JP6356070B2 - 新規なピラジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、哺乳動物の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体２の選択的アゴニストである化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は、例えば、疼痛、特に慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防において特に有用である。
本発明は、特に、式（Ｉ）：
Figure 0006356070
［式中、
Ｒ１は、ハロフェニル又はシクロアルキルアルコキシであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、アゼチジニル又はジフルオロアゼチジニルであり；
Ｒ３及びＲ４の一方は、水素であり、そしてもう一方は、−（ＣＲ５Ｒ６）−Ｒ７又は−Ａ−Ｒ７であるか；
あるいは、Ｒ２は、シクロアルキルであり、そしてＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル又はピペリジニルアミンを形成し；
Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキル及びハロフェニルより独立して選択されるか；
あるいはＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はオキセタニルを形成し；
Ｒ７は、シアノ、カルボキシ、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−アルコキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、ピリジニル、アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、メタンスルホニル−アルキル、２−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アルキル、２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アルキル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、２−（２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル）−アルキル、フェニル、フェニルアルキル、ピリジニルアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルアルキル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルアミノカルボニル、５−フェニル−２−メチル−オキサゾール−４−イル−アルキル、アミノカルボニルアルキル又はハロゲンであり；そして
Ａは、シクロヘキシル又はチオフェニルであるが；
但し、Ｒ２が、アゼチジニル又はジフルオロアゼチジニルであり、そしてＲ７が、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、チアゾリル、ピリジニル、２−（［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アルキル、ピリジニルアルキル、ピラゾリルアルキル、２−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アルキル、アミノカルボニル又はアルコキシカルボニルである場合、
Ｒ５及びＲ６の一方は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ハロフェニル又はフェニルアルキルであり、そしてもう一方は、水素又はアルキルであるか；
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はオキセタニルを形成する］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスの１つである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）とカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類のサブタイプが知られている。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系で発現しており、末梢においては、その量はより少ない。ＣＮＲ２遺伝子によりコードされるＣＢ２は、大部分がマクロファージ及びＴ細胞のような免疫系の細胞（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）及び消化管系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）で、末梢的に発現している。ＣＢ２受容体はまた、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞に見出されるが、神経細胞には見出されない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。
ここ十年間、ＣＢ２受容体アゴニストへの関心が着実に高まっているが（現在、３０〜４０の特許出願／年）、その理由は、いくつかの開発初期化合物が、慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化症（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身性線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む、多数のヒトの疾患の前臨床モデルにおいて有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法及び他の血管手術、及び臓器移植のような状態において生じる組織損傷の主要な原因であり、ならびに様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末期臓器障害の主要機序でもある。これらの状態は全て、結果として組織の酸素化不良を生じさせる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織の酸素化を回復するための最終的な治療法である。しかし、血液から酸素及び栄養が供給されなければ、血液循環が回復してもさらなる組織損傷を生じる状態をもたらす。再灌流傷害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えば、インターロイキン及びフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜に損傷を与える。
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流により生じる損傷に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略を表している。それは、１つの臓器又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流によって、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性が付与されるという興味深い現象である。１つの臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流によって防御が付与されるその実際の機序は、いくつかの仮説が提唱されているが、現在のところ分かっていない。
体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ、又はいくつかの他の未同定の体液性因子）が血流に侵入して、標的組織においてそのそれぞれの受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路を回復すると提唱している。
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びその受容体、特に、ＣＢ２がプレコンディショニングに関与し、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与しうることを示している（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用する最近の研究によって、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）及び腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）におけるＩ／Ｒ傷害を低下させることについてこの概念の有効性が実証された。
さらに、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性と慢性の状況においても関心事となりうることを示す文献が増えている。ＣＢ１及びＣＢ２の特異的アップレギュレーションは、筋線維芽細胞（線維症の進行の原因となる細胞）におけるＣＢ２の関連発現による線維症を伴う慢性疾患の動物モデルにおいて関連性を有することが示された（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）。
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果をもたらすことが示され（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、そしてＣＢ２受容体が、実験的な皮膚線維化（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）及び肝臓の病態生理学（慢性肝疾患と関連する線維形成を含む）（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）において重要なターゲットとして浮上した。
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して該受容体を調節し、かつ、より低いＣＢ１受容体活性を有する。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせで、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、そしてより特別には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチル、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチル、より特別には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル及びイソペンチルである。アルキルの特別な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル及びイソブチルである。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わせで、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、そして特に、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。特別なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。シクロプロピル及びシクロブチルは、特別な例である。
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わせで、式：アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は、上記に与えられた意味を有する）の基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、特に、メトキシ及びエトキシを示す。
用語「シクロアルキルオキシ」又は「シクロアルコキシ」は、単独で又は組み合わせで、式：シクロアルキル−Ｏ−（式中、用語「シクロアルキル」は、上記に与えられた意味を有する）の基、例えば、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシを示す。
用語「フェニルオキシ」は、単独で又は組み合わせで、フェニル−Ｏ−基を示す。
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わせで、−Ｏ−基を示す。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に、フッ素、塩素又は臭素、より特別には、フッ素及び塩素を示す。用語「ハロ」は、別の基と組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンによる前記基の置換、特に１〜５個のハロゲン、特に１〜３個のハロゲンによる置換を示す。特別なハロゲンは、フッ素及び塩素である。
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わせで、少なくとも１個のハロゲンにより置換されている、特に１〜５個のハロゲン、特に１〜３個のハロゲンにより置換されている、アルキル基を示す。特別な「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルである。
用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わせで、−ＯＨ基を示す。
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で又は組み合わせで、−ＣＯＯＨ基を示す。
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わせで、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）、又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を示す。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸のような無機酸と、及び、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインのような有機酸と形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物はまた、両性イオンの形態で存在することができる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
「薬学的に許容しうるエステル」は、式（Ｉ）の化合物が、インビボで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を与えるように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。かかる化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容し得、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を包含する。加えて、インビボで式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似の、式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる均等物は、本発明の範囲に含まれる。
出発物質又は式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されるような保護基）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、かつ光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
本発明は、特に
Ｒ１が、ハロフェニル又はシクロアルキルアルコキシであり；
Ｒ２が、シクロアルキル、アゼチジニル又はジフルオロアゼチジニルであり；
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素であり、そしてもう一方が、−（ＣＲ５Ｒ６）−Ｒ７であるか；
あるいは、Ｒ２が、シクロアルキルであり、そしてＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルを形成し；
Ｒ５及びＲ６が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル及びフェニルアルキルより独立して選択されるか；
あるいはＲ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ７が、シアノ、カルボキシ、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−アルコキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、ピリジニル、アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、メタンスルホニル−アルキル、２−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アルキル、２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アルキル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、２−（２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル）−アルキル、フェニル、フェニルアルキル、ピリジニルアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルアルキル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル又はヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキルであるが；
但し、Ｒ２が、アゼチジニル又はジフルオロアゼチジニルであり、そしてＲ７が、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、チアゾリル、ピリジニル、２−（［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アルキル、ピリジニルアルキル、ピラゾリルアルキル、２−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アルキル、アミノカルボニル又はアルコキシカルボニルである場合、
Ｒ５及びＲ６の一方が、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルであり、そしてもう一方が、水素又はアルキルである、
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
本発明は、特に下記に関する：
Ｒ１が、シクロアルキルアルコキシである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、シクロプロピルメトキシである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、シクロアルキル又はジフルオロアゼチジニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、シクロプロピル又はジフルオロアゼチジニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、シクロアルキル、特にシクロプロピルであり、そしてＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル又はピペリジニルアミンを形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６が、水素、アルキル及びシクロアルキルアルキルより独立して選択される、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６が、水素、エチル、tert−ブチル、イソ−ブチル及びシクロプロピルメチルより独立して選択される、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６が、水素、アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルより独立して選択される、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６が、水素、エチル、tert−ブチル、イソ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びシクロブチルメチルより独立して選択される、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６が、同時に共にアルキル、特に、同時に共にメチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６の一方が、アルキルであり、そしてもう一方が、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６の一方が、メチルであり、そしてもう一方が、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６の一方が、エチル、tert−ブチル、イソ−ブチル及びシクロプロピルメチルより選択され、そしてもう一方が、水素又はエチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６の一方が、エチル、tert−ブチル、イソ−ブチル、シクロプロピルメチル及びシクロブチルメチルより選択され、そしてもう一方が、水素又はエチルである、式（Ｉ）の化合物。
