WO2023106973A1 - Новые гепатопротекторные средства - Google Patents
Новые гепатопротекторные средства Download PDFInfo
- Publication number
- WO2023106973A1 WO2023106973A1 PCT/RU2022/050384 RU2022050384W WO2023106973A1 WO 2023106973 A1 WO2023106973 A1 WO 2023106973A1 RU 2022050384 W RU2022050384 W RU 2022050384W WO 2023106973 A1 WO2023106973 A1 WO 2023106973A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- mmol
- hepatoprotective
- solution
- Prior art date
Links
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 14
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- KYLIZBIRMBGUOP-UHFFFAOYSA-N Anetholtrithion Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=S)SS1 KYLIZBIRMBGUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 9
- -1 4-methyl-5-pyrazinyl-3H-1,2-dithiol-3-thione ethylbenzhydrol Chemical compound 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 6
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 3
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 3
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 7-Azaindolizine Chemical compound C1=NC=CN2C=CC=C21 QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N L-Homocysteine Natural products OC(=O)C(N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000009866 extrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950008687 oltipraz Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUFAAEIWFXPR-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-(prop-2-ynylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](CS)NCC#C WQDUFAAEIWFXPR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTDBLXOLABKXNQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=N1 FTDBLXOLABKXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZENMJMJWQSSNJ-UHFFFAOYSA-N 3H-1,2-dithiole-3-thione Chemical compound S=C1C=CSS1 LZENMJMJWQSSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011374 Alagille syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029655 Caroli Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001819 Crigler-Najjar Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013003 Dilatation intrahepatic duct congenital Diseases 0.000 description 1
- 208000025499 G6PD deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018444 Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006346 Neonatal Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 101150014691 PPARA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002150 Progressive familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N S=[P] Chemical compound S=[P] VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005238 anethole trithione Drugs 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000001493 benign recurrent intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004736 colon carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000013237 diet-induced animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- BNKDGTGYTVFGBY-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COS(=O)(=O)C(F)(F)F BNKDGTGYTVFGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 208000001031 fetal erythroblastosis Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000008605 glucosephosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- TVMXIGKZHSBQIP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-oxo-3-pyrazin-2-ylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C(=O)C1=CN=CC=N1 TVMXIGKZHSBQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940108312 milk thistle fruit extract Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940071462 oralone Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002898 organic sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinyl group Chemical group C1(O)=CC(O)=CC=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 102200042754 rs121912898 Human genes 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000001843 schistosomicidal effect Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000001510 transient familial neonatal hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/065—Diphenyl-substituted acyclic alcohols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C321/02—Thiols having mercapto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C321/06—Thiols having mercapto groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
- C07C33/24—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part polycyclic without condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
Definitions
- the invention relates to the fields of chemistry, pharmaceuticals and pharmaceutical industry, namely to new compounds - derivatives of 5-(4-methoxyphenyl)-3H-1,2-dithiol-3-thione (compound S1), 4-methyl-5-pyrazinyl- 3H-1,2-dithiol-3-thione (compound S2) and 3-trifluoromethyl-a-ethylbenzhydrol (compound S3), which can be used to treat liver diseases such as non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease (all stages, including steatosis); steatohepatitis of viral and non-viral etiology; fibrosis and cirrhosis of the liver; toxic liver damage; conditions accompanied by intra- and extrahepatic cholestasis; hereditary and acquired conditions, accompanied by hyperbilirubinemia.
- liver diseases such as non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease (all stages, including steatosis); steatohepatitis of
- liver diseases are one of the most complex and problematic. They are characterized by nonspecific manifestations, which causes difficulties in diagnosis, especially in the early stages of the course. Liver diseases often lead to premature death and cause significant social and economic damage to society.
- hepatoprotectors A well-known example of hepatoprotectors is silibilin, which is an alkaloid from milk thistle fruit extract. Its hepatoprotective effect is due to its antioxidant activity.
- Other examples of hepatoprotectors are catergene and acetyl cysteine. Preparations of natural origin have found significant distribution in Russia, for example, extracts of St.
- Compound S1 has known use in the treatment of xerostomia (T. HAMADA et al., Treatment of xerostomia with the bile secretion-stimulating drug anethole trithione: a clinical trial, THE AMERICAN JOURNAL OF THE MEDICAL SCIENCES, 1999, V.318, N.3 , pp.146-151, doi:10.1016/S0002-9629(15)40606-8), some cancers (B.S.REDDY et al., Chemoprevention of colon carcinogenesis by organosulfur compounds, CANCER RESEARCH, 1993, T.53, N .15, pp.3493-3498).
- Use as adjunctive therapy for cholecystitis, gallstone disease, indigestion and chronic hepatitis has been reported (CN 1771938 A).
- H2S hydrogen sulfide
- This action provides a pronounced anti-inflammatory effect (L.LAZZARATO et al., New nitric oxide or hydrogen sulfide releasing aspirins, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2011, V.54, N.15, pp.5478-5484, doi: 10.1021/jm2004514) .
- a conjugate of compound S1 with propargylcysteine is known, for which application WO20 17202266 A 1 has been shown to be used for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases, in particular Alzheimer's disease.
- Compound S2 has also been shown to be metabolized to pyrrolo[1,2-a]pyrazine under in vivo conditions (MBFLEURY, et al., Toward an understanding of the schistosomicidal effect of 4-methyl-5-(2-pyrazinyl)-l , 2-dithiole-3-thione (oltipraz), BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, 1991, V.41, N.3, pp. 361-367). S2 derivatives are not widely used in scientific and technical literature.
- 3-Trifluoromethyl-a-ethylbenzhydrol (compound S3) is known as the hepatoprotective drug zixorin.
- the drug induces oxidase enzymatic activity of the liver, enhances the excretion of metabolites and is itself well metabolized.
- Zixorin is used for functional hyperbilirubinemia in patients with chronic liver disease. There is evidence of effectiveness in the treatment of skin diseases, for example, dermatitis and psoriasis (M.D. Mashkovsky, Medicines, Vol. 1, 2002, M .: New Wave Publishing LLC, ISBN: 5-7864-0128-6, Chapter II Hepatoprotective agents, pp. 506-508).
- connection is selected from the group:
- the present invention also relates to stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
- stereoisomers means the spatial isomers of the specified compound, that is, compounds having the same structure, but differing in the spatial arrangement of atoms.
- Stereoisomers include enantiomers (optical isomers), diastereomers (including r/is-/t/?ans-isomers, Z-ZE-isomers), and conformers. All stereoisomers of the compounds of the present invention are also included within the scope of the present invention.
- conjugate means a chemical compound that contains two or more molecules with different chemical properties.
- the present invention is intended to include all isotopes of atoms present in the compounds of the present invention.
- isotopes of hydrogen include tritium and deuterium.
- isotopes of carbon include 13 C and 14 C.
- the present invention also relates to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.
- pharmaceutically acceptable salt is meant a salt consisting of a cation(s) and an anion(s) in which the compound is either a cation or an anion.
- the pharmaceutically acceptable salt of the present invention is non-toxic to animals and/or humans.
- a suitable pharmaceutically acceptable salt of a compound of the present invention is, for example, an alkali metal or alkaline earth metal salt, such as a sodium, potassium, calcium, magnesium salt, as well as an ammonium salt, a salt with an organic base, such as methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholine etc.
- a suitable pharmaceutically acceptable salt of a compound of the present invention may also be an acid addition salt such as hydrochloric, sulfuric, maleic or trifluoroacetic acid. Other sufficiently strong organic and inorganic acids may also be selected.
- a pharmaceutical composition having a hepatoprotective activity comprising a compound of the present invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
- composition a composition (mixture, composition, etc.) suitable for use in humans or animals, including an active pharmaceutical ingredient.
- the active pharmaceutical substance in the pharmaceutical composition includes the active substance - the compound of the present invention.
- the person skilled in the art will understand that the pharmaceutical composition of the present invention will also include compositions containing one or more other active pharmaceutical ingredients, for example, other hepatoprotective or anti-inflammatory agents.
