JP6356070B2 - 新規なピラジン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、ハロフェニル又はシクロアルキルアルコキシであり;
R2は、シクロアルキル、アゼチジニル又はジフルオロアゼチジニルであり;
R3及びR4の一方は、水素であり、そしてもう一方は、−(CR5R6)−R7又は−A−R7であるか;
あるいは、R2は、シクロアルキルであり、そしてR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル又はピペリジニルアミンを形成し;
R5及びR6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキル及びハロフェニルより独立して選択されるか;
あるいはR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はオキセタニルを形成し;
R7は、シアノ、カルボキシ、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−アルコキシ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、ピリジニル、アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、メタンスルホニル−アルキル、2−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アルキル、2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アルキル、2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン−5−イル、2−(2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン−5−イル)−アルキル、フェニル、フェニルアルキル、ピリジニルアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルアルキル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、2−([1,2,4]トリアゾール−1−イル)−アルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルアミノカルボニル、5−フェニル−2−メチル−オキサゾール−4−イル−アルキル、アミノカルボニルアルキル又はハロゲンであり;そして
Aは、シクロヘキシル又はチオフェニルであるが;
但し、R2が、アゼチジニル又はジフルオロアゼチジニルであり、そしてR7が、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、チアゾリル、ピリジニル、2−([1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アルキル、ピリジニルアルキル、ピラゾリルアルキル、2−([1,2,4]トリアゾール−1−イル)−アルキル、アミノカルボニル又はアルコキシカルボニルである場合、
R5及びR6の一方は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ハロフェニル又はフェニルアルキルであり、そしてもう一方は、水素又はアルキルであるか;
あるいは、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はオキセタニルを形成する]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
R1が、ハロフェニル又はシクロアルキルアルコキシであり;
R2が、シクロアルキル、アゼチジニル又はジフルオロアゼチジニルであり;
R3及びR4の一方が、水素であり、そしてもう一方が、−(CR5R6)−R7であるか;
あるいは、R2が、シクロアルキルであり、そしてR3及びR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルを形成し;
R5及びR6が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル及びフェニルアルキルより独立して選択されるか;
あるいはR5及びR6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し;
R7が、シアノ、カルボキシ、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−アルコキシ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、ピリジニル、アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、メタンスルホニル−アルキル、2−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アルキル、2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アルキル、2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン−5−イル、2−(2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン−5−イル)−アルキル、フェニル、フェニルアルキル、ピリジニルアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルアルキル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、2−([1,2,4]トリアゾール−1−イル)−アルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル又はヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキルであるが;
但し、R2が、アゼチジニル又はジフルオロアゼチジニルであり、そしてR7が、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、チアゾリル、ピリジニル、2−([1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アルキル、ピリジニルアルキル、ピラゾリルアルキル、2−([1,2,4]トリアゾール−1−イル)−アルキル、アミノカルボニル又はアルコキシカルボニルである場合、
R5及びR6の一方が、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルであり、そしてもう一方が、水素又はアルキルである、
式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
R1が、シクロアルキルアルコキシである、式(I)の化合物;
R1が、シクロプロピルメトキシである、式(I)の化合物;
R2が、シクロアルキル又はジフルオロアゼチジニルである、式(I)の化合物;
R2が、シクロプロピル又はジフルオロアゼチジニルである、式(I)の化合物;
R2が、シクロアルキル、特にシクロプロピルであり、そしてR3及びR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル又はピペリジニルアミンを形成する、式(I)の化合物;
R5及びR6が、水素、アルキル及びシクロアルキルアルキルより独立して選択される、式(I)の化合物;
R5及びR6が、水素、エチル、tert−ブチル、イソ−ブチル及びシクロプロピルメチルより独立して選択される、式(I)の化合物;
R5及びR6が、水素、アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルより独立して選択される、式(I)の化合物;
R5及びR6が、水素、エチル、tert−ブチル、イソ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びシクロブチルメチルより独立して選択される、式(I)の化合物;
R5及びR6が、同時に共にアルキル、特に、同時に共にメチルである、式(I)の化合物;
R5及びR6の一方が、アルキルであり、そしてもう一方が、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである、式(I)の化合物;
R5及びR6の一方が、メチルであり、そしてもう一方が、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルである、式(I)の化合物;
R5及びR6の一方が、エチル、tert−ブチル、イソ−ブチル及びシクロプロピルメチルより選択され、そしてもう一方が、水素又はエチルである、式(I)の化合物;
R5及びR6の一方が、エチル、tert−ブチル、イソ−ブチル、シクロプロピルメチル及びシクロブチルメチルより選択され、そしてもう一方が、水素又はエチルである、式(I)の化合物。
R7が、シアノ、カルボキシ、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、ピリジニル、アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、5−メチル−チアゾール−2−イル、アミノカルボニルアルキル又はフェニルアルキルである、式(I)の化合物;
R7が、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、5−メチル−チアゾール−2−イル、アミノカルボニルアルキル、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、ヒドロキシアルキル又はフェニルアルキルである、式(I)の化合物;
R7が、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、5−メチル−チアゾール−2−イル、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、アミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、メトキシエチル又はフェニルエチルである、式(I)の化合物;
R7が、シアノ、カルボキシ、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、ピリジニル、アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニルである、式(I)の化合物;
R7が、シアノ、カルボキシ、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、チアゾリル、メチルチアゾリル、ピリジニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシアルキル、アミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルである、式(I)の化合物;
R7が、アルコキシアルキル、アミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニルである、式(I)の化合物;
R7が、メトキシカルボニル、アミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルである、式(I)の化合物。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸[1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロブチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−アゼチジン−1−イル−6−(3−クロロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロブチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロブチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−1−メチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−カルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−シクロプロピルメチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−シクロプロピルメチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−カルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−3,3−ジメチル−酪酸メチルエステル;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−3−メチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−3−メチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
(S)−3−シクロプロピル−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル;
(S)−3−シクロプロピル−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−フェニル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−フェニル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[(R)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(R)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−3,3−ジメチル−酪酸;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((R)−1−ヒドロキシメチル−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(R)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−1−フェニル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;及び
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−カルバモイル−(4−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−カルバモイル−(4−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
(S)−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−3−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−ブチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−カルバモイル−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(4−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1,1−ジメチル−3−ピリジン−4−イル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1,1−ジメチル−3−ピリジン−4−イル−ブチル)−アミド;
1−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−シクロブタンカルボン酸メチルエステル;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイルメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイルメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(+)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
(−)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
2−シクロプロピル−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル;
(+)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2S)−rel−2−カルバモイル−シクロヘキシル)−アミド;
(−)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸 cis−2−カルバモイル−シクロヘキシル)−アミド;
(+)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸 cis−2−カルバモイル−シクロヘキシル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(3−カルバモイルメチル−オキセタン−3−イル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(3−カルバモイルメチル−オキセタン−3−イル)−アミド;
(+)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
(−)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−2−メチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−シクロヘキシル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−メチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−メチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(3−メトキシ−1,1−ジメチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロブチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロブチル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロブチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(3−メトキシ−1,1−ジメチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−シクロブチルメチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−2−シクロブチル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1,1−ジメチル−3−フェニル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロブチル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−2−シクロブチル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−シクロブチルメチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(2−カルバモイル−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;及び
