물을 화학식 III의 아민과 당분야에 공지된 아미드 커플링법에 의해 예를 들어 아미드 커플링제를 사용하고 염기성 조건 하에 커플링하여 추가로 화합물 I-c를 생성할 수 있다. 예를 들어, N,N'-카본일-다이이미다졸 (CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)와 같은 커플링 시약이 이러한 변환을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 편리한 방법은 예를 들어 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU) 및 염기, 예컨대 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(DIEA)을 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 실온에서 사용하는 것이다. 당분야에 공지된 대안적인 방법은 화합물 II-c로부터 산 염화물을 제조하고 적절한 염기의 존재하에 화학식 III의 아민과 커플링하여 개시될 수 있다.
아민 III은 시판 중이거나, 문헌에 개시되거나, 당업자에 의해 합성될 수 있거나 실험부에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
출발 물질인 하나 이상의 화학식 BE , CG 또는 III의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 당분야에 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 적절한 보호기(P)(문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 개시됨)가 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당분야에 공지된 표준 방법을 사용하는 합성의 단계의 말에서 제거될 수 있다.
하나 이상의 화학식 BE, CG 또는 III의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물 I-b의 피리딘은 당분야에 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로 수득될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 결정화 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정 크로마토그래피법에 의한 거울상 이성질체의 분리에 의해 부분입체 이성질체성 염을 통해 이의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명은 화학식 A의 화합물을 화학식 NHR3R4의 화합물, 아미드 결합 형성 커플링제 및 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다(여기서 R1 내지 R4는 상기에 정의된 바와 같음):
[화학식 A]
아미드 결합 형성 커플링제의 예는 N,N'-카본일-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)이다.
적절한 염기의 예는 3차 아민 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N-메틸모폴린, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 4-(다이메틸아미노)-피리딘이다.
반응 온도는 예를 들어 실온이다.
편리한 방법은 예를 들어 HBTU 및 염기, 예컨대 N-메틸모폴린을 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 실온에서 사용하는 것이다.
또한, 본 발명은 치료적 활성 물질로 사용되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 통증, 특히 만성 통증, 죽상 경화증, 골질량 조절, 염증, 허혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근경색, 전신 경화증, 사구체 병증, 온열 손상, 화끈거림, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 통증, 특히 만성 통증, 죽상 경화증, 골질량 조절, 염증, 허혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근경색, 전신 경화증, 사구체 병증, 온열 손상, 화끈거림, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명은 통증, 특히 만성 통증, 죽상 경화증, 골질량 조절, 염증, 허혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근경색, 전신 경화증, 사구체 병증, 온열 손상, 화끈거림, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 허혈, 재관류 손상, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 특히 허혈 또는 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 통증, 특히 만성 통증, 죽상 경화증, 골질량 조절, 염증, 허혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근경색, 전신 경화증, 사구체 병증, 온열 손상, 화끈거림, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 주위 온도에서 적절한 pH 및 목적하는 정도의 순도에서 생리학적으로 허용가능한 담체(즉, 담체는 비독성임)와 혼합하여 수용체에게 생약 투여 형태로 사용되는 복용량 및 농도에서 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 상기 화합물은 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려할 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 방식, 예컨대 경구적, 국소적(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구적, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내로 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구적 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004], 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000], 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명은 이하에서 비제한적인 하기 실시예로 예시될 것이다.
실시예
약어
MS = 질량 분석; EI = 전자 이온화; ESI = 전기 분무; NMR 데이터는 내부 테트라메틸실란에 관해 ppm(δ)으로 기록되고 샘플 용매(달리 언급하지 않는 한 d6-DMSO임)로부터의 중수소 록 신호로 언급됨; 커플링 상수(J)는 Hertz 단위로 표현됨; mp = 융점; bp = 비점; DIEA = N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민; DBU = 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; DMF = 다이메틸포름아미드; DMSO = 다이메틸-설폭사이드; dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센; HATU = 2-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V); HBTU = O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트; HPLC = LC = 고성능 액체 크로마토그래피; m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; Rt = 체류 시간; TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트; TEMPO = 2,2,6,6-테트라-메틸피페리딘 1-옥시라디칼; TBME = 메틸 tert-부틸에테르, THF = 테트라하이드로푸란; TFA = 트라이플루오로아세트산; tlc = 박막 크로마토그래피; CAN = CAS 등록 번호.
실시예
1
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
a) 5-브로모-3-(3-클로로-페닐)-피라진-2-일아민
3,5-다이브로모-2-피라진아민(CAN 24241-18-7; 45.1 g, 0.178 mol)을 다이메톡시에탄(450 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 4-클로로페닐보론산(27.8 g, 0.178 mol), 탄산 나트륨(37.7 g, 0.356 mol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(10.28 g, 0.009 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 110 ℃에서 교반하고 이어서, 실온으로 냉각하였다. 시트르산 용액(10 %, 200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 연속하여 중탄산 나트륨 용액(10 %, 300 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고 결합하고 숯(3.8 g)으로 처리하고 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후에 농축하였다. 표제 화합물(30.7 g, 61 %)을 농축된 용액으로부터 결정화에 의해 단리하였다. MS (EI): 285 (M+H).
b) 5-아미노-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-카복시산메틸 에스테르
메탄올(30 mL) 중의 5-브로모-3-(3-클로로-페닐)-피라진-2-일아민(5.1 g, 18 mmol)의 용액에 PdCl2-dppf-CH2Cl2(0.51 g, 0.6 mmol) 및 트라이에틸아민(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70 bar의 일산화 탄소 대기하에 110 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 팽창 및 냉각 후에 시트르산 용액(10 %, 150 mL) 및 에틸 아세테이트(300 mL)를 첨가하고 고체를 여과하여 제거하였다. 유기상을 분리하고 1시간 동안 숯과 함께 교반하고 Na2SO4로 건조하고 여과 후에 농축하였다. 표제 화합물(1.36 g, 27 %)을 농축된 용액으로부터 결정화하여 단리하였다. MS (EI): 263.9 (M+H).
c) 5-브로모-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-카복시산메틸 에스테르
5-아미노-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-카복시산메틸 에스테르(18.1 g, 61 mmol)를 다이브로모메탄(190 mL) 중에 현탁화하였다. 이 현탁액에 이소펜틸 니트라이트(8.8 g, 73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 브로모트라이메틸실란(11.6 g, 73 mmol)을 적가하고(발열 반응), 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(190 mL)과 에틸 아세테이트로 분리하고, 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 550 g, 1:1 n-헵탄 중의 다이클로로메탄)로 정제하여 목적하는 생성물(11.3 g, 54 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS (EI): 328.5 (M+H).
d) 5-브로모-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-카복시산
THF(170 mL) 중의 5-브로모-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-카복시산메틸 에스테르(11.3 g, 35 mmol)의 용액에 물 중의 수산화 리튬(1 M, 40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 시트르산 용액(10 %, 90 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 n-헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물(12.0 g, 정량)을 백색 결정성 고체로 수득하였다. MS (ESI): 312.5 (M-H).
e) 5-브로모-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
5-브로모-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-카복시산(0.200 g, 638 μmol)을 다이클로로메탄(1 mL) 중에 현탁화하고, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로펜일아민(98.0 mg, 97.0 μL, 734 μmol)을 실온에서 적가하였다. 30분 교반한 후에, 이 갈색 용액을 DMF(1 mL) 중의 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민 하이드로클로라이드(CAN 1240526-27-5; 142 mg, 797 μmol) 및 에틸다이이소프로필아민(206 mg, 264 μL, 1.59 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 시트르산 용액(1 M)으로 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20g, 5 내지 50 % n-헵탄 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물(126 mg, 45 %)을 백색 폼으로 수득하였다. MS (EI): 436.0 (M+H).
f) 6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
5-브로모-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드(0.100 g, 229 μmol) 및 테트라키스-(트라이페닐-포스핀)팔라듐(13.2 mg, 11.4 μmol)을 THF(2.5 mL)에 용해시켰다. 사이클로프로필아연(II) 브로마이드(THF 중 0.5M, 1800 μL, 900 μmol)를 0 ℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분리하고, 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10g, 5 내지 40 % n-헵탄 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물(24 mg, 26 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS (EI): 398.2 (M+H). 부산물로 6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산(시아노-다이메틸-메틸)-아미드(실시예 2)를 단리하였다.
실시예
2
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산(시아노-다이메틸-메틸)-아미드
표제 화합물을 실시예 1(11 mg, 14 %)의 제조 시 부산물로서 백색 고체로 단리하였다. MS (EI): 341.1 (M+H).
실시예
3
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산[1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로부틸]-아미드
a) 6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산
5-브로모-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-카복시산(실시예 1d, 0.200 g, 638 μmol) 및 [1,3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)-팔라듐(II) 다이클로라이드(22.2 mg, 31.9 μmol)를 THF(5 mL) 및 1,3-다이메틸-2-이미다졸리디논(1 mL)에 용해시켰다. 사이클로프로필아연(II) 브로마이드(THF 중 0.5 M, 3.83 mL, 1.91 mmol)를 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 추가적 사이클로프로필아연(II) 브로마이드(THF 중 0.5 M, 1.91 mL, 957 μmol)를 첨가하고 환류 온도에서 교반을 추가적 2시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분리하고, 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(52 mg, 30 %)을 옅은 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 273.2 (M-H).
b) 6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산[1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로부틸]-아미드
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산 및 1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-사이클로부탄아민 하이드로클로라이드(CAN 1170897-128-5)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 1e와 유사하게 합성하고 백색 고체(43 mg, 58 %)로 단리하였다. MS (EI): 410.2 (M+H).