- compositions in the context of the present invention means that the specified pharmaceutical compositions (drugs, groups of components, etc.) include the following components/ingredients, but do not exclude the inclusion of other components/ingredients.
- the quantitative content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is selected from the range from 0.01 to 99.99 wt.%, preferably from 1.00 to 80.00 wt.%, more preferably from 10.00 to 60.00 wt.%, for example, 5.00 wt.%, 10.00 wt. .%, 15.00 wt.%, 20.00 wt.%, 25.00 wt.%, 30.00 wt.%, 35.00 wt.%, 40.00 wt.%, 45.00 wt.%, 50.00 wt.%, 55.00 wt.%, 60.00 wt. .%.
- the pharmaceutical composition comprises a compound of the present invention in an effective amount.
- the term "effective amount” in the context of the present invention refers to the amount of a pharmaceutical composition or drug, which, when administered to a subject, is sufficient to effect such treatment on a disease, disorder or symptom.
- the "effective amount” may vary, for example, depending on the form in which the substance is, on the nature of the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, on the severity of the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, on the age of the subject, to be treated, and/or the weight of the subject to be treated. The proper amount in any particular case will be apparent to one of ordinary skill in the art, or can be determined by routine experimentation.
- the pharmaceutical composition of the present invention includes at least one pharmaceutically acceptable excipient, which is a carrier of active substances, providing the required volume/weight and the necessary characteristics of the drug in a particular dosage form.
- the pharmaceutical composition comprises a pharmaceutically acceptable excipient selected from the group consisting of filler, binder, lubricant, disintegrant, lubricant, preservative, flavoring agent, coloring agent.
- Fillers are added to obtain a certain mass of dosage form.
- examples of fillers are starch, sugars, magnesium oxide, cellulose, calcium carbonate, dextrin, amylopectin, sorbitol, mannitol, pectin.
- Binders are added to fill the interparticle space and to increase the contact surface of the particles, which is necessary for tableting solid dosage forms.
- binders are sodium alginate, sugar, gelatin, starch, polyvinyl alcohol, cellulose derivatives, polyvinylpyrrolidone (povidone).
- Glidants are added to reduce the roughness of the solid dosage form, which makes it easier to pour.
- lubricants are starch, talc, polyethylene oxide-4000, aerosil.
- Lubricants facilitate the ejection of a solid form (eg tablets from a matrix).
- lubricants are stearic acid and its salts (magnesium stearate), fats.
- Disintegrating agents facilitate the dissolution of the pharmaceutical composition and dosage form.
- disintegrants sodium bicarbonate, tween-80, sodium alginate.
- Flavoring agents are used to improve taste (sweetener) and smell (flavoring). These include sugar, cocoa, vanillin.
- Dyes are used to improve the appearance of a pharmaceutical composition and dosage form.
- examples of dyes are titanium dioxide, indigo carmine.
- compositions and form of the pharmaceutically acceptable excipient can be chosen by the person skilled in the art as long as the activity of the compound of the present invention is retained in whole or in part.
- Liver disease includes non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease (all stages, including steatosis); steatohepatitis of viral and non-viral etiology; fibrosis and cirrhosis of the liver; toxic liver damage; conditions accompanied by intra- and extrahepatic cholestasis; hereditary and acquired conditions, accompanied by hyperbilirubinemia.
- liver diseases are also associated cholangitis, cystic fibrosis, progressive familial intrahepatic cholestasis, benign recurrent intrahepatic cholestasis, hemolytic disease of the newborn, hereditary microspherocytosis, glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency, Crigler-Najjar syndrome, Lucey-Driscoll syndrome, galactosemia, primary sclerosing cholangitis, primary biliary cirrhosis, physiological neonatal jaundice, Gilbert's syndrome, Caroli's syndrome, Alagille's syndrome.
- the synthesis includes the preliminary installation of a protective group (Boc) on the amino group of the amino acid; an esterification reaction (esterification) of the protected amino acid and compound S4; removal of the protecting group.
- NMR spectra were recorded on 1 ⁇ nuclei with an operating frequency of 400.13 MHz and internal standard TMS. DMSO-De was used as a solvent. Mass spectra were recorded on a mass spectrometer equipped with a 5.5 kV electrospray source at a capillary temperature of 300° ⁇ . Solutions with a concentration of 0.1–10 ⁇ g/L in acetonitrile were used for injection. The measurement results are presented in Table 1 (hereinafter, the signals of noncharacteristic mobile protons of amino groups and carboxyl groups in the form of broadened singlets and multiplets are not listed in the description of NMR spectra). Table 1. 1H NMR and MS data for the obtained compounds
- Compound B1 was prepared according to the following scheme:
- conjugates with other aminocarboxylic acids and aminosulfonic acids can be prepared.
- L-cysteine, L-homocysteine, and ( ⁇ )-homocysteine thiolactone were used as amino acids.
- Taurine was used as the amino sulfonic acid.
- amino acids containing SH and NH groups the appropriate protecting groups were used (see WO2017202266A1). 1H and/or MS NMR spectra were recorded for the obtained compounds. The results are presented in table 3.
- the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 h, after which it was poured into 20 ml of water.
- the organic phase was separated, the aqueous layer was extracted with methylene chloride.
- the organic fractions were combined and then dried over anhydrous sodium sulfate.
- the drying agent was filtered off, the solvents were distilled off under reduced pressure (20 mm Hg).
- the resulting product was chromatographed (flash chromatography), ethyl acetate : petroleum ether 1:5 was used as eluent.
- Compounds E3-E5 can be prepared similarly (Table 7). To obtain compound E3, 1-aryl-1,3-propanediol with a Boc-protected amino group was used.
- Compound E6 can be prepared by adding glycine (instead of 1,3-propanediol) in Step 3 as described in Example 4.
- Compound E12 can be prepared by adding glycine (instead of 1,3-propanediol) in Step 3 as described in Example 4.
- Compound F1 can be prepared by reacting benzophenone with deuteroethylmagnesium bromide (Grignard reaction) according to the following scheme: The following is a detailed experimental description of an example of the preparation of the compound of the present invention:
- the Grignard reagent deuteroethylmagnesium bromide
- the Grignard reagent was obtained according to a known method (N.S. ZEFIROV, Workshop on Organic Chemistry, 2012, M. Bean; pp. 239-240).
- a solution of the Grignard reagent prepared from 22.8 g of deuteroethyl bromide (0.2 mol) and 4.8 g (0.2 mol) of magnesium in 100 ml of absolute ether a solution of 37.5 g (0.15 mol) of benzophenone in 50 ml of absolute ether was added dropwise. The mixture was heated on a water bath with stirring for 5 hours.
- the 2-methyl-3-(pyrazin-2-yl)-3-oxopropionate ester was prepared according to W02001009118A2 (Example 7).
- stage 1 The product was chromatographed (silica gel, eluent - petroleum ether: ethyl acetate 4: 1) and then used without further purification in the next stage. 4.90 g (41%) of the product of stage 1 was obtained in the form of a white powder.
- stage 1 The product of stage 1 (3.03 g, 10 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (25 mL), cysteine-BOC (2.21 g, 10 mmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.21 g, 1.03 mmol) were added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The product was filtered off and dried under reduced pressure, after which it was used in the next step without further purification. 3.97 g (76%) of the Boc product was obtained in the form of a white powder.
- stage 2 The product of stage 2 (5.2 g, 10 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (10 ml) and trifluoroacetic acid (2.5 ml) was added, the reaction was carried out at room temperature for 3 h. The solvent was distilled off under reduced pressure, the reaction product was washed with chilled diethyl ether (5° C) and dried under reduced pressure (20 mm Hg). 3.58 g (85%) of the target product was obtained in the form of a white powder.
- Example 9 Study of hepatoprotective activity in a model of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) induced by a methionine-choline deficient (MCD) diet in mice.