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(2−カルバモイル−1,1−ジメチル−エチル)−アミド。
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−3,3−ジメチル−酪酸メチルエステル;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル;及び
(S)−3−シクロプロピル−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル。
(S)−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
(−)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
2−シクロプロピル−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(3−カルバモイルメチル−オキセタン−3−イル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(3−メトキシ−1,1−ジメチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−シクロブチルメチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;及び
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1,1−ジメチル−3−フェニル−プロピル)−アミド。
[式中、R1及びR2は、本明細書で先に定義されたとおりである]で示される化合物と、式(III):
[式中、R3及びR4は、本明細書で先に定義されたとおりである]で示されるアミンとを、例えば、塩基性条件下でアミドカップリング剤を用いるような当技術分野において公知のアミドカップリング方法によって、カップリングすること、そして、所望であれば、得られた式(I)の化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
で示される化合物と、式(NHR3R4)の化合物、アミド結合形成カップリング剤及び塩基との反応[式中、R1〜R4は、上記に定義されるとおりである]を含む、方法に関する。
MS=質量分析;EI=電子イオン化;ESI=エレクトロスプレー;NMRデータは、内部テトラメチルシランに対して百万分の一(δ)で報告され、かつサンプル溶媒(特に断りのない限り、d6−DMSO)からの重水素ロックシグナルを基準とする;結合定数(J)は、ヘルツ(Hertz)単位である;mp=融点;bp=沸点;DIEA=N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン;DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DMF=ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチル−スルホキシド;dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;HATU=2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V);HBTU=O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート;HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー;m−CPBA=メタ−クロロペルオキシ安息香酸;Rt=保持時間;TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート;TEMPO=2,2,6,6−テトラ−メチルピペリジン 1−オキシルラジカル;TBME=メチルtert−ブチルエーテル;THF=テトラヒドロフラン;TFA=トリフルオロ酢酸;tlc=薄層クロマトグラフィー;CAN=CAS登録番号。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
a) 5−ブロモ−3−(3−クロロ−フェニル)−ピラジン−2−イルアミン
3,5−ジブロモ−2−ピラジンアミン(CAN 24241-18-7;45.1g、0.178mol)を、ジメトキシエタン(450mL)に溶解した。この溶液に、4−クロロフェニルボロン酸(27.8g、0.178mol)、炭酸ナトリウム(37.7g、0.356mol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(10.28g、0.009mol)を加えた。混合物を110℃で一晩撹拌し、その後、室温に冷ました。クエン酸溶液(10%、200mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム溶液(10%、300mL)及びブライン(200mL)で連続的に洗浄し;合わせ、チャコール(3.8g)で処理し、Na2SO4で乾燥させ、濾過の後、濃縮した。標記化合物(30.7g、61%)を、濃縮した溶液から結晶化により単離した;MS(EI):285(M+H)。
メタノール(30mL)中の5−ブロモ−3−(3−クロロ−フェニル)−ピラジン−2−イルアミン(5.1g、18mmol)の溶液に、PdCl2・dppf・CH2Cl2(0.51g、0.6mmol)及びトリエチルアミン(5mL)を加え、混合物を一酸化炭素70barの雰囲気下、110℃で20時間撹拌した。膨張そして冷却の後、クエン酸溶液(10%、150mL)及び酢酸エチル(300mL)を加え、固体を濾過により除去した。有機相を分離し、チャコールと一緒に1時間撹拌し、Na2SO4で乾燥させ、濾過の後、濃縮した。標記化合物(1.36g、27%)を、濃縮した溶液から結晶化により単離した;MS(EI):263.9(M+H)。
5−アミノ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(18.1g、61mmol)をジブロモメタン(190mL)に懸濁した。この懸濁液に、イソペンチル亜硝酸(8.8g、73mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。ブロモトリメチルシラン(11.6g、73mmol)を1滴ずつ加え(発熱反応)、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を水(190mL)と酢酸エチルとに分配し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、550g、1:1 n−ヘプタン中のジクロロメタン)により精製して、所望の生成物(11.3g、54%)を黄色の固体として得た;MS(EI):328.5(M+H)。
THF(170mL)中の5−ブロモ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(11.3g、35mmol)の溶液に、水中の1M 水酸化リチウム(40mL)を加え、混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。クエン酸溶液(10%、90mL)を加え、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残留物をn−ヘプタンから再結晶化して、標記化合物(12.0g、定量)を白色の結晶質固体として得た;MS(ESI):312.5(M−H)。
5−ブロモ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸(0.200g、638μmol)を、ジクロロメタン(1mL)に懸濁し、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(98.0mg、97.0μL、734μmol)を室温で滴下した。30分間の撹拌の後、褐色の溶液を、DMF(1mL)中のα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン塩酸塩(CAN 1240526-27-5;142mg、797μmol)及びエチルジイソプロピルアミン(206mg、264μL、1.59mmol)の溶液に一滴ずつ加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び1Mクエン酸溶液で抽出し;有機相をMgSO4で乾燥させ;濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n−ヘプタン中の5%〜50%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(126mg、45%)を白色の泡状物として得た;MS(EI):436.0(M+H)。
5−ブロモ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド(0.100g、229μmol)、及びテトラキス−(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(13.2mg、11.4μmol)を、THF(2.5mL)に溶解した。シクロプロピル亜鉛(II)ブロミド(THF中0.5M、1800μL、900μmol)を0℃で一滴ずつ加え、反応混合物を室温で1.5時間、そして還流温度で一晩撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、n−ヘプタン中の5%〜40%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(24mg、26%)を白色の固体として得た;MS(EI):398.2(M+H)。副生成物として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド(実施例2)11mgを単離した。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド
標記化合物を、副生成物として実施例1の調製の間に白色の固体(11mg、14%)として単離した;MS(EI):341.1(M+H)。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸[1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロブチル]−アミド
a) 6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸
5−ブロモ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例1d、0.200g、638μmol)、及び[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)−パラジウム(II)ジクロリド(22.2mg、31.9μmol)を、THF(5mL)及び1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(1mL)に溶解した。シクロプロピル亜鉛(II)ブロミド(THF中0.5M、3.83mL、1.91mmol)を室温で一滴ずつ加え、反応混合物を還流温度で2時間撹拌した。さらなるシクロプロピル亜鉛(II)ブロミド(THF中0.5M、1.91mL、957μmol)を加え、撹拌を還流温度でさらに2時間続けた。混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(52mg、30%)を明黄色の油状物として得た;MS(ESI):273.2(M−H)。
標記化合物を、実施例1eと同様にして、6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸及び1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−シクロブタンアミン塩酸塩(CAN 1170897-128-5)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(43mg、58%);MS(EI):410.2(M+H)。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
5−ブロモ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド(実施例1e、0.075g、172μmol)を、DMSO(1mL)中の3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(77.9mg、601μmol)及びDBU(91.5mg、89.8μL、601μmol)を含有する溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチル及び10%クエン酸で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(8mg、10%)を無色の油状物として得た;MS(ESI):449.1(M+H)。
5−アゼチジン−1−イル−6−(3−クロロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
標記化合物を、実施例4と同様にして、5−ブロモ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド(実施例1e)及びアゼチジンを出発物質として使用して合成し、明黄色の油状物として単離した(29mg、41%);MS(EI):413.2(M+H)。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸トリエチルアミン塩(1:1)(実施例3a、0.077g、205μmol)をDMF(770μL)に懸濁した。TBTU(78.9mg、246μmol)、DIEA(106mg、136μL)及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン塩酸塩(43.9mg、246μmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出し;有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、n−ヘプタン中の5%〜50%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(48mg、59%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)94%、399.1042(M+H)。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例3a)及び1−アミノ−ピペリジンを出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(29mg、40%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、357.1485(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
a) 5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(CAN 33332-25-1;15g、86.92mmol)を、ジオキサン(100mL)に溶解した。この溶液に、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAN 288315-03-7;13.51g、104.31mmol)及びトリエチルアミン(31.3mL、226mmol)を加えた。混合物を45℃で22時間撹拌し、その後、室温に冷ました。ブライン溶液(100mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム溶液(10%、300mL)及びブライン(200mL)で連続的に洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、200g、ヘキサン中の30%〜50%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(15g、75.3%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)98.6%、230.4(M+H)。
クロロホルム(200mL)中の5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(16.5g、72.05mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(25.64g、151.34mmol)を60℃で少しずつ加え、混合物を60℃で20時間撹拌した。冷却後、水(400mL)を加え、有機相を分離し、有機相を水(200mL)、ブライン(200mL)で連続的に洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、200g、ヘキサン中の50%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(17g、77.2%)を明黄色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)97.84%、308.0(M+H)。
THF(20mL)及びH2O(10mL)中の6−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(6.0g、19.48mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1.06g、25.32mmol)を加え、混合物を周囲温度で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をH2O(30mL)で希釈した。水相を塩酸(1M、pH約2〜3)で酸性化し、固体を分離した。固体をトルエン(25mL)でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、標記化合物(4.0g、70.17%)を白色の結晶質固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、294.2(M+H)。
乾燥ジメチルスルホキシド(90mL)中のシクロプロピル−メタノール(4.96mL、61.21mmol)の溶液に、水酸化カリウム(5.89g、107.12mmol)を周囲温度で少しずつ加えた。この混合物に、ジメチルスルホキシド(10mL)中の6−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(9.0g、30.61mmol)の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。水(100mL)を加え、水溶液を塩酸水溶液(10%、pH約3〜4)で酸性化し、固体を濾過した。固体をトルエン(50mL)でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、標記化合物(8.0g、91.64%)を白色の結晶質固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、286.2(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、0.1g、35mmol)をDMF(3mL)に懸濁した。HBTU(266.14mg、0.7mmol)、DIEA(0.31mL、1.75mmol)及び(S)−2−アミノ−3,3,N−トリメチル−ブチルアミド(CAN 89226-12-0、52.82mg、0.42mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出し;有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相分取HPLC(Gemini-NX-C18、5μ、30×100mm/アセトニトリル/水中の0.1%アンモニア)により精製して、所望の生成物(15mg、10.39%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)96.48%、412.6(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロブチル]−アミド