실시예
4
6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
5-브로모-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드(실시예 1e, 0.075 g, 172 μmol)를 DMSO(1 mL) 중의 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(77.9 mg, 601 μmol) 및 DBU(91.5 mg, 89.8 μL, 601 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 및 시트르산(10 %)으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(8 mg, 10 %)을 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 449.1 (M+H).
실시예
5
5-아제티딘-1-일-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
5-브로모-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드(실시예 1e) 및 아제티딘을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 4와 유사하게 합성하고 옅은 황색 오일(29 mg, 41 %)로 단리하였다. MS (EI): 413.2 (M+H).
실시예
6
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산(1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산트라이에틸아민 염(1:1)(실시예 3a, 0.077 g, 205 μmol)을 DMF(770 μL) 중에 현탁화하였다. TBTU(78.9 mg, 246 μmol), DIEA(106 mg, 136 μL) 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민 하이드로클로라이드(43.9 mg, 246 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 5 내지 50 % n-헵탄 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물(48 mg, 59 %)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 94 %, 399.1042 (M+H).
실시예
7
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산피페리딘-1-일아미드
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산(실시예 3a) 및 1-아미노-피페리딘을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 백색 고체(29 mg, 40 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 357.1485 (M+H).
실시예
8
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드
a) 5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산메틸 에스테르
5-클로로-피라진-2-카복시산메틸 에스테르(CAN 33332-25-1, 15 g, 86.92 mmol)를 다이옥산(100 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7, 13.51 g, 104.31 mmol) 및 트라이에틸 아민(31.3 mL, 226 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 45 ℃에서 교반하고 이어서, 실온으로 냉각하였다. 염수 용액(100 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 연속하여 중탄산 나트륨 용액(10 %, 300 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 200 g, 30 내지 50 % 헥산 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(15 g, 75.3 %)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98.6 %, 230.4 (M+H).
b) 6-브로모-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산메틸 에스테르
클로로포름(200 mL) 중의 5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산메틸 에스테르(16.5 g, 72.05 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(25.64 g, 151.34 mmol)를 60 ℃에서 일부씩 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 물(400 mL)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 유기상을 연속하여 물(200 mL), 염수(200 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 200 g, 50 % 헥산 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(17 g, 77.2 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 97.84 %, 308.0 (M+H).
c) 6-브로모-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산
THF(20 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 6-브로모-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산메틸 에스테르(6.0 g, 19.48 mmol)의 용액에 수산화 리튬(1.06 g, 25.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고, 잔사를 H2O(30 mL)로 희석하였다. 수상을 염산(1 M, pH 약 2 내지 3)으로 산성화하고, 고체를 분리하였다. 고체를 톨루엔(25 mL)으로 저작하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(4.0 g, 70.17 %)을 백색 결정성 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 294.2 (M+H).
d) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산
건조 다이메틸 설폭사이드(90 mL) 중의 사이클로프로필-메탄올(4.96 mL, 61.21 mmol)의 용액에 수산화 칼륨(5.89 g, 107.12 mmol)을 주위 온도에서 일부씩 첨가하였다. 이 혼합물에 다이메틸 설폭사이드(10 mL) 중의 6-브로모-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(9.0 g, 30.61 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 수상을 수성 염산(10 %, pH 약 3 내지 4)으로 산성화하고, 고체를 여과하였다. 고체를 톨루엔(50 mL)으로 저작하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(8.0 g, 91.64 %)을 백색 결정성 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 286.2 (M+H).
e) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 0.1 g, 35 mmol)을 DMF(3 mL) 중에 현탁화하였다. HBTU(266.14 mg, 0.7 mmol), DIEA(0.31 mL, 1.75 mmol) 및 (S)-2-아미노-3,3,N-트라이메틸-부티르아미드(CAN 89226-12-0, 52.82 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 역상 분취 HPLC(제미니(Gemini)-NX-C18, 5μ, 30x100 mm/아세토니트릴/0.1 % 물 중의 암모니아)로 정제하여 목적 생성물(15 mg, 10.39 %)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 96.48 %, 412.6 (M+H).
실시예
9
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로부틸]-아미드
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-사이클로부탄아민(CAN 1170897-128-5, 64.42 mg, 0.42 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 8e와 유사하게 합성하고 황백색 고체(25 mg, 16.95 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.10 %, 421.4 (M+H).
실시예
10
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(3-하이드록시-1,1-다이메틸-프로필)-아미드
a) 5-브로모-3-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일아민
다이메틸 설폭사이드(200 mL) 중의 사이클로프로필-메탄올(16.47 mL, 205.62 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수소화 나트륨(오일 중 60 %, 4.93 g, 205.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하여다. 이 현탁액에 다이메틸 설폭사이드(40 mL) 중의 3,5-다이브로모-피라진-2-일아민(20 g, 79.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)과 에틸 아세테이트로 분리하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 500 g, 10 % 헥산 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(14 g, 72.52 %)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 94.69 %, 244.0 (M+H).
b) 다이-tert-부틸[5-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-일]이미도다이카보네이트
다이클로로메탄(200 mL) 중의 5-브로모-3-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일아민(30 g, 122.91 mmol)의 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(67.7 mL, 307.26 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(1.49 g, 12.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)과 다이클로로메탄으로 분리하고, 유기상을 분리하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 600 g, 5 내지 7 % 헥산 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(45 g, 82.77 %)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 94.69 %, 445.0 (M+H).
c) 메틸 5-[비스(tert-부톡시카본일)아미노]-6-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-카복실레이트
메탄올(200 mL) 중의 다이-tert-부틸[5-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-일]이미도-다이카보네이트(20 g, 45.05 mmol)의 용액에 PdCl2-dppf-CH2Cl2(4.04 g, 4.95 mmol) 및 트라이에틸아민(9.5 mL, 67.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 32 bar의 일산화 탄소의 대기하에 80 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 팽창 및 냉각 후에, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 유기상을 분리하고 염수(300 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 크로마토그래피(콤비(Combi)-플래쉬, 120 g, 15 내지 20 % 헥산 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(14 g, 73.68 %)을 황색 반고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 96.14 %, 424.4 (M+H).
d) 5-아미노-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산메틸 에스테르
메틸 5-[비스(tert-부톡시카본일)아미노]-6-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-카복실레이트(15 g, 35.46 mmol)를 메탄올(150 mL) 및 물(225 mL) 중에 현탁화하고, 혼합물을 100 ℃로 12시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 백색 고체를 형성하고 여과하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(5.7 g, 72.15 %)을 황백색 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.68 %, 224.2 (M+H).
e) 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산메틸 에스테르
5-아미노-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산메틸 에스테르(10 g, 44.84 mmol)를 다이브로모메탄(150 mL) 중에 현탁화하였다. 이 현탁액에 트라이메틸실릴 브로마이드(14.8 mL, 112.11 mmol)를 첨가하고 이어서, tert-부틸 니트라이트(57.5 mL, 448.43 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(190 mL) 및 에틸 아세테이트로 분리하고, 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 크로마토그래피(콤비-플래쉬, 80 g, 20 % 헥산 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(6.3 g, 46.6 %)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 90.68 %, 287.2 (M+H).
f) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산메틸 에스테르
5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산메틸 에스테르(5 g, 17.42 mmol), 제3인산칼륨(12.9 g, 60.98 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(389 mg, 1.74 μmol)를 톨루엔(45 mL) 및 물(5 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 사이클로프로필보론산(2.9 g, 34.84 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀(0.487 g, 1.74 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분리하고, 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 크로마토그래피(콤비-플래쉬, 80 g, 10 내지 15 % 헥산 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(2.6 g, 60.11 %)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98.87 %, 249.2 (M+H).
g) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산
THF(20 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산메틸 에스테르(7 g, 28.23 mmol)의 용액에 수산화 리튬(1.54 g, 26.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 4.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고, 잔사를 H2O(20 mL)로 희석하였다. 수상을 염산(1 M, pH 약 2 내지 3)으로 산성화하고, 고체를 분리하였다. 고체를 톨루엔(25 mL)으로 저작하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(5.3 g, 86.6 %)을 백색 결정성 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 93.2 %, 233.2 (M-H).
h) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(3-하이드록시-1,1-다이메틸-프로필)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.43 mmol) 및 3-아미노-3-메틸-1-부탄올(CAN 42514-50-1, 58.46 mg, 0.51 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 8e와 유사하게 합성하고, 황백색 고체(15 mg, 10.9 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 320.4 (M+H).
실시예
11
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-사이클로부틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.43 mmol) 및 1-아미노-사이클로부탄메탄올(CAN 180205-34-9, 66.02 mg, 0.64 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 8e와 유사하게 합성하고 황백색 고체(50 mg, 36.86 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 97.56 %, 318.4 (M+H).