- NASH non-alcoholic steatohepatitis
- MCD methionine-choline deficient
- the methionine-choline deficient (MCD) diet is most commonly used to reproduce an experimental model of non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
- NASH non-alcoholic steatohepatitis
- the use of this diet causes an increase in transaminase levels and histological changes in the liver, characterizing steatosis, focal inflammation and necrosis of hepatocytes (MERINELLA and RM GREEN,
- the methionine-choline deficient dietary model of steatohepatitis does not exhibit insulin resistance, JOURNAL OF HEPATOLOGY, 2004, V.40, NI, pp.47-51; E.IP et al., Administration of the potent PPARa agonist, Wy-14,643, reverses nutritional fibrosis and steatohepatitis in mice, HEPATOLOGY, 2004, V.39, N.5, pp.1286-1296; K.YAMAGUCHI et al., Inhibiting
- ALT alanine aminotransferase
- ACT aspartate aminotransferase
- the number of animals used in the study 1 intact group of 10 animals and 23 groups of 16 mice receiving a modified methionine-choline deficient diet.
- the stage of gradual adaptation of animals to the MCD diet was carried out.
- the duration of the complete transfer of animals to the MCD diet was 15 days.
- the animals were accustomed to the diet as follows: on the first or third day of adaptation, the animals will receive 75% of the standard diet and 25% of the MCD; on days 4–7, 50% of the MCD and 50% of the standard diet; 25% of the standard diet, etc.
- animals from the intact group received a standard diet.
- the studied preparations were administered to the experimental animals daily, intragastrically, since this method is an analogue of the oral one, which is planned to be used in clinical practice.
- the introduction of drugs began the next day after distribution into groups and was carried out for 28 days, on the 29th day the level of alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (ACT) in the blood of experimental animals was determined.
- ALT alanine aminotransferase
- ACT aspartate aminotransferase
- the studied preparations were administered to the animals repeatedly (if necessary, fractionally), daily in the form of a pre-prepared suspension in the carrier, using special probes and syringes.
- a 1% solution of starch in water was used as a carrier.
- Control animals of group #1 and animals receiving the MCD diet of group #2 received the vehicle of the test compounds in a volume corresponding to the volume of administration of the dose of the test drug.
- ALT alanine aminotransferase
- ACT aspartate aminotransferase
- Table 9 The results of determining blood parameters in experimental animals after taking the study drugs on the MCD diet, dose 10 mg/kg.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к группе соединений, которые могут найти применение в качестве гепатопротекторных средств. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, обладающей гепатопротекторной активностью, включающей соединение из указанной группы в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Description
НОВЫЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫЕ СРЕДСТВА
Область техники
Изобретение относится к областям химии, фармацевтики и химикофармацевтической промышленности, а именно к новым соединениям - производным 5-(4- метоксифенил)-ЗН-1,2-дитиол-3-тиона (соединение S1), 4-метил-5-пиразинил-ЗН-1,2- дитиол-3-тиона (соединение S2) и 3-трифторметил-а-этилбензгидрола (соединение S3), которые могут найти применение для лечения таких заболеваний печени, как, например, неалкогольная и алкогольная жировая болезнь печени (все стадии, включая стеатоз); стеатогепатит вирусной и невирусной этиологии; фиброз и цирроз печени; токсические поражения печени; состояния, сопровождающиеся внутри- и внепеченочным холестазом; наследственные и приобретенные состояния, сопровождающиеся гипербилирубинемией.
Уровень техники
На сегодняшний день заболевания печени являются одними из наиболее сложных и проблемных. Для них характерны неспецифические проявления, что обуславливает трудности в диагностике, особенно на ранних стадиях течения. Заболевания печени часто приводят к преждевременной смерти и наносят значительный социально-экономический ущерб обществу.
Одним из подходов к лечению и профилактике метаболических, воспалительных, инфекционных, холестатических, токсических и других заболеваний печени является применение средств, повышающих устойчивость печени к патологическим воздействиям, усиливающих ее детоксицирующую функцию, способствующих регрессу биохимических и гистологических изменений гепатобилиарной системы. Такие средства выделяют в отдельную группу и называют гепатопротекторами. Известным примером гепатопротекторов является силибилин, который представляет собой алкалоид из экстракта плодов расторопши пятнистой. Его гепатопротекторное действие объясняется антиоксидантной активностью. Другими примерами гепатопротекторов являются катер ген и ацетил цистеин. Значительное распространение на территории России нашли препараты природного происхождения, например, экстракты зверобоя, солодки и семян тыквы (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, Т.1, 2002, М.: ООО Издательство Новая Волна, ISBN:5-7864-0128-6, Глава II. Гепатопротекторные средства, с.506-508).
В настоящей заявке раскрываются новые производные 5-(4-метоксифенил)-ЗН-1,2- дитиол-3-тиона (соединение S1), 4-метил-5-пиразинил-ЗН-1,2-дитиол-3-тиона (соединение S2) и 3 -трифтор метил-а-этилбензгидрола (соединение S3) в качестве гепатопротекторных средств.
5 -(4 -метоксифенил )-ЗН- 3 -трифторметил-а-
4 -метил -5 -пиразинил -ЗН- 1 , 2 -дитиол -3 -тион этилбензгидрол (соединение 1 , 2-дитиол -3 -тион (соединение S1 ) S3) (соединение S2)
5-(4-Метоксифенил)-ЗН-1,2-дитиол-3-тион (соединение S1)
Для соединения S1 известно применение в лечении ксеростомии (Т. HAMADA et al., Treatment of xerostomia with the bile secretion- stimulating drug anethole trithione: a clinical trial, THE AMERICAN JOURNAL OF THE MEDICAL SCIENCES, 1999, V.318, N.3, pp.146- 151, doi:10.1016/S0002-9629(15)40606-8), некоторых видов рака (B.S.REDDY et al., Chemoprevention of colon carcinogenesis by organosulfur compounds, CANCER RESEARCH, 1993, T.53, N.15, pp.3493-3498). Сообщается о применении в качестве дополнительной терапии при холецистите, желчнокаменной болезни, расстройстве желудка и хроническом гепатите (CN 1771938 А).
Механизм действия соединения S1 на организм человека достоверно неизвестен. Считается, что в процессе его метаболизма в организме человека высвобождается сероводород (H2S), который в небольших концентрациях является сигнальной молекулой, запускающей модулирующее действие на слизистые оболочки. Такое действие обеспечивает выраженный противовоспалительный эффект (L.LAZZARATO et al., New nitric oxide or hydrogen sulfide releasing aspirins, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2011, V.54, N.15, pp.5478-5484, doi: 10.1021/jm2004514).
Несмотря на высокую активность и низкую токсичность, соединение S1 плохо растворимо в воде. С этим связаны ограничения в выборе лекарственных форм и в дальнейшем клиническом применении (M.BONA et al, Water/n-octanol partition coefficients of l,2-dithiole-3-thiones, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, 1995, V.84, N.9,
pp.1107-1112, doi: 10.1002/jps.2600840914). Поэтому проводятся исследования, направленные на поиск производных и пролекарств соединения S1 с оптимальным балансом активности и растворимости.
В статье P.CHEN et al. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of the aqueous prodrugs of desmethyl anethole trithione with hepatoprotective activity, EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2010, V.45, N.7, p.3005-3010 получены производные соединения SI, замещенные диметиламино-группой, пиррилидинилом, морфолинилом, пиперидинилом и другими амино- группами. Исследования in vitro и in vivo указанных соединений показали, что они способны метаболизироваться в организме до десметилированного производного (соединение S4), которое обуславливает гепатопротекторную активность.
5 -(4 -гидроксифенил )- Примеры соединений из статьи авторов P.CHEN et al. ЗН-1,2-дитиол-3- тион (соединение
S4)
В статье S. HUANG et al. Synthesis, characterization, and in vivo evaluation of desmethyl anethole trithione phosphate prodrug for ameliorating cerebral ischemia-reperfusion injury in rats, ACS OMEGA, 2020, V.5, N.9, pp.4595-4602 было получено производное SI, содержащее фосфатную группу. Соединение в условиях in vivo обладает улучшенной растворимостью и быстро претерпевает метаболическое превращение в организме до соединения S4.