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル、シクロヘキシル又はオキセタニル、特にシクロブチル又はシクロヘキシルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ７が、シアノ、カルボキシ、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、ピリジニル、アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、５−メチル−チアゾール−２−イル、アミノカルボニルアルキル又はフェニルアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ７が、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、５−メチル−チアゾール−２−イル、アミノカルボニルアルキル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、ヒドロキシアルキル又はフェニルアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ７が、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、５−メチル−チアゾール−２−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、アミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、メトキシエチル又はフェニルエチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ７が、シアノ、カルボキシ、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、ピリジニル、アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ７が、シアノ、カルボキシ、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、チアゾリル、メチルチアゾリル、ピリジニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシアルキル、アミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ７が、アルコキシアルキル、アミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ７が、メトキシカルボニル、アミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルである、式（Ｉ）の化合物。
下記より選択される式（Ｉ）の化合物：
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロブチル］−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−アゼチジン−１−イル−６−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロブチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロブチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
（Ｓ）−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸メチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
（Ｓ）−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−１−フェニル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；及び
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド。
本発明はまた、特に下記より選択される式（Ｉ）の化合物に関する：
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−カルバモイル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−カルバモイル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ブチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−カルバモイル−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−ピリジン−４−イル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−ピリジン−４−イル−ブチル）−アミド；
１−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸メチルエステル；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル；
（＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−rel−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸 cis−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸 cis−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
（＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ジメチルカルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−ジメチルカルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロブチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロブチル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロブチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−２−シクロブチル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−フェニル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロブチル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−２−シクロブチル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；及び
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１，１−ジメチル−エチル）−アミド。
本発明は、特に下記より選択される式（Ｉ）の化合物に関する：
（Ｓ）−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸メチルエステル；及び
（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル。
本発明はまた、特に下記より選択される式（Ｉ）の化合物に関する：
（Ｓ）−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；及び
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−フェニル−プロピル）−アミド。
式（Ｉ）の化合物は、ある方法により調製することができ、該方法は、式（ＩＩ）：
Figure 0006356070
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物と、式（ＩＩＩ）：
Figure 0006356070
［式中、Ｒ３及びＲ４は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示されるアミンとを、例えば、塩基性条件下でアミドカップリング剤を用いるような当技術分野において公知のアミドカップリング方法によって、カップリングすること、そして、所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
式（ＩＩＩ）又は（ＩＩ）の化合物は、アミドカップリング工程（ＩＩからＩへの）について記載されたカップリング手順を妨げるであろう官能基を含有する場合がある。このような場合、（ＩＩＩ）又は（ＩＩ）は、アミドカップリング手順を実施する前に、当技術分野において公知の方法により適切に保護される必要があること、および化合物は、式（Ｉ）の化合物を生成するために、当技術分野において公知の方法によってカップリング工程の後に、脱保護される必要があることが理解される。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとの反応のためのカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）である。特別なカップリング剤は、ＴＢＴＵ及びＨＡＴＵである。適切な塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、そして特にジイソプロピルエチルアミンを含む。当技術分野における公知の代替方法は、（ＩＩ）から酸クロリドを調製すること、そして適切な塩基の存在下で式（ＩＩＩ）のアミンとカップリングすることにより開始してもよい。
一般構造（Ｉ）を有する化合物の合成は、例えば、下記のスキームに従って達成することができる。特記のない限り、Ｒ１〜Ｒ４は、先に定義したとおりである。
スキーム１による手順に従って、化合物（ＡＡ）（３，５−ジブロモ−２−ピラジンアミン、CAN 24241-18-7）を、化合物（Ｉ−ａ）［式中、Ｒ１は、ハロフェニルである（Ｒ１’は、ハロフェニルである）］の合成のための出発物質として使用することができる。
Figure 0006356070
化合物（ＡＣ）は、適切な触媒（特にパラジウム触媒、及びより特別にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０））及び塩基（例えば、トリエチルアミン、リン酸カリウム、及び特に炭酸ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及び特にジメトキシエタン）中、室温〜溶媒混合物の沸点までの温度で、（ＡＡ）から、式（ＡＢ）の適切に置換されているアリール−金属種、特にアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルのカップリングにより調製することができる。
一般式（ＡＤ）の化合物は、適切な塩基（例えば、第三級アミン塩基、特にトリエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えば、アルコール、特にメタノール）中、一般式（ＡＣ）の化合物から、パラジウム（II）、特に酢酸パラジウム（II）触媒化のカルボニル化反応により得ることができる。
一般式（ＡＥ）の化合物は、臭化物源（例えば、臭化水素酸、又はより特別にはトリメチルブロモシラン）の存在下、適切な溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、より特別にはジブロモメタン）中、一般式（ＡＤ）の化合物から、ニトロソ化剤（例えば、金属亜硝酸又は有機亜硝酸、より特別にはイソアミル亜硝酸）との反応により得ることができる。
当業者に周知の方法による一般式（ＡＥ）のエステルのけん化（例えば、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の適切な溶媒中、０℃〜用いる溶媒の還流温度の間の温度で、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又ＫＯＨ水溶液を用いる）は、一般式（ＡＦ）の酸を導く。
化合物（ＡＧ）は、（ＡＦ）及び式（ＩＩＩ）の対応するアミンから、適切なアミド結合形成反応により調製することができる。これらの反応は、当技術分野において公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬を用いて、かかる変換を達成することができる。当技術分野において公知の代替方法は、（ＡＦ）から酸クロリドを調製すること、そして適切な塩基の存在下で式（ＩＩＩ）のアミンとカップリングすることにより開始してもよい。好都合な方法は、例えば、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温で、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン及び塩基（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＥＡ））を使用するである。
アミン（ＩＩＩ）は、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成されることができるか、又は実験部分に記載されているように得ることができるかのいずれかである。
化合物（Ｉ−ａ）［式中、Ｒ２は、シクロアルキルである］は、適切な触媒、特にパラジウム触媒（テトラキス−（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム、又は［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）−パラジウム（II）ジクロリド、又は酢酸パラジウム（II）のような）の存在下、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ又はトルエン）中、室温〜溶媒の還流温度までの温度で、（ＡＧ）から、適切に置換されているシクロアルキル又はシクロアルケニル金属種、特にシクロプロピル金属種（シクロプロピル亜鉛（II）クロリド、又はシクロプロピルボロン酸又はシクロプロピルトリフルオロ−ホウ酸塩のような）と（ＡＧ）とのカップリングにより調製することができる。当業者は、シクロアルキル−又はシクロアルケニル−ボロン種のカップリングに関しては、反応を開始するためにリン酸カリウムのような適切な塩基の添加が必要であることを理解するであろう。当技術分野の熟練者がシクロアルケニル金属種（シクロアルケニルボロン酸エステルのような）とのカップリングを選択した場合、化合物（Ｉ−ａ）は、さらなる水素化工程［例えば、パラジウム触媒（例えば、パラジウム担持炭）の存在下、不活性溶媒（例えば、エタノール）中、適切な温度及び圧力（特に、周囲温度及び圧力）での水素ガスを用いた水素化による］の後でのみ得られるであろう。
化合物（Ｉ−ａ）［式中、Ｒ２は、アゼチジニル又はジフルオロアゼチジニルである］は、塩基（特に、ＤＢＵ又はトリエチルアミン）の存在下、不活性溶媒（特に、ＤＭＳＯ又はジオキサン）中、室温〜４５℃の温度範囲で、（ＡＧ）から対応するアゼチジンとの反応により調製することができる。
出発物質、式（ＩＩＩ）の化合物のうちの一つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有している場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されるような保護基）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。かかる保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。
式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式（Ｉ−ａ）のピリジンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらを、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に分離することができる。
スキーム２による手順に従って、化合物（ＢＡ）（５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、CAN 33332-25-1）を、化合物（Ｉ−ｂ）［式中、Ｒ２は、アゼチジニル又はジフルオロアゼチジニルである（Ｒ２’は、アゼチジニル又はジフルオロアゼチジニルである）］の合成のための出発物質として使用することができる。（ＢＡ）は、市販されているか、又は文献に記載されているように当業者によって合成することができるかのいずれかである。
化合物（ＢＢ）は、塩基（特に、トリエチルアミン）の存在下、不活性溶媒（特に、ジオキサン）中、室温〜４５℃の範囲の温度で、（ＢＡ）から対応するアゼチジンと反応させることにより調製することができる。
（ＢＣ）への化合物（ＢＢ）の変換は、適切な溶媒中の求電子芳香族臭素化により、特に、クロロホルム中のＮ−ブロモスクシンイミドを用いる臭素化により、高温（特に、６０℃）で、又は文献で公知の他の条件を使用することにより、達成することができる。
当業者に周知の方法による一般式（ＢＣ）のエステルのけん化（例えば、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の適切な溶媒中、０℃〜用いる溶媒の還流温度の間の温度で、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又ＫＯＨ水溶液を用いる）は、一般式（ＢＤ）の酸を導く。
Figure 0006356070
化合物（ＢＤ）は、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）の有／無で、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度（特に、室温）で、適切に置換されている第一級又は第二級アルコール（ＢＥ）との反応により、化合物［式中、Ｒ１は、シクロアルキルアルコキシである（Ｒａは、シクロアルキルアルキルである）］の場合の化合物（ＩＩ−ｂ）に変換することができる。
代替的に、化合物（ＢＤ）は、適切な触媒（より特別には、パラジウム（II）クロリド−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）錯体）及び塩基（特に、炭酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、式（ＡＢ）の適切に置換されているアリール−金属種（特にアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）をカップリングすることにより、化合物［式中、Ｒ１は、ハロフェニルである（Ｒ１’は、ハロフェニルである）］の場合の化合物（ＩＩ−ｂ）に変換することができる。
化合物（ＩＩ−ｂ）は、例えば、塩基性条件下、アミドカップリング剤を用いるような当技術分野において公知のアミドカップリング方法により、式（ＩＩ−ｂ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとのカップリングにより、さらに化合物（Ｉ−ｂ）へと合成することができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬を用いて、かかる変換を達成することができる。好都合な方法は、例えば、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温で、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）及び塩基（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＥＡ））を使用することである。当技術分野において公知の代替方法は、（ＩＩ−ｂ）から酸クロリドを調製すること、そして適切な塩基の存在下で式（ＩＩＩ）のアミンとカップリングすることにより開始してもよい。
アミン（ＩＩＩ）は、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成されることができるか、又は実験部分に記載されているように得ることができるかのいずれかである。
出発物質、式（ＢＥ）又は（ＩＩＩ）の化合物のうちの一つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有している場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されるような保護基）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。かかる保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。
式（ＢＥ）又は（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式（Ｉ−ｂ）のピリジンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらを、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に分離することができる。
スキーム３による手順に従って、化合物（ＡＡ）（３，５−ジブロモ−２−ピラジンアミン、CAN 24241-18-7）を、化合物（Ｉ−ｃ）［式中、Ｒ１は、シクロアルキルアルコキシであり（Ｒ１’’は、シクロアルキルアルコキシであり）、そしてＲ２は、シクロアルキルである（Ｒ２’’は、シクロアルキルである］の合成のための出発物質として使用することができる。
化合物（ＡＡ）は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）の有／無で、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度（特に、室温）で、適切に置換されている第一級又は第二級アルコール（ＢＥ）との反応により、化合物［式中、Ｒ１は、シクロアルキルアルコキシである（Ｒ１’’は、シクロアルキルアルコキシであり、そしてＲａは、シクロアルキルアルキルである）］の場合の化合物（ＣＢ）に変換することができる。
当業者に周知の方法による一般式（ＣＢ）の化合物のＢｏｃ保護［例えば、不活性溶媒（特に、ジクロロメタン）中、触媒量の塩基（特に、ジメチルアミノピリジン）の存在下、二炭酸ジ−tert−ブチルを用いる］は、過剰量の二炭酸ジ−tert−ブチルを反応において用いる場合、一般式（ＣＣ）の化合物を導く。
Figure 0006356070
一般式（ＣＤ）の化合物は、適切な塩基（例えば、第三級アミン塩基、特にトリエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えば、アルコール、特にメタノール）中、一般式（ＣＣ）の化合物から、パラジウム（II）、特に酢酸パラジウム（II）触媒化のカルボニル化反応により得ることができる。
当業者に周知の方法による一般式（ＣＤ）のＢｏｃ保護化合物の加溶媒分解（例えば、高温（特に、還流温度）でプロトン性溶媒（特に、メタノール）用いる）は、一般式（ＣＥ）の化合物を導く。
一般式（ＣＦ）の化合物は、臭化物源（例えば、臭化水素酸、又はより特別にはトリメチルブロモシラン）の存在下、適切な溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、より特別にはジブロモメタン）中、一般式（ＣＥ）の化合物から、ニトロソ化剤（例えば、金属亜硝酸又は有機亜硝酸、より特別には亜硝酸tert−ブチル）との反応により得ることができる。