실시예
12
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로부틸]-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.43 mmol) 및 1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-사이클로부탄아민(CAN 1170897-128-5, 98.07 mg, 0.64 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 8e와 유사하게 합성하고 황백색 고체(50 mg, 31.67 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.91 %, 370.0 (M+H).
실시예
13
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-1-메틸-프로필)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.43 mmol) 및 2-아미노-2-메틸-1-부탄올(CAN 10196-30-2, 64.74 mg, 0.64 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 8e와 유사하게 합성하고 황백색 고체(12 mg, 8.79 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 320.4 (M+H).
실시예
14
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.43 mmol) 및 (S)-2-아미노-3,3,N-트라이메틸-부티르아미드(CAN 89226-12-0, 106.7 mg, 0.64 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 8e와 유사하게 합성하고 황백색 고체(45 mg, 29.4 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 361.4 (M+H).
실시예
15
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-카바모일-페닐-메틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100mg, 0.43 mmol)을 DMF(3 mL) 중에 현탁화하였다. TBTU(224.14 mg, 0.85 mmol), DIEA(0.31 mL, 2.24 mmol) 및 (αS)-α-아미노-벤젠아세트아미드(CAN 6485-52-5, 51.2 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 역상 분취 HPLC(엑스브릿지(Xbridge)-C18, 5μ, 19x250 mm/아세토니트릴/0.1 % 물 중의 암모니아)로 정제하여 목적 생성물(15 mg, 9.58 %)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 93.20 %, 367.4 (M+H).
실시예
16
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드
a) (S)-메틸 2-(tert-부톡시카본일아미노)-3-사이클로프로필프로파노에이트
DMF(100 mL) 중의 (S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)-3-사이클로프로필프로판산(CAN 89483-06-7, 6.792 g, 30 mmol) 및 K2CO3(8.173 g, 59 mmol)의 혼합물에 MeI(10.37 g, 73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 여과 후에, 여과액을 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(6.44 g, 89 %)로 수득하였다. MS (EI): = 266.2 [M+Na]+.
b) (S)-tert-부틸 1-사이클로프로필-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일카바메이트
THF(20 mL) 중의 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카본일아미노)-3-사이클로프로필프로파노에이트(0.972 g, 4 mmol)의 용액에 0 ℃에서 3시간 동안 다이에틸 에테르(3 M, 3.34 mL, 10 mmol) 중의 MeMgBr의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 염수(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 다시 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 표제 화합을 백색 고체(0.8 g, 82 %)로 수득하였다. MS (EI): = 266.2 [M+Na]+.
c) (S)-3-아미노-4-사이클로프로필-2-메틸-부탄-2-올
에틸 아세테이트 중의 (S)-tert-부틸 1-사이클로프로필-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일카바메이트(0.8 g, 3 mmol)의 용액을 하이드로클로라이드(10 mL)로 포화시키고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(20 mL)로 희석한 후에, 층을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 이어서, NaOH(1 N)로 pH를 8 내지 9로 조절하고 메틸렌 클로라이드(3x20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(0.3 g, 64 %)로 수득하였다. MS (EI): = 144.2 [M+Na]+.
d) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 (S)-3-아미노-4-사이클로프로필-2-메틸-부탄-2-올(60.21 mg, 0.42 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 백색 고체(50 mg, 34.72 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 96.42 %, 410.8 (M+H).
실시예
17
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.43 mmol) 및 (S)-3-아미노-4-사이클로프로필-2-메틸-부탄-2-올(87.83 mg, 0.64 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 황백색 고체(20 mg, 13.03 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98.68 %, 360.8 (M+H).
실시예
18
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산피페리딘-1-일아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.43 mmol) 및 1-아미노-피페리딘(CAN 2213-43-6, 76.9 mg, 0.51 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 백색 고체(17 mg, 12.57 %)로 단리하였다. (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 316.6 (M+H).
실시예
19
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-프로필)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.43 mmol) 및 2-아미노-3,3-다이메틸-1-부탄올(CAN 3907-02-6, 74.8 mg, 0.64 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 옅은 황색의 점착성 고체(40 mg, 28.16 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 89.43 %, 334.2 (M+H).
실시예
20
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
a) (S)-tert-부틸 1-아미노-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일카바메이트
아세토니트릴(200 mL) 중의 (S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)-3-사이클로프로필프로판산(CAN 89483-06-7, 10 g, 44 mmol), 다이-tert-부틸 다이카보네이트(CAN:24424-99-5, 14.28 g, 66 mmol) 및 피리딘(2.4 mL)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 암모니아(10 mL)를 20분 동안 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 감압하게 제거하는 동안 생성물이 침전하였고, 고체를 여과하여 제거하고 아세토니트릴(20 mL)로 세척하였다. 고체를 감압하에 건조하여 표제 화합물(7.73 g, 78 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS (EI): 251.2 [M+Na]+.
b) (S)-tert-부틸 1-시아노-2-사이클로프로필에틸카바메이트
메틸렌 클로라이드(50 mL) 중의 (S)-tert-부틸 1-아미노-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일카바메이트(3.7 g, 16 mmol) 및 트라이에틸아민(6.55 g, 65 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(6.81 g, 32 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(150 mL), 시트르산(150 mL, 5 M) 및 염수(150 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 생성물(3.31 g, 97 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS (EI): 233.1 [M+Na]+.
c) (S, Z)-tert-부틸 1-아미노-3-사이클로프로필-1-(하이드록시이미노)프로판-2-일카바메이트
탄산 칼륨(2.18 g, 16 mmol)을 물(8 mL)에 용해시키고, 하이드록시아민 하이드로클로라이드(1.1 g, 16 mmol)를 첨가하였다. 에탄올(24 mL) 중의 (S)-tert-부틸 1-시아노-2-사이클로프로필에틸카바메이트(3.31 g, 16 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시킨 후에 여과하였다. 여과액을 농축하여 미가공 생성물을 황색 고체(3.61 g, 94 %)로 수득하였다. MS (EI): 244.2 [M+H]+.
d) (S)-tert-부틸 2-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)에틸카바메이트
DMF(5 mL) 중의 아세트산(0.224 g, 4 mmol)의 용액에 N,N'-카본일다이이미다졸(0.6 g, 4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. (S,Z)-tert-부틸 1-아미노-3-사이클로프로필-1-(하이드록시이미노)프로판-2-일카바메이트(0.84 g, 3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120 ℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 10 % 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 용리)로 정제하여 표제 화합물(0.5 g; 54 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS (EI): 290.1 [M+Na]+.
e) (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민
포화 염산(10 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)에틸카바메이트(0.5 g, 2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(20 mL)을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트(2x20 mL)로 세척하고 수산화 나트륨 용액(2 M)으로 pH를 9 내지 10으로 조절하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(2x20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 미가공 생성물을 백색 고체(0.25 g, 80 %)로 수득하였다. MS (EI): 168.2 [M+H]+.
f) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(88.51 mg, 0.53 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 백색 고체(12 mg, 7.8 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 97.53 %, 435.51 (M+H).
실시예
21
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-아미드
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 β-아미노-사이클로프로판에탄올(CAN 776315-67-4, 78.94 mg, 0.53 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 옅은 갈색 고체(20 mg, 14.91 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 97.84 %, 368.9 (M+H).
실시예
22
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-카바모일-페닐-메틸)-아미드
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 (S)-2-아미노-2-페닐-아세트아미드(CAN 6485-52-5, 52.6 mg, 0.53 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(25 mg, 17.07 %)로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98.31 %, 418.0 (M+H).
실시예
23
(S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-3,3-다이메틸-부티르산 메틸 에스테르
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g) 및 3-메틸-L-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 63038-27-7)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 옅은 황색 오일(98 mg, 91 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 362.2081 (M+H).
실시예
24
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-2-사이클로프로필-1-메틸카바모일-에틸)-아미드
a) ((S)-2-사이클로프로필-1-메틸카바모일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르
(S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)-3-사이클로프로필프로판산(2.0 g, 8.72 mmol)을 DMF(30 mL)와 결합시켜 백색 현탁액을 수득하였다. 실온에서 TBTU(3.08 g, 9.6 mmol) 및 DIEA(5.64 g, 7.47 mL, 43.6 mmol)를 첨가하고, 이어서 메탄아민 하이드로클로라이드(648 mg, 9.6 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 16시간 동안 실온에서 교반하고 진공에서 농축하여 옅은 분홍색 잔사(8.7 g)를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(150 mL) 및 메탄올(5 mL)로 현탁화하였다. 얼음물 및 수산화 나트륨 용액(2 N, 35 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트(70 mL)로 추출하고 유기상을 결합하고 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔 0.063 내지 0.200mm, 100 g, 에틸 아세테이트/n-헵탄 3:1)로 정제하여 목적 생성물(1.2 g, 56 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 243.1707 (M+H).
b) (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-N-메틸-프로피온아미드 하이드로클로라이드(1:1)
((S)-2-사이클로프로필-1-메틸카바모일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르(1.15 g, 4.75 mmol)를 에탄올(10 mL)에 용해시켰다. 다이옥산 중의 HCl(4 M, 4.75 mL, 19.0 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 1시간 동안 다이에틸 에테르(10 mL)와 함께 교반하였다. 침전물을 여과 및 건조하여 목적 생성물(0.79 g, 93 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 143.1173 (M+H).
c) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-2-사이클로프로필-1-메틸카바모일-에틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-N-메틸-프로피온아미드 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 24b)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 옅은 황색 오일(77 mg, 89 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 359.2081 (M+H).