標記化合物を、実施例8eと同様にして、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−シクロブタンアミン(CAN 1170897-128-5、64.42mg、0.42mmol)を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した(25mg、16.95%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.10%、421.4(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−プロピル)−アミド
a) 5−ブロモ−3−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イルアミン
ジメチルスルホキシド(200mL)中のシクロプロピル−メタノール(16.47mL、205.62mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%、4.93g、205.62mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。この懸濁液に、ジメチルスルホキシド(40mL)中の3,5−ジブロモ−ピラジン−2−イルアミン(20g、79.09mmol)を加え、混合物を周囲温度で12時間撹拌した。混合物を水(300mL)と酢酸エチルとに分配し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、500g、ヘキサン中の10%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(14g、72.52%)を黄色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)94.69%、244.0(M+H)。
ジクロロメタン(200mL)中の5−ブロモ−3−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イルアミン(30g、122.91mmol)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(67.7mL、307.26mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(1.49g、12.29mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を水(300mL)とジクロロメタンとに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、600g、ヘキサン中の5%〜7%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(45g、82.77%)を黄色の油状物として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)94.69%、445.0(M+H)。
メタノール(200mL)中のジ−tert−ブチル[5−ブロモ−3−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−イル]イミドジカルボナート(20g、45.05mmol)の溶液に、PdCl2・dppf・CH2Cl2(4.04g、4.95mmol)及びトリエチルアミン(9.5mL、67.57mmol)を加え、混合物を一酸化炭素32barの雰囲気下、80℃で5時間撹拌した。膨張及び冷却の後、固体を濾過により除去した。有機相を分離し、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(Combi-Flash、120g、ヘキサン中の15%〜20%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(14g、73.68%)を黄色の半固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)96.14%、424.4(M+H)。
5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−カルボン酸メチル(15g、35.46mmol)をメタノール(150mL)及び水(225mL)に懸濁し、混合物を100℃で12時間加熱した。冷却後、白色の固体が形成し、濾過し、減圧下で乾燥させて、標記化合物(5.7g、72.15%)をオフホワイトの固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.68%、224.2(M+H)。
5−アミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(10g、44.84mmol)をジブロモメタン(150mL)に懸濁した。この懸濁液に、トリメチルシリルブロミド(14.8mL、112.11mmol)を、続いて亜硝酸tert−ブチル(57.5mL、448.43mmol)を0℃で加え、混合物をその温度で3時間撹拌した。混合物を水(190mL)と酢酸エチルとに分配し、有機相をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(Combi-Flash、80g、ヘキサン中の20%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(6.3g、46.6%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)90.68%、287.2(M+H)。
5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(5g、17.42mmol)、第三リン酸カリウム(12.9g、60.98mmol)及び酢酸パラジウム(II)(389mg、1.74μmol)を、トルエン(45mL)及び水(5mL)に溶解し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。シクロプロピルボロン酸(2.9g、34.84mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(0.487g、1.74mmol)を加え、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(Combi-Flash、80g、ヘキサン中の10%〜15%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(2.6g、60.11%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)98.87%、249.2(M+H)。
THF(20mL)及びH2O(10mL)中の5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(7g、28.23mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1.54g、26.69mmol)を加え、混合物を周囲温度で4.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をH2O(20mL)で希釈した。水相を塩酸(1M、pH約2〜3)で酸性化し、固体を分離した。固体をトルエン(25mL)でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、標記化合物(5.3g、86.6%)を白色の結晶質固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)93.2%、233.2(M−H)。
標記化合物を、実施例8eと同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.43mmol)及び3−アミノ−3−メチル−1−ブタノール(CAN 42514-50-1;58.46mg、0.51mmol)を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した(15mg、10.9%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、320.4(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド
標記化合物を、実施例8eと同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.43mmol)及び1−アミノ−シクロブタンメタノール(CAN 180205-34-9、66.02mg、0.64mmol)を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した(50mg、36.86%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)97.56%、318.4(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロブチル]−アミド
標記化合物を、実施例8eと同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.43mmol)及び1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−シクロブタンアミン(CAN 1170897-128-5、98.07mg、0.64mmol)を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した(50mg、31.67%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.91%、370.0(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−1−メチル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例8eと同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.43mmol)及び2−アミノ−2−メチル−1−ブタノール(CAN 10196-30-2、64.74mg、0.64mmol)を出発物質として使用して合成し、オフホワイト色の固体として単離した(12mg、8.79%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、320.4(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例8eと同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.43mmol)及び(S)−2−アミノ−3,3,N−トリメチル−ブチルアミド(CAN 89226-12-0、106.7mg、0.64mmol)を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した(45mg、29.4%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、361.4(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−カルバモイル−フェニル−メチル)−アミド
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.43mmol)をDMF(3mL)に懸濁した。TBTU(224.14mg、0.85mmol)、DIEA(0.31mL、2.24mmol)及び(αS)−α−アミノ−ベンゼンアセトアミド(CAN 6485-52-5、51.2mg、0.51mmol)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出し;有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相分取HPLC(Xbridge-C18、5μ、19×250mm/アセトニトリル/水中の0.1%アンモニア)により精製して、所望の生成物(15mg、9.58%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)93.20%、367.4(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−シクロプロピルメチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
a) (S)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロプロピルプロパノアート
DMF(100mL)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロプロピルプロパン酸(CAN 89483-06-7、6.792g、30mmol)とK2CO3(8.173g、59mmol)との混合物に、MeI(10.37g、73mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。濾過の後、濾液を濃縮して、標記化合物を黄色の油状物(6.44g、89%)として得た;MS(EI):=266.2[M+Na]+。
THF(20mL)中の(S)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロプロピルプロパノアート(0.972g、4mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中のMeMgBrの溶液(3M、3.34mL、10mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。次にそれを水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(20mL)及びブライン(20mL)で希釈した。有機層をブライン(20mL)で再び洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物を白色の固体(0.8g、82%)として得た;MS(EI):=266.2[M+Na]+。
酢酸エチル中の(S)−tert−ブチル 1−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルカルバマート(0.8g、3mmol)の溶液を、塩酸塩(10mL)と飽和させ、室温で1時間撹拌した。水(20mL)で希釈した後、層を分離し、水相を酢酸エチル(20mL)で洗浄した。次に、それを1N NaOHでpH=8〜9に調整し、塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物を黄色の油状物(0.3g、64%)として得た;MS(EI):=144.2[M+Na]+。
標記化合物を、実施例15と同様にして、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び(S)−3−アミノ−4−シクロプロピル−2−メチル−ブタン−2−オール(60.21mg、0.42mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(50mg、34.72%)。LC−MS(UVピーク面積、ESI)96.42%、410.8(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−シクロプロピルメチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.43mmol)及び(S)−3−アミノ−4−シクロプロピル−2−メチル−ブタン−2−オール(87.83mg、0.64mmol)を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した(20mg、13.03%)。LC−MS(UVピーク面積、ESI)98.68%、360.8(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.43mmol)及び1−アミノ−ピペリジン(CAN 2213-43-6;76.9mg、0.51mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(17mg、12.57%);(UVピーク面積、ESI)100%、316.6(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.43mmol)及び2−アミノ−3,3−ジメチル−1−ブタノール(CAN 3907-02-6、74.8mg、0.64mmol)を出発物質として使用して合成し、明黄色の粘着性の固体として単離した(40mg、28.16%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)89.43%、334.2(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
a) (S)−tert−ブチル 1−アミノ−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート
アセトニトリル(200mL)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロプロピルプロパン酸(CAN 89483-06-7、10g、44mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(CAN:24424-99-5、14.28g、66mmol)及びピリジン(2.4mL)の混合物を、室温で20分間撹拌した。アンモニア(10mL)を20分間滴下した。得られた反応混合物を4時間撹拌した。減圧下での大部分の溶媒の除去の間に、生成物が沈殿し、固体を濾別し、アセトニトリル(20mL)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、標記化合物(7.73g、78%)を白色の固体として得た;MS(EI):251.2[M+Na]+。
塩化メチレン(50mL)中の(S)−tert−ブチル 1−アミノ−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート(3.7g、16mmol)及びトリエチルアミン(6.55g、65mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(6.81g、32mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温に温まるにまかせ、4時間撹拌した。混合物を水(150mL)、クエン酸(150mL、5M)及びブライン(150mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物(3.31g、97%)を黄色の固体として得た;MS(EI):233.1[M+Na]+。