化合物（ＣＨ）［式中、Ｒ２は、シクロアルキルである（Ｒ２’’は、シクロアルキルである）］は、適切な触媒、特にパラジウム触媒（酢酸パラジウム（II）のような）の存在下、シクロヘキシルホスフィンの存在下、不活性溶媒（例えば、トルエン）中、室温〜溶媒の還流温度までの温度で、適切な塩基（リン酸カリウムのような）の存在下、（ＣＦ）から、適切に置換されているシクロアルキル又はシクロアルケニル金属種（ＣＧ）（特に、シクロプロピルボロン酸又はシクロプロピルトリフルオロ−ホウ酸塩）と（ＣＦ）とのカップリングにより調製することができる。当技術分野の熟練者がシクロアルケニル金属種（シクロアルケニルボロン酸エステルのような）とのカップリングを選択した場合、化合物（ＣＨ）は、さらなる水素化工程［例えば、パラジウム触媒（例えば、パラジウム担持炭）の存在下、不活性溶媒（例えば、エタノール）中、適切な温度及び圧力（特に、周囲温度及び圧力）での水素ガスを用いた水素化による］の後でのみ得られるであろう。
当業者に周知の方法による一般式（ＣＨ）のエステルのけん化（例えば、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の適切な溶媒中、０℃〜用いる溶媒の還流温度の間の温度で、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又ＫＯＨ水溶液を用いる）は、一般式（ＩＩ−ｃ）の酸を導く。
化合物（ＩＩ−ｃ）は、例えば、塩基性条件下、アミドカップリング剤を用いるような当技術分野において公知のアミドカップリング方法により、式（ＩＩ−ｃ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとのカップリングにより、さらに化合物（Ｉ−ｃ）へと合成することができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬を用いて、かかる変換を達成することができる。好都合な方法は、例えば、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温で、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）及び塩基（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＥＡ））を使用することである。当技術分野において公知の代替方法は、（ＩＩ−ｃ）から酸クロリドを調製すること、そして適切な塩基の存在下で式（ＩＩＩ）のアミンとカップリングすることにより開始してもよい。
アミン（ＩＩＩ）は、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成されることができるか、又は実験部分に記載されているように得ることができるかのいずれかである。
出発物質、式（ＢＥ）、（ＣＧ）又は（ＩＩＩ）の化合物のうちの一つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有している場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されるような保護基）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。かかる保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。
式（ＢＥ）、（ＣＧ）又は（ＩＩＩ）の化合物の１つ以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式（Ｉ−ｂ）のピリジンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらを、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に分離することができる。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、式（Ａ）：
Figure 0006356070
で示される化合物と、式（ＮＨＲ３Ｒ４）の化合物、アミド結合形成カップリング剤及び塩基との反応［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、上記に定義されるとおりである］を含む、方法に関する。
アミド結合形成カップリング剤の例は、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）である。
適切な塩基の例は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）−ピリジンのような第三級アミン塩基である。
反応温度は、例えば、室温である。
好都合な方法は、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温で、例えば、ＨＢＴＵ及び塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン）を使用することである。
本発明はさらに、治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物に関する。
疼痛、特に慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明のもう一つの目的である。
慢性疼痛、特に慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防用の医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明のさらなる目的である。
本発明はまた、疼痛、特に慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、特に、虚血、再灌流傷害、肝線維症又は腎線維症、特に、虚血又は再灌流傷害の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はさらに、本発明の方法に従って製造される、式（Ｉ）の化合物に関する。
疼痛、特に慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法もまた、本発明の１つの目的である。
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤もしくは賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにかかる組成物及び医薬を製造するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例として、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化してもよい。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、約３〜約８あたりの範囲が好ましい。一例として、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してもよい。
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、用量化及び投与される。この状況において考慮される要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医療従事者に公知の他の要因が含まれる。
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与してもよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与してもよい。かかる組成物は、医薬調製で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、かつ例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 及び Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤はまた、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含んでもよい。
本発明は、以降、実施例により説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
略語
ＭＳ＝質量分析；ＥＩ＝電子イオン化；ＥＳＩ＝エレクトロスプレー；ＮＭＲデータは、内部テトラメチルシランに対して百万分の一（δ）で報告され、かつサンプル溶媒（特に断りのない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ）からの重水素ロックシグナルを基準とする；結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Hertz）単位である；ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点；ＤＩＥＡ＝Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチル−スルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＨＡＴＵ＝２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）；ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸；Ｒｔ＝保持時間；ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン １−オキシルラジカル；ＴＢＭＥ＝メチルtert−ブチルエーテル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー；ＣＡＮ＝ＣＡＳ登録番号。
実施例１
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
ａ） ５−ブロモ−３−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン
Figure 0006356070
３，５−ジブロモ−２−ピラジンアミン（CAN 24241-18-7；４５．１ｇ、０．１７８mol）を、ジメトキシエタン（４５０mL）に溶解した。この溶液に、４−クロロフェニルボロン酸（２７．８ｇ、０．１７８mol）、炭酸ナトリウム（３７．７ｇ、０．３５６mol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１０．２８ｇ、０．００９mol）を加えた。混合物を１１０℃で一晩撹拌し、その後、室温に冷ました。クエン酸溶液（１０％、２００mL）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム溶液（１０％、３００mL）及びブライン（２００mL）で連続的に洗浄し；合わせ、チャコール（３．８ｇ）で処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過の後、濃縮した。標記化合物（３０．７ｇ、６１％）を、濃縮した溶液から結晶化により単離した；ＭＳ（ＥＩ）：２８５（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ５−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006356070
メタノール（３０mL）中の５−ブロモ−３−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（５．１ｇ、１８mmol）の溶液に、ＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（０．５１ｇ、０．６mmol）及びトリエチルアミン（５mL）を加え、混合物を一酸化炭素７０barの雰囲気下、１１０℃で２０時間撹拌した。膨張そして冷却の後、クエン酸溶液（１０％、１５０mL）及び酢酸エチル（３００mL）を加え、固体を濾過により除去した。有機相を分離し、チャコールと一緒に１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過の後、濃縮した。標記化合物（１．３６ｇ、２７％）を、濃縮した溶液から結晶化により単離した；ＭＳ（ＥＩ）：２６３．９（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006356070
５−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１８．１ｇ、６１mmol）をジブロモメタン（１９０mL）に懸濁した。この懸濁液に、イソペンチル亜硝酸（８．８ｇ、７３mmol）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ブロモトリメチルシラン（１１．６ｇ、７３mmol）を１滴ずつ加え（発熱反応）、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１９０mL）と酢酸エチルとに分配し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、５５０ｇ、１：１ ｎ−ヘプタン中のジクロロメタン）により精製して、所望の生成物（１１．３ｇ、５４％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：３２８．５（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ） ５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸
Figure 0006356070
ＴＨＦ（１７０mL）中の５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１１．３ｇ、３５mmol）の溶液に、水中の１M 水酸化リチウム（４０mL）を加え、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。クエン酸溶液（１０％、９０mL）を加え、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残留物をｎ−ヘプタンから再結晶化して、標記化合物（１２．０ｇ、定量）を白色の結晶質固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：３１２．５（Ｍ−Ｈ）。
ｅ） ５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（０．２００ｇ、６３８μmol）を、ジクロロメタン（１mL）に懸濁し、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（９８．０mg、９７．０μL、７３４μmol）を室温で滴下した。３０分間の撹拌の後、褐色の溶液を、ＤＭＦ（１mL）中のα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン塩酸塩（CAN 1240526-27-5；１４２mg、７９７μmol）及びエチルジイソプロピルアミン（２０６mg、２６４μL、１．５９mmol）の溶液に一滴ずつ加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び１Mクエン酸溶液で抽出し；有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中の５％〜５０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（１２６mg、４５％）を白色の泡状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：４３６．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｆ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（０．１００ｇ、２２９μmol）、及びテトラキス−（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（１３．２mg、１１．４μmol）を、ＴＨＦ（２．５mL）に溶解した。シクロプロピル亜鉛（II）ブロミド（ＴＨＦ中０．５M、１８００μL、９００μmol）を０℃で一滴ずつ加え、反応混合物を室温で１．５時間、そして還流温度で一晩撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ｎ−ヘプタン中の５％〜４０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（２４mg、２６％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：３９８．２（Ｍ＋Ｈ）。副生成物として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド（実施例２）１１mgを単離した。
実施例２
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、副生成物として実施例１の調製の間に白色の固体（１１mg、１４％）として単離した；ＭＳ（ＥＩ）：３４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロブチル］−アミド
ａ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸
Figure 0006356070
５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１ｄ、０．２００ｇ、６３８μmol）、及び［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）−パラジウム（II）ジクロリド（２２．２mg、３１．９μmol）を、ＴＨＦ（５mL）及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１mL）に溶解した。シクロプロピル亜鉛（II）ブロミド（ＴＨＦ中０．５M、３．８３mL、１．９１mmol）を室温で一滴ずつ加え、反応混合物を還流温度で２時間撹拌した。さらなるシクロプロピル亜鉛（II）ブロミド（ＴＨＦ中０．５M、１．９１mL、９５７μmol）を加え、撹拌を還流温度でさらに２時間続けた。混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５２mg、３０％）を明黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３．２（Ｍ−Ｈ）。
ｂ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロブチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１ｅと同様にして、６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸及び１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−シクロブタンアミン塩酸塩（CAN 1170897-128-5）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（４３mg、５８％）；ＭＳ（ＥＩ）：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例１ｅ、０．０７５ｇ、１７２μmol）を、ＤＭＳＯ（１mL）中の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（７７．９mg、６０１μmol）及びＤＢＵ（９１．５mg、８９．８μL、６０１μmol）を含有する溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル及び１０％クエン酸で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（８mg、１０％）を無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５
５−アゼチジン−１−イル−６−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例４と同様にして、５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例１ｅ）及びアゼチジンを出発物質として使用して合成し、明黄色の油状物として単離した（２９mg、４１％）；ＭＳ（ＥＩ）：４１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸トリエチルアミン塩（１：１）（実施例３ａ、０．０７７ｇ、２０５μmol）をＤＭＦ（７７０μL）に懸濁した。ＴＢＴＵ（７８．９mg、２４６μmol）、ＤＩＥＡ（１０６mg、１３６μL）及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン塩酸塩（４３．９mg、２４６μmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出し；有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ｎ−ヘプタン中の５％〜５０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（４８mg、５９％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９４％、３９９．１０４２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例３ａ）及び１−アミノ−ピペリジンを出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（２９mg、４０％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３５７．１４８５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
ａ） ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006356070