В научно-технической литературе также изучены конъюгаты соединения S1 с некоторыми другими лекарственными средствами. Так, в работе L.LAZZARATO et al., New nitric oxide or hydrogen sulfide releasing aspirins, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2011, V.54, N.15, pp.5478-5484 для увеличения противовоспалительного действия был получен конъюгат с аспирином.
Пример соединения из статьи авторов L.LAZZARATO et al.
Известен конъюгат соединения S1 с пропаргилцистеином, для которого в заявке WO20 17202266 А 1 было продемонстрировано применение для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера.
4-Метил-5-пиразинил-ЗН-1,2-дитиол-3-тион (соединение S2) Соединение S2 было впервые описано в патенте US4110450 в качестве антишистосомозного средства. Позже были исследованы его противоопухолевые свойства (T.W.KENSLER et al, Development of cancer chemopreventive agents: oltipraz as a paradigm, CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY, 1999, V.12, N.2, pp.113-126). Также было показано, что в условиях in vivo соединение S2 метаболизируется до пирроло[1,2- а]пиразина (M.B.FLEURY, et al., Toward an understanding of the schistosomicidal effect of 4- methyl-5-(2-pyrazinyl)-l, 2-dithiole-3-thione (oltipraz), BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY,
1991, V.41, N.3, рр.361-367). Производные соединения S2 не получили широкого распространения в научно-технической литературе.
З-Трифторметил-а-этилбензгидрол (соединение S3)
З-Трифторметил-а-этилбензгидрол (соединение S3) известен в качестве гепатопротекторного лекарственного средства зиксорин. Препарат индуцирует оксидазную ферментативную активность печени, усиливает выведение метаболитов и сам хорошо метаболизируется. Зиксорин применяют при функциональной гипербилирубинемии у больных с хроническими заболеваниями печени. Имеются данные об эффективности в терапии кожных заболеваний, например, дерматита и псориаза (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, Т.1, 2002, М.: ООО Издательство Новая Волна, ISBN:5-7864-0128-6, Глава II. Гепатопротекторные средства, с.506-508).
В уровне техники известны производные соединения S3, содержащие карбаматную группу (US4564630), диэтилалкокси-группу (US4605672), пиперидиновую группу (US4551465) и соединения с резорциновым фрагментом (US4510338). Для полученных соединений раскрыто применение в лечении гиперлипидемии и алкогольной интоксикации.
Несмотря на разнообразие производных рассмотренных соединений, до сих пор ни одно из соединений не нашло широкого применения в клинической практике. Поэтому техническая задача, направленная на поиск новых гепатопротекторных средств, на настоящий момент является актуальной и своевременной.
Раскрытие сущности изобретения
Химические соединения
Технические результаты, на достижение которых направлено настоящее изобретение, заключаются в
- повышении растворимости и биодоступности новых соединений по сравнению с известными гепатопротекторными средствами (5-(4-метоксифенил)-ЗН-1,2-дитиол-3-тион - соединение S1, 4-метил-5-пиразинил-ЗН-1,2-дитиол-3-тион - соединение S2 и 3- трифторметил-а-этилбензгидрол - соединение S3);
- проявление увеличенной гепатопротекторной активности;
- снижение токсичности новых соединений по сравнению с известными гепатопротекторными средствами (5-(4-метоксифенил)-ЗН-1,2-дитиол-3-тион соединение S1, 4-метил-5-пиразинил-ЗН-1,2-дитиол-3-тион - соединение S2 и 3- трифторметил-а-этилбензгидрол - соединение S3).
Указанная техническая проблема решается, а заявленный технический результат достигается благодаря новым химическим соединениям. В одном из вариантов соединение выбрано из группы:
В случае возможных расхождений между названиями соединений и их структурными формулами, то приоритетными являются структурные формулы.
Настоящее изобретение также относится к стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений.
Термин стереоизомеры означает пространственные изомеры указанного соединения, то есть соединения имеющие одинаковую структуру, но отличающиеся пространственным расположением атомов. К стереоизомерам относятся энантиомеры (оптические изомеры), диастереомеры (включая г/ис-/т/?анс-изомеры, Z-ZE-изомеры) и конформеры. Все стереоизомеры соединений настоящего изобретения также включены в объем настоящего изобретения.
Термин конъюгат означает химическое соединение, которое содержит в своем составе две или более молекул с разными химическими свойствами.
Подразумевается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, имеющихся в соединениях по настоящему изобретению. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают 13С и 14С.
Настоящее изобретение относится также и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений. Под фармацевтически приемлемой солью понимают соль, состоящую из катиона (катионов) и аниона (анионов), в которой соединение является или катионом, или анионом. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению является нетоксичной для животных и/или человека.
Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения настоящего изобретения является, например, соль щелочного или щелочноземельного металла, например, соль натрия, калия, кальция, магния, а также соль аммония, соль с органическим основанием, например, с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином и т.д.
Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения настоящего изобретения также может быть соль, полученная присоединением кислоты, например, соляной, серной, малеиновой или трифторуксусной кислоты. Могут быть выбраны и другие достаточно сильные органические и неорганические кислоты.
Фармацевтическая композиция
Настоящая техническая проблема решается, а указанные технические результаты достигаются также благодаря фармацевтической композиции, обладающей гепатопротекторной активностью, включающей соединение настоящего изобретения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Под фармацевтической композицией понимается пригодная для использования для людей или животных композиция (смесь, состав и т.д.), включающая активную фармацевтическую субстанцию. Активная фармацевтическая субстанция в фармацевтической композиции включает действующее вещество - соединение настоящего изобретения. Специалисту в данной области будет понятно, что к фармацевтической композиции настоящего изобретения будут относиться также композиции, содержащие одно или несколько других активных фармацевтических субстанций, например, другие гепатопротекторные или противовоспалительные средства.
Понятие «включает» в контексте настоящего изобретения означает, что указанные фармацевтические композиции (лекарственные средства, группы компонентов и т.д.) включают перечисленные далее компоненты/ингредиенты, но не исключают включение других компонентов/ингредиентов.
Количественное содержание соединения настоящего изобретения в фармацевтической композиции выбирается из диапазона от 0.01 до 99.99 мас.%, в предпочтительном варианте от 1.00 до 80.00 мас.%, в более предпочтительном от 10.00 до 60.00 мас.%, например, 5.00 мас.%, 10.00 мас.%, 15.00 мас.%, 20.00 мас.%, 25.00 мас.%, 30.00 мас.%, 35.00 мас.%, 40.00 мас.%, 45.00 мас.%, 50.00 мас.%, 55.00 мас.%, 60.00 мас.%.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает соединение настоящего изобретения в эффективном количестве.
Понятие «эффективное количество» в контексте настоящего изобретения относится к количеству фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое при введении субъекту является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание,
нарушение или симптом. «Эффективное количество» может изменяться, например, в зависимости от того, в какой форме находится вещество, от природы заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или от веса субъекта, подлежащего лечению. Надлежащее количество в каждом конкретном случае будет очевидно специалисту в данной области или может быть определено путем стандартных экспериментов.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, являющийся носителем действующих веществ, обеспечивающий требуемый объем/массу и необходимые характеристики лекарственного средства в определенной лекарственной форме. В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый эксципиент, который выбирают из группы, включающей наполнитель, связывающее вещество, смазывающее вещество, разрыхляющее вещество, скользящее вещество, консервант, корригент, краситель.
Наполнители (носители, разбавители) добавляются для получения определенной массы лекарственной формы. Примерами наполнителей являются крахмал, сахара, оксид магния, целлюлоза, карбонат кальция, декстрин, амилопектин, сорбит, маннит, пектин.