炭酸カリウム(2.18g、16mmol)を水(8mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1g、16mmol)を加えた。エタノール(24mL)中の(S)−tert−ブチル 1−シアノ−2−シクロプロピルエチルカルバマート(3.31g、16mmol)の溶液をそこに加え、得られた反応混合物を72時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、次に濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を黄色の固体(3.61g、94%)として得た;MS(EI):244.2[M+H]+。
DMF(5mL)中の酢酸(0.224g、4mmol)の溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(0.6g、4mmol)を加え、混合物を室温で0.5時間撹拌した。(S,Z)−tert−ブチル 1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ヒドロキシイミノ)プロパン−2−イルカルバマート(0.84g、3mmol)を加え、混合物を120℃に加熱し、4時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、石油エーテル中の10%酢酸エチルで溶離)により精製して、標記化合物(0.5g;54%)を黄色の固体として得た;MS(EI):290.1[M+Na]+。
飽和塩酸(10mL)中の(S)−tert−ブチル 2−シクロプロピル−1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチルカルバマート(0.5g、2mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次に水(20mL)を加えた。水相を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄し、2M 水酸化ナトリウム溶液でpH=9〜10に調整した。次にそれを酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を白色の固体(0.25g、80%)として得た;MS(EI):168.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例15と同様にして、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(88.51mg、0.53mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(12mg、7.8%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)97.53%、435.51(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及びβ−アミノ−シクロプロパンエタノール(CAN 776315-67-4、78.94mg、0.53mmol)を出発物質として使用して合成し、明褐色の固体として単離した(20mg、14.91%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)97.84%、368.9(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−カルバモイル−フェニル−メチル)−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び(S)−2−アミノ−2−フェニル−アセトアミド(CAN 6485-52-5、52.6mg、0.53mmol)を出発物質として使用して合成し、明褐色の固体として単離した(25mg、17.07%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)98.31%、418.0(M+H)。
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−3,3−ジメチル−酪酸メチルエステル
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g)及び3−メチル−L−バリンメチルエステル塩酸塩(1:1)(CAN 63038-27-7)を出発物質として使用して合成し、明黄色の油状物として単離した(98mg、91%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、362.2081(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド
a) ((S)−2−シクロプロピル−1−メチルカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロプロピルプロパン酸(2.0g、8.72mmol)をDMF(30mL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。室温でTBTU(3.08g、9.6mmol)及びDIEA(5.64g、7.47mL、43.6mmol)を、続いてメタンアミン塩酸塩(648mg、9.6mmol)を加えた。懸濁液を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して明ピンク色の残留物8.7gを得て、これを酢酸エチル(150mL)及びメタノール(5mL)に懸濁した。氷水及び2N 水酸化ナトリウム溶液(35mL)を加え、混合物を1分間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル(70mL)で抽出し、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル0.063〜0.200mm、100g、酢酸エチル/n−ヘプタン 3:1)により精製して、所望の生成物(1.2g、56%)を白色の固体として得た;MS(ESI):243.1707(M+H)。
((S)−2−シクロプロピル−1−メチルカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.15g、4.75mmol)をエタノール(10mL)に溶解した。ジオキサン中の4M−HClの溶液(4.75mL、19.0mmol)を室温で加え、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル(10mL)と一緒に1時間撹拌した。沈殿物の濾過及び乾燥により、所望の生成物(0.79g、93%)を白色の固体として得た;MS(ESI):143.1173(M+H)。
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g)及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−N−メチル−プロピオンアミド塩酸塩(1:1)(実施例24b)を出発物質として使用して合成し、明黄色の油状物として単離した(77mg、89%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、359.2081(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド
a) ((S)−2−シクロプロピル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロプロピルプロパン酸(2.0g、8.72mmol)をDMF(30mL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。室温でTBTU(3.08g、9.6mmol)及びDIEA(5.64g、7.47mL、43.6mmol)を加え、続いてジメチルアミン塩酸塩(782mg、9.6mmol)を添加した。懸濁液を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、明ピンク色の残留物8.7gを得て、これを酢酸エチル(150mL)及びメタノール(5mL)に懸濁した。氷水及び2N 水酸化ナトリウム溶液(35mL)を加え、混合物を1分間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル(70mL)で抽出し、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル0.063〜0.200mm、100g、酢酸エチル/n−ヘプタン 3:1)により精製して、所望の生成物(1.24g、56%)を白色の固体として得た;GC−MS(EI):256(M)。
((S)−2−シクロプロピル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.20g、4.68mmol)をエタノール(10mL)に溶解した。ジオキサン中の4M HClの溶液(4.68mL、19.0mmol)を室温で加え、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル(10mL)と一緒に1時間撹拌した。沈殿物の濾過及び乾燥により、所望の生成物(0.82g、91%)を白色の固体として得た;MS(ESI):157.1337(M+H)。
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g)及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−N,N−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩(1:1)(実施例25b)を出発物質として使用して合成し、明黄色の油状物として単離した(80mg、86%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、373.2231(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−3−メチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g)及び(2S)−2−アミノ−N,4−ジメチル−ペンタンアミド一塩酸塩(CAN 99145-71-8)を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した(67mg、87%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、361.2232(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g)及び(2S)−2−アミノ−N,N,4−トリメチル−ペンタンアミド塩酸塩(1:1)(CAN 207595-81-1)を出発物質として使用して合成し、黄色の固体として単離した(68mg、85%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、375.2387(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g)及び(S)−α−アミノ−シクロプロパンプロパンアミド(CAN 156077-93-9)を出発物質として使用して合成し、明黄色の油状物として単離した(22mg、30%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、345.1929(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g)及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド塩酸塩(1:1)(CAN 10466-61-2)を出発物質として使用して合成し、明黄色のガム状物として単離した(46mg、62%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、347.2081(M+H)。
2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g)及び2−アミノ−2−エチル−ブタン酸メチルエステル塩酸塩(1:1)(CAN 92398-54-4)を出発物質として使用して合成し、黄色の油状物として単離した(86mg、93%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、362.2071(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d)及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−N−メチル−プロピオンアミド塩酸塩(1:1)(実施例24b)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(64mg、89%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、410.2001(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d)及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−N,N−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩(1:1)(実施例25b)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(63mg、85%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、424.2155(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−3−メチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d)及び(2S)−2−アミノ−N,4−ジメチル−ペンタンアミド一塩酸塩(CAN 99145-71-8)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(59mg、82%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、412.2155(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d)及び(2S)−2−アミノ−N,N,4−トリメチル−ペンタンアミド塩酸塩(1:1)(CAN 207595-81-1)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(63mg、85%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、426.2311(M+H)。
(S)−3−シクロプロピル−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g)及び(αS)−α−アミノ−シクロプロパンプロパン酸メチルエステル塩酸塩(1:1)(CAN 206438-31-5)を出発物質として使用して合成し、黄色の油状物として単離した(80mg、75%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、360.1920(M+H)。
(S)−3−シクロプロピル−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d)及び(αS)−α−アミノ−シクロプロパンプロパン酸メチルエステル塩酸塩(1:1)(CAN 206438-31-5)を出発物質として使用して合成し、明黄色の油状物として単離した(83mg、82%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、411.1836(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−フェニル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.43mmol)及び(S)−2−アミノ−3−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩(1:1)(CAN 5241-58-7、118.84mg、0.64mmol)を出発物質として使用して合成し、無色の粘着性の固体として単離した(60mg、37.03%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、381.4(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−フェニル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び(S)−2−アミノ−3−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩(1:1)(CAN 5241-58-7、87.84mg、0.53mmol)を出発物質として使用して合成し、無色の粘着性の固体として単離した(75mg、49.6%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、432.2(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d)及び(S)−α−アミノ−シクロプロパンプロパンアミド(CAN 156077-93-9)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(40mg、57%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、396.1845(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[(SR)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド
a) 5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[(シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g)及びα−シクロプロピル−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1291557-80-6)を出発物質として使用して合成し、明黄色の固体として単離した(95mg、86%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、370.1876(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[(シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド(実施例40a)のエナンチオマーを、キラルHPLC(ChiralPak AD、10% 2−プロパノール/n−ヘプタン)により分離した。(+)エナンチオマーを無色の粘性油状物として単離した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、370.1874(M+H);(+)エナンチオマー、α20 D(MeOH)=31.0°。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[(RS)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[(シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド(実施例40a)のエナンチオマーを、キラルHPLC(ChiralPak AD、10% 2−プロパノール/n−ヘプタン)により分離した。(−)エナンチオマーを無色の粘性油状物として単離した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、370.1874(M+H);(−)エナンチオマー、α20 D(MeOH)=−26.0°。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(SR)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド
a) 6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d)及びα−シクロプロピル−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1291557-80-6)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(86mg、83%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、421.1792(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド(実施例42a)のエナンチオマーを、キラルHPLC(ChiralPak AD、20%エタノール/n−ヘプタン)により分離した。(+)エナンチオマーを白色の固体として単離した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、421.1794(M+H);α20 D(MeOH)=+55.4°。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(RS)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド(実施例42a)のエナンチオマーを、キラルHPLC(ChiralPak AD、20%エタノール/n−ヘプタン)により分離した。(−)エナンチオマーを白色の固体として単離した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、421.1794(M+H);α20 D(MeOH)=−52.2°。
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−3,3−ジメチル−酪酸
THF(3mL)中の(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−3,3−ジメチル−酪酸メチルエステル(58mg、160μmol)の溶液に、水(1mL)中の水酸化リチウム(30mg、715μmol)を加え、混合物を還流温度で3時間撹拌した。冷却後、混合物を水(10mL)に注ぎ、1N HCl(1mL)で酸性化し、TBMEで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(61mg、定量)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、348.1920(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン塩酸塩(CAN 1240526-27-5)を出発物質として使用して合成し、明黄色の固体として単離した(64mg、84%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、358.1869(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.43mmol)及び(αS)−α−メチル−2−ピリジンメタンアミン塩酸塩(1:1)(100.0mg、0.64mmol)を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した(15mg、13.03%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)97.58%、339.0(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
a) (2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−カルバミン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルエステル
α−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンメタンアミン(CAN 503173-14-6、2.0g、11.4mmol)及びDIEA(2.94g、3.97mL、22.7mmol)を、氷冷却しながらTHF(20mL)と合わせて、明黄色の溶液を得た。THF(20mL)中のクロロギ酸(−)−メンチル(2.73g、12.5mmol)を0℃で30分間の間一滴ずつ加えた。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル(50mL)に注ぎ、水(2×25mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(50mL)で逆抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物(4.1g、定量)を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した;MS:(EI)359.2(M+H)。
標記化合物(1.42g)をキラルHPLC(ChiralPak AD、エタノール/n−ヘプタン)により単離した。(−)−エナンチオマーを単離した;MS:(EI)359.2(M+H)。
((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−カルバミン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルエステル(1200mg、3.35mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、0℃でTFA(4.44g、3mL、38.9mmol)を、次にトリフルオロメタンスルホン酸(1.69g、1000μL、11.3mmol)を加えた。黄色の反応混合物を0℃で8時間、そして室温で18時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に注ぎ、1M NaOH(1×20mL)で抽出した。水相を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色の油状物の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n−ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(0.38g、65%)を無色の油状物として得た;LC−MS(ESI)177.0635(M+H);(−)エナンチオマー。
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d)及び(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチルアミン(実施例47c)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(78mg、86%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、444.1447(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
a) ((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−カルバミン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルエステル
標記化合物(1.50g)をキラルHPLC(ChiralPak AD、エタノール/n−ヘプタン)により単離した。(+)−エナンチオマーを単離した;MS:(EI)359.2(M+H)。
((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−カルバミン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルエステル(1200mg、3.35mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、0℃でTFA(4.44g、3mL、38.9mmol)を、次にトリフルオロメタンスルホン酸(1.69g、1000μL、11.3mmol)を加えた。黄色の反応混合物を0℃で8時間、そして室温で23時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に注ぎ、1M NaOH(1×20mL)で抽出した。水相を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色の油状物の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n−ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(0.37g、63%)を無色の油状物として得た;MS(EI)177.1(M+H);α20 D(MeOH)=+10.5°。
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d)及び(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチルアミン(実施例48b)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(66mg、85%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、444.1448(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g)及び(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチルアミン(実施例48b)を出発物質として使用して合成し、明黄色のガム状物として単離した(71mg、85%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、393.1524(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド塩酸塩(1:1)(61.6mg、0.53mmol)を出発物質として使用して合成し、無色の粘着性の固体として単離した(30mg、19.33%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)96.50%、412.4(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((R)−1−ヒドロキシメチル−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g;100mg、0.42mmol)及び(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチル−1−ブタノール(CAN 155158-75-1、107.06mg、0.64mmol)を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの粘着性の固体として単離した(20mg、14.04%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、334.4(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g;100mg、0.42mmol)及び(2S)−2−アミノ−2,3−ジメチル−1−ブタノール(CAN 956102-64-0、107.06mg、0.64mmol)を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの粘着性の固体として単離した(25mg、16.04%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)90.02%、334.4(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g;100mg、0.42mmol)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(78.2mg、0.64mmol)を出発物質として使用して合成し、無色の粘着性の固体として単離した(12mg、9.44%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)97.47%、361.4(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g;100mg、0.42mmol)及びα,α,4−トリメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 859466-62-9、78.2mg、0.64mmol)を出発物質として使用して合成し、無色の粘着性の固体として単離した(12mg、9.22%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.24%、373.4(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及びα,α,4−トリメチル−2−チアゾールメタンアミン(87.28mg、0.53mmol)を出発物質として使用して合成し、無色の粘着性の固体として単離した(20mg、13.47%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)97.93%、424.0(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(R)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び(αR)−α,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1150339-59-5、66.7mg、0.52mmol)を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した(55mg、39.78%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)95.17%、395.4(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミド
a) [1−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(Z)−[1−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(CAN 1251430-04-2、5.9g、27.2mmol)を、DMF(11.8mL)に溶解した。この溶液に、室温でピペリジン−1−カルボニトリル(3.29g、3.46mL)を加え、反応混合物を130℃で2.5時間撹拌した。冷却後、混合物を氷水(400mL)に加え、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機相を氷水で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、200g、1:1 酢酸エチル/n−ヘプタン)により精製して、標記化合物(5.0g、76%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)83%、243.1453(M+H)。
[1−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.6g、6.6mmol)を、エタノール(30mL)に溶解した。ジオキサン中の4M HCl(6.6mL、26.4mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下に置き、乾燥させて、標記化合物(1.2g、定量)をオフホワイトの固体として得た;MS(ESI)143.0927(M+H)。
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g)及び3−(1−アミノ−1−メチル−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアミン塩酸塩(1:1)(実施例57b)を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した(57mg、75%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、359.1825(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d)及び3−(1−アミノ−1−メチル−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアミン塩酸塩(1:1)(実施例57b)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(40mg、56%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、410.1744(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−1−フェニル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び(S)−α−アミノ−α−メチル−ベンゼンアセトアミド(CAN 30358-55-5、88.42mg、0.52mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(85mg、56%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)94.87%、432.4(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
a) 2−アミノ−3−シクロプロピル−2−メチル−プロピオニトリル
エタノール(10mL)中の1−シクロプロピル−プロパン−2−オン(CAN 4160-75-2;1.0g、10.2mmol)及びアンモニア水溶液(水中25%、10mL)の溶液に、塩化アンモニウム(1.63g、30.6mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。これに、シアン化カリウム(1g、15.30mmol)を少しずつ加え、反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。氷水(50mL)を加え、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相を氷水で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(0.8g、62.99%)を黄色の油状物として得た;NMR (400 MHz, DMSO) δ= 2.52 (bds, 2H); 1.6-1.5 (m, 1H); 1.49-1.4 (m, 1H); 1.39 (S, 3H); 0.85-0.75 (m, 1H); 0.49-0.44 (m, 2H); 0.16-0.14 (m, 2H).