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（CAN 33332-25-1；１５ｇ、８６．９２mmol）を、ジオキサン（１００mL）に溶解した。この溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（CAN 288315-03-7；１３．５１ｇ、１０４．３１mmol）及びトリエチルアミン（３１．３mL、２２６mmol）を加えた。混合物を４５℃で２２時間撹拌し、その後、室温に冷ました。ブライン溶液（１００mL）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム溶液（１０％、３００mL）及びブライン（２００mL）で連続的に洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２００ｇ、ヘキサン中の３０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（１５ｇ、７５．３％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８．６％、２３０．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ６−ブロモ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006356070
クロロホルム（２００mL）中の５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１６．５ｇ、７２．０５mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５．６４ｇ、１５１．３４mmol）を６０℃で少しずつ加え、混合物を６０℃で２０時間撹拌した。冷却後、水（４００mL）を加え、有機相を分離し、有機相を水（２００mL）、ブライン（２００mL）で連続的に洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２００ｇ、ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（１７ｇ、７７．２％）を明黄色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７．８４％、３０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ６−ブロモ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸
Figure 0006356070
ＴＨＦ（２０mL）及びＨ２Ｏ（１０mL）中の６−ブロモ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．０ｇ、１９．４８mmol）の溶液に、水酸化リチウム（１．０６ｇ、２５．３２mmol）を加え、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（３０mL）で希釈した。水相を塩酸（１M、ｐＨ約２〜３）で酸性化し、固体を分離した。固体をトルエン（２５mL）でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、標記化合物（４．０ｇ、７０．１７％）を白色の結晶質固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、２９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸
Figure 0006356070
乾燥ジメチルスルホキシド（９０mL）中のシクロプロピル−メタノール（４．９６mL、６１．２１mmol）の溶液に、水酸化カリウム（５．８９ｇ、１０７．１２mmol）を周囲温度で少しずつ加えた。この混合物に、ジメチルスルホキシド（１０mL）中の６−ブロモ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（９．０ｇ、３０．６１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。水（１００mL）を加え、水溶液を塩酸水溶液（１０％、ｐＨ約３〜４）で酸性化し、固体を濾過した。固体をトルエン（５０mL）でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、標記化合物（８．０ｇ、９１．６４％）を白色の結晶質固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、２８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、０．１ｇ、３５mmol）をＤＭＦ（３mL）に懸濁した。ＨＢＴＵ（２６６．１４mg、０．７mmol）、ＤＩＥＡ（０．３１mL、１．７５mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−３，３，Ｎ−トリメチル−ブチルアミド（CAN 89226-12-0、５２．８２mg、０．４２mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出し；有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Gemini-NX-C18、５μ、３０×１００mm／アセトニトリル／水中の０．１％アンモニア）により精製して、所望の生成物（１５mg、１０．３９％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９６．４８％、４１２．６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロブチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例８ｅと同様にして、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−シクロブタンアミン（CAN 1170897-128-5、６４．４２mg、０．４２mmol）を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した（２５mg、１６．９５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．１０％、４２１．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド
ａ） ５−ブロモ−３−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−イルアミン
Figure 0006356070
ジメチルスルホキシド（２００mL）中のシクロプロピル−メタノール（１６．４７mL、２０５．６２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、４．９３ｇ、２０５．６２mmol）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この懸濁液に、ジメチルスルホキシド（４０mL）中の３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（２０ｇ、７９．０９mmol）を加え、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を水（３００mL）と酢酸エチルとに分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、５００ｇ、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（１４ｇ、７２．５２％）を黄色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９４．６９％、２４４．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ジ−tert−ブチル［５−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル］イミドジカルボナート
Figure 0006356070
ジクロロメタン（２００mL）中の５−ブロモ−３−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−イルアミン（３０ｇ、１２２．９１mmol）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（６７．７mL、３０７．２６mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．４９ｇ、１２．２９mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を水（３００mL）とジクロロメタンとに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、６００ｇ、ヘキサン中の５％〜７％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（４５ｇ、８２．７７％）を黄色の油状物として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９４．６９％、４４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ５−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸メチル
Figure 0006356070
メタノール（２００mL）中のジ−tert−ブチル［５−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル］イミドジカルボナート（２０ｇ、４５．０５mmol）の溶液に、ＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（４．０４ｇ、４．９５mmol）及びトリエチルアミン（９．５mL、６７．５７mmol）を加え、混合物を一酸化炭素３２barの雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。膨張及び冷却の後、固体を濾過により除去した。有機相を分離し、ブライン（３００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（Combi-Flash、１２０ｇ、ヘキサン中の１５％〜２０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（１４ｇ、７３．６８％）を黄色の半固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９６．１４％、４２４．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ） ５−アミノ−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006356070
５−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸メチル（１５ｇ、３５．４６mmol）をメタノール（１５０mL）及び水（２２５mL）に懸濁し、混合物を１００℃で１２時間加熱した。冷却後、白色の固体が形成し、濾過し、減圧下で乾燥させて、標記化合物（５．７ｇ、７２．１５％）をオフホワイトの固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．６８％、２２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ） ５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006356070
５−アミノ−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、４４．８４mmol）をジブロモメタン（１５０mL）に懸濁した。この懸濁液に、トリメチルシリルブロミド（１４．８mL、１１２．１１mmol）を、続いて亜硝酸tert−ブチル（５７．５mL、４４８．４３mmol）を０℃で加え、混合物をその温度で３時間撹拌した。混合物を水（１９０mL）と酢酸エチルとに分配し、有機相をブライン（２００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（Combi-Flash、８０ｇ、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（６．３ｇ、４６．６％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９０．６８％、２８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｆ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006356070
５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、１７．４２mmol）、第三リン酸カリウム（１２．９ｇ、６０．９８mmol）及び酢酸パラジウム（II）（３８９mg、１．７４μmol）を、トルエン（４５mL）及び水（５mL）に溶解し、反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。シクロプロピルボロン酸（２．９ｇ、３４．８４mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．４８７ｇ、１．７４mmol）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（Combi-Flash、８０ｇ、ヘキサン中の１０％〜１５％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（２．６ｇ、６０．１１％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８．８７％、２４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｇ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸
Figure 0006356070
ＴＨＦ（２０mL）及びＨ２Ｏ（１０mL）中の５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（７ｇ、２８．２３mmol）の溶液に、水酸化リチウム（１．５４ｇ、２６．６９mmol）を加え、混合物を周囲温度で４．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２０mL）で希釈した。水相を塩酸（１M、ｐＨ約２〜３）で酸性化し、固体を分離した。固体をトルエン（２５mL）でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、標記化合物（５．３ｇ、８６．６％）を白色の結晶質固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９３．２％、２３３．２（Ｍ−Ｈ）。
ｈ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例８ｅと同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４３mmol）及び３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（CAN 42514-50-1；５８．４６mg、０．５１mmol）を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した（１５mg、１０．９％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３２０．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例８ｅと同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４３mmol）及び１−アミノ−シクロブタンメタノール（CAN 180205-34-9、６６．０２mg、０．６４mmol）を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した（５０mg、３６．８６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７．５６％、３１８．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロブチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例８ｅと同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４３mmol）及び１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−シクロブタンアミン（CAN 1170897-128-5、９８．０７mg、０．６４mmol）を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した（５０mg、３１．６７％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．９１％、３７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例８ｅと同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４３mmol）及び２−アミノ−２−メチル−１−ブタノール（CAN 10196-30-2、６４．７４mg、０．６４mmol）を出発物質として使用して合成し、オフホワイト色の固体として単離した（１２mg、８．７９％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３２０．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例８ｅと同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４３mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−３，３，Ｎ−トリメチル−ブチルアミド（CAN 89226-12-0、１０６．７mg、０．６４mmol）を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した（４５mg、２９．４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３６１．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド
Figure 0006356070
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４３mmol）をＤＭＦ（３mL）に懸濁した。ＴＢＴＵ（２２４．１４mg、０．８５mmol）、ＤＩＥＡ（０．３１mL、２．２４mmol）及び（αＳ）−α−アミノ−ベンゼンアセトアミド（CAN 6485-52-5、５１．２mg、０．５１mmol）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出し；有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Xbridge-C18、５μ、１９×２５０mm／アセトニトリル／水中の０．１％アンモニア）により精製して、所望の生成物（１５mg、９．５８％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９３．２０％、３６７．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
ａ） （Ｓ）−メチル ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピルプロパノアート
Figure 0006356070
ＤＭＦ（１００mL）中の（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（CAN 89483-06-7、６．７９２ｇ、３０mmol）とＫ２ＣＯ３（８．１７３ｇ、５９mmol）との混合物に、ＭｅＩ（１０．３７ｇ、７３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。濾過の後、濾液を濃縮して、標記化合物を黄色の油状物（６．４４ｇ、８９％）として得た；ＭＳ（ＥＩ）：＝２６６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｂ） （Ｓ）−tert−ブチル １−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルカルバマート
Figure 0006356070
ＴＨＦ（２０mL）中の（Ｓ）−メチル ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピルプロパノアート（０．９７２ｇ、４mmol）の溶液に、ジエチルエーテル中のＭｅＭｇＢｒの溶液（３M、３．３４mL、１０mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。次にそれを水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０mL）及びブライン（２０mL）で希釈した。有機層をブライン（２０mL）で再び洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物を白色の固体（０．８ｇ、８２％）として得た；ＭＳ（ＥＩ）：＝２６６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｃ） （Ｓ）−３−アミノ−４−シクロプロピル−２−メチル−ブタン−２−オール
Figure 0006356070