실시예
25
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-2-사이클로프로필-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드
a) ((S)-2-사이클로프로필-1-다이메틸카바모일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르
(S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)-3-사이클로프로필프로판산(2.0 g, 8.72 mmol)을 DMF(30 mL)와 결합시켜 백색 현탁액을 수득하였다. 실온에서 TBTU(3.08 g, 9.6 mmol) 및 DIEA(5.64 g, 7.47 mL, 43.6 mmol)를 첨가한 후 다이메틸아민 하이드로클로라이드(782 mg, 9.6 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 16시간 동안 실온에서 교반하고 진공에서 농축하여 옅은 분홍색 잔사(8.7 g)를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(150 mL) 및 메탄올(5 mL)로 현탁화하였다. 얼음물 및 수산화 나트륨 용액(2 N, 35 mL)을 첨가하고 혼합물을 1분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트(70 mL)로 추출하고, 유기상을 결합시키고 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔 0.063 내지 0.200mm, 100 g, 에틸 아세테이트/n-헵탄 3:1)로 정제하여 목적 생성물(1.24 g, 56 %)을 백색 고체로 수득하였다. GC-MS (EI): 256 (M).
b) (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-N,N-다이메틸-프로피온아미드 하이드로클로라이드(1:1)
((S)-2-사이클로프로필-1-다이메틸카바모일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르(1.20 g, 4.68 mmol)를 에탄올(10 mL)에 용해시켰다. 다이옥산 중의 HCl(4 M, 4.68 mL, 19.0 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 1시간 동안 다이에틸 에테르(10 mL)와 함께 교반하였다. 침전물을 여과 및 건조하여 목적 생성물(0.82 g, 91 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 157.1337 (M+H).
c) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-2-사이클로프로필-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-N,N-다이메틸-프로피온아미드 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 25b)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 옅은 황색 오일(80 mg, 86 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 373.2231 (M+H).
실시예
26
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-3-메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g) 및 (2S)-2-아미노-N,4-다이메틸-펜탄아미드 모노하이드로클로라이드(CAN 99145-71-8)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 황백색 고체(67 mg, 87 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 361.2232 (M+H).
실시예
27
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-다이메틸카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g) 및 (2S)-2-아미노-N,N,4-트라이메틸-펜탄아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 207595-81-1)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 황색 고체(68 mg, 85 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 375.2387 (M+H).
실시예
28
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g) 및 (S)-α-아미노-사이클로프로판프로판아미드(CAN 156077-93-9)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 옅은 황색 오일(22 mg, 30 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 345.1929 (M+H).
실시예
29
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 10466-61-2)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 옅은 황색 검(46 mg, 62 %)으로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 347.2081 (M+H).
실시예
30
2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g) 및 2-아미노-2-에틸-부탄산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 92398-54-4)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 황색 오일(86 mg, 93 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 362.2071 (M+H).
실시예
31
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-2-사이클로프로필-1-메틸카바모일-에틸)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-N-메틸-프로피온아미드 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 24b)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 백색 고체(64 mg, 89 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 410.2001 (M+H).
실시예
32
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-2-사이클로프로필-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-N,N-다이메틸-프로피온아미드 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 25b)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하여 백색 고체(63 mg, 85 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 424.2155 (M+H).
실시예
33
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-3-메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d) 및 (2S)-2-아미노-N,4-다이메틸-펜탄아미드 모노하이드로클로라이드(CAN 99145-71-8)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 백색 고체(59 mg, 82 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 412.2155 (M+H).
실시예
34
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-다이메틸카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d) 및 (2S)-2-아미노-N,N,4-트라이메틸-펜탄아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 207595-81-1)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 백색 고체(63 mg, 85 %)를 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 426.2311 (M+H).
실시예
35
(S)-3-사이클로프로필-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g) 및 (αS)-α-아미노-사이클로프로판프로판산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 206438-31-5)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 황색 오일(80 mg, 75 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 360.1920 (M+H).
실시예
36
(S)-3-사이클로프로필-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8 d) 및 (αS)-α-아미노-사이클로프로판프로판산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 206438-31-5)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 옅은 황색 오일(83 mg, 82 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 411.1836 (M+H).
실시예
37
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-2-페닐-에틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.43 mmol) 및 (S)-2-아미노-3-페닐-프로피온아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 5241-58-7, 118.84 mg, 0.64 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 무색의 점착성 고체(60 mg, 37.03 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 381.4 (M+H).
실시예
38
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-2-페닐-에틸)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 (S)-2-아미노-3-페닐-프로피온아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 5241-58-7, 87.84 mg, 0.53 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 무색의 점착성 고체(75 mg, 49.6 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 432.2 (M+H).
실시예
39
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d) 및 (S)-α-아미노-사이클로프로판프로판아미드(CAN 156077-93-9)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 백색 고체(40 mg, 57 %)로 단리하였다 LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 396.1845 (M+H).
실시예
40
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[(SR)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드
a) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[(사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g) 및 α-사이클로프로필-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1291557-80-6)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 옅은 황색 고체(95 mg, 86 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 370.1876 (M+H).
b) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[(SR)-(사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[(사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드(실시예 40a)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(키랄팩(ChiralPak) AD, 10 % 2-프로판올/n-헵탄)로 분리하였다. (+) 거울상 이상질체를 무색의 점성이 있는 오일로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100 %, 370.1874 (M+H); (+) 거울상 이성질체, 
.
실시예
41
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[(RS)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[(사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드(실시예 40a)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 10 % 2-프로판올/n-헵탄)로 분리하였다. (-) 거울상 이성질체를 무색의 점성이 있는 오일로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100 %, 370.1874 (M+H); (-) 거울상 이성질체, 
.
실시예
42
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(SR)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드
a) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d) 및 α-사이클로프로필-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1291557-80-6)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 백색 고체(86 mg, 83 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 421.1792 (M+H).
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(SR)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드(실시예 42a)의 거울상 이성질체를 HPLC(키랄팩 AD, 20 % 에탄올/n-헵탄)로 분리하였다. (+) 거울상 이성질체를 백색 고체로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100 %, 421.1794 (M+H), 
.
실시예
43
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(RS)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드(실시예 42a)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 20 % 에탄올/n-헵탄)으로 분리하였다. (-) 거울상 이성질체를 백색 고체로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100 %, 421.1794 (M+H), 
.
실시예
44
(S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-3,3-다이메틸-부티르산
THF(3 mL) 중의 (S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-3,3-다이메틸-부티르산 메틸 에스테르(58 mg, 160 μmol)의 용액에 물(1 mL) 중의 수산화 리튬(30 mg, 715 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, HCl(1 N, 1 mL)로 산성화하고 TBME로 추출하였다. 유기상을 결합시키고 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(61 mg, 정량)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100 %, 348.1920 (M+H).
실시예
45
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민 하이드로클로라이드(CAN 1240526-27-5)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 옅은 황색 고체(64 mg, 84 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 358.1869 (M+H).
실시예
46
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.43 mmol) 및 (αS)-α-메틸-2-피리딘메탄아민 하이드로클로라이드(1:1)(100.0 mg, 0.64 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 황백색 고체(15 mg, 13.03 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 97.58 %, 339.0 (M+H).
실시예
47
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드
a) (2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-카밤산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실 에스테르
α-(트라이플루오로메틸)-2-피리딘메탄아민(CAN 503173-14-6, 2.0 g, 11.4 mmol) 및 DIEA(2.94 g, 3.97 mL, 22.7 mmol)를 THF(20 mL)와 함께 얼음으로 냉각하면서 결합시켜 옅은 황색 용액을 수득하였다. THF(20 mL) 중의 (-)-멘틸 클로로포르메이트(2.73 g, 12.5 mmol)를 30분 동안 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 붓고 물(2x25 mL)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 역추출하였다. 유기상을 결합시키고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(4.1 g, 정량)을 백색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: (EI) 359.2 (M+H).
b) ((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-카밤산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실 에스테르
표제 화합물(1.42 g)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/n-헵탄)로 단리하였다. (-)-거울상 이성질체를 단리하였다. MS: (EI) 359.2 (M+H).
c) (R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸아민
((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-카밤산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실 에스테르(1200 mg, 3.35 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 0 ℃에서 TFA(4.44 g, 3 mL, 38.9 mmol)를 첨가한 후에 트리플산(1.69 g, 1000 μL, 11.3 mmol)을 첨가하였다. 황색 반응 혼합물을 이를 진공에서 농축하기 전에 0 ℃에서 8시간 동안 교반하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)에 붓고 NaOH(1 M, 1x20 mL)로 추출하였다. 수상을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 유기상을 결합시키고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 황색 오일의 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20g, 0 내지 100 % n-헵탄 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.38 g, 65 %)을 무색 오일로 수득하였다. LC-MS (ESI) 177.0635 (M+H); (-) 거울상 이성질체.
d) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d) 및 (R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸아민(실시예 47c)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 백색 고체(78 mg, 86 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 444.1447 (M+H).