ジクロロメタン(20mL)中の2−アミノ−3−シクロプロピル−2−メチル−プロピオニトリル(1.0g、6.4mmol)及びトリエチルアミン(3.36mL、19.8mmol)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(CAN 24424-99-5、2.38mL、9.47mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。有機相を氷水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、1:9 酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物(1.2g、66%)を明黄色の液体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)83%、225.14(M+H)。
重炭酸ナトリウム(247.52mg、2.94mmol)を水(2mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(204.747mg、2.94mmol)を加えた。エタノール(10mL)中の(1−シアノ−2−シクロプロピル−1−メチル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(600mg、2.69mmol)の溶液をそこに加え、得られた反応混合物を80℃で12時間加熱した。溶媒の蒸発の後、残留物を酢酸エチル(20mL)で溶解し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、3:7 酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物(450mg、66%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、258.4(M+H)。
無水酢酸(10mL)中の[2−シクロプロピル−1−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(300mg、1.16mmol)の溶液を、120℃に加熱し、4時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、石油エーテル中の20%酢酸エチルで溶離)により精製して、標記化合物(0.2g;61%)を無色の粘着性の液体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)90%、282.2(M+H)。
メタノール(5mL)中の2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.2g、0.7mmol)の溶液に、塩酸(ジオキシン中4N、0.87mL、3.5mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。次に水(20mL)を加えた。水相を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄し、2M 水酸化ナトリウム溶液でpH=9〜10に調整した。次にそれを酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を白色の固体(0.1g、78%)として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)80%、182.0(M+H)。
標記化合物を、実施例15と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(86.42mg、0.52mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(60mg、38.2%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)98.77%、449.4(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(88.42mg、0.52mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(50mg、32.8%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)97.16%、435.2(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.42mmol)及びα−シクロプロピル−α,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1155536-64-3、106.88mg、0.64mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(12mg、7.3%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)83.46%、384.0(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−カルバモイル−(4−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.42mmol)及び(S)−2−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(119.2mg、0.64mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(10mg、6.3%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)95.12%、384.8(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−カルバモイル−(4−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び(S)−2−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(88.4mg、0.52mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(20mg、13.15%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.73%、436.0(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.43mmol)をDME(3mL)に懸濁した。ジエトキシ−ホスホリルホルモニトリル(226.0mg、0.80mmol)、DIEA(0.63mL、4.2mmol)及び(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1、2、4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例20e、82.2mg、0.64mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波条件下、100℃で10分間加熱した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出し;有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相分取HPLC(Xterra-RP18、10μ、19×250mm/アセトニトリル/水中の10mM酢酸アンモニウム)により精製して、所望の生成物(20mg、11.72%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)96.20%、384.2(M+H)。
(S)−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、300mg、1.05mmol)及びL−ロイシンメチルエステル塩酸塩(1:1)(CAN 7517-19-3、210mg、1.16mmol)を出発物質として使用して合成し、明黄色の固体として単離した(390mg、90%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、413.1997(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−3−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−ブチル]−アミド
THF(18mL)及びH2O(6mL)中の(S)−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル(355mg、0.86mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(163mg、3.87mmol)を加え、混合物を還流温度で2時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、塩酸(1N、5mL)で酸性化し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(334mg、97%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、399.1842(M+H)+。
(S)−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸(40mg、100μmol)を、DMF(2mL)に懸濁した。TBTU(35.5mg、110μmol)、DIEA(85.9μL、0.5mmol)及び2,2,2−トリフルオロ−エタンアミン塩酸塩(1:1)(CAN 373-88-6、15mg、135μmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し;酢酸エチル(3mL)及び2N NaOH溶液(2mL)を加えた後、ChemElut(10g)にて酢酸エチルで溶離した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、n−ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(36mg、75%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、480.2035(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−カルバモイル−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び(S)−2−アミノ−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド(67.3mg、0.52mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(20mg、12.6%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、452.2(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(4−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−ブチル)−アミド
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.43mmol)をDMF(3mL)に懸濁した。向山試薬(CAN 878-23-9、233.8mg、0.85mmol)、DIEA(0.31mL、2.24mmol)及び4−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(CAN 85054-53-1、101.33mg、0.64mmol)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出し;有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相分取HPLC(Xterra-RP18、10μ、19×250mm/アセトニトリル/水中の10mM酢酸アンモニウム)により精製して、所望の生成物(100mg、70.26%)を無色の粘着性の液体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)96.12%、334.0(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1,1−ジメチル−3−ピリジン−4−イル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、50mg、0.21mmol)及び1,1−ジメチル−3−ピリジン−4−イル−プロピルアミン(55mg、0.32mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(60.0mg、74%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)94.93%、380.0(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、50mg、0.21mmol)及び1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルアミン(57.2mg、0.32mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(75mg、73.6%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)92.82%、446.8(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1,1−ジメチル−3−ピリジン−4−イル−ブチル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、10mg、0.043mmol)及び1,1−ジメチル−3−ピリジン−4−イル−ブチルアミン(12mg、0.064mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(10mg、59.38%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.2%、395.2(M+H)+。
1−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び1−アミノ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩(1:1)(CAN 92398-47-5、64mg、0.39mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(111mg、80%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、397.1683(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.42mmol)及び1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチルアミン(100mg、0.64mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(29mg、18.3%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)94.85%、372.8(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド
標記化合物を、実施例15と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチルアミン(82.3mg、0.526mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(26mg、17.5%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)86.27%、423.8(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイルメチル−2−メチル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、50mg、0.21mmol)及び(3S)−3−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド一塩酸塩(CAN 173336-51-1、39mg、0.24mmol)を出発物質として使用して合成し、明黄色の固体として単離した(55mg、74%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)98%、347.2082(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイルメチル−2−メチル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、50mg、0.21mmol)及び(3S)−3−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド一塩酸塩(CAN 173336-51-1、39mg、0.24mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(52mg、74%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、398.1998(M+H)+。
(+)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン/5% 2−プロパノールを使用するChiralPak ADでの6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド(実施例60f)のキラルクロマトグラフィーにより、単離した。(+)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)94%、449.2112(M+H)+、α20 D(MeOH)=+36.8°。
(−)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン/5% 2−プロパノールを使用するChiralPak ADでの6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド(実施例60f)のキラルクロマトグラフィーにより、単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)96%、449.2113(M+H)+、α20 D(MeOH)=−27.7°。
2−シクロプロピル−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、200mg、0.70mmol)及びα−アミノ−α−メチル−シクロプロパン酢酸メチルエステル塩酸塩(1:1)(CAN 1333675-34-5、139mg、0.77mmol)を出発物質として使用して合成し、明黄色の油状物として単離した(256mg、89%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、411.1838(M+H)+。
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び(1R,2S)−rel−2−アミノ−シクロヘキサンカルボキサミド(CAN 24717-01-9、55mg、0.39mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(122mg、85%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、410.1998(M+H)+。