酢酸エチル中の（Ｓ）−tert−ブチル １−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルカルバマート（０．８ｇ、３mmol）の溶液を、塩酸塩（１０mL）と飽和させ、室温で１時間撹拌した。水（２０mL）で希釈した後、層を分離し、水相を酢酸エチル（２０mL）で洗浄した。次に、それを１N ＮａＯＨでｐＨ＝８〜９に調整し、塩化メチレン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物を黄色の油状物（０．３ｇ、６４％）として得た；ＭＳ（ＥＩ）：＝１４４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｄ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び（Ｓ）−３−アミノ−４−シクロプロピル−２−メチル−ブタン−２−オール（６０．２１mg、０．４２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（５０mg、３４．７２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９６．４２％、４１０．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４３mmol）及び（Ｓ）−３−アミノ−４−シクロプロピル−２−メチル−ブタン−２−オール（８７．８３mg、０．６４mmol）を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した（２０mg、１３．０３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８．６８％、３６０．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４３mmol）及び１−アミノ−ピペリジン（CAN 2213-43-6；７６．９mg、０．５１mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（１７mg、１２．５７％）；（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３１６．６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４３mmol）及び２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ブタノール（CAN 3907-02-6、７４．８mg、０．６４mmol）を出発物質として使用して合成し、明黄色の粘着性の固体として単離した（４０mg、２８．１６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８９．４３％、３３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
ａ） （Ｓ）−tert−ブチル １−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006356070
アセトニトリル（２００mL）中の（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（CAN 89483-06-7、１０ｇ、４４mmol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（CAN:24424-99-5、１４．２８ｇ、６６mmol）及びピリジン（２．４mL）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。アンモニア（１０mL）を２０分間滴下した。得られた反応混合物を４時間撹拌した。減圧下での大部分の溶媒の除去の間に、生成物が沈殿し、固体を濾別し、アセトニトリル（２０mL）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、標記化合物（７．７３ｇ、７８％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：２５１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｂ） （Ｓ）−tert−ブチル １−シアノ−２−シクロプロピルエチルカルバマート
Figure 0006356070
塩化メチレン（５０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル １−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（３．７ｇ、１６mmol）及びトリエチルアミン（６．５５ｇ、６５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（６．８１ｇ、３２mmol）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温に温まるにまかせ、４時間撹拌した。混合物を水（１５０mL）、クエン酸（１５０mL、５M）及びブライン（１５０mL）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物（３．３１ｇ、９７％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：２３３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｃ） （Ｓ、Ｚ）−tert−ブチル １−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006356070
炭酸カリウム（２．１８ｇ、１６mmol）を水（８mL）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ、１６mmol）を加えた。エタノール（２４mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル １−シアノ−２−シクロプロピルエチルカルバマート（３．３１ｇ、１６mmol）の溶液をそこに加え、得られた反応混合物を７２時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、残留物を酢酸エチル（２０mL）に溶解し、次に濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を黄色の固体（３．６１ｇ、９４％）として得た；ＭＳ（ＥＩ）：２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） （Ｓ）−tert−ブチル ２−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチルカルバマート
Figure 0006356070
ＤＭＦ（５mL）中の酢酸（０．２２４ｇ、４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．６ｇ、４mmol）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。（Ｓ，Ｚ）−tert−ブチル １−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イルカルバマート（０．８４ｇ、３mmol）を加え、混合物を１２０℃に加熱し、４時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶離）により精製して、標記化合物（０．５ｇ；５４％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：２９０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｅ） （Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン
Figure 0006356070
飽和塩酸（１０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル ２−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチルカルバマート（０．５ｇ、２mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に水（２０mL）を加えた。水相を酢酸エチル（２×２０mL）で洗浄し、２M 水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝９〜１０に調整した。次にそれを酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を白色の固体（０．２５ｇ、８０％）として得た；ＭＳ（ＥＩ）：１６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（８８．５１mg、０．５３mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（１２mg、７．８％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７．５３％、４３５．５１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及びβ−アミノ−シクロプロパンエタノール（CAN 776315-67-4、７８．９４mg、０．５３mmol）を出発物質として使用して合成し、明褐色の固体として単離した（２０mg、１４．９１％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７．８４％、３６８．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−アセトアミド（CAN 6485-52-5、５２．６mg、０．５３mmol）を出発物質として使用して合成し、明褐色の固体として単離した（２５mg、１７．０７％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８．３１％、４１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３
（Ｓ）−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ）及び３−メチル−Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（１：１）（CAN 63038-27-7）を出発物質として使用して合成し、明黄色の油状物として単離した（９８mg、９１％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３６２．２０８１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド
ａ） （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006356070
（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（２．０ｇ、８．７２mmol）をＤＭＦ（３０mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。室温でＴＢＴＵ（３．０８ｇ、９．６mmol）及びＤＩＥＡ（５．６４ｇ、７．４７mL、４３．６mmol）を、続いてメタンアミン塩酸塩（６４８mg、９．６mmol）を加えた。懸濁液を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して明ピンク色の残留物８．７ｇを得て、これを酢酸エチル（１５０mL）及びメタノール（５mL）に懸濁した。氷水及び２N 水酸化ナトリウム溶液（３５mL）を加え、混合物を１分間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル（７０mL）で抽出し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル０．０６３〜０．２００mm、１００ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ３：１）により精製して、所望の生成物（１．２ｇ、５６％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４３．１７０７（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド塩酸塩（１：１）
Figure 0006356070
（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．１５ｇ、４．７５mmol）をエタノール（１０mL）に溶解した。ジオキサン中の４M−ＨＣｌの溶液（４．７５mL、１９．０mmol）を室温で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル（１０mL）と一緒に１時間撹拌した。沈殿物の濾過及び乾燥により、所望の生成物（０．７９ｇ、９３％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：１４３．１１７３（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド塩酸塩（１：１）（実施例２４ｂ）を出発物質として使用して合成し、明黄色の油状物として単離した（７７mg、８９％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３５９．２０８１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド
ａ） （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006356070
（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（２．０ｇ、８．７２mmol）をＤＭＦ（３０mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。室温でＴＢＴＵ（３．０８ｇ、９．６mmol）及びＤＩＥＡ（５．６４ｇ、７．４７mL、４３．６mmol）を加え、続いてジメチルアミン塩酸塩（７８２mg、９．６mmol）を添加した。懸濁液を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、明ピンク色の残留物８．７ｇを得て、これを酢酸エチル（１５０mL）及びメタノール（５mL）に懸濁した。氷水及び２N 水酸化ナトリウム溶液（３５mL）を加え、混合物を１分間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル（７０mL）で抽出し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル０．０６３〜０．２００mm、１００ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ３：１）により精製して、所望の生成物（１．２４ｇ、５６％）を白色の固体として得た；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２５６（Ｍ）。
ｂ） （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩（１：１）
Figure 0006356070
（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．２０ｇ、４．６８mmol）をエタノール（１０mL）に溶解した。ジオキサン中の４M ＨＣｌの溶液（４．６８mL、１９．０mmol）を室温で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル（１０mL）と一緒に１時間撹拌した。沈殿物の濾過及び乾燥により、所望の生成物（０．８２ｇ、９１％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：１５７．１３３７（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩（１：１）（実施例２５ｂ）を出発物質として使用して合成し、明黄色の油状物として単離した（８０mg、８６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３７３．２２３１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４−ジメチル−ペンタンアミド一塩酸塩（CAN 99145-71-8）を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した（６７mg、８７％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３６１．２２３２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−ペンタンアミド塩酸塩（１：１）（CAN 207595-81-1）を出発物質として使用して合成し、黄色の固体として単離した（６８mg、８５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３７５．２３８７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ）及び（Ｓ）−α−アミノ−シクロプロパンプロパンアミド（CAN 156077-93-9）を出発物質として使用して合成し、明黄色の油状物として単離した（２２mg、３０％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３４５．１９２９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド塩酸塩（１：１）（CAN 10466-61-2）を出発物質として使用して合成し、明黄色のガム状物として単離した（４６mg、６２％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３４７．２０８１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０
２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸メチルエステル
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ）及び２−アミノ−２−エチル−ブタン酸メチルエステル塩酸塩（１：１）（CAN 92398-54-4）を出発物質として使用して合成し、黄色の油状物として単離した（８６mg、９３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３６２．２０７１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド塩酸塩（１：１）（実施例２４ｂ）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（６４mg、８９％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４１０．２００１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩（１：１）（実施例２５ｂ）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（６３mg、８５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４２４．２１５５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４−ジメチル−ペンタンアミド一塩酸塩（CAN 99145-71-8）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（５９mg、８２％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４１２．２１５５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−ペンタンアミド塩酸塩（１：１）（CAN 207595-81-1）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（６３mg、８５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４２６．２３１１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５
（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ）及び（αＳ）−α−アミノ−シクロプロパンプロパン酸メチルエステル塩酸塩（１：１）（CAN 206438-31-5）を出発物質として使用して合成し、黄色の油状物として単離した（８０mg、７５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３６０．１９２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６
（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ）及び（αＳ）−α−アミノ−シクロプロパンプロパン酸メチルエステル塩酸塩（１：１）（CAN 206438-31-5）を出発物質として使用して合成し、明黄色の油状物として単離した（８３mg、８２％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４１１．１８３６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４３mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩（１：１）（CAN 5241-58-7、１１８．８４mg、０．６４mmol）を出発物質として使用して合成し、無色の粘着性の固体として単離した（６０mg、３７．０３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３８１．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩（１：１）（CAN 5241-58-7、８７．８４mg、０．５３mmol）を出発物質として使用して合成し、無色の粘着性の固体として単離した（７５mg、４９．６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ）及び（Ｓ）−α−アミノ−シクロプロパンプロパンアミド（CAN 156077-93-9）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（４０mg、５７％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３９６．１８４５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（ＳＲ）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