실시예
48
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드
a) ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-카밤산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실 에스테르
표제 화합물(1.50 g)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/n-헵탄)로 단리하였다. (+)-거울상 이성질체로 단리하였다. MS: (EI) 359.2 (M+H).
b) (S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸아민
((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-카밤산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실 에스테르(1200 mg, 3.35 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 0 ℃에서 TFA(4.44 g, 3 mL, 38.9 mmol)를 첨가하고 이어서, 트리플산 (1.69 g, 1000 μL, 11.3 mmol)을 첨가하였다. 황색 반응 혼합물을 이를 진공에서 농축하기 전에 0 ℃에서 8시간 동안 교반하고 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)에 붓고 NaOH(1 M, 1x20 mL)로 추출하였다. 수상을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 유기상을 결합시키고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 황색 오일의 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20g, 0 % 내지 100 % n-헵탄 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.37 g, 63 %)을 무색 오일로 수득하였다. MS (EI) 177.1 (M+H), 
.
c) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d) 및 (R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸아민(실시예 48b)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 백색 고체 (66 mg, 85 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 444.1448 (M+H).
실시예
49
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g) 및 (S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸아민(실시예 48b)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 옅은 황색 검(71 mg, 85 %)으로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 393.1524 (M+H).
실시예
50
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드 하이드로클로라이드(1:1)(61.6 mg, 0.53 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 무색의 점착성 고체(30 mg, 19.33 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 96.50 %, 412.4 (M+H).
실시예
51
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((R)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.42 mmol) 및 (2R)-2-아미노-2,3-다이메틸-1-부탄올(CAN 155158-75-1, 107.06 mg, 0.64 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 황백색의 점착성 고체(20 mg, 14.04 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 334.4 (M+H).
실시예
52
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.42 mmol) 및 (2S)-2-아미노-2,3-다이메틸-1-부탄올(CAN 956102-64-0, 107.06 mg, 0.64 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 황백색의 점착성 고체(25 mg, 16.04 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 90.02 %, 334.4 (M+H).
실시예
53
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.42 mmol) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(78.2 mg, 0.64 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 무색의 점착성 고체(12 mg, 9.44 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 97.47 %, 361.4 (M+H).
실시예
54
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.42 mmol) 및 α,α,4-트라이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 859466-62-9, 78.2 mg, 0.64 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 무색의 점착성 고체(12 mg, 9.22 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.24 %, 373.4 (M+H).
실시예
55
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 α,α,4-트라이메틸-2-티아졸메탄아민(87.28 mg, 0.53 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 무색의 점착성 고체(20 mg, 13.47 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 97.93 %, 424.0 (M+H).
실시예
56
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(R)-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 (αR)-α,5-다이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1150339-59-5, 66.7 mg, 0.52 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 황백색 고체(55 mg, 39.78 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 95.17 %, 395.4 (M+H).
실시예
57
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-(5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드
a) [1-(5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르
(Z)-[1-(N-하이드록시카밤이미도일)-1-메틸-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르(CAN 1251430-04-2, 5.9 g, 27.2 mmol)를 DMF(11.8 mL)에 용해시켰다. 이용액에 실온에서 피페리딘-1-카보니트릴(3.29 g, 3.46 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 2.5시간 동안 130 ℃에서 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 얼음물(400 mL)에 첨가하고 에틸 아세테이트(3x200 mL)로추출하였다. 유기상을 얼음물로 세척하고 결합시키고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 200 g, 1:1 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 정제하여 표제 화합물(5.0 g, 76 %)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 83 %, 243.1453 (M+H).
b) 3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일아민 하이드로클로라이드(1:1)
[1-(5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르(1.6 g, 6.6 mmol)를 에탄올(30 mL)에 용해시켰다. 다이옥산 중의 HCl(4M, 6.6 mL, 26.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 건조하여 표제 화합물(1.2 g, 정량)을 황백색 고체로 수득하였다. MS (ESI) 143.0927(M+H).
c) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-(5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g) 및 3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일아민 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 57b)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 황백색 고체(57 mg, 75 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 359.1825 (M+H).
실시예
58
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-(5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d) 및 3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일아민 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 57b)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 백색 고체(40 mg, 56 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 410.1744 (M+H).
실시예
59
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-1-페닐-에틸)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 (S)-α-아미노-α-메틸-벤젠아세트아미드(CAN 30358-55-5, 88.42 mg, 0.52 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 백색 고체(85 mg, 56 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 94.87 %, 432.4 (M+H).
실시예
60
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
a) 2-아미노-3-사이클로프로필-2-메틸-프로피오니트릴
에탄올(10 mL) 중의 1-사이클로프로필-프로판-2-온(CAN 4160-75-2; 1.0 g, 10.2 mmol) 및 수성 암모니아(물 중의 25 %, 10 mL)의 용액에 암모늄 클로라이드( 1.63 g, 30.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 시안화 칼륨(1 g, 15.30 mmol)을 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 얼음물(50 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하였다. 유기상을 얼음물로 세척하고 결합시키고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.8 g, 62.99 %)을 황색 오일로 수득하였다. NMR (400 MHz, DMSO) δ = 2.52 (bds, 2H); 1.6-1.5 (m, 1H); 1.49-1.4 (m, 1H); 1.39 (S, 3H); 0.85-0.75 (m, 1H); 0.49-0.44 (m, 2H); 0.16-0.14 (m, 2H).
b) (1-시아노-2-사이클로프로필-1-메틸-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르
다이클로로메탄(20 mL) 중의 2-아미노-3-사이클로프로필-2-메틸-프로피오니트릴(1.0 g, 6.4 mmol) 및 트라이에틸 아민(3.36 mL, 19.8 mmol)의 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(CAN 24424-99-5, 2.38 mL, 9.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 유기상을 얼음물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 1:9 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 66 %)을 옅은 황색 액체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 83 %, 225.14 (M+H).
c) [2-사이클로프로필-1-(N-하이드록시카밤이미도일)-1-메틸-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르
중탄산 나트륨(247.52 mg, 2.94 mmol)을 물(2 mL)에 용해시키고 하이드록시아민 하이드로클로라이드(204.747 mg, 2.94 mmol)를 첨가하였다. 에탄올(10 mL) 중의 (1-시아노-2-사이클로프로필-1-메틸-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르(600 mg, 2.69 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)로 용해시킨 후에 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 25 g, 3:7 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물(450 mg, 66 %)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 258.4 (M+H).
d) 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르
아세트산 무수물(10 mL) 중의 [2-사이클로프로필-1-(N-하이드록시카밤이미도일)-1-메틸-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르(300 mg, 1.16 mmol)의 용액을 120 ℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에 컬럼 크로마토그래(실리카 겔, 20 g, 20 % 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 표제 화합물(0.2 g, 61 %) 무색의 점착성 액체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 90 %, 282.2 (M+H).
e) 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민
메탄올(5 mL) 중의 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르(0.2 g, 0.7 mmol)의 용액에 염산(다이옥신 중 4 N, 0.87 mL, 3.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(20 mL)을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트(2x20 mL)로 추출하고 수산화 나트륨 용액(2 M)을 사용하여 pH를 9 내지 10으로 조절하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(2x20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 미가공 생성물을 백색 고체(0.1 g, 78 %)로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 80 %, 182.0 (M+H).
f) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(86.42 mg, 0.52 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 백색 고체(60 mg, 38.2 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98.77 %, 449.4 (M+H).
실시예
61
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(88.42 mg, 0.52 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고, 백색 고체(50 mg, 32.8 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 97.16 %, 435.2 (M+H).
실시예
62
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.42 mmol) 및 α-사이클로프로필-α,5-다이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1155536-64-3, 106.88 mg, 0.64 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 백색 고체(12 mg, 7.3 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 83.46 %, 384.0 (M+H).
실시예
63
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[(S)-카바모일-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.42 mmol) 및 (S)-2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드(119.2 mg, 0.64 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 백색 고체(10 mg, 6.3 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 95.12 %, 384.8 (M+H).
실시예
64
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(S)-카바모일-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 (S)-2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드(88.4 mg, 0.52 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 백색 고체(20 mg, 13.15 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.73 %, 436.0 (M+H)+.
실시예
65
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100mg, 0.43 mmol)을 DME(3 mL) 중에 현탁화하였다. 포스포릴포르모니트릴(226.0mg, 0.80 mmol), DIEA(0.63 mL, 4.2 mmol) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1, 2, 4] 옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 20e, 82.2 mg, 0.64 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조건하에 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 역상 분취 HPLC(엑스테라(Xterra)-RP18, 10μ, 19x250 mm/아세토니트릴/10 mM 물 중의 암모늄 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(20 mg, 11.72 %)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 96.20 %, 384.2 (M+H).
실시예
66
(S)-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 300 mg, 1.05 mmol) 및 L-루신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 7517-19-3, 210 mg, 1.16 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 옅은 황색 고체(390 mg, 90 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 413.1997 (M+H)+.