Связывающие вещества добавляются для заполнения межчастичного пространства и для увеличения контактной поверхности частиц, что необходимо для таблетирования твердых лекарственных форм. Примерами связывающих веществ являются альгинат натрия, сахар, желатин, крахмал, поливиниловый спирт, производные целлюлозы, поливинилпирролидон (повидон).
Скользящие вещества добавляются для уменьшения шероховатости твердой лекарственной формы, что облегчает ее высыпание. Примерами скользящих веществ являются крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, аэросил.
Смазывающие вещества облегчаются выталкивание твердой формы (например, таблетки из матрицы). Примерами смазывающих веществ являются стеариновая кислота и ее соли (стеарат магния), жиры.
Разрыхляющие вещества (дезинтегрант, диспергирующий агент) облегчают растворение фармацевтической композиции и лекарственной формы. Примерами разрыхляющих веществ являются гидрокарбонат натрия, твин-80, альгинат натрия.
Корригенты используются для улучшения вкуса (подсластитель) и запаха (ароматизатор). К ним относятся сахар, какао, ванилин.
Красители (пигменты) используются для улучшения внешнего вида фармацевтической композиции и лекарственной формы. Примерами красителей являются диоксид титана, индигокармин.
Количество, состав и форма фармацевтически приемлемого эксципиента могут быть выбраны специалистом в данной области произвольно при условии полного или частичного сохранения активности соединения настоящего изобретения.
Фармацевтическое применение
Соединения настоящего изобретения, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли являются гепатопротекторами и пригодны для лечения или профилактики заболеваний печени. К заболеваниям печени относятся неалкогольная и алкогольная жировая болезнь печени (все стадии, включая стеатоз); стеатогепатит вирусной и невирусной этиологии; фиброз и цирроз печени; токсические поражения печени; состояния, сопровождающиеся внутри- и внепеченочным холестазом; наследственные и приобретенные состояния, сопровождающиеся гипербилирубинемией. Примерами заболеваний печени также являются ассоциированный холангит, муковисцидоз, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз, гемолитическая болезнь новорожденных, наследственный микросфероцитоз, дефицит глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы, синдром Криглера-Найяра, синдром Люцея- Дрисколла, галактоземия, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз, физиологическая желтуха новорожденных, синдром Жильбера, синдром Кароли, синдром Алажилля.
Осуществление изобретения
Для иллюстративных целей далее представлены примеры, которые не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1. Получение соединений А1-А8
Соединения A1-A5 могут быть синтезированы по реакции получения сложного эфира (этерификации) из соответствующих аминокислоты (в качестве карбоновой кислоты) и соединения S4 (в качестве спирта) согласно следующей схеме:
Синтез включает предварительную установку защитной группы (Вос) на аминогруппу аминокислоты; реакцию получения сложного эфира (этерификации) защищенной аминокислоты и соединения S4; удаление защитной группы. Каждая из указанных стадий известна из научно-технической литературы и может быть осуществлена специалистом в данной области. Далее представлено подробное экспериментальное описание примера получения соединения настоящего изобретения, где в качестве аминокислоты использовали глицин.
К раствору 10.0 г глицина (0.13 моль) в 100 мл тетрагидрофурана добавляли при перемешивании 28.5 г ди-трет-бутилдикарбоната (0.13 моль), затем 250 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Полученную реакционную смесь перемешивали при 50 °C в течение 12 ч. После завершения реакции смесь обрабатывали IM НС1 до pH 7. Органический слой отделяли, водный экстрагировали этилацетатом. Органические вытяжки объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученный продукт хроматографировали (флеш-хроматография), в качестве элюента использовали смесь CH2Ch:MeOH (20:1). Получено 19.2 г (82%) Вос-глицина в виде бесцветного порошка.
Соединение S4 Соединение A01
К смеси 2.3 г Вос-глицина (13.2 ммоль), 1.0 г соединения S4 (4.4 ммоль), 1.5 г 1,3- дициклокарбодиимида и 4.0 г HBTU в 50 мл тетрагидрофурана добавляли при перемешивании 2 мл триэтиламина. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, после чего выливали в 100 мл воды. Органическую фазу отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические фракции объединяли и последовательно промывали сначала IM НС1, далее насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Продукт выделяли из полученной смеси методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент - петролейный эфир: этилацетат 4: 1). Получено 1.2 г (71%) соединения А01 в виде белого порошка.
Данные ЯМР ’Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 1.46 (с, 9Н), 4.12 (с, 2Н), 7.23 (с, 1Н), 7.45 (д, 2Н, J 8.7), 7.61 (д, 2Н, J 8.7);
Данные ESI-MS [М+Н]+: 384.04
Соединение А01 Соединение А02
К раствору 500 мг соединения А01 в 20 мл хлористого метилена добавляли 3 мл CF3COOH. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст), остаток суспендировали эфиром, взвесь центрифугировали, раствор
декантировали, осадок сушили на воздухе. Получено 483 мг (93%) трифторацетата А02 в виде светло-желтого порошка.
Данные элементного анализа:
Вычислено для C13H10F3NO4S3, %: С 39.29; Н 2.54; N 3.52; S 24.21;
Соединение A02 Соединение Al
К раствору 483 мг полученного на стадии 3 соединения А02 в 10 мл воды добавляли 2 г МагСОз. Полученную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 1 ч. Свободный амин экстрагировали хлористым метиленом. После удаления растворителей и высушивания продукта было получено 330 мг (95%) целевого амина (Соединение А1) в виде бесцветного порошка.
Данные ЯМР ’Н (DMSO-D6, 400,13 МГц): 3.84 (с, 2Н), 7.21 (д, 2Н, J 8.7), 7.26 (с, 1Н), 7.67 (д, 2Н, J 8.7);
Данные ESI-MS [М+Н]+: 283.99.
Аналогичным образом получены конъюгаты с другими аминокислотами - L- цистеином, L- гомоцистеином и L-метионином. В случае аминокислот, содержащих SH и NH-группы, использовали соответствующие защитные группы (см. WO2017202266A1). Для полученных соединений были зарегистрированы спектры ЯМР ’Н и/или MS.
Спектры ЯМР регистрировали на ядрах 1Н с рабочей частотой 400.13 МГц и внутренним стандартом ТМС. В качестве растворителя использовали DMSO-De. Масс- спектры регистрировали на масс-спектрометре, оснащенном источником электрораспыления с напряжением 5.5 кВ при температуре капилляра 300°С. Для ввода использовали растворы с концентрацией 0.1-10 мкг/л в ацетонитриле. Результаты измерений представлены в таблице 1 (здесь и далее сигналы нехарактеристичных подвижных протонов амино-групп и карбоксильных групп в виде уширенных синглетов и мультиплетов при описании спектров ЯМР не перечислены).
Таблица 1. Данные ЯМР 1Н и MS для полученных соединений
Аналогичным образом могут быть получены соединения А6-А8 (таблица 2) согласно следующей схеме:
Пример 2. Получение соединения В1
Соединение В1 получали согласно следующей схеме:
К раствору 2.26 г (10.0 ммоль) соединения S4, 0.18 г (1.5 ммоль) 4- диметиламинопиридина (DMAP) и 2.20 г (10.7 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC) в 50 мл хлористого метилена медленно при перемешивании добавляли 1.30 г (11.0 ммоль) янтарной кислоты. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, после чего выливали в 100 мл воды. Органическую фазу отделяли, водный слой экстрагировали хлористым метиленом. Органические фракции объединяли и последовательно промывали сначала IM НС1, далее насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученный продукт хроматографировали (флеш-хроматография), в качестве элюента использовали петролейный эфир. Получено 2.48 г (76%) соединения В1 в виде бесцветного порошка.
Данные ЯМР 1Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 2.60 (т, 2Н, J 7.4), 2.84 (т, 2Н, J 7.4), 7.16 (д, 2Н, J 8.7), 7.23 (с, 1Н), 7.68 (д, 2Н, J 8.7);
Данные ESI-MS [М-Н]“ : 324.97.