ａ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ）及びα−シクロプロピル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（CAN 1291557-80-6）を出発物質として使用して合成し、明黄色の固体として単離した（９５mg、８６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３７０．１８７６（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（ＳＲ）−（シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006356070
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド（実施例４０ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD、１０％ ２−プロパノール／ｎ−ヘプタン）により分離した。（＋）エナンチオマーを無色の粘性油状物として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３７０．１８７４（Ｍ＋Ｈ）；（＋）エナンチオマー、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝３１．０°。
実施例４１
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（ＲＳ）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006356070
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド（実施例４０ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD、１０％ ２−プロパノール／ｎ−ヘプタン）により分離した。（−）エナンチオマーを無色の粘性油状物として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３７０．１８７４（Ｍ＋Ｈ）；（−）エナンチオマー、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−２６．０°。
実施例４２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（ＳＲ）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
ａ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ）及びα−シクロプロピル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（CAN 1291557-80-6）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（８６mg、８３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４２１．１７９２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（ＳＲ）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006356070
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド（実施例４２ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD、２０％エタノール／ｎ−ヘプタン）により分離した。（＋）エナンチオマーを白色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４２１．１７９４（Ｍ＋Ｈ）；α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋５５．４°。
実施例４３
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（ＲＳ）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006356070
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド（実施例４２ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD、２０％エタノール／ｎ−ヘプタン）により分離した。（−）エナンチオマーを白色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４２１．１７９４（Ｍ＋Ｈ）；α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−５２．２°。
実施例４４
（Ｓ）−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸
Figure 0006356070
ＴＨＦ（３mL）中の（Ｓ）−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル（５８mg、１６０μmol）の溶液に、水（１mL）中の水酸化リチウム（３０mg、７１５μmol）を加え、混合物を還流温度で３時間撹拌した。冷却後、混合物を水（１０mL）に注ぎ、１N ＨＣｌ（１mL）で酸性化し、ＴＢＭＥで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（６１mg、定量）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３４８．１９２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン塩酸塩（CAN 1240526-27-5）を出発物質として使用して合成し、明黄色の固体として単離した（６４mg、８４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３５８．１８６９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４３mmol）及び（αＳ）−α−メチル−２−ピリジンメタンアミン塩酸塩（１：１）（１００．０mg、０．６４mmol）を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した（１５mg、１３．０３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７．５８％、３３９．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
ａ） （２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル
Figure 0006356070
α−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンメタンアミン（CAN 503173-14-6、２．０ｇ、１１．４mmol）及びＤＩＥＡ（２．９４ｇ、３．９７mL、２２．７mmol）を、氷冷却しながらＴＨＦ（２０mL）と合わせて、明黄色の溶液を得た。ＴＨＦ（２０mL）中のクロロギ酸（−）−メンチル（２．７３ｇ、１２．５mmol）を０℃で３０分間の間一滴ずつ加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル（５０mL）に注ぎ、水（２×２５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０mL）で逆抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（４．１ｇ、定量）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した；ＭＳ：（ＥＩ）３５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） （（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル
Figure 0006356070
標記化合物（１．４２ｇ）をキラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD、エタノール／ｎ−ヘプタン）により単離した。（−）−エナンチオマーを単離した；ＭＳ：（ＥＩ）３５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） （Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチルアミン
Figure 0006356070
（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（１２００mg、３．３５mmol）を、ジクロロメタン（２０mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、０℃でＴＦＡ（４．４４ｇ、３mL、３８．９mmol）を、次にトリフルオロメタンスルホン酸（１．６９ｇ、１０００μL、１１．３mmol）を加えた。黄色の反応混合物を０℃で８時間、そして室温で１８時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００mL）に注ぎ、１M ＮａＯＨ（１×２０mL）で抽出した。水相を酢酸エチル（１００mL）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色の油状物の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．３８ｇ、６５％）を無色の油状物として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）１７７．０６３５（Ｍ＋Ｈ）；（−）エナンチオマー。
ｄ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ）及び（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチルアミン（実施例４７ｃ）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（７８mg、８６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４４４．１４４７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
ａ） （（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル
Figure 0006356070
標記化合物（１．５０ｇ）をキラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD、エタノール／ｎ−ヘプタン）により単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した；ＭＳ：（ＥＩ）３５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） （Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチルアミン
Figure 0006356070
（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（１２００mg、３．３５mmol）を、ジクロロメタン（２０mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、０℃でＴＦＡ（４．４４ｇ、３mL、３８．９mmol）を、次にトリフルオロメタンスルホン酸（１．６９ｇ、１０００μL、１１．３mmol）を加えた。黄色の反応混合物を０℃で８時間、そして室温で２３時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００mL）に注ぎ、１M ＮａＯＨ（１×２０mL）で抽出した。水相を酢酸エチル（１００mL）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色の油状物の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．３７ｇ、６３％）を無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）１７７．１（Ｍ＋Ｈ）；α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋１０．５°。
ｃ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ）及び（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチルアミン（実施例４８ｂ）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（６６mg、８５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４４４．１４４８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ）及び（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチルアミン（実施例４８ｂ）を出発物質として使用して合成し、明黄色のガム状物として単離した（７１mg、８５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３９３．１５２４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド塩酸塩（１：１）（６１．６mg、０．５３mmol）を出発物質として使用して合成し、無色の粘着性の固体として単離した（３０mg、１９．３３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９６．５０％、４１２．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ；１００mg、０．４２mmol）及び（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチル−１−ブタノール（CAN 155158-75-1、１０７．０６mg、０．６４mmol）を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの粘着性の固体として単離した（２０mg、１４．０４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３３４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ；１００mg、０．４２mmol）及び（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチル−１−ブタノール（CAN 956102-64-0、１０７．０６mg、０．６４mmol）を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの粘着性の固体として単離した（２５mg、１６．０４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９０．０２％、３３４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ；１００mg、０．４２mmol）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（７８．２mg、０．６４mmol）を出発物質として使用して合成し、無色の粘着性の固体として単離した（１２mg、９．４４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７．４７％、３６１．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ；１００mg、０．４２mmol）及びα，α，４−トリメチル−２−チアゾールメタンアミン（CAN 859466-62-9、７８．２mg、０．６４mmol）を出発物質として使用して合成し、無色の粘着性の固体として単離した（１２mg、９．２２％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．２４％、３７３．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及びα，α，４−トリメチル−２−チアゾールメタンアミン（８７．２８mg、０．５３mmol）を出発物質として使用して合成し、無色の粘着性の固体として単離した（２０mg、１３．４７％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７．９３％、４２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び（αＲ）−α，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（CAN 1150339-59-5、６６．７mg、０．５２mmol）を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した（５５mg、３９．７８％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９５．１７％、３９５．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド
ａ） ［１−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006356070
（Ｚ）−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（CAN 1251430-04-2、５．９ｇ、２７．２mmol）を、ＤＭＦ（１１．８mL）に溶解した。この溶液に、室温でピペリジン−１−カルボニトリル（３．２９ｇ、３．４６mL）を加え、反応混合物を１３０℃で２．５時間撹拌した。冷却後、混合物を氷水（４００mL）に加え、酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。有機相を氷水で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００ｇ、１：１ 酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製して、標記化合物（５．０ｇ、７６％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８３％、２４３．１４５３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミン塩酸塩（１：１）
Figure 0006356070
［１−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．６ｇ、６．６mmol）を、エタノール（３０mL）に溶解した。ジオキサン中の４M ＨＣｌ（６．６mL、２６．４mmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に置き、乾燥させて、標記化合物（１．２ｇ、定量）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）１４３．０９２７（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ）及び３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミン塩酸塩（１：１）（実施例５７ｂ）を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した（５７mg、７５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３５９．１８２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５８
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ）及び３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミン塩酸塩（１：１）（実施例５７ｂ）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（４０mg、５６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４１０．１７４４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−１−フェニル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び（Ｓ）−α−アミノ−α−メチル−ベンゼンアセトアミド（CAN 30358-55-5、８８．４２mg、０．５２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（８５mg、５６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９４．８７％、４３２．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
ａ） ２−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 0006356070
エタノール（１０mL）中の１−シクロプロピル−プロパン−２−オン（CAN 4160-75-2；１．０ｇ、１０．２mmol）及びアンモニア水溶液（水中２５％、１０mL）の溶液に、塩化アンモニウム（１．６３ｇ、３０．６mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。これに、シアン化カリウム（１ｇ、１５．３０mmol）を少しずつ加え、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。氷水（５０mL）を加え、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相を氷水で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（０．８ｇ、６２．９９％）を黄色の油状物として得た；NMR (400 MHz, DMSO) δ= 2.52 (bds, 2H); 1.6-1.5 (m, 1H); 1.49-1.4 (m, 1H); 1.39 (S, 3H); 0.85-0.75 (m, 1H); 0.49-0.44 (m, 2H); 0.16-0.14 (m, 2H).