실시예
67
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(S)-3-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸카바모일)-부틸]-아미드
a) (S)-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-4-메틸-펜탄산
THF(18 mL) 및 H2O(6 mL) 중의 (S)-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르(355 mg, 0.86 mmol)의 용액에 수산화 리튬 일수화물(163 mg, 3.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고 염산(1 N, 5 mL)으로 산성화하고 에틸 아세테이트(2x25 mL)로 추출하였다. 유기상을 결합시키고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(334 mg, 97 %)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 399.1842 (M+H)+.
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(S)-3-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸카바모일)-부틸]-아미드
(S)-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-4-메틸-펜탄산(40 mg, 100 μmol)을 DMF(2 mL) 중에 현탁화하였다. TBTU(35.5 mg, 110 μmol), DIEA(85.9 μL, 0.5 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄아민 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 373-88-6, 15mg, 135 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 켐일루트(ChemElut, 10g)를 통해 에틸 아세테이트로 용리하기 전에 에틸 아세테이트(3 mL) 및 NaOH 용액(2 N, 2 mL)을 첨가하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10g, 0 % 내지 100 % n-헵탄 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(36 mg, 75 %)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 480.2035 (M+H).
실시예
68
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(S)-카바모일-(4-클로로-페닐)-메틸]-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드(67.3 mg, 0.52 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 백색 고체(20 mg, 12.6 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 452.2 (M+H)+.
실시예
69
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(4-하이드록시-1,1-다이메틸-부틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100mg, 0.43 mmol)을 DMF(3 mL) 중에 현탁화하였다. 무카이야마(Mukaiyama) 시약(CAN 878-23-9, 233.8 mg, 0.85 mmol), DIEA(0.31 mL, 2.24 mmol) 및 4-아미노-4-메틸-펜탄-1-올(CAN 85054-53-1, 101.33 mg, 0.64 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 역상 분취 HPLC(엑스테라-RP18, 10μ, 19x250 mm/아세토니트릴/10 mM 물 중의 암모늄 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(100 mg, 70.26 %)을 무색의 점착성 액체로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 96.12 %, 334.0 (M+H).
실시예
70
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1,1-다이메틸-3-피리딘-4-일-프로필)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 50 mg, 0.21 mmol) 및 1,1-다이메틸-3-피리딘-4-일-프로필아민 (55 mg, 0.32 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(60.0 mg, 74 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 94.93 %, 380.0 (M+H)+.
실시예
71
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 50 mg, 0.21 mmol) 및 1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아민(57.2 mg, 0.32 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(75 mg, 73.6 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 92.82 %, 446.8 (M+H)+.
실시예
72
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1,1-다이메틸-3-피리딘-4-일-부틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 10 mg, 0.043 mmol) 및 1,1-다이메틸-3-피리딘-4-일-부틸아민(12 mg, 0.064 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(10 mg, 59.38 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.2 %, 395.2 (M+H)+.
실시예
73
1-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-사이클로부탄카복시산메틸 에스테르
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 1-아미노-사이클로부탄카복시산메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 92398-47-5, 64 mg, 0.39 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(111 mg, 80 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 397.1683 (M+H)+.
실시예
74
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.42 mmol) 및 1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸아민(100 mg, 0.64 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(29 mg, 18.3 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 94.85 %, 372.8 (M+H)+.
실시예
75
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸아민(82.3 mg, 0.526 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 합성하고 백색 고체(26 mg, 17.5 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 86.27 %, 423.8 (M+H)+.
실시예
76
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일메틸-2-메틸-프로필)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g , 50 mg, 0.21 mmol) 및 (3S)-3-아미노-4-메틸-펜탄아미드 모노하이드로클로라이드(CAN 173336-51-1, 39 mg, 0.24 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 옅은 황색 고체(55 mg, 74 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98 %, 347.2082 (M+H)+.
실시예
77
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일메틸-2-메틸-프로필)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d , 50 mg, 0.21 mmol) 및 (3S)-3-아미노-4-메틸-펜탄아미드 모노하이드로클로라이드(CAN 173336-51-1, 39 mg, 0.24 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 백색 고체(52 mg, 74 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 398.1998 (M+H)+.
실시예
78
(+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
키랄팩 AD 상에 헵탄/5 % 2-프로판올을 용리액으로 사용하여 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드(실시예 60f)를 키랄 크로마토그래피하여 표제 화합물을 단리하였다. (+)-거울상 이성질체를 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 94 %, 449.2112 (M+H)+, 
.
실시예
79
(-)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
키랄팩 AD 상에 헵탄/5 % 2-프로판올을 용리액으로 사용하여 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드(실시예 60f)를 키랄 크로마토그래피하여 표제 화합물을 단리하였다. (-)-거울상 이성질체를 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 96 %, 449.2113 (M+H)+, 
.
실시예
80
2-사이클로프로필-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 200 mg, 0.70 mmol) 및 α-아미노-α-메틸-사이클로프로판아세트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 1333675-34-5, 139 mg, 0.77 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 옅은 황색 오일(256 mg, 89 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 411.1838 (M+H)+.
실시예
81
(+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((1R,2S)-rel-2-카바모일-사이클로헥실)-아미드
a) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1R,2S)-rel-2-카바모일-사이클로헥실)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 (1R,2S)-rel-2-아미노-사이클로헥산카복스아미드(CAN 24717-01-9, 55 mg, 0.39 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 백색 고체(122 mg, 85 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 410.1998 (M+H)+.
b) (+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1R,2S)-rel-2-카바모일-사이클로헥실)-아미드
키랄팩 AD 상에 헵탄/20 % 에탄올을 용리액으로 사용하여 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1R,2S)-rel-2-카바모일-사이클로헥실)-아미드(실시예 81a)를 키랄 크로마토그래피하여 표제 화합물을 단리하였다. (+)-거울상 이성질체를 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100 %, 410.1996 (M+H)+, 
.
실시예
82
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산 시스-2-카바모일-사이클로헥실)-아미드
a) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((1S,2R)-rel-2-카바모일-사이클로헥실)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 100 mg, 0.43 mmol) 및 (1R,2S)-rel-2-아미노-사이클로헥산카복스아미드(CAN 24717-01-9, 67 mg, 0.47 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 황백색 고체(155 mg, 정량)를 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 97 %, 359.2078 (M+H)+.
b) (-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산 시스-2-카바모일-사이클로헥실)-아미드
키랄팩 AD 상에 헵탄/20 % 에탄올을 용리액으로 사용하여 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((1S,2R)-rel-2-카바모일-사이클로헥실)-아미드(실시예 82a)를 키랄 크로마토그래피하여 표제 화합물을 단리하였다. (-)-거울상 이성질체를 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100 %, 359.2077 (M+H)+, 
.
실시예
83
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산 시스-2-카바모일-사이클로헥실)-아미드
키랄팩 AD 상에 헵탄/20 % 에탄올을 용리액으로 사용하여 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((1S,2R)-rel-2-카바모일-사이클로헥실)-아미드(실시예 82a)를 키랄 크로마토그래피하여 표제 화합물을 단리하였다. (+)-거울상 이성질체를 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100 %, 359.2084 (M+H)+, 
.
실시예
84
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
a) 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아미드
톨루엔(8.0 mL) 중의 3-아미노-3-옥세탄아세트산 에틸 에스테르(400 mg, 2.51 mmol)의 용액에 물 중의 수산화 암모늄(25 %, 8.0 mL, 51.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 폐쇄형 튜브에서 실온에서 6일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 나머지 물을 톨루엔을 사용하여 공비 증류에 의해 제거하였다. 잔사를 고 진공에서 40 ℃에서 건조하여 목적 생성물(290 mg, 89 %)을 백색 고체로 수득하였다. GC-MS (ESI), 131.0817 (M+H).
b) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 50 mg, 0.21 mmol) 및 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아미드(31 mg, 0.24 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 백색 고체(30 mg, 41 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 347.1710 (M+H)+.
실시예
85
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 50 mg, 0.18 mmol) 및 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아미드(실시예 85a, 25 mg, 0.19 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 백색 고체(37 mg, 53 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 398.1641 (M+H)+.
실시예
86
(+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
키랄팩 AD 상에 헵탄/15 % 2-프로판올을 용리액으로 사용하여 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드(실시예 61)를 키랄 크로마토그래피하여 표제 화합물을 단리하였다. (+)-거울상 이성질체를 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100 %, 435.1945 (M+H)+, 
.
실시예
87
(-)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
키랄팩 AD 상에 헵탄/15 % 2-프로판올을 용리액으로 사용하여 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드(실시예 61)를 키랄 크로마토그래피하여 표제 화합물을 단리하였다. (-)-거울상 이성질체를 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100 %, 435.1945 (M+H)+, 
.
실시예
88
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-카바모일-2-메틸-프로필)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 2-아미노-3-메틸-부티르아미드(CAN 13474-14-1, 61.2 mg, 0.52 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(40 mg, 49.73 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 97.95 %, 384.0 (M+H)+.
실시예
89
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-카바모일-사이클로헥실)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 1-아미노-사이클로헥산카복시산아미드 하이드로클로라이드(CAN 17704-77-7, 74.73 mg, 0.52 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(100 mg, 69.9 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 95.07 %, 410.0 (M+H)+.