Пример 3. Получение соединений С1-С8
Соединения С1-С5 могут быть синтезированы по реакции получения карбаматов из соответствующих карбонатов и аминокислот (в качестве аминов) согласно следующей схеме:
Далее представлено подробное экспериментальное описание примера получения соединения настоящего изобретения, где в качестве аминокислоты использовали глицин.
Соединение С01
К суспензии 2.26 г (10.0 ммоль) соединения S4 в 10.0 мл CH2CI2 добавляли при перемешивании последовательно сначала 1.34 г (11.0 ммоль) 4-диметиламинопиридин (DMAP), затем 2.21 г (11.0 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиат. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. После этого растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром, выпавший осадок отфильтровывали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Получено 2.97 г (76%) соединения С01 в виде желтоватого порошка.
Соединение Cl
К раствору 1.95 г (5.0 ммоль) соединения С01 в 10 мл CH2CI2 добавляли последовательно при перемешивании сначала 0.67 г (5.5 ммоль) 4- диметиламинопиридина, затем 0.72 г (5.5 ммоль) трет-бутилового эфира 2-аминоацетата (трет-бутиловый эфир глицина, получали согласно Organic Syntheses, Coll. Vol.5, 1973, p.586). Полученный раствор перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем полученную реакционную смесь промывали последовательно сначала насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия. После этого органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворители отгоняли при пониженном давлении. Полученный промежуточный продукт без дополнительной очистки обрабатывали избытком 40%-ного раствора
трифторуксусной кислоты в хлористом метилене. Процесс удаления трет-бутильной группы контролировали методом ТСХ. Через 1 ч растворители и избыток трифторуксусной кислоты удаляли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученное соединение С1 обрабатывали IM NaOH для окончательной нейтрализации остатков трифторуксусной кислоты. После этого соединение С1 экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт промывали последовательно сначала насыщенным раствором NaCl, затем водой до нейтральной среды промывных вод. Растворитель снова отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Остаток, представляющий собой чистое соединение С1, сушили на воздухе. Получено 1.15 г (70%) соединения С1 (таблица 3).
Данные ЯМР 1Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 3.69 (с, 2Н), 7.23 (с, 1Н), 7.38 (д, 2Н, J 8.7), 7.70 (д, 2Н, J 8.7)
Данные ESI-MS [М-Н]’ :325.96.
Аналогичным образом могут быть получены конъюгаты с другими аминокарбоновыми кислотами и аминосульфокислотами. В качестве аминокислот использовали L-цистеин, L-гомоцистеин и (±)-гомоцистеина тиолактон. В качестве аминосульфокислот использовали таурин. В случае аминокислот, содержащих SH и NH- группы, использовали соответствующие защитные группы (см. WO2017202266A1). Для полученных соединений были зарегистрированы спектры ЯМР 1Н и/или MS. Результаты представлены в таблице 3.
Пример 4. Получение соединений D1-D8
Соединения D1-D4 могут быть синтезированы согласно следующей схеме:
Далее представлено подробное экспериментальное описание примера получения соединения настоящего изобретения, где в качестве аминокислоты использовали глицин.
К охлажденному до -10°С раствору 1.00 г (4.4 ммоль) соединения S4 и 2 мл пиридина в 10.0 мл хлористого метилена медленно, по каплям, добавляли 2.70 г (17.6 ммоль) оксихлорида фосфора (РОСИ). Через 30 мин к реакционной смеси добавляли 0.33 г (4.4 ммоль) глицина в 5.0 мл хлористого метилена. Смесь перемешивали еще в течение 1 ч при комнатной температуре и после завершения реакции выливали в 100 мл метанола. После этого растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.мт.), остаток суспендировали эфиром, взвесь центрифугировали, раствор декантировали, осадок сушили на воздухе. Получено 1.15 г (70%) соединения D1 в виде желтоватого порошка (таблица 5).
Данные ЯМР 1Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 3.52 (д, ЗН, J 11.0), 3.95 (дд, 1Н, J 5.9, J 17.4), 4.05 (дд, 1Н, J 5.9, J 17.4), 7.23 (с, 1Н), 7.29 (д, 2Н, J 8.7), 7.66 (д, 2Н, J 8.7);
Данные ESI-MS [М-Н]“ 375.95
Аналогичным образом получены конъюгаты с другими аминокислотами. В качестве аминокислот использовали L-аланин и L-цистеин. В случае аминокислот, содержащих SH и NH-группы, использовали соответствующие защитные группы (см. WO2017202266A1). Для полученных соединений были зарегистрированы спектры ЯМР
1Н и/или MS. Результаты представлены в таблице 5.
Аналогичным образом могут быть получены соединения D5-D8 (таблица 6) согласно следующей схеме:
Таблица 6. Данные MS для полученных соединений
Пример 5. Получение соединений Е1-Е12
Соединения Е1-Е5 могут быть синтезированы согласно следующей схеме:
Далее представлено подробное экспериментальное описание примера получения соединения настоящего изобретения.
Соединение Е01
К раствору 1.00 г (4.4 ммоль) соединения S4, 2.00 г (6 6 ммоль) трифлата (EtO)2P(O)CH2OTf (получен по известной методике D.P.PHILLION and S.S. ANDREW, Synthesis and reactivity of diethyl phosphonomethyltriflate, TETRAHEDRON LETTERS, 1986, V.27, N.13, pp.1477-1480, doi: 10.1016/S0040-4039(00)84289-6) в 50 мл смеси ТГФ-СНзСИ
(1: 1) добавляли 2.15 г (6.6 ммоль) карбоната цезия CS2CO3. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции смесь выливали в 100 мл воды. Органическую фазу отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические фракции объединяли, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученный продукт хроматографировали (флеш- хроматография), в качестве элюента использовали этилацетат : петролейный эфир 1 :10. Получено 1.18 г (71%) соединения Е01 в виде желтоватого масла.
Стадия 2.
К раствору 1.00 г (2.9 ммоль) соединения Е01 в 10.0 мл CH2CI2 добавляли при - 78°С 3.80 мл (29 ммоль) бромтриметилсилана. Полученную реакционную смесь отогревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого растворитель отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст), а к полученному остатку добавляли 1.37 мл (14.5 ммоль) трибромида бора. Полученную реакционную смесь вновь выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего выливали в 25 мл воды. Органическую фазу отделяли, водный слой экстрагировали хлористым метиленом. Органические фракции объединяли, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученный продукт хроматографировали (флеш-хроматография), в качестве элюента использовали этилацетат : петролейный эфир 1:10. Получено 0.81 г (87%) соединения Е1 в виде желтоватого масла.
Данные ЯМР 1Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 4.40 (д, 2Н, J 13.2), 7.12 (д, 2Н, J 8.7), 7.23 (с, 1Н, J 8.7), 7.46 (д, 2Н, J 8.7);
Данные ESI-MS [М-Н]“ : 318.93;
К раствору 0.81 г (2.5 ммоль) соединения El и1.0 г ДМФА в 50 мл хлористого метилена добавляли 1.0 мл (12 ммоль) оксалил хлорида (СОС1)г. Полученный раствор
кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло вновь растворяли в 20 мл хлористого метилена, после чего к нему добавляли при -78°С 1.0 мл (12 ммоль) пиридина и 2.24 г (12 ммоль) 1-арил-1,3-пропандиола (в виде смеси стереоизомеров). Смесь отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, после чего выливали в 20 мл воды. Органическую фазу отделяли, водный слой экстрагировали хлористым метиленом. Органические фракции объединяли, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученный продукт хроматографировали (флеш- хроматография), в качестве элюента использовали этилацетат : петролейный эфир 1:5.
Получено 0.87 г (74%) пролекарства Е2 (в виде смеси стереоизомеров) в виде желтоватого порошка.
Данные ESI-MS [М+Н]+: 470.97.