ｂ） （１−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006356070
ジクロロメタン（２０mL）中の２−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチル−プロピオニトリル（１．０ｇ、６．４mmol）及びトリエチルアミン（３．３６mL、１９．８mmol）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（CAN 24424-99-5、２．３８mL、９．４７mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。有機相を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、１：９ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物（１．２ｇ、６６％）を明黄色の液体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８３％、２２５．１４（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ［２−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006356070
重炭酸ナトリウム（２４７．５２mg、２．９４mmol）を水（２mL）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０４．７４７mg、２．９４mmol）を加えた。エタノール（１０mL）中の（１−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６００mg、２．６９mmol）の溶液をそこに加え、得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。溶媒の蒸発の後、残留物を酢酸エチル（２０mL）で溶解し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、３：７ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物（４５０mg、６６％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、２５８．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ） ２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006356070
無水酢酸（１０mL）中の［２−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３００mg、１．１６mmol）の溶液を、１２０℃に加熱し、４時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶離）により精製して、標記化合物（０．２ｇ；６１％）を無色の粘着性の液体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９０％、２８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ） ２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン
Figure 0006356070
メタノール（５mL）中の２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２ｇ、０．７mmol）の溶液に、塩酸（ジオキシン中４N、０．８７mL、３．５mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。次に水（２０mL）を加えた。水相を酢酸エチル（２×２０mL）で洗浄し、２M 水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝９〜１０に調整した。次にそれを酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を白色の固体（０．１ｇ、７８％）として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８０％、１８２．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｆ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（８６．４２mg、０．５２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（６０mg、３８．２％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８．７７％、４４９．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（８８．４２mg、０．５２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（５０mg、３２．８％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７．１６％、４３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４２mmol）及びα−シクロプロピル−α，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（CAN 1155536-64-3、１０６．８８mg、０．６４mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（１２mg、７．３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８３．４６％、３８４．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６３
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−カルバモイル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４２mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（１１９．２mg、０．６４mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（１０mg、６．３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９５．１２％、３８４．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６４
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−カルバモイル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（８８．４mg、０．５２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（２０mg、１３．１５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．７３％、４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４３mmol）をＤＭＥ（３mL）に懸濁した。ジエトキシ−ホスホリルホルモニトリル（２２６．０mg、０．８０mmol）、ＤＩＥＡ（０．６３mL、４．２mmol）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１、２、４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例２０ｅ、８２．２mg、０．６４mmol）を加え、反応混合物をマイクロ波条件下、１００℃で１０分間加熱した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出し；有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Xterra-RP18、１０μ、１９×２５０mm／アセトニトリル／水中の１０mM酢酸アンモニウム）により精製して、所望の生成物（２０mg、１１．７２％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９６．２０％、３８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６
（Ｓ）−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、３００mg、１．０５mmol）及びＬ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（１：１）（CAN 7517-19-3、２１０mg、１．１６mmol）を出発物質として使用して合成し、明黄色の固体として単離した（３９０mg、９０％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４１３．１９９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ブチル］−アミド
Figure 0006356070
ａ） （Ｓ）−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 0006356070
ＴＨＦ（１８mL）及びＨ２Ｏ（６mL）中の（Ｓ）−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（３５５mg、０．８６mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６３mg、３．８７mmol）を加え、混合物を還流温度で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０mL）で希釈し、塩酸（１N、５mL）で酸性化し、酢酸エチル（２×２５mL）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（３３４mg、９７％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３９９．１８４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ブチル］−アミド
（Ｓ）−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸（４０mg、１００μmol）を、ＤＭＦ（２mL）に懸濁した。ＴＢＴＵ（３５．５mg、１１０μmol）、ＤＩＥＡ（８５．９μL、０．５mmol）及び２，２，２−トリフルオロ−エタンアミン塩酸塩（１：１）（CAN 373-88-6、１５mg、１３５μmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し；酢酸エチル（３mL）及び２N ＮａＯＨ溶液（２mL）を加えた後、ChemElut（１０ｇ）にて酢酸エチルで溶離した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ｎ−ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（３６mg、７５％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４８０．２０３５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−カルバモイル−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド（６７．３mg、０．５２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（２０mg、１２．６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ブチル）−アミド
Figure 0006356070
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４３mmol）をＤＭＦ（３mL）に懸濁した。向山試薬（CAN 878-23-9、２３３．８mg、０．８５mmol）、ＤＩＥＡ（０．３１mL、２．２４mmol）及び４−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール（CAN 85054-53-1、１０１．３３mg、０．６４mmol）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出し；有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Xterra-RP18、１０μ、１９×２５０mm／アセトニトリル／水中の１０mM酢酸アンモニウム）により精製して、所望の生成物（１００mg、７０．２６％）を無色の粘着性の液体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９６．１２％、３３４．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−ピリジン−４−イル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、５０mg、０．２１mmol）及び１，１−ジメチル−３−ピリジン−４−イル−プロピルアミン（５５mg、０．３２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（６０．０mg、７４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９４．９３％、３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７１
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、５０mg、０．２１mmol）及び１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミン（５７．２mg、０．３２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（７５mg、７３．６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９２．８２％、４４６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７２
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−ピリジン−４−イル−ブチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１０mg、０．０４３mmol）及び１，１−ジメチル−３−ピリジン−４−イル−ブチルアミン（１２mg、０．０６４mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（１０mg、５９．３８％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．２％、３９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３
１−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び１−アミノ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（１：１）（CAN 92398-47-5、６４mg、０．３９mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（１１１mg、８０％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３９７．１６８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４２mmol）及び１−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−エチルアミン（１００mg、０．６４mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（２９mg、１８．３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９４．８５％、３７２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例１５と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び１−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−エチルアミン（８２．３mg、０．５２６mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（２６mg、１７．５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８６．２７％、４２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７６
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−メチル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、５０mg、０．２１mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド一塩酸塩（CAN 173336-51-1、３９mg、０．２４mmol）を出発物質として使用して合成し、明黄色の固体として単離した（５５mg、７４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８％、３４７．２０８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−メチル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、５０mg、０．２１mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド一塩酸塩（CAN 173336-51-1、３９mg、０．２４mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（５２mg、７４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３９８．１９９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７８
（＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン／５％ ２−プロパノールを使用するChiralPak ADでの６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例６０ｆ）のキラルクロマトグラフィーにより、単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９４％、４４９．２１１２（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋３６．８°。
実施例７９
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン／５％ ２−プロパノールを使用するChiralPak ADでの６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例６０ｆ）のキラルクロマトグラフィーにより、単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６％、４４９．２１１３（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−２７．７°。
実施例８０
２−シクロプロピル−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、２００mg、０．７０mmol）及びα−アミノ−α−メチル−シクロプロパン酢酸メチルエステル塩酸塩（１：１）（CAN 1333675-34-5、１３９mg、０．７７mmol）を出発物質として使用して合成し、明黄色の油状物として単離した（２５６mg、８９％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４１１．１８３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１
（＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−rel−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド
Figure 0006356070
ａ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ）−rel−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び（１Ｒ，２Ｓ）−rel−２−アミノ−シクロヘキサンカルボキサミド（CAN 24717-01-9、５５mg、０．３９mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（１２２mg、８５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４１０．１９９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ）−rel−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン／２０％エタノールを使用するChiralPak ADでの６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ）−rel−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド（実施例８１ａ）のキラルクロマトグラフィーにより、単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４１０．１９９６（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋７３．５°。
実施例８２
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸 cis−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド
Figure 0006356070
ａ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−rel−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、１００mg、０．４３mmol）及び（１Ｒ，２Ｓ）−rel−２−アミノ−シクロヘキサンカルボキサミド（CAN 24717-01-9、６７mg、０．４７mmol）を出発物質として使用して合成し、オフホワイトの固体として単離した（１５５mg、定量）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７％、３５９．２０７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） （−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸 cis−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン／２０％エタノールを使用するChiralPak ADでの５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−rel−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド（実施例８２ａ）のキラルクロマトグラフィーにより、単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３５９．２０７７（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−６０．６°。
実施例８３
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸 cis−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン／２０％エタノールを使用するChiralPak ADでの５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−rel−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド（実施例８２ａ）のキラルクロマトグラフィーにより、単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３５９．２０８４（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋５７．８°。
実施例８４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 0006356070
ａ） ２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド
Figure 0006356070
トルエン（８．０mL）中の３−アミノ−３−オキセタン酢酸エチルエステル（４００mg、２．５１mmol）の溶液に、水中の水酸化アンモニウム（２５％、８．０mL、５１．４mmol）を加えた。混合物を密閉した管中、室温で６日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留水をトルエンとの共沸蒸留により除去した。残留物を高真空下、４０℃で乾燥させて、所望の生成物（２９０mg、８９％）を白色の固体として得た；ＧＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、１３１．０８１７（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、５０mg、０．２１mmol）及び２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（３１mg、０．２４mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（３０mg、４１％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３４７．１７１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、５０mg、０．１８mmol）及び２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（実施例８５ａ、２５mg、０．１９mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（３７mg、５３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３９８．１６４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８６
（＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン／１５％ ２−プロパノールを使用するChiralPak ADでの６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例６１）のキラルクロマトグラフィーにより、単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４３５．１９４５（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋７０．４°。
実施例８７
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン／１５％ ２−プロパノールを使用するChiralPak ADでの６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例６１）のキラルクロマトグラフィーにより、単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４３５．１９４５（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−６８．８°。
実施例８８
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び２−アミノ−３−メチル−ブチルアミド（CAN 13474-14-1、６１．２mg、０．５２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（４０mg、４９．７３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７．９５％、３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩（CAN 17704-77-7、７４．７３mg、０．５２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（１００mg、６９．９％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９５．０７％、４１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩（CAN 17704-77-7、７４．７３mg、０．５２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（１００mg、６９．９％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９５．０７％、４１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ジメチルカルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び２−アミノ−３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ブチルアミド塩酸塩（CAN 1257848-66-0、７５．７mg、０．５２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（５０．６mg、３４．６３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８．９７％、４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−ジメチルカルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、８０mg、０．３４mmol）及び２−アミノ−３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ブチルアミド塩酸塩（CAN 1257848-66-0、４０．１mg、０．２７mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（３５mg、２８．４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９３．７７％、３６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９３
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び５−クロロ−チオフェン−２−イルアミン（CAN 63806-78-0、１８．６mg、０．１４mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（１２mg、１７．０６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９５．２％、４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、５０mg、０．２１４mmol）及び（１−アミノ−シクロヘキシル）−メタノール塩酸塩（CAN 5460-68-4、２２．８mg、０．１７mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（４６mg、６２．３２％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９６．４９％、３４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９５