실시예
90
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-사이클로헥실)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 1-아미노-사이클로헥산카복시산아미드 하이드로클로라이드(CAN 17704-77-7, 74.73 mg, 0.52 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(100 mg, 69.9 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 95.07 %, 410.0 (M+H)+.
실시예
91
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-다이메틸카바모일-2-메틸-프로필)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 2-아미노-3,N,N-트라이메틸-부티르아미드 하이드로클로라이드(CAN 1257848-66-0, 75.7 mg, 0.52 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(50.6 mg, 34.63 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98.97 %, 412.0 (M+H)+.
실시예
92
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-다이메틸카바모일-2-메틸-프로필)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 80 mg, 0.34 mmol) 및 2-아미노-3,N,N-트라이메틸-부티르아미드 하이드로클로라이드(CAN 1257848-66-0, 40.1 mg, 0.27 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(35 mg, 28.4 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 93.77 %, 361.0 (M+H)+.
실시예
93
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(5-클로로-티오펜-2-일)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 5-클로로-티오펜-2-일아민(CAN 63806-78-0, 18.6 mg, 0.14 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(12 mg, 17.06 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 95.2 %, 401.2 (M+H)+.
실시예
94
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-사이클로헥실)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 50 mg, 0.214 mmol) 및 (1-아미노-사이클로헥실)-메탄올 하이드로클로라이드(CAN 5460-68-4, 22.8 mg, 0.17 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(46 mg, 62.32 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 96.49 %, 346.0 (M+H)+.
실시예
95
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(3-메톡시-1,1-다이메틸-프로필)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 50 mg, 0.214 mmol) 및 3-메톡시-1,1-다이메틸-프로필아민(CAN 889765-21-3, 50 mg, 0.32 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(40 mg, 56.14 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.87 %, 333.8 (M+H)+.
실시예
96
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(2-사이클로부틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 2-아미노-3-사이클로부틸-N-메틸-프로피온아미드(34 mg, 01.7 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(12 mg, 16.15 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.07 %, 422.4 (M+H)+.
실시예
97
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(2-사이클로부틸-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 50 mg, 01.7 mmol) 및 2-아미노-3-사이클로부틸-N,N-다이메틸-프로피온아미드(36.3 mg, 0.17 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(12 mg, 15.63 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.52 %, 438.2 (M+H)+.
실시예
98
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(2-사이클로부틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 50 mg, 0.21 mmol) 및 2-아미노-3-사이클로부틸-N-메틸-프로피온아미드(41.2 mg, 0.32 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(20 mg, 25.16 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.32 %, 373.2 (M+H)+.
실시예
99
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(3-메톡시-1,1-다이메틸-프로필)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 3-메톡시-1,1-다이메틸-프로필아민(CAN 889765-21-3, 27.28 mg, 0.175 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(55.3 mg, 67.4 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.69 %, 385.2 (M+H)+.
실시예
100
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-사이클로부틸메틸-2-하이드록시-에틸)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 2-아미노-3-사이클로부틸-프로판-1-올(27.2 mg, 0.17 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(35 mg, 50.32 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.21 %, 397.2 (M+H)+.
실시예
101
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-카바모일-2-사이클로부틸-에틸)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 2-아미노-3-사이클로부틸-프로피온아미드(105.1 mg, 0.52 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(30 mg, 21 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98.96 %, 410.4 (M+H)+.
실시예
102
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1,1-다이메틸-3-페닐-프로필)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 1,1-다이메틸-3-페닐-프로필아민(52.88 mg, 0.32 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(50 mg, 54.9 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 91.57 %, 431.0 (M+H)+.
실시예
103
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(2-사이클로부틸-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 50 mg, 0.21 mmol) 및 2-아미노-3-사이클로부틸-N,N-다이메틸-프로피온아미드(54.48 mg, 0.32 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(20mg, 24.3 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 387.2 (M+H)+.
실시예
104
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-카바모일-2-사이클로부틸-에틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 50 mg, 0.21 mmol) 및 2-아미노-3-사이클로부틸-프로피온아미드(52.5 mg, 0.26 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(30 mg, 39.4 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.04 % %, 357.4 (M-H)+.
실시예
105
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-사이클로부틸메틸-2-하이드록시-에틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 50 mg, 0.21 mmol) 및 2-아미노-3-사이클로부틸-프로판-1-올(38.7 mg, 0.3 mmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 69와 유사하게 합성하고 백색 고체(30mg, 41 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.69 %, 346.2 (M+H)+.
실시예
106
(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(2-카바모일-1,1-다이메틸-에틸)-아미드
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 10g, 50 mg, 0.21 mmol) 및 3-아미노-3-메틸-부탄아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 173336-86-2, 35.8 mg, 0.235 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 옅은 황색 고체(56 mg, 79 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 333.1926 (M+H)+.
실시예
107
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(2-카바모일-1,1-다이메틸-에틸)-아미드
6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 8d, 50 mg, 0.175 mmol) 및 3-아미노-3-메틸-부탄아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 173336-86-2, 29.4 mg, 0.193 mmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 합성하고 백색 고체(38 mg, 57 %)로 단리하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100 %, 384.1849 (M+H)+.
실시예
108
약리학적 시험
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다:
방사성
리간드
결합 분석
칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은 방사성 리간드로서 각각 1.5 또는 2.6 nM [3H]-CP-55,940(퍼킨 엘머(PerkinElmer))과 함께 인간 CNR1 또는 CNR2 수용체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제(퍼킨 엘머)의 권장량을 사용하여 측정하였다. 결합을 총 부피(0.2 mL) 중 결합 완충제(CB1 수용체용: 50 mM 트리스(Tris), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 0.5 %(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4); 및 CB2 수용체용: 50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA 및 0.1 %(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4)) 중에서 1시간 동안 30 ℃에서 진탕하면서 수행하였다. 폴리에틸렌이민(0.5 %, 유니필터(UniFilter) GF/B 필터 플레이트; 팩커드(Packard))으로 코팅된 미세여과 플레이트를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결하였다. 포화 실험으로부터 측정된 [3H]CP55,940에 대한 Kd 값을 갖는 비선형 회귀 분석(활성 염기, 아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution, Limited))을 사용하여 Ki에 대한 결합 방사능을 분석하였다. 화학식 I의 화합물은 CB2 수용체에 대하여 10 μM 미만, 더욱 특히 1 nM 내지 3 μM, 매우 특히 1 내지 100 nM의 우수한 친화력을 나타낸다.
화학식 I에 따른 화합물은 상기 분석(Ki)에서 0.5 nM 내지 10 μM, 더욱 특히 0.5 nM 내지 3 μM, 매우 특히 0.5 내지 100 nM의 활성을 갖는다.
cAMP
분석
인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포를 실험하기 17 내지 24시간 전에 1x HT 보충물 및 10 % 소 태아 혈청을 갖는 DMEM(인비트로겐(Invitrogen) 번호 31331)이 함유된 평평한 투명 바닥(코닝 코스타(Corning Costar) #3904)의 흑색 96-웰 플레이트 중에 50.000 세포/웰로 시딩하고, 습식 배양기에서 5 % CO2 및 37 ℃로 항온처리하였다. 생장 배지를 1 mM IBMX를 함유하는 크렙 링거(Krebs Ringer) 바이카보네이트 완충제로 교환하고 30 ℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 화합물을 최종 분석 부피(100 μL)까지 첨가하고 30 ℃에서 30분 동안 항온처리하였다. cAMP-나노-TRF 검출 키트를 사용하여, 용해제(50 μL, 트리스, NaCl, 1.5 % 트리톤(Triton) X100, 2.5 % NP40, 10 % NaN3) 및 검출 용액(50 μL, 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 분석(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 멈추고 2시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간 분해 에너지 전달을 여기 공급원으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH))로 측정하였다. 355 nm에서 여기 및 각각 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트를 갖는 방출, 총 노출 시간 10초를 사용하여 플레이트를 2 회 측정하였다. FRET 신호를 다음과 같이 계산하였다:
FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)
이때, P는 Ru730-B730/Ru645-B645이고, T730은 730 nM에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충 대조군이다. 10 μM 내지 0.13 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝(spanning) 함수로부터 cAMP 함량을 측정하였다.
활성 염기 분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 EC50 값을 측정하였다. 상기 분석으로부터 생성된 칸나비노이드 작용제의 광범위한 범위에 대한 EC50 값은 과학 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
모든 화합물은 3 μM 미만의 EC50 값 및 상응하는 분석의 CB1에 대하여 10배 이상의 선택성을 갖는 CB2 작용제이다.