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン/20%エタノールを使用するChiralPak ADでの6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1R,2S)−rel−2−カルバモイル−シクロヘキシル)−アミド(実施例81a)のキラルクロマトグラフィーにより、単離した。(+)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、410.1996(M+H)+、α20 D(MeOH)=+73.5°。
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、100mg、0.43mmol)及び(1R,2S)−rel−2−アミノ−シクロヘキサンカルボキサミド(CAN 24717-01-9、67mg、0.47mmol)を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した(155mg、定量);LC−MS(UVピーク面積、ESI)97%、359.2078(M+H)+。
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン/20%エタノールを使用するChiralPak ADでの5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((1S,2R)−rel−2−カルバモイル−シクロヘキシル)−アミド(実施例82a)のキラルクロマトグラフィーにより、単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、359.2077(M+H)+、α20 D(MeOH)=−60.6°。
(+)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸 cis−2−カルバモイル−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン/20%エタノールを使用するChiralPak ADでの5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((1S,2R)−rel−2−カルバモイル−シクロヘキシル)−アミド(実施例82a)のキラルクロマトグラフィーにより、単離した。(+)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、359.2084(M+H)+、α20 D(MeOH)=+57.8°。
トルエン(8.0mL)中の3−アミノ−3−オキセタン酢酸エチルエステル(400mg、2.51mmol)の溶液に、水中の水酸化アンモニウム(25%、8.0mL、51.4mmol)を加えた。混合物を密閉した管中、室温で6日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留水をトルエンとの共沸蒸留により除去した。残留物を高真空下、40℃で乾燥させて、所望の生成物(290mg、89%)を白色の固体として得た;GC−MS(ESI)、131.0817(M+H)。
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、50mg、0.21mmol)及び2−(3−アミノ−オキセタン−3−イル)−アセトアミド(31mg、0.24mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(30mg、41%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、347.1710(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(3−カルバモイルメチル−オキセタン−3−イル)−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、50mg、0.18mmol)及び2−(3−アミノ−オキセタン−3−イル)−アセトアミド(実施例85a、25mg、0.19mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(37mg、53%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、398.1641(M+H)+。
(+)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン/15% 2−プロパノールを使用するChiralPak ADでの6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド(実施例61)のキラルクロマトグラフィーにより、単離した。(+)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、435.1945(M+H)+、α20 D(MeOH)=+70.4°。
(−)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン/15% 2−プロパノールを使用するChiralPak ADでの6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド(実施例61)のキラルクロマトグラフィーにより、単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、435.1945(M+H)+、α20 D(MeOH)=−68.8°。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−2−メチル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び2−アミノ−3−メチル−ブチルアミド(CAN 13474-14-1、61.2mg、0.52mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(40mg、49.73%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)97.95%、384.0(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩(CAN 17704-77-7、74.73mg、0.52mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(100mg、69.9%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)95.07%、410.0(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩(CAN 17704-77-7、74.73mg、0.52mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(100mg、69.9%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)95.07%、410.0(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−メチル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び2−アミノ−3,N,N−トリメチル−ブチルアミド塩酸塩(CAN 1257848-66-0、75.7mg、0.52mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(50.6mg、34.63%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)98.97%、412.0(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−メチル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、80mg、0.34mmol)及び2−アミノ−3,N,N−トリメチル−ブチルアミド塩酸塩(CAN 1257848-66-0、40.1mg、0.27mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(35mg、28.4%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)93.77%、361.0(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び5−クロロ−チオフェン−2−イルアミン(CAN 63806-78-0、18.6mg、0.14mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(12mg、17.06%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)95.2%、401.2(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、50mg、0.214mmol)及び(1−アミノ−シクロヘキシル)−メタノール塩酸塩(CAN 5460-68-4、22.8mg、0.17mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(46mg、62.32%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)96.49%、346.0(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(3−メトキシ−1,1−ジメチル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、50mg、0.214mmol)及び3−メトキシ−1,1−ジメチル−プロピルアミン(CAN 889765-21-3、50mg、0.32mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(40mg、56.14%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.87%、333.8(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロブチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、50mg、0.17mmol)及び2−アミノ−3−シクロブチル−N−メチル−プロピオンアミド(34mg、01.7mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(12mg、16.15%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.07%、422.4(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロブチル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、50mg、01.7mmol)及び2−アミノ−3−シクロブチル−N,N−ジメチル−プロピオンアミド(36.3mg、0.17mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(12mg、15.63%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.52%、438.2(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロブチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、50mg、0.21mmol)及び2−アミノ−3−シクロブチル−N−メチル−プロピオンアミド(41.2mg、0.32mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(20mg、25.16%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.32%、373.2(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(3−メトキシ−1,1−ジメチル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、50mg、0.17mmol)及び3−メトキシ−1,1−ジメチル−プロピルアミン(CAN 889765-21-3、27.28mg、0.175mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(55.3mg、67.4%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.69%、385.2(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−シクロブチルメチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、50mg、0.17mmol)及び2−アミノ−3−シクロブチル−プロパン−1−オール(27.2mg、0.17mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(35mg、50.32%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.21%、397.2(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−2−シクロブチル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、100mg、0.35mmol)及び2−アミノ−3−シクロブチル−プロピオンアミド(105.1mg、0.52mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(30mg、21%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)98.96%、410.4(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1,1−ジメチル−3−フェニル−プロピル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、50mg、0.17mmol)及び1,1−ジメチル−3−フェニル−プロピルアミン(52.88mg、0.32mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(50mg、54.9%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)91.57%、431.0(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロブチル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、50mg、0.21mmol)及び2−アミノ−3−シクロブチル−N,N−ジメチル−プロピオンアミド(54.48mg、0.32mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(20mg、24.3%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、387.2(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−2−シクロブチル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、50mg、0.21mmol)及び2−アミノ−3−シクロブチル−プロピオンアミド(52.5mg、0.26mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(30mg、39.4%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.04%%、357.4(M−H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−シクロブチルメチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例69と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、50mg、0.21mmol)及び2−アミノ−3−シクロブチル−プロパン−1−オール(38.7mg、0.3mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(30mg、41%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.69%、346.2(M+H)+。
(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(2−カルバモイル−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10g、50mg、0.21mmol)及び3−アミノ−3−メチル−ブタンアミド塩酸塩(1:1)(CAN 173336-86-2、35.8mg、0.235mmol)を出発物質として使用して合成し、明黄色の固体として単離した(56mg、79%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、333.1926(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(2−カルバモイル−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例8d、50mg、0.175mmol)及び3−アミノ−3−メチル−ブタンアミド塩酸塩(1:1)(CAN 173336-86-2、29.4mg、0.193mmol)を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した(38mg、57%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、384.1849(M+H)+。
薬理学試験
式(I)の化合物の活性を決定するために下記の試験を行った:
カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトCNR1又はCNR2受容体を発現するヒト胎児腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜調製物(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとして、1.5nM又は2.6nMの[3H]−CP−55,940(Perkin Elmer)を併用して決定した。結合は、結合バッファー(CB1受容体の場合:50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、及び0.5%(wt/vol)BSA不含脂肪酸、pH7.4; CB2受容体の場合:50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA、及び0.1%(wt/vol)BSA不含脂肪酸、pH7.4)中、総容量0.2mlで、30℃にて、振盪しながら1時間実施した。反応は、0.5%ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート(UniFilter GF/Bフィルタープレート;Packard)に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能活性はKiとして、非線形回帰分析を使用して分析し(Activity Base, ID Business Solution, Limited)、[3H]CP55,940のKd値は、飽和実験から決定した。式(I)の化合物は、10μM未満、より特別には1nM〜3μM、そして最も特別には1nM〜100nMの親和性を有し、CB2受容体に対して優れた親和性を示す。