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、５０mg、０．２１４mmol）及び３−メトキシ−１，１−ジメチル−プロピルアミン（CAN 889765-21-3、５０mg、０．３２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（４０mg、５６．１４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．８７％、３３３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロブチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、５０mg、０．１７mmol）及び２−アミノ−３−シクロブチル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（３４mg、０１．７mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（１２mg、１６．１５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．０７％、４２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロブチル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、５０mg、０１．７mmol）及び２−アミノ−３−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド（３６．３mg、０．１７mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（１２mg、１５．６３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．５２％、４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９８
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロブチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、５０mg、０．２１mmol）及び２−アミノ−３−シクロブチル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（４１．２mg、０．３２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（２０mg、２５．１６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．３２％、３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、５０mg、０．１７mmol）及び３−メトキシ−１，１−ジメチル−プロピルアミン（CAN 889765-21-3、２７．２８mg、０．１７５mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（５５．３mg、６７．４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．６９％、３８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、５０mg、０．１７mmol）及び２−アミノ−３−シクロブチル−プロパン−１−オール（２７．２mg、０．１７mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（３５mg、５０．３２％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．２１％、３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−２−シクロブチル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、１００mg、０．３５mmol）及び２−アミノ−３−シクロブチル−プロピオンアミド（１０５．１mg、０．５２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（３０mg、２１％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８．９６％、４１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−フェニル−プロピル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、５０mg、０．１７mmol）及び１，１−ジメチル−３−フェニル−プロピルアミン（５２．８８mg、０．３２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（５０mg、５４．９％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９１．５７％、４３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０３
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロブチル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、５０mg、０．２１mmol）及び２−アミノ−３−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド（５４．４８mg、０．３２mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（２０mg、２４．３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−２−シクロブチル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、５０mg、０．２１mmol）及び２−アミノ−３−シクロブチル−プロピオンアミド（５２．５mg、０．２６mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（３０mg、３９．４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．０４％％、３５７．４（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例１０５
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６９と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、５０mg、０．２１mmol）及び２−アミノ−３−シクロブチル−プロパン−１−オール（３８．７mg、０．３mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（３０mg、４１％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．６９％、３４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６
（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０ｇ、５０mg、０．２１mmol）及び３−アミノ−３−メチル−ブタンアミド塩酸塩（１：１）（CAN 173336-86-2、３５．８mg、０．２３５mmol）を出発物質として使用して合成し、明黄色の固体として単離した（５６mg、７９％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３３３．１９２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
Figure 0006356070
標記化合物を、実施例６と同様にして、６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例８ｄ、５０mg、０．１７５mmol）及び３−アミノ−３−メチル−ブタンアミド塩酸塩（１：１）（CAN 173336-86-2、２９．４mg、０．１９３mmol）を出発物質として使用して合成し、白色の固体として単離した（３８mg、５７％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３８４．１８４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８
薬理学試験
式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために下記の試験を行った：
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、１．５nM又は２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して決定した。結合は、結合バッファー（ＣＢ１受容体の場合：５０mM Tris、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ、及び０．５％（wt/vol）ＢＳＡ不含脂肪酸、ｐＨ７．４； ＣＢ２受容体の場合：５０mM Tris、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ、及び０．１％（wt/vol）ＢＳＡ不含脂肪酸、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mlで、３０℃にて、振盪しながら１時間実施した。反応は、０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能活性はＫｉとして、非線形回帰分析を使用して分析し（Activity Base, ID Business Solution, Limited）、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値は、飽和実験から決定した。式（Ｉ）の化合物は、１０μM未満、より特別には１nM〜３μM、そして最も特別には１nM〜１００nMの親和性を有し、ＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示す。
式（Ｉ）の化合物は、上記アッセイ（Ｋｉ）において、特に０．５nM〜１０μM、より特別には０．５nM〜３μM、そして最も特別には０．５nM〜１００nMの活性を有する。
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ウシ胎仔血清を含有する１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、５％ ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するKrebs Ringer重炭酸バッファーに交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μLまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、５０μLの溶解試薬（Tris、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）及び５０μLの検出液（２０μM ｍＡｂ Ａｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μMルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）を加えてアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）により測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、それぞれ７３０nm（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、下記のように計算される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（但し、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５であり、式中、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ、７３０nm及び６４５nmでのバッファーコントロールである）。ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０．１３nMのｃＡＭＰに及ぶ標準曲線の関数から決定する。
ＥＣ５０値は、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いて決定した。このアッセイから生成した多種多様なカンナビノイドアゴニストに対するＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。
すべての化合物は、３uM未満のＥＣ５０を有するＣＢ２アゴニストであり、かつＣＢ１に対して対応するアッセイにおいて少なくとも１０倍の選択性である。
例えば、下記化合物は、上記の機能ｃＡＭＰアッセイにおいて下記のヒトＥＣ５０値を示した（ＮＤ：未定）：
Figure 0006356070
Figure 0006356070

Figure 0006356070

Figure 0006356070

Figure 0006356070
β−アレスチン転移アッセイ−PathHunter（商標）（DiscoveRx）
PathHunter（商標）β−アレスチンＣＨＯ−Ｋ１ ＣＮＲ１細胞株（catalog number #93-0200C2）及びβ−アレスチンＣＨＯ−Ｋ１ ＣＮＲ２細胞株（catalog number #93-0706C2）は、DiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β−アレスチンに融合したβ−ガラクトシダーゼＥＡフラグメント及び標的受容体に融合したProLink相補的ペプチドを発現するように改変した。PathHunter（商標）タンパク質相補性アッセイ（DiscoveRx Corporation #93-0001）を製造業者のプロトコールに従って実施した。アッセイプレートに、３８４ウェルプレート（Corning Costar #3707、白色、透明底）の２０μLの細胞プレーティング試薬２（Discoverx #93-0563R2A）中、７５００個（ＣＮＲ１）及び１００００個（ＣＮＲ２）の細胞を含有するように播種した。３７℃（５％ ＣＯ２、９５％相対湿度）で一晩インキュベートした後、５μLの試験化合物を加え（１％最終ＤＭＳＯ濃度）、インキュベーションを３０℃で９０分間続けた。次に、検出試薬（１２μL）を加え、インキュベーションを室温で６０分間続けた。次に、Victor 3Vリーダー（Perkin Elmer）を使用して、プレートの化学発光シグナルを分析した。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は、常法により製造することができる。
Figure 0006356070
活性成分を篩にかけ、微結晶性セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。次に顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる。
Figure 0006356070
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は、下記の組成を有することができる：
Figure 0006356070
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加により、ｐＨを５．０に調整する。水の残量の添加により、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006356070
    ［式中、
    Ｒ１は、ハロフェニル又はシクロアルキルアルコキシであり；
    Ｒ２は、シクロアルキル、アゼチジニル又はジフルオロアゼチジニルであり；
    Ｒ３及びＲ４の一方は、水素であり、そしてもう一方は、−（ＣＲ５Ｒ６）−Ｒ７又は−Ａ−Ｒ７であるか；
    あるいは、Ｒ２は、シクロアルキルであり、そしてＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル又はピペリジニルアミンを形成し；
    Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキル及びハロフェニルより独立して選択されるか；
    あるいはＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はオキセタニルを形成し；
    Ｒ７は、シアノ、カルボキシ、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−アルコキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、ピリジニル、アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニル、フェニルアルキル、ピリジニルアルキル、ハロアルキルアミノカルボニル、５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル−アルキル、アミノカルボニルアルキル又はハロゲンであり；そして
    Ａは、シクロヘキシレン又はチオフェニレンであるが；
    但し、Ｒ２が、アゼチジニル又はジフルオロアゼチジニルであり、そしてＲ７が、ヒドロキシアルキル、チアゾリル、ピリジニル、２−（［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アルキル、ピリジニルアルキル、ピラゾリルアルキル、２−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アルキル、アミノカルボニル又はアルコキシカルボニルである場合、
    Ｒ５及びＲ６の一方は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ハロフェニル又はフェニルアルキルであり、そしてもう一方は、水素又はアルキルであるか；
    あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はオキセタニルを形成する］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ１が、シクロアルキルアルコキシである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が、シクロプロピルメトキシである、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ２が、シクロアルキル又はジフルオロアゼチジニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｒ２が、シクロプロピル又はジフルオロアゼチジニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｒ５及びＲ６が、水素、アルキル、シルクロアルキル及びシクロアルキルアルキルより独立して選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒ５及びＲ６が、水素、エチル、tert−ブチル、イソ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びシクロブチルメチルより独立して選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｒ５及びＲ６の一方が、エチル、tert−ブチル、イソ−ブチル、シクロプロピルメチル及びシクロブチルメチルから選択され、そしてもう一方が、水素又はエチルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
  9. Ｒ７が、シアノ、カルボキシ、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、ピリジニル、アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、５−メチル−チアゾール−２−イル、アミノカルボニルアルキル又はフェニルアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｒ７が、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、５−メチル−チアゾール−２−イル、アミノカルボニルアルキル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、ヒドロキシアルキル又はフェニルアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
  11. Ｒ７が、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、５−メチル−チアゾール−２−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、アミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、メトキシエチル又はフェニルエチルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  12. 下記：
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロブチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−アゼチジン−１−イル−６−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロブチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロブチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
    （Ｓ）−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
    ２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸メチルエステル；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
    （Ｓ）−３−シクロプロピル−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル；
    （Ｓ）−３−シクロプロピル−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
    （Ｓ）−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−１−フェニル−エチル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−カルバモイル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−カルバモイル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    （Ｓ）−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ブチル］−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−カルバモイル−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ブチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−ピリジン−４−イル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−ピリジン−４−イル−ブチル）−アミド；
    １−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸メチルエステル；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
    （＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    （−）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ２−シクロプロピル−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル；
    （＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−rel−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
    （−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸cis−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
    （＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸cis−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
    （＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    （−）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ジメチルカルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−ジメチルカルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロブチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロブチル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロブチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−２−シクロブチル−エチル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−フェニル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロブチル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−２−シクロブチル−エチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；及び
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
    より選択される化合物。
  13. 下記：
    （Ｓ）−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
    ２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸メチルエステル；
    （Ｓ）−３−シクロプロピル−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル；
    （Ｓ）−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
    （−）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ２−シクロプロピル−２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド；
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；及び
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−フェニル−プロピル）−アミド
    より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. 請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
  15. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防のための、請求項１４記載の医薬組成物。
  16. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA38217B1 (fr) * 2012-12-07 2017-11-30 Hoffmann La Roche Nouveaux dérivés de pyrazine comme agonistes des récepteurs cb2
CR20160459A (es) * 2014-04-04 2016-12-02 Eidgenoessische Technische Hochschule Zuerich Nuevos derivados de piridina
WO2015150440A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
WO2017000125A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
LT3386951T (lt) * 2015-12-09 2020-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenilo dariniai kaip 2 tipo kanabinoidų receptorių agonistai
CN110753690B (zh) 2017-06-20 2023-12-05 豪夫迈·罗氏有限公司 吡啶衍生物
JP7454512B2 (ja) 2018-06-27 2024-03-22 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 優先的カンナビノイド２アゴニストとしてのピリジン及びピラジン誘導体
AU2019294256B2 (en) * 2018-06-27 2024-06-20 Eth Zuerich Novel pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
WO2020002314A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Radiolabeled cannabinoid receptor 2 ligand
WO2023106973A1 (ru) * 2021-12-10 2023-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые гепатопротекторные средства

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0104330D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
BRPI0408251A (pt) * 2003-03-11 2006-03-01 Pfizer Prod Inc compostos de pirazina como inibidores do fator de crescimento transformante (tgf)
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7326706B2 (en) * 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
US20060199828A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-07 Georg Jaeschke Pyrazine-2-carboxyamide derivatives
CA2602787C (en) * 2005-04-06 2013-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists
US7629346B2 (en) * 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
ATE467622T1 (de) 2006-10-04 2010-05-15 Hoffmann La Roche Pyrazin-2-carboxamid-derivate als cb2- rezeptormodulatoren
MX2009003222A (es) * 2006-10-04 2009-04-06 Hoffmann La Roche Derivados de 3-piridinocarboxamida y 2-pirazinocarboxamida como agentes elevadores de colesterol de lipoproteina de alta densidad.
US8088920B2 (en) * 2008-03-31 2012-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents

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