Аналогичным образом могут быть получены соединения ЕЗ-Е5 (таблица 7). Для получения соединения ЕЗ использовали 1-арил-1,3-пропандиол с Вос-защищенной аминогруппой. Соединение Е6 может быть получено путем добавления глицина (вместо 1,3- пропандиола) на стадии 3, как это описано в примере 4.
Соединения E7-E11 (таблица 8) могут быть получены согласно следующей схеме:
Для получения соединения Е9 использовали 1 -арил- 1 ,3 -пропандиол с Вос- защищенной амино-группой. Соединение Е12 может быть получено путем добавления глицина (вместо 1,3 -пропандиол ) на стадии 3, как это описано в примере 4.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Пример 6. Получение соединений F1-F3
Соединение F1 может быть получено по реакции бензофенона с дейтероэтилмагнийбромидом (реакция Гриньяра) согласно следующей схеме:
Далее представлено подробное экспериментальное описание примера получения соединения настоящего изобретения:
Реактив Гриньяра, дейтероэтилмагнийбромид, получали согласно известной методике (Н.С. ЗЕФИРОВ, Практикум по органической химии, 2012, М.Бином; с.239-240). К раствору реактива Гриньяра, приготовленного из 22.8 г дейтероэтилбромида (0.2 моль) и 4.8 г (0.2 моль) магния в 100 мл абсолютного эфира, прибавляли по каплям раствор 37.5 г (0.15 моль) бензофенона в 50 мл абсолютного эфира. Смесь нагревали на водяной бане при перемешивании в течение 5 ч. После завершения реакции к смеси медленно по каплям добавляли сначала 30 мл ледяной воды, затем 20 мл концентрированной соляной кислоты, затем 20 мл воды. Полученную смесь перемешивали до полного растворения осадка соединений магния. Эфирный слой отделяли, водный экстрагировали эфиром. Органические вытяжки объединяли, после чего промывали 5% раствором NaHCOs. Эфирный раствор сушили над безводным сульфатом натрия. Органические растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст.), остаток перегоняли под вакуумом. Полученный остаток перекристаллизовывали из этанола. Получено 38.7 г (68%) соединения F1 в виде бесцветного порошка.
Данные ESI-MS [М+Н]+: 286.15
Эфир 2-метил-3-(пиразин-2-ил)-3-оксопропионата получали, руководствуясь W02001009118A2 (пример 7).
К 50 мл толуола в атмосфере азота добавляли 16.9 г сульфида фосфора P2S5 при перемешивании при температуре 20 °C. Далее добавляли метиловый эфир 2-метил-З- (пиразин-2-ил)-3-оксопропионата (7.67 г, 39.5 ммоль) в 20 мл толуола и перемешивали смесь 30 мин. Далее постепенно добавляли тиоацетат калия (4.6 г, 40.0 ммоль) и при перемешивании медленно нагревали до ПО °C, в таком режиме оставляли реакционную смесь на 18 ч. После охлаждения реакционной смеси к ней добавляли приблизительно 15 мл гидроксида аммония до pH 7-7.5 Органическую фазу отделяли, концентрировали в вакууме.
Продукт хроматографировали (силикагель, элюент - петролейный эфир: этилацетат 4: 1) и далее без дополнительной очистки использовали на следующей стадии. Получено 4.90 г (41 %) продукта стадии 1 в виде белого порошка.
Продукт стадии 1 (3.03 г, 10 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (25 мл), добавляли цистеин-ВОС (2.21 г, 10 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0.21 г, 1.03 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Продукт отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, после чего использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Получено 3.97 г (76 %) Вос-продукта в виде белого порошка.
Продукт стадии 2 (5.2 г, 10 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2.5 мл), реакцию проводили при комнатной температуре 3 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, продукт реакции промывали охлажденным диэтиловым эфиром (5°С) и сушили при пониженном давлении (20 мм.рт.ст.). Получено 3.58 г (85%) целевого продукта в виде белого порошка.
Данные ESI-MS [М+Н]+: 421.97
Пример 8. Получение соединений Н1 и Н2
Соединения Н1 и Н2 могут быть получены согласно следующей схеме:
К N-метилтиофталимиду (3.86 г, 20 ммоль), растворенному в 150 мл хлористого метилена, при интенсивном перемешивании при комнатной температуре в течение 10-15 мин добавляли смесь 2-метилпирролопиридина (1.32 г, 10 ммоль), тетрабутилфосфоний бромида (0.34 г, 1 ммоль), 10 мл 50%-ного водного раствора гидроксида калия. Далее к реакционной смеси добавляли дополнительно тетрабутилфосфоний бромид (0.34 г, 1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, после чего выливали в 200 мл воды. Органический слой отделяли, водный - экстрагировали хлористым метиленом (3 х 100 мл). Органические вытяжки объединяли и промывали водой (3 х 100 мл), после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли, полученный продукт представлял собой соединение Н1.
Данные ЯМР ’Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 2.38 (с, ЗН), 2.54 (с, ЗН), 2.74 (с, ЗН), 7.09 (д, 1Н, J 6.1), 8.04 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н, J 6.1);
ESI-MS [М+Н]+: 225.05.
Аналогичным образом может быть получено соединение Н2:
Данные ЯМР ’Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 2.59 (с, ЗН), 2.78 (с, ЗН), 6.62 (с, 1Н), 7.20 (д, 1Н, J 6.1), 8.15 (с, 1Н), 8.20 (д, 1Н, J 6.1);
ESI-MS [М+Н]+: 211.03.
Пример 9. Исследование гепатопротекторной активности на модели неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), индуцированного метионин-холин дефицитной (МХД) диетой у мышей.
Метионин-холин дефицитная (МХД) диета наиболее часто используется для воспроизведения экспериментальной модели неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Применение данной диеты вызывает повышение уровня трансаминаз и гистологические изменения печени, характеризующие стеатоз, фокусное воспаление и некроз гепатоцитов (M.E.RINELLA and R.M. GREEN, The methionine-choline deficient dietary model of
steatohepatitis does not exhibit insulin resistance, JOURNAL OF HEPATOLOGY, 2004, V.40, N.I, pp.47-51; E.IP et al., Administration of the potent PPARa agonist, Wy-14,643, reverses nutritional fibrosis and steatohepatitis in mice, HEPATOLOGY, 2004, V.39, N.5, pp.1286-1296; K.YAMAGUCHI et al., Inhibiting triglyceride synthesis improves hepatic steatosis but exacerbates liver damage and fibrosis in obese mice with nonalcoholic steatohepatitis, HEPATOLOGY, 2007, V.45, N.6, pp.1366-1374).
В данном исследовании в качестве тест-системы были использованы половозрелые самцы мышей линии С57Ы, так как данная линия имеет выраженную генетическую предрасположенность к развитию НАСГ. Так, установлено, что самцы более чувствительны к нарушениям питания, и у них легче и быстрее развивается экспериментальная патология, чем у самок (М.Н.МАКАРОВА и В.Г.МАКАРОВ, Диет- индуцированные модели метаболических нарушений. Сообщение 5: экспериментальная артериальная гипертензия, Лабораторные животные для научных исследований, 2019, N.1, с.1-9). Возраст животных к началу эксперимента составлял 12 недель.
Сообщается, что применение МХД диеты приводит к патологическим структурным и функциональным нарушениям печени. В том числе к статистически значимому увеличению активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) уже через 2 недели содержания на МХД диете (более чем в 2 раза) и спустя 3 недели (более чем в 3 раза) (H.ITAGAKI et al. Morphological and functional characterization of non-alcoholic fatty liver disease induced by a methionine-choline- deficient diet in C57BL/6 mice, INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL PATHOLOGY, 2013, V.6, N.12, pp.2683-2696).
Количество животных, используемое в исследовании: 1 интактная группа 10 животных и 23 группы по 16 мышей, получающих модифицированную метионин-холин дефицитную диету.