ヒトCB1又はCB2受容体を発現するCHO細胞を、実験の17〜24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)において、10%ウシ胎仔血清を含有する1×HTを補充したDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、50.000細胞/ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、5% CO2、37℃でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するKrebs Ringer重炭酸バッファーに交換し、30℃で30分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量100μLまで加え、30℃で30分間インキュベートした。cAMP−Nano−TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、50μLの溶解試薬(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及び50μLの検出液(20μM mAb Alexa700−cAMP 1:1、及び48μMルテニウム−2−AHA−cAMP)を加えてアッセイを停止し、室温で2時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)により測定する。355nmでの励起と遅延100ns及びゲート100nsでの発光において、それぞれ730nm(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で、総照射時間10秒でプレートを2回測定する。FRETシグナルは、下記のように計算される:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)(但し、P=Ru730−B730/Ru645−B645であり、式中、T730は、730nMで測定される試験ウェルであり、T645は、645nmで測定される試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ、730nm及び645nmでのバッファーコントロールである)。cAMP含量は、10μM〜0.13nMのcAMPに及ぶ標準曲線の関数から決定する。
PathHunter(商標)β−アレスチンCHO−K1 CNR1細胞株(catalog number #93-0200C2)及びβ−アレスチンCHO−K1 CNR2細胞株(catalog number #93-0706C2)は、DiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β−アレスチンに融合したβ−ガラクトシダーゼEAフラグメント及び標的受容体に融合したProLink相補的ペプチドを発現するように改変した。PathHunter(商標)タンパク質相補性アッセイ(DiscoveRx Corporation #93-0001)を製造業者のプロトコールに従って実施した。アッセイプレートに、384ウェルプレート(Corning Costar #3707、白色、透明底)の20μLの細胞プレーティング試薬2(Discoverx #93-0563R2A)中、7500個(CNR1)及び10000個(CNR2)の細胞を含有するように播種した。37℃(5% CO2、95%相対湿度)で一晩インキュベートした後、5μLの試験化合物を加え(1%最終DMSO濃度)、インキュベーションを30℃で90分間続けた。次に、検出試薬(12μL)を加え、インキュベーションを室温で60分間続けた。次に、Victor 3Vリーダー(Perkin Elmer)を使用して、プレートの化学発光シグナルを分析した。
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は、常法により製造することができる。
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる。
注射液は、下記の組成を有することができる:
Claims (16)
- 式(I):
[式中、
R1は、ハロフェニル又はシクロアルキルアルコキシであり;
R2は、シクロアルキル、アゼチジニル又はジフルオロアゼチジニルであり;
R3及びR4の一方は、水素であり、そしてもう一方は、−(CR5R6)−R7又は−A−R7であるか;
あるいは、R2は、シクロアルキルであり、そしてR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル又はピペリジニルアミンを形成し;
R5及びR6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキル及びハロフェニルより独立して選択されるか;
あるいはR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はオキセタニルを形成し;
R7は、シアノ、カルボキシ、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−アルコキシ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、ピリジニル、アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニル、フェニルアルキル、ピリジニルアルキル、ハロアルキルアミノカルボニル、5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル−アルキル、アミノカルボニルアルキル又はハロゲンであり;そして
Aは、シクロヘキシレン又はチオフェニレンであるが;
但し、R2が、アゼチジニル又はジフルオロアゼチジニルであり、そしてR7が、ヒドロキシアルキル、チアゾリル、ピリジニル、2−([1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アルキル、ピリジニルアルキル、ピラゾリルアルキル、2−([1,2,4]トリアゾール−1−イル)−アルキル、アミノカルボニル又はアルコキシカルボニルである場合、
R5及びR6の一方は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ハロフェニル又はフェニルアルキルであり、そしてもう一方は、水素又はアルキルであるか;
あるいは、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はオキセタニルを形成する]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、シクロアルキルアルコキシである、請求項1記載の化合物。
- R1が、シクロプロピルメトキシである、請求項1又は2記載の化合物。
- R2が、シクロアルキル又はジフルオロアゼチジニルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、シクロプロピル又はジフルオロアゼチジニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R5及びR6が、水素、アルキル、シルクロアルキル及びシクロアルキルアルキルより独立して選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R5及びR6が、水素、エチル、tert−ブチル、イソ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びシクロブチルメチルより独立して選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R5及びR6の一方が、エチル、tert−ブチル、イソ−ブチル、シクロプロピルメチル及びシクロブチルメチルから選択され、そしてもう一方が、水素又はエチルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、シアノ、カルボキシ、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、ピリジニル、アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、5−メチル−チアゾール−2−イル、アミノカルボニルアルキル又はフェニルアルキルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、5−メチル−チアゾール−2−イル、アミノカルボニルアルキル、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、ヒドロキシアルキル又はフェニルアルキルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、5−メチル−チアゾール−2−イル、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、アミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、メトキシエチル又はフェニルエチルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- 下記:
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸[1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロブチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−アゼチジン−1−イル−6−(3−クロロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロブチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロブチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−1−メチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−カルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−シクロプロピルメチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−シクロプロピルメチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−カルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−3,3−ジメチル−酪酸メチルエステル;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−3−メチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−3−メチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
(S)−3−シクロプロピル−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル;
(S)−3−シクロプロピル−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−フェニル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−フェニル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[(R)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(R)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−3,3−ジメチル−酪酸;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((R)−1−ヒドロキシメチル−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(R)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−1−フェニル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−カルバモイル−(4−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−カルバモイル−(4−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
(S)−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−3−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−ブチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[(S)−カルバモイル−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(4−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1,1−ジメチル−3−ピリジン−4−イル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1,1−ジメチル−3−ピリジン−4−イル−ブチル)−アミド;
1−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−シクロブタンカルボン酸メチルエステル;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイルメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイルメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(+)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
(−)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
2−シクロプロピル−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル;
(+)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2S)−rel−2−カルバモイル−シクロヘキシル)−アミド;
(−)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸cis−2−カルバモイル−シクロヘキシル)−アミド;
(+)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸cis−2−カルバモイル−シクロヘキシル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(3−カルバモイルメチル−オキセタン−3−イル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(3−カルバモイルメチル−オキセタン−3−イル)−アミド;
(+)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
(−)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−2−メチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−シクロヘキシル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−メチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−2−メチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(3−メトキシ−1,1−ジメチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロブチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロブチル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロブチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(3−メトキシ−1,1−ジメチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−シクロブチルメチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−2−シクロブチル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1,1−ジメチル−3−フェニル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロブチル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−2−シクロブチル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(1−シクロブチルメチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(2−カルバモイル−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;及び
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(2−カルバモイル−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
より選択される化合物。 - 下記:
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−3,3−ジメチル−酪酸メチルエステル;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル;
(S)−3−シクロプロピル−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル;
(S)−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
(−)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸[2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
2−シクロプロピル−2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(3−カルバモイルメチル−オキセタン−3−イル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(3−メトキシ−1,1−ジメチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1−シクロブチルメチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;及び
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1,1−ジメチル−3−フェニル−プロピル)−アミド
より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。 - 請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防のための、請求項14記載の医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物の使用。
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