예를 들어, 하기 화합물은 상기에 개시된 cAMP 기능 분석에서 하기 인간 EC50 값을 나타낸다(ND: 검출되지 않음):
β-
어레스틴
전좌
분석-패쓰헌터(
PathHunter
, 상표)(디스코브알엑스(
DiscoveRx
))
패쓰헌터(상표) β-어레스틴 CHO-K1 CNR1 세포주(카탈로그 번호 #93-0200C2) 및 β-어레스틴 CHO-K1 CNR2 세포주(카탈로그 번호 #93-0706C2)를 디스코브알엑스 코포레이션(DiscoveRx Corporation)으로부터 구입하였다. β-어레스틴에 융합된 β-갈락토시다아제 EA 단편 및 표적 수용체에 융합된 프로링크(ProLink) 상보성 펩티드를 발현하도록 세포주를 조작하였다. 패쓰헌터(상표) 단백질 상보성 분석(디스코브알엑스 코포레이션 #93-0001)을 제조자의 프로토콜에 따라 수행하였다. 세포 플레이팅 시약 2(20μL, 디스코브알엑스 #93-0563R2A)가 함유된 384-웰 플레이트(코닝 코스타 #3707, 백색, 투명한 바닥) 중에 7500(CNR1) 및 10000(CNR2) 세포를 함유하도록 분석 플레이트를 시딩하였다. 37 ℃(5 % CO2, 95 % 상대 습도)에서 밤새 항온처리한 후, 시험 화합물(5 μL)을 첨가하고(1 % 최종 DMSO 농도), 30 ℃에서 90분 동안 항온처리를 계속하였다. 이어서, 검출 시약(12 μL)을 첨가하고 실온에서 60분 동안 항온처리를 계속하였다. 이어서, 빅터(Victor) 3V 판독기(퍼킨 엘머)를 사용하여 화학 발광의 신호에 대하여 플레이트를 분석하였다.
실시예
A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로즈와 혼합하고 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120 mg 또는 350 mg의 알맹이를 수득하였다. 알맹이를 상기 언급한 필름 코트의 수용액/현탁액으로 래커칠하였다.
실시예
B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
구성성분을 체질하고 혼합하여 크기 2의 캡슐에 채웠다.
실시예
C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사 용액용 물(일부)의 혼합물 중에서 용해하였다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL까지 조정하였다. 용액을 여과하고 적절하게 과잉 공급하여 바이알에 채우고 살균하였다.
Claims (22)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1은 할로페닐 또는 사이클로알킬알콕시이고;
R2는 사이클로알킬, 아제티딘일 또는 다이플루오로아제티딘일이고,
R3 및 R4 중 하나는 수소이고 나머지 하나는 -(CR5R6)-R7 또는 -A-R7이거나;
R2는 사이클로알킬이고, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘일 또는 피페리딘일아민을 형성하고;
R5 및 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬 및 할로페닐로부터 선택되거나;
R5 및 R6는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 옥세탄일을 형성하고;
R7은 시아노, 카복시, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-알콕시-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 티아졸릴, 알킬티아졸릴, 피리딘일, 알킬아미노카본일, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노카본일, 알콕시카본일, 다이알킬아미노카본일, 메탄설폰일-알킬, 2-([1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-알킬, 2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일, 2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-알킬, 2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온-5-일, 2-(2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온-5-일)-알킬, 페닐, 페닐알킬, 피리딘일알킬, 피라졸릴, 피라졸릴알킬, [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2-([1,2,4]트라이아졸-1-일)-알킬, 알킬아미노카본일알킬, 하이드록시알킬아미노카본일, 하이드록시알킬아미노카본일알킬, 할로알킬아미노카본일, 5-페닐-2-메틸-옥사졸-4-일-알킬, 아미노카본일알킬 또는 할로겐이고;
A는 사이클로헥실 또는 티오페닐이되;
R2가 아제티딘일 또는 다이플루오로아제티딘일이고, R7이 하이드록시알킬, 할로알킬, 티아졸릴, 피리딘일, 2-([1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-알킬, 피리딘일알킬, 피라졸릴알킬, 2-([1,2,4]트라이아졸-1-일)-알킬, 아미노카본일 또는 알콕시카본일인 경우, R5 및 R6 중 하나는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 할로페닐 또는 페닐알킬이고 나머지 하나는 수소 또는 알킬이거나, R5 및 R6는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 옥세탄일을 형성한다. - 제1항에 있어서,
R1이 사이클로알킬알콕시인, 화학식 I의 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 사이클로프로필메톡시인, 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 사이클로알킬 또는 다이플루오로아제티딘일인, 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 사이클로프로필 또는 다이플루오로아제티딘일인, 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R5 및 R6가 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R5 및 R6가 독립적으로 수소, 에틸, tert-부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 및 사이클로부틸메틸로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R5 및 R6 중 하나가 에틸, tert-부틸, 이소부틸, 사이클로프로필메틸 및 사이클로부틸메틸로부터 선택되고 나머지 하나는 수소 또는 에틸인, 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R7이 시아노, 카복시, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 티아졸릴, 알킬티아졸릴, 피리딘일, 알킬아미노카본일, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노카본일, 다이알킬아미노카본일, 알콕시카본일, 5-메틸-티아졸-2-일, 아미노카본일알킬 또는 페닐알킬인, 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R7이 알콕시알킬, 아미노카본일, 다이알킬아미노카본일, 알콕시카본일, 5-메틸-티아졸-2-일, 아미노카본일알킬, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 하이드록시알킬 또는 페닐알킬인, 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R7이 메톡시카본일, 아미노카본일, 다이메틸아미노카본일, 5-메틸-티아졸-2-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 아미노카본일메틸, 하이드록시메틸, 메톡시에틸 또는 페닐에틸인, 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산(시아노-다이메틸-메틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산[1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로부틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-아제티딘-1-일-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산(1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피라진-2-카복시산피페리딘-1-일아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로부틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(3-하이드록시-1,1-다이메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-사이클로부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로부틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-1-메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-카바모일-페닐-메틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산피페리딘-1-일아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-카바모일-페닐-메틸)-아미드;
(S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-3,3-다이메틸-부티르산 메틸 에스테르;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-2-사이클로프로필-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-2-사이클로프로필-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-3-메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-다이메틸카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-2-사이클로프로필-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-2-사이클로프로필-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-3-메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-다이메틸카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
(S)-3-사이클로프로필-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
(S)-3-사이클로프로필-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-2-페닐-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-2-페닐-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[(S)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[(R)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(S)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(R)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
(S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-3,3-다이메틸-부티르산;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((R)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(R)-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-(5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-(5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-1-페닐-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[(S)-카바모일-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(S)-카바모일-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
(S)-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(S)-3-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸카바모일)-부틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[(S)-카바모일-(4-클로로-페닐)-메틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(4-하이드록시-1,1-다이메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1,1-다이메틸-3-피리딘-4-일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1,1-다이메틸-3-피리딘-4-일-부틸)-아미드;
1-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-사이클로부탄카복시산메틸 에스테르;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일메틸-2-메틸-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일메틸-2-메틸-프로필)-아미드;
(+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
(-)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
2-사이클로프로필-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
(+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산((1R,2S)-rel-2-카바모일-사이클로헥실)-아미드;
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산 시스-2-카바모일-사이클로헥실)-아미드;
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산 시스-2-카바모일-사이클로헥실)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
(+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
(-)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-카바모일-2-메틸-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-카바모일-사이클로헥실)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-사이클로헥실)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-다이메틸카바모일-2-메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-다이메틸카바모일-2-메틸-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(5-클로로-티오펜-2-일)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-사이클로헥실)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(3-메톡시-1,1-다이메틸-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(2-사이클로부틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(2-사이클로부틸-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(2-사이클로부틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(3-메톡시-1,1-다이메틸-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-사이클로부틸메틸-2-하이드록시-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-카바모일-2-사이클로부틸-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1,1-다이메틸-3-페닐-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(2-사이클로부틸-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-카바모일-2-사이클로부틸-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(1-사이클로부틸메틸-2-하이드록시-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(2-카바모일-1,1-다이메틸-에틸)-아미드; 및
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(2-카바모일-1,1-다이메틸-에틸)-아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
(S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-3,3-다이메틸-부티르산 메틸 에스테르;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-다이메틸카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르;
(S)-3-사이클로프로필-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
(S)-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
(-)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
2-사이클로프로필-2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-하이드록시메틸-사이클로헥실)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(3-메톡시-1,1-다이메틸-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1-사이클로부틸메틸-2-하이드록시-에틸)-아미드; 및
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1,1-다이메틸-3-페닐-프로필)-아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물. - 화학식 A의 화합물을 화학식 NHR3R4의 화합물, 아미드 결합 형성 커플링제 및 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
[화학식 A]
상기 화학식 A에서,
R1 내지 R4는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
제14항의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
치료적 활성 물질로 사용되는 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 통증, 죽상 경화증, 골질량 조절, 염증, 허혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근경색, 전신 경화증, 사구체 병증, 온열 손상, 화끈거림, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 통증, 죽상 경화증, 골질량 조절, 염증, 허혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근경색, 전신 경화증, 사구체 병증, 온열 손상, 화끈거림, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
통증, 죽상 경화증, 골질량 조절, 염증, 허혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근경색, 전신 경화증, 사구체 병증, 온열 손상, 화끈거림, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양의 치료 또는 예방에 사용되는 화합물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 통증, 죽상 경화증, 골질량 조절, 염증, 허혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근경색, 전신 경화증, 사구체 병증, 온열 손상, 화끈거림, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양의 치료 또는 예방 방법.
- 상기에 개시된 바와 같은 발명.
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