Предварительно был проведен этап постепенной адаптации животных к МХД диете. Длительность полного перевода животных на МХД диету составляла 15 дней. Приучение животных к диете осуществлялось следующим образом: в первый-третий день адаптации животные получат 75% стандартной диеты и 25% МХД, на 4-7-й день 50% МХД и 50% стандартной диеты, на 8-й - 75% МХД и 25% стандартной диеты и т.д. На протяжении всего предварительного этапа животные из интактной группы получали стандартную диету.
После завершения периода адаптации к МХД исследуемые препараты вводили экспериментальным животным ежедневно, внутрижелудочно, поскольку этот способ является аналогом перорального, который планируется использовать в клинической практике. Введение препаратов начали на следующий день после распределения по группам и проводили в течение 28 дней, на 29-ый день определяли уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) в крови экспериментальных животных.
Для исследуемых препаратов была выбрана доза 10 мг/кг.
Исследуемые препараты вводили животным многократно (при необходимости дробно), ежедневно в виде предварительно приготовленной суспензии в носителе, с помощью специальных зондов и шприцев. В качестве носителя использовали 1% раствор крахмала в воде.
Контрольные животные группы №1 и животные, получающие МХД диеты группы №2, получали носитель тестируемых соединений в объеме, соответствующем объему введения дозы тестируемого препарата.
На 29-ый день исследования проводили биохимический анализ крови и определяли уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). Для проведения биохимического анализа образцы крови центрифугировали для получения сыворотки.
Эти данные были подтверждены в ходе настоящего эксперимента, а также показано, что исследуемые соединения способствуют снижению последствий МХД диеты и обладают гепатопротекторными свойствами (Таблица 9).
Claims
46
2. Фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторной активностью, включающая соединение по п.1 в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
3. Применение соединения по п.1 в качестве гепатопротекторного средства.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2021136579A RU2812847C2 (ru) | 2021-12-10 | Новые гепатопротекторные средства | |
RU2021136579 | 2021-12-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2023106973A1 true WO2023106973A1 (ru) | 2023-06-15 |
Family
ID=86730828
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/RU2022/050384 WO2023106973A1 (ru) | 2021-12-10 | 2022-12-08 | Новые гепатопротекторные средства |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
WO (1) | WO2023106973A1 (ru) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4510338A (en) * | 1982-12-28 | 1985-04-09 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Resorcin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4551465A (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-05 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4564630A (en) * | 1982-12-28 | 1986-01-14 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt | Carbamyloxybenzhydrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4605672A (en) * | 1982-12-28 | 1986-08-12 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Diethylaminoalkoxybenzhydrol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
RU2477282C2 (ru) * | 2007-08-17 | 2013-03-10 | Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. | Соединения индола в качестве ингибиторов клеточного некроза |
RU2612138C2 (ru) * | 2011-10-28 | 2017-03-02 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые производные пиразина |
-
2022
- 2022-12-08 WO PCT/RU2022/050384 patent/WO2023106973A1/ru unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4510338A (en) * | 1982-12-28 | 1985-04-09 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Resorcin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4551465A (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-05 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4564630A (en) * | 1982-12-28 | 1986-01-14 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt | Carbamyloxybenzhydrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4605672A (en) * | 1982-12-28 | 1986-08-12 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Diethylaminoalkoxybenzhydrol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
RU2477282C2 (ru) * | 2007-08-17 | 2013-03-10 | Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. | Соединения индола в качестве ингибиторов клеточного некроза |
RU2612138C2 (ru) * | 2011-10-28 | 2017-03-02 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые производные пиразина |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ANTON V. SYROESHKIN, TATYANA E. ELIZAROVA, TATYANA V. PLETENEVA, ELENA V. USPENSKAYA, OLGA V. LEVITSKAYA, IGOR A. ZLATSKIY, TATYAN: "The Influence of Deuterium on the Properties of Pharmaceutical Substances (Review)", NAUCHNO-PROIZVODSTVENNYI ZHURNAL, vol. 9, no. 2, 30 November 2019 (2019-11-30), pages 24 - 32, XP009547330, ISSN: 2305-2066, DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-2-24-32 * |
GACHÁLYI B, KÁLDOR A, SZEBERÉNYI S: "m-trifluoromethyl-α-ethylbenzhydrol: A new enzyme inducer", EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY, SPRINGER BERLIN HEIDELBERG, BERLIN/HEIDELBERG, vol. 13, no. 4, 1 July 1978 (1978-07-01), Berlin/Heidelberg, pages 299 - 302, XP009547157, ISSN: 0031-6970, DOI: 10.1007/BF00716366 * |
HUANG SHENG, DONG RENHAN, XU GAOJIE, LIU JIN, GAO XIAOFANG, YU SIQI, QIE PENGFAN, GOU GANG, HU MIN, WANG YU, PENG JIAN, GUANG BING: "Synthesis, Characterization, and In Vivo Evaluation of Desmethyl Anethole Trithione Phosphate Prodrug for Ameliorating Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury in Rats", ACS OMEGA, ACS PUBLICATIONS, US, vol. 5, no. 9, 10 March 2020 (2020-03-10), US , pages 4595 - 4602, XP093073342, ISSN: 2470-1343, DOI: 10.1021/acsomega.9b04129 * |
P.CHEN ET AL.: "Design, synthesis, and pharmacological evaluation of the aqueous prodrugs of desmethyl anethole trithione with hepatoprotective activity", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 45, no. 7, 2010, pages 3005 - 3010, XP028302993, DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.029 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2712033C2 (ru) | Дейтерированное производное хенодезоксихолевой кислоты и фармацевтическая композиция, содержащая данное соединение | |
AU2020227015B2 (en) | Methods of making deuterium-enriched n-acetylcysteine amide (d-naca) and (2r,2r’)-3,3’-disulfanediyl bis(2-acetamidopropanamide) (dinaca) and using d-naca and dinaca to treat diseases involving oxidative stress | |
TW202045500A (zh) | Fxr激動劑之固體形式 | |
EA034571B1 (ru) | Пролекарства аналогов глутамина | |
KR20120117905A (ko) | 프로테아좀 활성을 향상시키는 조성물 및 방법 | |
ES2217580T3 (es) | Composiciones orales de levosimendan. | |
EP4050008A1 (en) | Pyridazinone or pyridazine compound and derivative and pharmaceutical composition thereof | |
RU2659388C1 (ru) | Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение | |
ES2258365A1 (es) | Derivados de disulfuro, sulfuro, sulfoxido y sulfona de azucares ciclicos y sus usos. | |
ES2880391T3 (es) | Compuesto de ciclofosfato de nucleósido de fármaco precursor antivírico y uso del mismo | |
CN111417620B (zh) | 肌酸前药、其组合物以及使用方法 | |
US5350767A (en) | Derivatives of cysteine | |
RU2812847C2 (ru) | Новые гепатопротекторные средства | |
JP2008526835A (ja) | シブトラミンのスルホン酸塩 | |
WO2023106973A1 (ru) | Новые гепатопротекторные средства | |
JP6890132B2 (ja) | 抗ウイルス用ウリジン類ホスホラミド、その調製方法およびその医薬における使用 | |
ES2934361T3 (es) | Derivados de indolizina y aplicación de los mismos en medicina | |
RU2815370C1 (ru) | Новые гепатопротекторные средства и способы их получения | |
AU2018205277B2 (en) | Small molecule inhibitors of neutral sphingomyelinase 2 (nSMase2) for the treatment of neurodegenerative diseases | |
FI93442C (fi) | Menetelmä uusien kysteiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
JPH02290896A (ja) | 新規なs―アデノシルメチオニン誘導体 | |
EP0321090A2 (en) | Isoxazolidine-3,5-diones in the treatment of hyperlipidemia | |
Sintas et al. | Synthesis of 131I derivatives of indolealkylamines for brain mapping | |
JP2000191528A (ja) | ビタミンe誘導体を含有してなる抗炎症剤または抗アレルギ―剤 | |
WO2024175028A1 (zh) | 一种苯并氮杂芳环衍生物的药物组合物及其在医药上的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 22904766 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |