JP6349360B2 - Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド - Google Patents

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Description

本発明は、哺乳動物の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体２の選択的アゴニストである化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は、例えば、疼痛、特に、慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防において特に有用である。
本発明は、特に、式（Ｉ）：
Figure 0006349360
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、フェニルアルキル、ハロフェニルアルキル、フェニルヒドロキシアルキル、フェニルオキシアルキル、フェニルアルコキシ、アルコキシフェニル、ハロフェニルオキシ、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロピラニル、３−アルコキシ−アゼチジニル、テトラヒドロピラニルアルキル、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロチオピラニル１，１−ジオキシド、１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−４−イル、ピペリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニルアルコキシ、ピリジニルアルコキシ、アルキルオキセタニルアルコキシ、ヒドロキシルハロアルキルオキシ、ハロフェニルヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニル又は（ハロ）（ハロアルキル）フェニルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、テトラヒドロピラニル、１Ｈ−ピラゾリル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ハロピロリジニル、オキソピロリジニル、ハロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、１，１−ジオキシド−２−イソチオアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシオキセタニル、アルキルスルホニル、オキセタニル、６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、３，３−ジフルオロ−２−オキソ−アゼチジニル、オキソ−アゼチジニル又はオキソ−ピロリジニルであるか；
又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している環と一緒になって、テトラヒドロキノリニル又はアルキルテトラヒドロキノリニルを形成し；
Ｒ３及びＲ４の一方は、水素であり、もう一方は、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９であるか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、チオモルホリニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル又は１−ヒドロキシアルキルピロリジニルを形成し；
Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ピリダジニル、ハロフェニル、ピリミジニル、アルキルスルファニルアルキル及びアルキルスルホニルアルキルから独立して選択されるか；
又はＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、テトラヒドロピラニル又はオキセタニルを形成し；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、アルキル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル［１，２，４］オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、アルキル［１，２，４］チアジアゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル、アルキルアミノカルボニル、アルキルテトラヒドロピラニル、アルキルイソオキサゾリル、アミノカルボニル、モルホリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシカルボニルシクロアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、アルコキシピリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ヒドロキシアルキルピペリジニル、イソオキサゾリル、アゼチジン−カルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル−アルキルアミノカルボニル、ハロアゼチジニルカルボニル、アルキルオキソピロリジニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェニルアミノ、アミノ［１，２，４］オキサジアゾリル、４−アルキル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾリル、ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、アルキルスルホニル、アルキル［１，２，４］チアゾリル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、オキソテトラヒドロフラニル、（シクロアルキルアルキル）（アルコキシカルボニル）アミノ、２−オキソ−［１，３］オキサジナニル、ハロアルキル又はヒドロキシピロリジニルアミノカルボニルであり；
ｍは、０又は１であり；そして
ｎは、０、１又は２である］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスの１つである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）とカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類のサブタイプが知られている。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系で発現しており、末梢においては、その量はより少ない。ＣＮＲ２遺伝子によりコードされるＣＢ２は、大部分が末梢に、すなわちマクロファージ及びＴ細胞などの免疫系の細胞（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）及び消化管系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）で発現している。ＣＢ２受容体は、また、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞に見出されるが、神経細胞には見出されない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。
ここ十年間、ＣＢ２受容体アゴニストへの関心が着実に高まっているが（現在、３０〜４０人の患者へ適用／年）、その理由は、いくつかの開発初期化合物が、慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化症（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身性線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む、多数のヒトの疾患の前臨床モデルに対して有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法及びその他の血管手術、ならびに臓器移植などの状態において生じる、組織損傷の主要な原因であって、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末期臓器障害の主要機序でもある。これらの状態は全て、結果として組織の酸素化不良を生じさせる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織の酸素化を回復するための最終的な治療法である。しかし、血液から酸素及び栄養が供給されなければ、血液循環が回復してもさらなる組織損傷を生じる状態をもたらす。再灌流傷害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えば、インターロイキンならびにフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜に損傷を与える。
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流により生じる損傷に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略である。それは、１つの臓器又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流によって、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性が付与されるという興味深い現象である。１つの臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流によって防御が付与されるその実際の機序は現在のところ分かっていないが、いくつかの仮説が提唱されている。
体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ、又はまだ同定されていないその他の体液性因子）が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路が回復すると提唱している。
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びその受容体、特に、ＣＢ２がプレコンディショニングに関与し、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与しうることを示している（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用する最近の研究から、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）及び腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）のＩ／Ｒ傷害を低下させる場合にこの概念の有効性が実証された。
さらに、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性と慢性の状況においても関心事となりうることを示す文献が増えている。ＣＢ１及びＣＢ２の具体的なアップレギュレーションが、線維症を伴う慢性疾患の動物モデルにおいて関連性を有すること（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）、また、線維症の進行の原因となる筋線維芽細胞においてＣＢ２の発現が関係していることが示された。
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果をもたらすことが示され（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、およびＣＢ２受容体が、実験的な皮膚線維化（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）及び肝臓の病態生理学（慢性肝疾患と関連する線維形成を含む）（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）において重要なターゲットとして浮上した。
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して、該受容体を調節し、かつ、より低いＣＢ１受容体活性を有する。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、具体的には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、さらに具体的には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチル、さらに具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル及びイソペンチルである。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、具体的には、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を表す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。具体的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。具体的例は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルである。
用語「アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、式アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は、上記に与えられた意味を有する）の基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、具体的には、メトキシ及びエトキシを表す。
用語「シクロアルキルオキシ」又は「シクロアルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、式シクロアルキル−Ｏ−（式中、用語「シクロアルキル」は、上記に与えられた意味を有する）の基、例えば、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシを表す。
用語「フェニルオキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、フェニル−Ｏ−基を表す。
用語「オキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、−Ｏ−基を表す。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、具体的には、フッ素、塩素又は臭素、さらに具体的には、フッ素及び塩素を表す。用語「ハロ」は、別の基と組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンによる前記基の置換、具体的には、１〜５個のハロゲン、具体的には、１〜３個のハロゲンによる置換を示す。
用語「ハロアルキル」、「ハロシクロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、それぞれ、少なくとも１個のハロゲンにより置換されている、具体的には、１〜５個ハロゲン、具体的には、１〜３個のハロゲンにより置換されている、アルキル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基を示す。具体的な「ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びトリフルオロプロピルである。具体的な「ハロアルコキシ」は、トリフルオロエトキシである。
用語「ハロフェニル」、「ハロピロリジニル」、「ハロピリジニル」及び「ハロアゼチジニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、それぞれ、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、具体的には、１〜３個のハロゲンで置換されている、フェニル基、ピロリジニル基、ピリジニル基及びアゼチジニル基を示す。具体的な「ハロフェニル」は、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジクロロフェニル及びクロロフルオロフェニルである。具体的な「ハロピロリジニル」は、ジフルオロピロリジニルである。具体的な「ハロアゼチジニル」は、ジフルオロアゼチジニルである。
用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、−ＯＨ基を表す。
用語「カルボニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、−ＣＯＯＨ基を表す。
用語「アミノ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を表す。
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わされて、−ＳＯ２−基を表す。
用語「スルファニル」は、単独で又は組み合わされて、−ＳＯ−基を表す。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、具体的には、塩酸と、そして、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、両性イオンの形態であってもよい。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New Yorkに記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
本発明は、特に、
Ｒ１が、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、フェニルアルキル、ハロフェニルアルキル、フェニルヒドロキシアルキル、フェニルオキシアルキル、フェニルアルコキシ、アルコキシフェニル、ハロフェニルオキシ、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロピラニル、３−アルコキシ−アゼチジニル、テトラヒドロピラニルアルキル、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロチオピラニル１，１−ジオキシド、１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−４−イル、ピペリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニルアルコキシ又はピリジニルアルコキシであり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、テトラヒドロピラニル、１Ｈ−ピラゾリル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ハロピロリジニル、オキソピロリジニル、ハロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、１，１−ジオキシド−２−イソチオアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシオキセタニル、アルキルスルホニル又はオキセタニルであるか；
又はＲ１及びＲ２が、これらが結合している環と一緒になって、テトラヒドロキノリニル又はアルキルテトラヒドロキノリニルを形成し；
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素であり、そしてもう一方が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９であるか；
又はＲ３及びＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、チオモルホリニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル又は１−ヒドロキシアルキルピロリジニルを形成し；
Ｒ５及びＲ６が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルから独立して選択されるか；
又はＲ５及びＲ６が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はテトラヒドロピラニルを形成し；
Ｒ７及びＲ８が、水素、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９が、アルキル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル［１，２，４］オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、アルキル［１，２，４］チアジアゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル、アルキルアミノカルボニル、アルキルテトラヒドロピラニル、アルキルイソオキサゾリル、アミノカルボニル、モルホリニル、アルキルアミノカルボニル、ジヒドロ−オキサゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシカルボニルシクロアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、アルコキシピリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ヒドロキシアルキルピペリジニル、イソオキサゾリル又はピペリジニルであり；
ｍが、０又は１であり；そして
ｎが、０、１又は２である、
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロフェニルアルキル、ハロフェニルオキシ、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ又はピリジニルアルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ１が、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、アルコキシフェニル、ハロフェニルオキシ、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアルコキシ又はテトラヒドロフラニルアルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明のなおさらに特定の実施態様は、Ｒ１が、シクロアルキルアルコキシ、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、テトラヒドロピラニルメトキシ又はテトラヒドロフラニルアルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ１が、シクロプロピルメトキシ、クロロフェニル、フルオロフェニルメチル、フルオロクロロフェニル又はテトラヒドロフラニルアルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
Ｒ２が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルアミノ、テトラヒドロピラニル、１Ｈ−ピラゾリル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ハロピロリジニル、オキソピロリジニル、ハロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、１，１−ジオキシド−２−イソチオアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロアルキルアミノ又はヒドロキシオキセタニルである式（Ｉ）の化合物が、特に興味深い。
Ｒ２が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルアミノ、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ハロピロリジニル、ハロアゼチジニル、テトラヒドロフラニル又はシクロアルキルアミノである式（Ｉ）の化合物が、さらに特に興味深い。
Ｒ２が、水素、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビス（トリフルオロエチル）アミノ、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル、テトラヒドロフラニル又はシクロプロピルアミノである式（Ｉ）の化合物が、本発明の特定の実施態様である。
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している環と一緒になって、ジメチルテトラヒドロキノリニルを形成する式（Ｉ）の化合物が、本発明のさらに特定の実施態様である。
本発明は、特に、Ｒ５及びＲ６が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びフェニルから独立して選択されるか、又はＲ５及びＲ６が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル又はテトラヒドロピラニルを形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
また、本発明は、特に、Ｒ７及びＲ８が、水素及びメチルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに、本発明は、特に、Ｒ９が、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル［１，２，４］オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、アルキル［１，２，４］チアジアゾリル、アルキルアミノカルボニル、アルキルテトラヒドロピラニル、アルキルイソオキサゾリル、アミノカルボニル、モルホリニル、アルキルアミノカルボニル、ジヒドロ−オキサゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシカルボニルシクロアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルシクロアルキル又はピペリジニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
Ｒ９が、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル［１，２，４］オキサジアゾリル、チアゾリル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、アルコキシアルコキシ又はピペリジニルである式（Ｉ）の化合物が、本発明の特定の実施態様である。
Ｒ９が、ヒドロキシル、メチル［１，２，４］オキサジアゾリル、チアゾリル、メチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、メトキシメトキシ又はピペリジニルである式（Ｉ）の化合物が、本発明の別の特定の実施態様である。
本発明の特定の化合物は、下記から選択される：
メチル ２−（６−（３−クロロフェニル）ピコリンアミド）−２−メチルプロパノアート；
メチル ２−（６−（２−クロロフェニル）ピコリンアミド）−２−メチルプロパノアート；
６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
メチル ２−メチル−２−（５−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド）プロパノアート；
メチル ２−（５−シクロプロピル−６−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）ピコリンアミド）−２−メチルプロパノアート；
メチル ２−（６−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−５−メチルピコリンアミド）−２−メチルプロパノアート；
２−［（６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド；
２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド；
（６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−メタノン；
（６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−チオモルホリン−４−イル−メタノン；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ピリジン−２−イルアミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−ジメチルカルバモイル−１−エチル−プロピル）−アミド；
６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド；
［５−メチル−６−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （２−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
２−［（６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド
（６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸 （１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−メタノン；
５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド；
［６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル］−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−メタノン；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド；
５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−３−メチル−１−チアゾール−２−イル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−３−メチル−１−チアゾール−２−イル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１，１−ジオキシド−１，２−イソチアゾリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
５−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド；
６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボン酸 （２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド；
５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
２−［（６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド；
５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボン酸 （２−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸 （（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
７，７−ジメチル−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−エチル］−アミド；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド；
（Ｓ）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−アミノ−２，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロブチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド；
（Ｒ）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド；
５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
Ｎ−（１−アミノ−２，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （４−カルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
（Ｓ）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロブチル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピル（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピコリンアミド；
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピコリンアミド；
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピコリンアミド；
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピコリンアミド；
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−フェニルピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６−フェニルピコリンアミド；
５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピコリンアミド；
２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸；
（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（３−フルオロフェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（３−メトキシフェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−３−イル）エチル）ピコリンアミド；及び
（Ｒ）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−３−イル）エチル）ピコリンアミド。
さらに特定の式（Ｉ）の化合物は、下記から選択される：
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸 （１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド；
５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−３−メチル−１−チアゾール−２−イル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
（Ｓ）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピコリンアミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（ＳＲ）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸；及び
（Ｓ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド。
さらに、本発明は、特に、
Ｒ１が、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロフェニルアルキル、ハロフェニルオキシ、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ、ピリジニルアルコキシ、ヒドロキシハロアルキルオキシ、ハロフェニルヒドロキシアルキル、アルキルスルファニル又はアルキルスルホニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、アルコキシフェニル、ハロフェニルオキシ、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ、ヒドロキシハロアルキルオキシ、ハロフェニルヒドロキシアルキル、アルキルスルファニル又はアルキルスルホニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、シクロアルキルアルコキシ、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシルハロアルキルオキシ、ハロフェニルヒドロキシアルキル、アルキルスルファニル又はアルキルスルホニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、シクロプロピルメトキシ、クロロフェニル、フルオロフェニルメチル、フルオロクロロフェニル、テトラヒドロピラニルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、ペンタフルオロプロピルオキシ、トリフルオロヒドロキシブチルオキシ、フルオロフェニルヒドロキシメチル、ブチルスルファニル又はブチルスルホニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルアミノ、テトラヒドロピラニル、１Ｈ−ピラゾリル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ハロピロリジニル、オキソピロリジニル、ハロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、１，１−ジオキシド−２−イソチオアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシオキセタニル又は６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルアミノ、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ハロピロリジニル、ハロアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、シクロアルキルアミノ又は６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、水素、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビス（トリフルオロエチル）アミノ、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル、テトラヒドロフラニル又はシクロプロピルアミノ又は６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、フルオロフェニル及びピリダジニルから独立して選択されるか、又はＲ５及びＲ６が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル、テトラヒドロピラニル又はシクロプロピルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ９が、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル［１，２，４］オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、アルキル［１，２，４］チアジアゾリル、アルキルアミノカルボニル、アルキルテトラヒドロピラニル、アルキルイソオキサゾリル、アミノカルボニル、モルホリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシカルボニルシクロアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ピペリジニル、ハロアゼチジニルカルボニル、ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル又はアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ９が、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル［１，２，４］オキサジアゾリル、チアゾリル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、アルコキシアルコキシ、ピペリジニル、シアノ、ピリジニル、ハロアゼチジニルカルボニル、ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、アルコキシカルボニル又はアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ９が、ヒドロキシル、メチル［１，２，４］オキサジアゾリル、チアゾリル、メチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、メトキシメトキシ、ピペリジニル、シアノ、ピリジニル、ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル又はメチルである、式（Ｉ）の化合物；
ｍが、１である、式（Ｉ）の化合物；及び
ｎが、０である、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、さらに、下記から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
２−（｛５−［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−エチル−酪酸メチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（−）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（＋）−ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（−）−ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
２−｛［５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
２−エチル−２−｛［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（−）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（＋）−３−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（−）−３−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（＋）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−プロピル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（−）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−プロピル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（−）−シアノ−メチル−メチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（−）−１−シアノ−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（＋）−シアノ−シクロプロピル−メチル）−アミド；
２−［（６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸メチルエステル；
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸メチルエステル；
２−［（６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸；
６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
２−エチル−２−｛［６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸エチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸エチルエステル；
（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（−）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（＋）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−ジメチルカルバモイル−１−エチル−プロピル）−アミド；
２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸エチルエステル；
６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−ジメチルカルバモイル−１−エチル−プロピル）−アミド；
２−［（５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸エチルエステル；
２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸エチルエステル；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−エチル−プロピル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−エチル−１−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−エチル−１−（エチル−メチル−カルバモイル）−プロピル］−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
５−ブロモ−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
５−ブロモ−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−ブロモ−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−１−エチル−プロピル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−エチル−プロピル］−アミド；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
２−［（６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸エチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド；
２−［（６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 Ｎ’−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ヒドラジド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド；
６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−エチル−プロピル］−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸 Ｎ’−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ヒドラジド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−（３−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
２−［（６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸エチルエステル；
５−シクロプロピル−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （３−メチル−１−ピリジン−２−イル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−エチル−プロピル］−アミド；
６−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−３−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （３−メチル−１−ピリダジン−３−イル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−オキソ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（＋）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（−）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （３−メチル−１−ピリジン−３−イル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−カルバモイル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−カルバモイル−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−アミド；
６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−イソブチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
２−｛［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−３−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド；
（Ｓ）−２−｛［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸；
２−｛［５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （３−メチル−１−ピリミジン−２−イル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチルスルファニル−プロピル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸 ｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（７−ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルアミノ）−メチル］−ブチル｝−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メタンスルホニル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−イソブチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （３−メタンスルホニル−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｒ）−３−メチル−１−ピリダジン−３−イル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−３−メチル−１−ピリダジン−３−イル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（＋）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（−）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルアミド；
２−｛［５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸エチルエステル；
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド；
Ｎ’−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル；
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
（Ｓ）−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸 tert−ブチルエステル；
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルアミド；
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルアミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（＋）−カルバモイル−シクロプロピル−メチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（−）−カルバモイル−シクロプロピル−メチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（＋）−カルバモイル−シクロプロピル−メチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（−）−カルバモイル−シクロプロピル−メチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；及び
（−）−５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド。
また、本発明は、特に、下記から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（＋）−ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
２−｛［５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド；
２−エチル−２−｛［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（＋）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（−）−１−シアノ−３−メチル−ブチル）−アミド；
（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−エチル−１−（エチル−メチル−カルバモイル）−プロピル］−アミド；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−エチル−プロピル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−エチル−プロピル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−（（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−エチル−プロピル］−アミド；
６−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（＋）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （３−メチル−１−ピリジン−３−イル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−カルバモイル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸 ｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（７−ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルアミノ）−メチル］−ブチル｝−アミド；
５−シクロプロピル−６−イソブチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｒ）−３−メチル−１−ピリダジン−３−イル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（＋）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［（−）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルアミド；
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （（＋）−カルバモイル−シクロプロピル−メチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；及び
（＋）−５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド。
本発明の化合物は、例えば、後述する一般的な合成手順により調製することができる。
下記のスキーム及び説明において、Ｒ１〜Ｒ４は、特に断りのない限り、上記に定義されるＲ１〜Ｒ４の意味を有する。
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの酸の反応のカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）である。具体的なカップリング剤は、ＨＢＴＵである。適切な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、具体的には、Ｎ−メチルモルホリンが含まれる。
一般構造Ｉを有する化合物の合成は、例えば、下記のスキームに従って達成することができる。
スキーム１の手順に従って、化合物ＡＡ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメタンスルホネート；Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載される別の適切な保護基）を出発物質として使用することができる。ＡＡは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成することができるか、スキーム３及び６に記載するように合成することができるか、又は実験項に記載のとおりである。
Figure 0006349360
化合物ＡＣは、ＡＡから、式ＡＢの適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種、具体的には、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒、具体的には、パラジウム触媒、さらに具体的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体と塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムの存在下、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメトキシエタン中でカップリングさせることにより調製することができる（工程ａ）。場合により、アルケニルを含有するＲ１残基は、文献に記載の条件を使用して、例えば、触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下、溶媒、例えば、エタノール又は酢酸エチル中、具体的には、周囲温度で、水素ガスを使用する水素化反応により、対応するアルキル同族体ＡＣに変換することができる。
一般式ＡＣ（Ｒ’≠Ｈ）のエステルの鹸化は、当業者によく知られた方法により、０℃〜用いる溶媒の還流温度の温度で、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の適切な溶媒中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液を使用することで、一般式ＩＩの酸に導く（工程ｂ）。
化合物Ｉは、ＩＩ及び式ＩＩＩの対応するアミン又はヒドラジンから、適切なアミド結合形成反応により調製することができる（工程ｃ）。これらの反応は、当技術分野において公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬をそのような変換を達成するために用いることができる。簡便な方法は、例えば、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、室温で、例えば、ＨＢＴＵと塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリンを使用することである。
あるいは、一般式ＡＡ（Ｒ’≠Ｈ）のエステルは、当業者によく知られた方法により、０℃〜用いる溶媒の還流温度の温度で、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の適切な溶媒中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液を使用して鹸化することで、一般式ＡＤの酸を与えることができる（工程ｂ’）。
化合物ＡＥは、ＡＤ及び式ＩＩＩの対応するアミン又はヒドラジンから、適切なアミド結合形成反応により調製することができる（工程ｃ’）。これらの反応は、当技術分野において公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬をそのような変換を達成するために用いることができる。簡便な方法は、例えば、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、室温で、例えば、ＨＢＴＵと塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリンを使用することである。
化合物Ｉは、ＡＥから、式ＡＢの適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種、具体的には、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒、具体的には、パラジウム触媒、さらに具体的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体と塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムの存在下、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメトキシエタン中でカップリングさせることにより調製することができる（工程ａ’）。場合により、アルケニルを含有するＲ１残基は、文献に記載の条件を使用して、例えば、触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下、溶媒、例えば、エタノール又は酢酸エチル中、具体的には、周囲温度で、水素ガスを使用する水素化反応により、対応するアルキル同族体ＡＥに変換することができる。
アミン又はヒドラジンＩＩＩは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成することができるか、又は実験項に記載のとおりである。
出発物質、式ＡＡ、ＡＢ又はＩＩＩの化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。
式ＡＡ〜ＡＥ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の１つ又は複数が、キラル中心を含有するのであれば、式Ｉのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野においてよく知られた方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤を使用する特定のクロマトグラフィー法によってその対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離することができる。
スキーム２の手順に従って、化合物ＢＡ（Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載される別の適切な保護基）を出発物質として使用することができる。ＢＡは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者によって合成することができる。
Figure 0006349360
化合物ＢＢは、ＢＡから、当業者に公知の条件下、適切な酸化剤で酸化することにより、例えば、ジクロロメタン中、周囲温度にて、３−クロロ過安息香酸で処理することにより調製することができる（工程ａ）。
化合物ＢＢの６−クロロ又は６−ブロモ−ピコリンＡＡ’（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）への変換は、例えば、追加の溶媒なしで、又は適切な溶媒、例えば、クロロホルム中、２０℃〜溶媒の沸点の温度で、三塩化又は三臭化ホスホリルで処理することにより、又は文献において公知のその他の条件を使用して達成することができる（工程ｂ）。
６−クロロ−又はブロモ−ピコリンＡＡ’（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）は、塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドを用いて、又は用いずに、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度、具体的には、室温で、適切に置換されている第一級又は第二級アルコールＢＣと反応させることにより、化合物ＢＤに変換することができる（工程ｃ）。あるいは、化合物ＡＡ’は、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、例えば、還流条件下のジオキサン中、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、触媒系として酢酸パラジウム（ＩＩ）／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルによるパラジウム促進アミノ化反応を使用して、アミンＢＣで処理することによりアミノ誘導体ＢＤに変換することができる（工程ｃ）。
化合物ＢＤから、さらに、ｉ）スキーム１の工程ｂに記載するような鹸化（化合物ＢＤの場合、Ｒ’≠Ｈ）（工程ｄ）；ｉｉ）スキーム１の工程ｃに記載するようなアミド結合形成（工程ｅ）により、化合物Ｉを構築することができる。
あるいは、化合物ＡＡ’（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載される別の適切な保護基）を、ｉ）スキーム１の工程ｂに記載するように、その酸同族体ＡＡ’（Ｒ’＝Ｈ）に変換し；ｉｉ）スキーム１の工程ｃに記載するように、アミン又はヒドラジンＩＩＩで処理することにより、対応するアミド又はヒドラジドに変換し；そして、ｉｉｉ）工程ｃに記載するようにアルコールＢＣと反応させて、化合物Ｉに到達することができる。
出発物質、式ＢＡ、ＢＣ又はＩＩＩの化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。
式ＢＡ〜ＢＤ、ＡＡ’、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の１つ又は複数が、キラル中心を含有するのであれば、式Ｉのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野においてよく知られた方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤を使用する特定のクロマトグラフィー法によってその対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離することができる。
スキーム３の手順に従って、化合物ＣＡ（Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載される別の適切な保護基）を出発物質として使用することができる。ＣＡは、市販されているか（例えば、Ｒ’＝メチルの場合：５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルCAN 1214353-79-3）、文献に記載されているか、又は当業者によって合成することができる。
Figure 0006349360
化合物ＡＡ’’は、ＣＡから、式ＣＢの適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種、例えば、有機トリフルオロホウ酸カリウム塩を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）／ブチル−１−アダマンチルホスフィンと塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下、不活性溶媒、例えば、トルエン中、５０℃〜溶媒の沸点の温度でカップリングさせるか、あるいは、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒、具体的には、パラジウム触媒、さらに具体的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体と塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムの存在下、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメトキシエタン中でカップリングさせることにより調製することができる（工程ａ）。場合により、化合物ＣＢは、アミン又はアミドであってもよく、これを、当業者によく知られた方法、例えば、溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中、優先的には、溶媒の沸点で、パラジウム触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／ジメチルビスジフェニル−ホスフィノキサンテンと塩基、例えば、炭酸セシウムを使用することによりＣＡにカップリングさせる。あるいは、化合物ＣＢはスルホンアミドであってもよく、これは、文献に記載の手順に従って、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）と１，３−ジ（ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジオンを使用し、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、高温、優先的には、溶媒の沸点で、ＣＡとの銅（Ｉ）介在反応に供することにより、ＡＡ’’を生成する。場合により、アルケニルを含有するＲ２残基は、文献に記載の条件、例えば、触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下、溶媒、例えば、エタノール又は酢酸エチル中、具体的には、周囲温度で、水素ガスを使用する水素化反応を使用して、対応するアルキル同族体ＡＡ’’に変換することができる。
化合物ＡＡ’から、さらに、ｉ）スキーム２の工程ｃに記載するような化合物ＢＤを形成するための化合物ＢＣとの反応；ｉｉ）スキーム１の工程ｂに記載するような鹸化；及びｉｉｉ）スキーム１の工程ｃに記載するようなアミド結合形成により、化合物Ｉを構築することができる。
さらに、化合物ＣＡは、スキーム２の工程ｃに記載するように化合物ＢＣで処理することにより、化合物ＣＣに変換することができる（工程ｂ）。
その後の化合物ＣＣの化合物ＢＤへの変換は、ＣＡのＡＡ’’への変換の際に説明したように達成することができる（工程ａ）。
化合物ＢＤから、さらに、ｉ）スキーム１の工程ｂに記載するような鹸化；ｉｉ）スキーム１の工程ｃに記載するようなアミド結合形成により、化合物Ｉを構築することができる。
あるいは、化合物ＣＣ（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載される別の適切な保護基）を、ｉ）スキーム１の工程ｂに記載するように、その酸同族体ＣＣ（Ｒ’＝Ｈ）に変換し；ｉｉ）スキーム１の工程ｃに記載するように、アミン又はヒドラジンＩＩＩで処理することにより、対応するアミド又はヒドラジドＣＤに変換し；そして、ｉｉｉ）工程ａに記載するようにＣＢと反応させて、化合物Ｉに到達することができる。
さらに、化合物Ｉは、また、下記の反応順を適用して合成することもできる：ｉ）スキーム１の工程ｂに記載するような、化合物ＣＡ（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載される別の適切な保護基）のその酸同族体ＣＣ（Ｒ’＝Ｈ）への鹸化；ｉｉ）スキーム１の工程ｃに記載するような、アミン又はヒドラジンＩＩＩで処理することによる、対応するアミド又はヒドラジドへの変換；ｉｉｉ）工程ａに記載するような化合物ＣＢとの反応；及び、ｉｖ）工程ｃに記載するような化合物ＢＣとの反応。場合により、工程ｉｉｉ）と工程ｉｖ）を入れ替えてもよい。
出発物質、式ＣＡ、ＣＢ又はＢＣの化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。
式ＣＡ、ＣＢ又はＢＣの化合物の１つ又は複数が、キラル中心を含有するのであれば、式ＡＡ’’及びＢＤのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野においてよく知られた方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤を使用する特定のクロマトグラフィー法によってその対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離することができる。
スキーム４の手順に従って、化合物ＣＣ（Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載される別の適切な保護基）を出発物質として使用することができる。ＣＣは、市販されているか、文献に記載されているか、スキーム３に記載の方法により、又は当業者に公知のその他の方法により合成することができる。
Figure 0006349360
化合物ＢＤは、ＣＣから、式ＣＢの適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種、例えば、有機トリフルオロホウ酸カリウム塩を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）／ブチル−１−アダマンチルホスフィンと塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下、不活性溶媒、例えば、トルエン中、５０℃〜溶媒の沸点の温度でカップリングさせるか、あるいは、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒、具体的には、パラジウム触媒、さらに具体的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体と塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムの存在下、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメトキシエタン中でカップリングさせることにより調製することができる（工程ａ）。場合により、アルケニルを含有するＲ２残基は、文献に記載の条件、例えば、触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下、溶媒、例えば、エタノール又は酢酸エチル中、具体的には、周囲温度で、水素ガスを使用する水素化反応を使用して、対応するアルキル同族体ＢＤに変換することができる。
あるいは、化合物ＣＣは、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、例えば、還流条件下のジオキサン中、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルによるパラジウム促進アミノ化を使用して、又は塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下、トルエン中、１００℃で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）を使用して、アミンＢＣで処理することによりアミノ誘導体ＢＤに変換することができる（工程ｂ）。場合により、化合物ＢＣは、アミドであってもよく、これを、当業者によく知られた方法、例えば、溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中、優先的には、溶媒の沸点で、パラジウム触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／ジメチルビスジフェニル−ホスフィノキサンテンと塩基、例えば、炭酸セシウムを使用することによりＣＣにカップリングさせる。
化合物ＣＣは、さらに、当業者に公知の手順に従って、例えば、ｉ）溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、−７８℃の温度にて、ｎ−ブチルリチウムで処理し；ｉｉ）−７８℃〜周囲温度の温度で、ケトンＤＡ又は場合により別の適切な電子剤を付加させることにより、ケトンＤＡ（Ｒ２’＝アルキル、シクロアルキル又はオキシオキセタニル）と反応させて、化合物ＢＤを得ることができる（工程ｃ）。
化合物ＢＤから、さらに、ｉ）スキーム１の工程ｂに記載するような鹸化；ｉｉ）スキーム１の工程ｃに記載するようなアミド結合形成により、化合物Ｉを構築することができる。
出発物質、式ＣＣ、ＣＢ、ＢＣ又はＤＡの化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。
式ＣＣ、ＣＢ、ＢＣ又はＤＡの化合物の１つ又は複数が、キラル中心を含有するのであれば、式ＢＤのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野においてよく知られた方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤を使用する特定のクロマトグラフィー法によってその対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離することができる。
スキーム５の手順に従って、化合物ＡＡ’’（Ｒ’＝Ｈ）を出発物質として使用することができる。ＡＡ’’は、市販されているか、文献に記載されているか、スキーム２に記載するように、又は当業者に公知のその他の方法により合成することができる。
Figure 0006349360
化合物ＥＡは、ＡＡ’’から、例えば、密閉管中で、エタノールと水の混合物中、１８０℃の温度にて、亜硫酸ナトリウムで処理するか、又は当業者に公知の代替条件を使用することにより調製することができる（工程ａ）。
その後のＥＡの化合物ＥＢ（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されるような別の適切な保護基（Ｐ））へのエステル化は、例えば、周囲温度でメタノール中の塩化水素の溶液を使用するか、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載される代替方法により実施することができる（工程ｂ）
スルホン酸ＥＢは、例えば、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中、０℃〜溶媒の沸点の温度、具体的には、４０℃で、塩化チオニル及びＤＭＦを使用することにより事前に活性化させて、対応するスルホン酸塩化物を形成した後、適切なアミンＥＣ（Ｒ１’＝アルキル、Ｒ１’’＝アルキル、又はＲ１’及びＲ１’’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成する）と、具体的には、周囲温度で反応させることにより、又は当業者に公知の任意のその他の方法を使用することにより、スルホンアミドＥＤに変換することができる（工程ｃ）。
化合物ＥＤから、さらに、ｉ）スキーム１の工程ｂに記載するような鹸化（工程ｄ）；ｉｉ）スキーム１の工程ｃに記載するようなアミド結合形成（工程ｅ）により、化合物Ｉを構築することができる。
出発物質、式ＡＡ’’、ＥＣ又はＩＩＩの化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。
式ＡＡ’’、ＥＡ〜ＥＤ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の１つ又は複数が、キラル中心を含有するのであれば、式Ｉのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野においてよく知られた方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤を使用する特定のクロマトグラフィー法によってその対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離することができる。
スキーム６の手順に従って、化合物ＦＡ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメタンスルホネート；Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載される別の適切な保護基）を出発物質として使用することができる。ＦＡは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者によって合成することができる。
Figure 0006349360
化合物ＢＡは、ＦＡから、式ＣＢの適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種、例えば、有機トリフルオロホウ酸カリウム塩を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）／ブチル−１−アダマンチルホスフィンと塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下、不活性溶媒、例えば、トルエン中、５０℃〜溶媒の沸点の温度でカップリングさせるか、あるいは、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒、具体的には、パラジウム触媒、さらに具体的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体と塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムの存在下、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメトキシエタン中でカップリングさせることにより調製することができる（工程ａ）。場合により、化合物ＣＢは、アミン又はアミドであってもよく、これを、当業者によく知られた方法、例えば、溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中、優先的には、溶媒の沸点で、パラジウム触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／ジメチルビスジフェニル−ホスフィノキサンテンと塩基、例えば、炭酸セシウムを使用することによりＦＡにカップリングさせる。場合により、アルケニルを含有するＲ２残基は、文献に記載の条件、例えば、触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下、溶媒、例えば、エタノール又は酢酸エチル中、具体的には、周囲温度で、水素ガスを使用する水素化反応を使用して、対応するアルキル同族体ＢＡに変換することができる。
化合物ＢＢは、ＢＡから、スキーム２の工程ａに記載するように、適切な酸化剤で酸化することにより調製することができる（工程ｂ）。
化合物ＢＢの６−クロロ又は６−ブロモ−ピコリンＡＡ’（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）への変換は、スキーム２の工程ｂに記載するように達成することができる（工程ｃ）。
化合物ＡＣは、ＡＡ’から、式ＡＢの適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種、具体的には、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒、具体的には、パラジウム触媒、さらに具体的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体と塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムの存在下、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメトキシエタン中でカップリングさせることにより調製することができる（工程ｄ）。場合により、アルケニルを含有するＲ１残基は、文献に記載の条件、例えば、触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下、溶媒、例えば、エタノール又は酢酸エチル中、具体的には、周囲温度で、水素ガスを使用する水素化反応を使用して、対応するアルキル同族体ＡＣに変換することができる。
化合物ＡＣから、さらに、ｉ）スキーム１の工程ｂに記載するような鹸化（工程ｅ）；ｉｉ）スキーム１の工程ｃに記載するようなアミド結合形成（工程ｆ）により、化合物Ｉを構築することができる。
出発物質、式ＦＡ、ＣＢ、ＡＢ又はＩＩＩの化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。
式ＦＡ、ＣＢ、ＢＡ、ＢＢ、ＡＡ’、ＡＢ、ＡＣ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の１つ又は複数が、キラル中心を含有するのであれば、式Ｉのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野においてよく知られた方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤を使用する特定のクロマトグラフィー法によってその対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離することができる。
スキーム７の手順に従って、化合物ＧＡを出発物質として使用することができる。ＧＡは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者によって合成することができる。
Figure 0006349360
化合物ＧＢは、ＧＡから、当業者に公知の条件下、適切な酸化剤で酸化することにより、例えば、ジクロロメタン中、周囲温度にて、３−クロロ過安息香酸で処理することにより調製することができる（工程ａ）。
化合物ＧＢの６−クロロ又は６−ブロモ化合物ＧＣ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）への変換は、例えば、追加の溶媒なしで、又は適切な溶媒、例えば、クロロホルム中、２０℃〜溶媒の沸点の温度で、三塩化又は三臭化ホスホリルで処理することにより、又は文献において公知のその他の条件を使用して達成することができる（工程ｂ）。
化合物ＧＣの加水分解はピコリンＧＤに導くが、これは、当業者に公知の酸性又は塩基性条件下、例えば、１００℃で、水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより実施することができる（工程ｃ）。
化合物ＩＩは、ＧＤから、スキーム６の工程ｄに記載するように、式ＡＢの適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種をカップリングさせることにより調製することができる（工程ｄ）。場合により、アルケニルを含有するＲ１残基は、文献に記載の条件、例えば、触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下、溶媒、例えば、エタノール又は酢酸エチル中、具体的には、周囲温度で、水素ガスを使用する水素化反応を使用して、対応するアルキル同族体ＩＩに変換することができる。化合物ＧＤの酸性基が、Ｒ１残基を導入するために適用される条件に適合しない場合、適切な保護基、例えば、エステル保護基、例えば、メチルエステルを工程ｄの前に導入して、合成の後の時点で除去することができる。保護基の導入及び除去は、当技術分野において公知の適切な方法により行うことができる（さらなる詳細については、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition を参照されたい）。
化合物ＩＩの化合物Ｉへのさらなる変換は、スキーム１の工程ｃに記述するようなアミド結合形成条件を適用することにより行うことができる（工程ｅ）。
出発物質、式ＧＡ、ＡＢ又はＩＩＩの化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。
式ＧＡ〜ＧＤ、ＡＢ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の１つ又は複数が、キラル中心を含有するのであれば、式Ｉのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野においてよく知られた方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤を使用する特定のクロマトグラフィー法によってその対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離することができる。
スキーム８の手順に従って、化合物ＨＡ（Ｒ１０＝水素又はアルキル；Ｒ１１＝水素又はアルキル）を出発物質として使用することができる。ＨＡは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者によって合成することができる。
Figure 0006349360
化合物ＨＣは、ＨＡから、文献に記載の方法を適用することにより、例えば、オートクレーブ中で、アンモニア中、高温にて、プロピオール酸メチルで処理することにより調製することができる（工程ａ）。
化合物ＨＣのＨＤへの変換は、例えば、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、溶媒、例えば、ジクロロメタン中、優先的には、−５０℃〜周囲温度の温度で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用するか、又は当業者に公知の任意のその他の適切な方法を適用して実施することができる（工程ｂ）。あるいは、ＨＤのＨＥへの変換に適するトリフルオロメタンスルホネート以外の基を、文献に記載の手順に従って導入することができる。
化合物ＨＥ（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル又は別の適切な保護基）は、ＨＤから、一酸化炭素雰囲気下、優先的には、７０barの圧力下、アミン、例えば、トリエチルアミンの存在下、例えば、メタノールと酢酸エチルからなる溶媒系で、高温にて、パラジウム触媒、例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体を使用する、パラジウム触媒カルボニル化を介して合成することができる（工程ｃ）。
化合物ＨＥから、さらに、ｉ）スキーム１の工程ｂに記載するような鹸化（工程ｄ）；ｉｉ）スキーム１の工程ｃに記載するようなアミド結合形成（工程ｅ）により、化合物Ｉを構築することができる。
出発物質、式ＨＡ又はＩＩＩの化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。
式ＨＡ、ＨＣ〜ＨＥ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の１つ又は複数が、キラル中心を含有するのであれば、式Ｉのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野においてよく知られた方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤を使用する特定のクロマトグラフィー法によってその対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離することができる。
スキーム９の手順に従って、市販の５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルＩＡ（CAN 1173897-86-3）を出発物質として使用することができる。スキーム９において、Ｒ１は、ベンジル又はハロベンジルであり；Ｒ１’は、フェニル又はハロフェニルである。
Figure 0006349360
化合物ＩＢは、ＩＡから、スキーム６の工程ａに記載するように、化合物ＣＢで処理することにより調製することができる（工程ａ）。
ＩＢのＩＣへのさらなる変換は、スキーム７の工程ａに記載するように、適切な酸化剤で酸化することにより達成することができる（工程ｂ）。
Ｎ−オキシドＩＣのアルコールＩＤへの変換は、当業者によく知られた条件下、例えば、溶媒、例えば、ジクロロメタン中、優先的には、周囲温度でトリフルオロ酢酸無水物と反応させ、続いて、塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理することにより実施することができる（工程ｃ）。
アルコールＩＤを脱離基（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ又は別の適切な脱離基）を含有する化合物ＩＥに変換するための反応は、文献によく記載されており、当業者に公知である（工程ｄ）。例えば、アルコールＩＤは、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、０℃〜溶媒の沸点の温度、優先的には、４０℃で、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることにより、化合物ＩＥ（式中、Ｙ＝Ｂｒ）に変換することができる。
化合物ＩＥの化合物ＩＦへの変換は、例えば、式ＡＢ’の適切に置換されているアリール金属種、具体的には、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒、具体的には、パラジウム触媒、さらに具体的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体と塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸セシウム又はリン酸カリウムの存在下、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサン中でカップリングさせることにより達成することができる（工程ｅ）。
ニトリルＩＦは、スキーム７の工程ｃに記載の方法を適用することにより、酸ＩＩに加水分解することができる（工程ｆ）。
化合物ＩＩの化合物Ｉへのさらなる変換は、スキーム１の工程ｃに記述するようなアミド結合形成条件を適用することにより行うことができる（工程ｅ）。
出発物質、式ＩＡ、ＣＢ、ＡＢ’又はＩＩＩの化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。
式ＩＡ〜ＩＦ、ＣＢ、ＡＢ’、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の１つ又は複数が、キラル中心を含有するのであれば、式Ｉのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野においてよく知られた方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤を使用する特定のクロマトグラフィー法によってその対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離することができる。
化合物Ｉは、当技術分野において公知の方法によりさらに処理することによって、一般構造Ｉの追加の化合物を得てもよい。スキーム１０にいくつかの例を示す。スキーム１０において、Ｒ１２は、イソブチルであり、ｎは、０、１又は２である。
一般構造ＫＢ（Ｉの下位群）の化合物は、一般構造ＫＡ（Ｉの別の下位群）の化合物から、当技術分野においてよく知られた酸化方法により、例えば、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中、適切な塩基の存在下、−７０℃〜室温の範囲の温度で、ＤＭＳＯと適切な活性化剤、例えば、塩化オキサリルを使用するSwern酸化により調製することができる。
一般構造ＫＤ（Ｉの下位群）の化合物は、一般構造ＫＣ（Ｉの別の下位群）の化合物から、当技術分野において公知の方法により、アルコール官能基をアジド官能基に変換することによって調製することができる。この変換は、例えば、ＤＭＦのような不活性溶媒中のアルコールの溶液を、高温、例えば、９０℃で、アジ化ナトリウム、トリフェニルホスフィン及び四塩化炭素で処理することにより達成することができる。対応するアミンＫＥへのさらなる構築は、当技術分野においてよく知られた還元方法により、例えば、２−プロパノール中、１，３−プロパンジチオールとトリエチルアミンの存在下、周囲温度にて、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより行われる。アミンＫＤは、ＴＨＦのような不活性溶媒中、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で、７−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−アミンと反応させることにより、一般構造ＫＦの化合物にさらに変換することができる。
Figure 0006349360
出発物質、式ＫＡ又はＫＣの化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。
式ＫＡ又はＫＣの化合物の１つ又は複数が、キラル中心を含有するのであれば、式Ｉのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野においてよく知られた方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤を使用する特定のクロマトグラフィー法によってその対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離することができる。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、式（Ａ）：
Figure 0006349360
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、上記に定義されるとおりである）
で表される化合物を、ＮＨＲ３Ｒ４、アミド結合形成カップリング剤及び塩基の存在下で反応させることを含む、方法に関する。
アミド結合形成カップリング剤の例は、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）である。
適切な塩基の例は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）−ピリジンのような第三級アミン塩基である。
反応温度は、例えば、室温である。
簡便な方法は、例えば、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、室温で、例えば、ＨＢＴＵと塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリンを使用することである。
本発明は、さらに、治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物に関する。
疼痛、特に、慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明の別の目的である。
慢性疼痛、特に、慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防のための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明のさらなる目的である。
本発明は、また、疼痛、特に、慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、特に、虚血、再灌流傷害、肝線維症又は腎線維症、特に、虚血又は再灌流傷害の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、さらに、本発明の方法に従って製造される、式（Ｉ）の化合物に関する。
疼痛、特に、慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防のための方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法もまた、本発明の目的である。
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例として、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化してもよい。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約３〜約８の範囲が好ましい。一例として、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してもよい。
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、用量化及び投与される。この状況において考慮される要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因が挙げられる。
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与してもよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与してもよい。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ又は複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及びその他の公知の添加物を含んでもよい。
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
略語
ＭＳ＝質量分析；ＥＩ＝電子衝撃；ＩＳＰ＝イオンスプレー（ＥＳＩ（エレクトロスプレー）に対応する）；ＮＭＲデータは、内部テトラメチルシランに対して百万分の一（δ）で報告され、サンプル溶媒（特に断りのない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ）からの重水素ロックシグナルを基準とする；結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Hertz）であり、ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点；ＤＩＥＡ＝Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチル−スルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＨＡＴＵ＝２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）；ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸；Ｒｔ＝保持時間；ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボレート；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン１−オキシルラジカル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
実施例１
メチル ２−（６−（３−クロロフェニル）ピコリンアミド）−２−メチルプロパノアート
Figure 0006349360
ＤＭＦ（０．５mL）中の６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５、０．２mmol）、２−メチル−アラニンメチルエステル（０．２mmol）及びＨＢＴＵ（ＣＡＮ ９４７９０−３７−１、１１４mg、０．３mmol）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。粗反応混合物を、遠心分離により真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、いくらかの不純物と一緒に所望の生成物（７３mg、１１６％）を明黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２
メチル ２−（６−（２−クロロフェニル）ピコリンアミド）−２−メチルプロパノアート
Figure 0006349360
出発物質として、６−（２−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８８７９８２−２１−０）及び２−メチル−アラニンメチルエステルを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３
６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（４−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ １３５４３２−７７−８）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４
メチル ２−メチル−２−（５−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド）プロパノアート
ａ） ５−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ １１６６８２８−１３−２、２００mg、１．１７mmol）、２，２，２−トリフルオロエタノール（４６６mg、３３６μl、４．６６mmol）及び１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＣＡＮ ８３３２９−５０−４、８８７mg、８７０μl、５．８３mmol）の混合物を、密閉管中で、１４０℃で２日間振とうし、続いてさらに１５０℃で５日間振とうした。褐色の溶液を氷／０．１Ｎ ＨＣｌ ２５mLに注ぎ、ｉ−ＰｒＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層を氷／ブライン（２×２５mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物（１９８mg、５８％）を微量の出発物質を含んでいるオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２３３．９［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） メチル ２−メチル−２−（５−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド）プロパノアート
Figure 0006349360
ＤＭＦ中の５−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３０mg、１２８μmol）、２−メチル−アラニンメチルエステル塩酸塩（２３．５mg、１５３μmol）、ＨＡＴＵ（ＣＡＮ １４８８９３−１０−１、９７．０mg、２５５μmol）及びＤＩＥＡ（８２．４mg、１０９μl、６３８μmol）の溶液を、周囲温度で７２時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮して、黄色の固体５３mgを得た。この固体を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、２．０mm、１：１ ヘプタン／ｉ−ＰｒＯＡｃ）により精製し、ｉ−ＰｒＯＡｃを用いたシリカゲルから溶離した。speedexで濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物（１０mg、２３％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
メチル ２−（５−シクロプロピル−６−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）ピコリンアミド）−２−メチルプロパノアート
ａ） ６−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
アルゴン雰囲気下、パラジウム（II）アセタート（１７．９mg、７９．８μmol）、ブチル−１−アダマンチルホスフィン（４２．９mg、１２０μmol）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（５９７mg、４．０３mmol）及び炭酸セシウム（３．９ｇ、１２．０mmol）の混合物に、トルエン（２５．２ml）及び水（２．８mL）中の５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＣＡＮ １２１４３５３−７９−３、１ｇ、３．９９mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃に２０時間加熱し、水（１７．５ml）で希釈し、１００mlの氷／ブラインに注ぎ、そしてｉ−ＰｒＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の液体を得た。この粗物質を、カラムクロマトグラフィー（７０ｇ ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／ｉ−ＰｒＯＡｃ ０〜１０％ １２０分間）により精製して、標記化合物（４９７mg、５９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
アルゴン雰囲気下、ジオキサン（１．９ml）中のパラジウム（II）アセタート（４．２４mg、１８．９μmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１３．２mg、３７．８μmol）の溶液を、周囲温度で１０分間撹拌し、その後アルゴン雰囲気下でジオキサン（３．２４ml）中の６−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg、４７２μmol）、２，４−ジクロロアニリン（７６．６mg、４７２μmol）及び炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．４５mmol）の懸濁液に加えた。黄色の懸濁液を加熱還流し、そして２０時間撹拌した。反応混合物を氷／ブライン２０mLに注ぎ、ｉ−ＰｒＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を氷／ブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、０％〜１０％ヘプタン／ｉＰｒＯＡｃ）により精製して、標記化合物（６２mg、３９％）を明褐色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−シクロプロピル−６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
ＴＨＦ（１００μl）及び水（５０μl）中の５−シクロプロピル−６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６２mg、１８４μmol）及び水酸化リチウム水和物（９．３mg、２２１μmol）の溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ／氷水（１×２０mL）に注ぎ、ｉ−ＰｒＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（６mg、１０％）を無色の液体として得、これは次の反応工程において使用するのに十分に純粋であった。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） メチル ２−（５−シクロプロピル−６−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）ピコリンアミド）−２−メチルプロパノアート
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸及び２−メチル−アラニンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例４ ｂと同様にして合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
メチル ２−（６−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−５−メチルピコリンアミド）−２−メチルプロパノアート
ａ） ６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＣＡＮ １７８４２１−２２−２）及び２，４−ジクロロアニリンを用いて、６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、実施例５ ｂと同様にして合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
出発物質として、６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用し、実施例５ ｃと同様にして、６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） メチル ２−（６−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−５−メチルピコリンアミド）−２−メチルプロパノアート
Figure 0006349360
出発物質として、６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸及び２−メチル−アラニンメチルエステルを使用し、実施例４ ｂと同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
２−［（６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
ａ） ６−シクロヘキセニル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、Ｈ２Ｏ（３０mL）中の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ １１９０−８７−４、３ｇ、６．４mol）、シクロヘキセニルボロン酸（ＣＡＮ ２１１９０−８７−４、０．８９ｇ、７．１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−塩化メチレン錯体（ＣＡＮ ９５４６４−０５−４、８mg、０．１３mmol）、炭酸カリウム（１．７８ｇ、１２．９mmol）の溶液を、１００℃に一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で抽出した。水層のｐＨを、１Ｎ塩酸の添加により５に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（０．８ｇ、３．９４mmol、６１．２％）を黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
エタノール（５０mL）中の６−シクロヘキセニル−ピリジン−２−カルボン酸（０．８ｇ、３．９４mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（２０％、０．１６ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱ガスし、数回、水素と交換した。混合物を、水素バルーン下、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをエタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を濃縮乾固した。粗標記化合物（０．６２ｇ、緑色の油状物）を、さらに精製することなく次の反応工程に用いた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ） ２−［（６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボン酸及び２−メチル−アラニンメチルエステルを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド
ａ） ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸
Figure 0006349360
水（５００mL）中の２−メチルアラニン（ＣＡＮ ６２−５７−７、３０．９ｇ、０．３mol）及び水酸化ナトリウム（２０ｇ、０．５mol）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（６１．４ｇ、０．３６mol）を氷水浴温度で加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２×８０mL）で洗浄し、次に水層を濃塩酸でｐＨ＝２に調整し、そして溶液を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗目的化合物（２６ｇ、３６％）を得、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた；ＭＳ：ｍ／ｅ ２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ） ベンジル １−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
ＤＭＦ（４００mL）中の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸（２０ｇ、０．０８４mol）、ＨＡＴＵ（ＣＡＮ １４８８９３−１０−１、４１．５６ｇ、０．１１mol）及びＮ−メチルモルホリン（ＣＡＮ １０９−０２−４、２５．５４ｇ、０．２５３mol）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。２，２−ジメトキシエタンアミン（ＣＡＮ ２２４８３−０９−６、９．７５ｇ、０．０９３mol）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を塩化メチレン（５００mL）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００mL）で希釈した。分離した後、有機層を５Ｎクエン酸溶液（５００mL）、ブライン（５００mL）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、黄色の油状物（２７ｇ、９９％）が残り、これをさらに精製することなく次の反応工程において用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.33 (m, 5H), 6.44 - 6.38 (b, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.34 - 4.33 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 8H), 2.06 - 2.03 (m, 6H)。
ｃ） ベンジル ２−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソエチルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
ＴＨＦ（２０mL）中のベンジル １−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（０．５２ｇ、１．６mmol）の溶液に、５Ｍ塩酸（１０mL）を加え、ＴＬＣが反応が完了したことを示すまで、混合物を室温で撹拌した。酢酸エチル（５０mL）を加え、相を分離した。有機層をブライン（４×３０mL）で洗浄してｐＨ＝６〜７にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物（０．４４５ｇ、１００％）を黄色の油状物として得、これを精製することなく次の工程においてそのまま用いた；ＭＳ：ｍ／ｅ ２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ベンジル ２−（オキサゾール−２−イル）プロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
塩化メチレン（５０mL）中のベンジル ２−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソエチルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート（２．２３ｇ、８mmol）の溶液を、塩化メチレン（１００mL）中のＰＰｈ３（３．１５ｇ、１２mmol）、Ｉ２（３．０５ｇ、１２mmol）及びＥｔ３Ｎ（２．４３ｇ、２４mmol）の新たに調製した溶液に加えた。得られた混合物をＴＬＣが反応が完了したことを示すまで、室温で撹拌した。次に、水（１５０mL）を加えた。有機層を５％重亜硫酸ナトリウム（１５０mL×２）、ブライン（１５０mL）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、黄色の油状物が残り、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物（０．６３ｇ、３０％）を無色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ ２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 1.74 (s, 6H)。
ｅ） α，α−ジメチル−２−オキサゾールメタンアミン
Figure 0006349360
エタノール（２０mL）中のベンジル ２−（オキサゾール−２−イル）プロパン−２−イルカルバマート（０．６３ｇ、２４mmol）と１０％パラジウム炭素（０．０６ｇ）の混合物を、水素バルーンに入れ、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣが、反応が完了したことを示した；それを濾過し、濃縮して、黄色の油状物（０．１ｇ、３３％）を得た；ＭＳ：ｍ／ｅ １２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, 1H, J=0.6 Hz), 7.02 (s, 1H), 2.56 (bs, 4H), 1.59 (s, 6H)。
ｆ） ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及びα，α−ジメチル−２−オキサゾールメタンアミン（ＣＡＮ １２１１５１９−７６−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
ａ） ３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（４０mL）中のジイソプロピルアミン（ＣＡＮ １８０−１８−９、２．４２ｇ、０．０２４mol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１０．４mL、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、２６mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−５０℃で３０分間反応させた。次に、ＴＨＦ（１０mL）中のテトラヒドロピラン−４−オン（ＣＡＮ ２９９４３−４２−８、２ｇ、０．０２０mol）を、上記の溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間反応させた。次に、ＴＨＦ（５０mL）中のトリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（ＣＡＮ ３７５９５−７４−７、７．８５ｇ、０．０２２mol）を、上記の溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をクエン酸（５０mL）及び水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、石油エーテル中の１％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．７ｇ、３mmol、１５．１％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6.05 - 6.03 (m, 1H), 4.17 (d, J=3 Hz, 2H), 3.78 (t, J=4.5 Hz, 2H), 2.38 (t, J=3 Hz, 2H)。
ｂ） ２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ（１０mL）中の３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（０．７ｇ、３．０mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（ＣＡＮ ３１８３−３４−３、０．８４ｇ、３．３mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−塩化メチレン錯体（ＣＡＮ ９５４６４−０５−４、０．０５ｇ、０．０６mmol）及び酢酸カリウム（０．８９ｇ、９．０mmol）の溶液を、８０℃に一晩加熱した。水（５０mL）を反応混合物に加え、次に酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９ｇ、石油エーテル中の１％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．３２ｇ、２mmol、５０．５％）を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.53 (s, 1H), 4.20 (t, J=3 Hz, 2H), 3.76 (t, J=6 Hz, 2H), 2.24 (dd, J1=6 Hz, J2=6 Hz, 2H), 1.28 (s, 12H)。
ｃ） ５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
乾燥塩化メチレン４００mL中の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＣＡＮ ２９６８２−１５−３、５０ｇ、０．２３mol）とｍ−ＣＰＢＡ（ＣＡＮ ９３７−１４−４、８０ｇ、０．４６mol）の混合物を、６０℃に２０時間加熱した。その後、混合物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。有機層をブライン（２×２００mL）で洗浄し、そして蒸発乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３００ｇ、石油エーテル中の１５％酢酸エチルで溶離する）により精製して、褐色の油状物を得た。褐色の油状物、５−ブロモ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン １−オキシド（３０ｇ、０．１３mol）を、三塩化ホスホリル（ＣＡＮ １００２５−８７−３、８０mL）に０℃で１時間かけて加え、次に混合物を９５℃に１時間加熱した。その後、混合物を蒸発乾固させ、残留物を水（５０mL）に溶解し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、そして有機層を蒸発乾固させて、生成物を白色の固体として得た（１９ｇ、５９％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
水素化ナトリウム（４．８３ｇ、０．１２mol）を、シクロプロパンメタノール（ＣＡＮ ２５１６−３３−８、３０ｇ）に０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物に、メチル ５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、１２．７５mmol）を加えた。得られた溶液を、９０℃に２時間加熱した。次に、混合物を蒸発乾固させ、残留物を水４０mLに溶解し、塩酸（３Ｎ）でｐＨ＝４に調整し、そして酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０mL）及びブライン（２×５０mL）で洗浄し、次に蒸発乾固させて、生成物を白色の固体として得た（２．５ｇ、７６．７％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１０mL）中の５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３００mg、１．１mmol）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２７８mg、１．３mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−塩化メチレン錯体（ＣＡＮ ９５４６４−０５−４、４５mg、０．０６mmol）及び炭酸ナトリウム（９６４mg、９．１mmol）の溶液を、１００℃に一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３０mL）で抽出し、１Ｎ塩酸の添加により、水層のｐＨを２に調整し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで６回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８ｇ、石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．１５ｇ、１mmol、４９．４％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸から出発して、実施例７ ｂに記載した手順と同様にして、標記化合物（０．１５ｇ、１mmol、９９％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ｇ） ２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸及び２−メチル−アラニンメチルエステルを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ ｆ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及び１−ピペリジンアミン（ＣＡＮ ２２１３−４３−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
ａ） tert−ブチル １−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
アセトニトリル（５００mL）中の２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸（ＣＡＮ：３０９９２−２９−１、２０ｇ、９８mmol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（ＣＡＮ ２４４２４−９９−５、２７．６７ｇ、１４７mmol）及びピリジン（４．６mL）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。アンモニア（１０mL）を２０分間滴下した。得られた反応混合物を４時間撹拌した。減圧下で大部分の溶媒を除去した後、固体を濾別し、そしてアセトニトリルで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、標記化合物（１７．５ｇ、８８％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２２５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｂ） tert−ブチル １−アミノ−２−メチル−１−チオキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
トルエン（２００mL）中のtert−ブチル １−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（１０ｇ、４９mmol）の混合物に、ローソン試薬（ＣＡＮ １９１７２−４７−５、１０ｇ、２５mmol）を加えた。懸濁液を９０℃に加熱し、６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ）により精製して、標記化合物を得た（６ｇ、５６％）；ＭＳ：ｍ／ｅ ２４１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｃ） α，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン
Figure 0006349360
酢酸（５０mL）中のtert−ブチル １−アミノ−２−メチル−１−チオキソプロパン−２−イルカルバマート（５．３１ｇ、２４mmol）、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（ＣＡＮ：７２５２−８３−７、５．１１ｇ、３０mmol）及びＴｓＯＨ（０．４９ｇ、３mmol）の混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル（５０mL）及び水（５０mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×５０mL）で洗浄した。次に、水相を凍結乾燥させて、標記化合物を褐色の固体として得た（２．１ｇ、６５％）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
ａ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１０mL）中の５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ ｄ、０．４ｇ、１．５mmol）、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（ＣＡＮ ３７６５８４−６３−３、０．２ｇ、１．８mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−塩化メチレン錯体（ＣＡＮ ９５４６４−０５−４、６０mg、０．０７mmol）及び炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１２mmol）の溶液を、１００℃に５時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル（３０mL）で抽出した。１Ｎ塩酸の添加により、水層をｐＨ＝２に調整し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５ｇ、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物（０．２３ｇ、１mmol、６０．３％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸及び２−メチル−アラニンメチルエステルを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
トルエン（５０mL）中の５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ ｄ、６００mg、２mmol）、ピロリジン（ＣＡＮ １２３−７５−１、１．５７ｇ ２２mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＮ ５２４０９−２２−０、２０２mg ０．２mmol）、rac−ＢＩＮＡＰ（ＣＡＮ ７６１８９−５５−４、２７５mg、０．４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２．８８mg ９mmol）の混合物を、窒素雰囲気で９５℃に２０時間加熱した。次に、混合物をメタノール（３０mL）で希釈し、濾過し、そして濾液を蒸発乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５ｇ、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、生成物を白色の固体として得た（０．２６ｇ ４５％）。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−ペンタノール（ＣＡＮ ７５３３−４０−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
（６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−メタノン
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４ ａ）及び１，１−ジオキシド−チオモルホリン（ＣＡＮ ３９０９３−９３−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
（６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−チオモルホリン−４−イル−メタノン
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４ ａ）及びチオモルホリン（ＣＡＮ １２３−９０−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−エチル）−アミド
ａ） ベンジル １−（２−ホルミルヒドラジニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
ＤＭＦ（２０mL）中の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸（実施例８ ａ、１．９ｇ、８mmol）、ＨＡＴＵ（ＣＡＮ １４８８９３−１０−１、３．９７ｇ、１０mmol）及びＮ−メチルモルホリン（ＣＡＮ １０９−０２−４、２．４３ｇ、２４mmol）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。次に、ヒドラジンカルボキシアルデヒド（ＣＡＮ ６２４−８４−０、０．５３ｇ、９mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル（３０mL）及び水（３０mL）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０mL）、塩酸（３０mL、１Ｍ）、ブライン（３０mL）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が黄色の油状物として残った（２．１ｇ、９４％）；ＭＳ：ｍ／ｅ ２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ベンジル ２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
アセトニトリル（２０mL）中のベンジル １−（２−ホルミルヒドラジニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（０．９ｇ、３mmol）とＰＰｈ３（ＣＡＮ ６０３−３５−０、１．２６８ｇ、５mmol）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（ＣＡＮ ７０８７−６８−５、１．２４９ｇ、１０mmol）及びヘキサクロロエタン（ＣＡＮ ６７−７２−１、０．９９１ｇ、４mmol）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル（３０mL）及び水（３０mL）で希釈した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。次に、残留した残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０ｇ、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、ＯＰＰｈ３及びＰＰｈ３を含んでいる標記化合物（１ｇ、純度３０％、３６％）を無色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ ２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） １−メチル−１−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−エチルアミン
Figure 0006349360
エタノール（３０mL）中のベンジル ２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルカルバマート（１ｇ、純度３０％）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｇ）の溶液を、水素バルーンに入れ、室温で一晩撹拌した。濾過後、それを濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の反応工程においてそのまま使用したが、ＯＰＰｈ３及びＰＰｈ３がまだ含んでいた；ＭＳ：ｍ／ｅ １２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及び１−メチル−１−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−エチルアミンを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及びシクロヘキサンアミン（ＣＡＮ １０８−９１−８）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及びアニリン（ＣＡＮ ６２−５３−３）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ピリジン−２−イルアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及び２−ピリジンアミン（ＣＡＮ ５０４−２９−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（ＣＡＮ ３８０４１−１９−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド
ａ） tert−ブチル−１−（１−（ジメチルアミノ）エチリデンアミノ）−２−メチル−１−チオキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
塩化メチレン（１０mL）中のtert−ブチル １−アミノ−２−メチル−１−チオキソプロパン−２−イルカルバマート（実施例１２ ｂ、０．２１８ｇ、１mmol）と１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（ＣＡＮ １８８７１−６６−４、０．１６ｇ、１．２mmol）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。次に、それを濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま用いた（０．２８ｇ、９８％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） tert−ブチル ２−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
エタノール（２０mL）中のtert−ブチル １−（１−（ジメチルアミノ）エチリデンアミノ）−２−メチル−１−チオキソプロパン−２−イルカルバマート（２．９ｇ、１０mmol）、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＣＡＮ ２９５０−４３−８、１．３７ｇ、１２mmol）、ピリジン（１．６ｇ、２０．２mmol）及びメタノール（４mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル（４０mL）及び水（４０mL）で希釈した。有機層をブライン（４０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物（２．５ｇ、９６％）を黄色の油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま用いた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） １−メチル−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−エチルアミン
Figure 0006349360
酢酸エチル（１０mL）中の飽和塩酸塩中のtert−ブチル ２−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパン−２−イルカルバマート（０．１５ｇ、０．５８mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、水（２０mL）を加えた。水相を酢酸エチル（２×２０mL）で洗浄した。次に、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）で水相をｐＨ＝９〜１０に調整し、そして酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物（０．０８ｇ、８７％）を黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及び１−メチル−１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−エチルアミンを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ジメチルカルバモイル−１−エチル−プロピル）−アミド
ａ） ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチルブタン酸
Figure 0006349360
３−アミノペンタン−３−カルボン酸（ＣＡＮ ２５６６−２９−２、２．０ｇ、１５．３mmol）を、ジオキサン（１００mL）と合わせて、無色の懸濁液を得た。水酸化ナトリウム（２２．７ml、２２．７mmol、１Ｎ）を０℃で１０分以内に滴下して、無色の溶液を得た。二炭酸ジ−tert−ブチル（ＣＡＮ ２４４２４−９９−５、６．７ｇ、３０．９mmol）を３回に分けて加えた。反応物を３０分間撹拌して、無色の懸濁液を得た。次に、ジオキサン（３０mL）を加え（より少ない溶媒を用いると濃い懸濁液が得られた）、そして混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。反応混合物を、真空下で５０mLの容量に濃縮し、そして水２００mLに注いだ。次に、混合物を酢酸エチル（３×８０ml）で洗浄した。水層を合わせ、２Ｎ塩酸を加えてｐＨを２に調整し、そして混合物を酢酸エチル（３×６０mL）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物（１．０ｇ、２８％）を得た。
ｂ） tert−ブチル ３−（ジメチルカルバモイル）ペンタン−３−イルカルバマート
Figure 0006349360
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチルブタン酸（（２００mg、０．８７mmol）、ＨＡＴＵ（ＣＡＮ １４８８９３−１０−１、６６０mg、１．７４mmol）及びトリエチルアミン（ＣＡＮ １２１−４４−８、２６０mg、２．６１mmol）を、ＤＭＦ（１０mL）中のジメチルアミン塩酸塩（ＣＡＮ ５０６−５９−２、１１７mg、１．７４mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０mL）に加え、酢酸エチル（３０mL）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、生成物を得た（１２０mg、５３．７％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ） ２−アミノ−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド塩化水素
Figure 0006349360
tert−ブチル ３−（ジメチルカルバモイル）ペンタン−３−イルカルバマート（０．１２ｇ、０．４７mmol）を、酢酸エチル（５mL）中の飽和塩酸塩溶液に加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧により除去して、粗生成物を得た（０．１ｇ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ジメチルカルバモイル−１−エチル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミドを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例７ ｂ）及び１−ピペリジンアミン（ＣＡＮ ２２１３−４３−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：２８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
［５−メチル−６−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
ａ） ５−メチル−２−ピリジンカルボン酸 １−オキシド
Figure 0006349360
ｍ−ＣＰＢＡ（ＣＡＮ ９３７−１４−４、５．０ｇ、２９．２mmol）を、塩化メチレン（５０mL）中の５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ ４４３４−１３−３、２．０ｇ、１４．６mmol）の溶液に加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０mL）でクエンチし、そして混合物を塩化メチレン（３×６０mL）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮し、黄色の固体を得、これをエーテル（５×２０mL）で洗浄して、生成物を得た（０．９ｇ、４０．３％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
５−メチル−２−ピリジンカルボン酸 １−オキシド（０．９ｇ、５．８８mmol）を、三塩化ホスホリル（３０mL）に加えた。混合物を１０５℃で３時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷まし、氷水にゆっくり加え、そして塩化メチレン（４×３０mL）で抽出した。有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た（０．８５ｇ、８４．３％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−メチル−６−スルホ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（０．８５ｇ、４．９７mmol）及び亜硫酸ナトリウム（ＣＡＮ ７７５７−８３−７、１．５ｇ、１１．９mmol）を、水（３mL）及びエタノール（３mL）に加えた。混合物を密閉管中で１８０℃に４時間加熱した。その後、混合物を室温に冷ますと、固体が沈殿し、濾過により除去した。濾液を濃縮し、そして水（２０mL）に加えた。水相を酢酸エチル（２×２０mL）で洗浄した。その後、水相を２Ｎ塩酸でｐＨ＝２に調整した。水を真空下で除去して、生成物を固体として得た（１．２ｇ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ５−メチル−６−スルホ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
メタノール（２０mL）中の５−メチル−６−スルホ−ピリジン−２−カルボン酸（０．８ｇ、３．６９mmol）の混合物に、ジオキサン（８mL）中の４Ｎ塩化水素を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。不溶解固体を濾別し、そして濾液を濃縮して、生成物を黄色の固体として得た０．５ｇ；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ５−メチル−６−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
５−メチル−６−スルホ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３４０mg、１．４７mmol）、塩化チオニル（ＣＡＮ ７７１９−０９−７、１mL）及びＤＭＦ １滴を、塩化メチレン（１０mL）に加え、そして混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、そして塩化メチレン（１０mL）中のピペリジン（ＣＡＮ １１０−８９−４、１．０ｇ、１２mmol）を、上記の混合物に加えた。溶媒を真空下で除去し、そして粗生成物を分取ＨＰＬＣ（石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、生成物を得た（５３mg、１２％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ５−メチル−６−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
ジオキサン（２mL）中の５−メチル−６−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５３mg、０．１７８mmol）を、水（２mL）中の水酸化リチウム一水和物（ＣＡＮ １３１０−６６−３、０．１ｇ、２．３８mmol）の溶液に加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水（１０mL）を加え、そしてｐＨを１Ｎ塩酸で３に調整した。混合物を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、生成物を得た（３６mg、７１％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｇ） ［５−メチル−６−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
Figure 0006349360
出発物質として、５−メチル−６−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸及びピペリジン（ＣＡＮ １１０−８９−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及びテトラヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ピラン−４−アミン（ＣＡＮ ８９５８４−０６−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
２−［（６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４ ａ）及び２−メチル−アラニンメチルエステルを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−エチル］−アミド
ａ） １−メチル−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミン
Figure 0006349360
０℃で、塩化メチレン（２５mL）中の（Ｅ）−アセトアルデヒドオキシム（ＣＡＮ １０７−２９−９、１．０ｇ、１６．９mmol）、２−メチルブタ−３−イン−２−アミン（ＣＡＮ ２９７８−５８−７、１．４ｇ、１６．９mmol）及びトリエチルアミン（ＣＡＮ １２１−４４−８、０．１７ｇ、１．６９mmol）の溶液に、５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％、４２．６ｇ）を３時間かけて加えた。反応物を４℃に温め、そして撹拌を５時間続けた。有機層を分離し、そして水層を塩化メチレン（５０mL）で抽出した。合わせた塩化メチレン抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０mL）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して、黄色の油状物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル ３０ｇ、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、生成物を黄色の固体として得た（０．１ｇ、４．２％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及び１−メチル−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミンを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：３５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及び２−アミノ−２−エチル−１−ブタノール（ＣＡＮ １９７９２−５２−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（ＣＡＮ １２０８１１−３２−７）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１
（６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４ ａ）及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（ＣＡＮ １７４−７８−７）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、トルエン（５０mL）中の５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ ｄ、０．４ｇ、１．５mmol）、２−メチルピロリジン（ＣＡＮ ７６５−３８−８、１８８mg、２．２mmol）、Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＣＡＮ ７６１８９−５５−４、１８３mg、０．３mmol）、トリス−（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（ＣＡＮ ５１３６４−５１−３、１３５mg、０．１５mmol）及び炭酸セシウム（１．９ｇ、６mmol）の溶液を、９０℃に一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０mL）に溶解し、酢酸エチル（３０mL）で抽出し、水層のｐＨを、１Ｎ塩酸の添加により２に調整し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、石油エーテル中の５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．１５ｇ、３６．９％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
ａ） tert−ブチル ２−シアノプロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
塩化メチレン（１５０mL）中のtert−ブチル １−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（実施例１２ ａ、１２．５ｇ）及びトリエチルアミン（ＣＡＮ １２１−４４−８、２９ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（ＣＡＮ ４０７−２５−０、２７．２ｇ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温に温め、そして４時間撹拌した。その後、混合物を水、５Ｎクエン酸及びブラインで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物（１１ｇ、９７％）を黄色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｂ） （Ｚ）−tert−ブチル １−アミノ−１−（ヒドロキシイミノ）−２−メチルプロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
炭酸カリウム（３．６４ｇ）を水（１２mL）に溶解し、そして塩化ヒドロキシルアンモニウム（ＣＡＮ：５４７０−１１−１、１．７ｇ、 mmol）を加えた。エタノール（４２mL）中のtert−ブチル ２−シアノプロパン−２−イルカルバマート（４．８４ｇ、２６mmol）の溶液を加え、そして得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチル（２０mL）で希釈した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗生成物（５ｇ、８７．６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） tert−ブチル ２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
ＤＭＦ（５０mL）中の酢酸（１．８ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＡＮ ５３０−６２−１、４．８６５ｇ、 mmol）を加えた。溶液を周囲温度で０．５時間撹拌した。（Ｚ）−tert−ブチル １−アミノ−１−（ヒドロキシイミノ）−２−メチルプロパン−２−イルカルバマート（６．０７ｇ）を加え、反応混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、黄色の油状物が残り、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物（５．３８ｇ、８０％）を無色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｄ） α，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン
Figure 0006349360
tert−ブチル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イルカルバマート（５．３８ｇ）を、塩酸塩で飽和した酢酸エチル（３０mL）に溶解し、そして室温で１時間撹拌した。次に、水（５０mL）を加えた。水相を酢酸エチル（２×３０mL）で洗浄し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを９〜１０に調整した。溶液を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物（１．７ｇ、５４％）が無色の油状物として残った；ＭＳ：ｍ／ｅ １４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４ ａ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ ｆ）及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド
ａ） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸
Figure 0006349360
３−アミノ−３−メチルブタン酸（ＣＡＮ ６２５−０５−８、２．０ｇ、１７mmol）を、ジオキサン（６０mL）と合わせて、無色の懸濁液を得た。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１７．０mL、１７．０mmol）を１０分以内に０℃で滴下した。ジ−tert−ブチルジカルボナート（４．８ｇ、２２．２mmol）を３回に分けて加えた。反応物を３０分間撹拌して、無色の懸濁液を得た。次に、ジオキサン（３０mL）を加え（より少ない溶媒を用いると濃い懸濁液が得られた）、そして混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。反応混合物を真空下で５０mLの容量に濃縮し、そして水２００mLに注いだ。次に、混合物を酢酸エチル（３×８０ml）で洗浄した。水層を合わせ、２Ｎ ＨＣｌを加え、そしてｐＨを２に調整した後、混合物を酢酸エチル（３×６０mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、生成物を得た（２．７ｇ、７２．９％）。
ｂ） tert−ブチル ２−メチル−４−モルホリノ−４−オキソブタン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２．７ｇ、１２．４mmol）、ＨＢＴＵ（ＣＡＮ ９４７９０−３７−１、６．１ｇ、１６．１mmol）及びトリエチルアミン（ＣＡＮ １２１−４４−８、２．５ｇ、２４．８mmol）を、塩化メチレン（５０mL）中のモルホリン（ＣＡＮ １１０−９１−８、２．２ｇ、２４．８mmol）の溶液に加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。塩酸塩水溶液（１Ｎ、５０mL）を加え、そして混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、生成物を得た（２．１ｇ、５９％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ３−アミノ−３−メチル−１−モルホリノブタン−１−オン塩酸塩
Figure 0006349360
tert−ブチル ２−メチル−４−モルホリノ−４−オキソブタン−２−イルカルバマート（０．５ｇ、１．７mmol）を、酢酸エチル（２０mL）中の飽和塩化水素溶液に溶解した。混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧により除去して、粗生成物を得た（０．５５ｇ）。
ｄ） １，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン
Figure 0006349360
ＴＨＦ（１Ｍ、６mL、６mmol）中の３−アミノ−３−メチル−１−モルホリノブタン−１−オン（０．５５ｇ、２．９６mmol）とボランを一緒に混合した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＨＦ（６mL）中のさらに別のボランを加え、混合物をさらに１日撹拌した。メタノール（５mL）を加え、溶媒を真空下で除去した。水（２０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。ＬＣ−ＭＳが水相中でまだ生成物を示したので、塩化メチレン（２×２０mL）で次に抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た（０．０９ｇ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４ ａ）及び１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド
ａ） ５−メチル−２−ピリジンカルボニトリル
Figure 0006349360
ＤＭＳＯ（１５mL）中の２−フルオロ−５−メチルピリジン（ＣＡＮ：２３６９−１９−９、１０ｇ、９０mmol）及びシアン化ナトリウム（８．８ｇ、１８０mmol）の溶液を、１５０℃に４８時間加熱した。次に、水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、そして合わせた抽出物を、次亜塩素酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、石油エーテル中の１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３．２ｇ、２７mmol、３０．１％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006349360
ｍ−ＣＰＢＡ（ＣＡＮ ９３７−１４−４、０．５８ｇ、３．４mmol）を、バッチで塩化メチレン（６０mL）中の５−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（３ｇ、２５mmol）の溶液に室温で加え、そして反応混合物を６０℃に一晩加熱した。次に、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（３×５０mL）及びブライン（３×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３５ｇ、石油エーテル中の５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２．６ｇ、１９mmol、７７．６％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−クロロ−５−メチルピコリノニトリル
Figure 0006349360
５−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（２．６ｇ、１９mmol）を、バッチでオキシ塩化リン（ＣＡＮ １００２５−８７−３、２０mL）に０℃で加えた。反応混合物を９０℃に２時間加熱した。次に、揮発物を除去し、そして残留した残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０ｇ、石油エーテル中の１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．６ｇ、１０mmol、５４．１％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
水素化ナトリウム（ＣＡＮ ７６４６−６９−７、１．２４ｇ、３７mmol）を、バッチでシクロプロパンメタノール（ＣＡＮ ２５１６−３３−８、２０mL）の溶液に加え、そして反応混合物を周囲温度で３０分間反応させた。次に、６−クロロ−５−メチルピコリノニトリル（１．１ｇ、７．２mmol）を、上記の反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃に一晩加熱し、水でクエンチし、そして蒸発させた。残留物を水に溶解し、酢酸エチル（５０mL）で抽出し、水層のｐＨを、１Ｎ塩酸の添加により２に調整し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、石油エーテル中の５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１ｇ、５mmol、６７％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−Ｎ，２−ジメチル−プロパンアミド（ＣＡＮ １０６９１４−０７−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド
ａ） ６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、水（５０mL）中の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ：２１１９０−８７−４、１ｇ、４．９mmol）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（実施例９−ｄ、１．１ｇ、５．４mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−塩化メチレン錯体（ＣＡＮ ９５４６４−０５−４、０．０８ｇ、０．１mmol）及び炭酸カリウム（１．３７ｇ、１０mmol）の溶液を、１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で抽出し、水層のｐＨを、１Ｎ塩酸の添加により２に調整し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（０．３ｇ、１．５mmol、２９．５％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸及び１０％ Ｐｄ／Ｃを使用し、実施例７ ｂと同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸及び１−ピペリジンアミン（ＣＡＮ ２２１３−４３−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
ａ） （Ｓ）−tert−ブチル １−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
アセトニトリル（２００mL）中の（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（ＣＡＮ ８９４８３−０６−７、１０ｇ、４４mmol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（ＣＡＮ：２４４２４−９９−５、１４．２８ｇ、６６mmol）及びピリジン（２．４mL）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。アンモニア（１０mL）を２０分間滴下した。得られた反応混合物を、４時間撹拌した。減圧下での大部分の溶媒の除去の間に、生成物が沈殿し、そして固体を濾別し、アセトニトリル（２０mL）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、標記化合物（７．７３ｇ、７８％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２５１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｂ） （Ｓ）−tert−ブチル １−シアノ−２−シクロプロピルエチルカルバマート
Figure 0006349360
塩化メチレン（５０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル １−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（３．７ｇ、１６mmol）及びトリエチルアミン（６．５５ｇ、６５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（６．８１ｇ、３２mmol）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温に温め、そして４時間撹拌した。混合物を水（１５０mL）、クエン酸（１５０mL、５Ｍ）及びブライン（１５０mL）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、生成物（３．３１ｇ、９７％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２３３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｃ） （Ｓ，Ｚ）−tert−ブチル １−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
炭酸カリウム（２．１８ｇ、１６mmol）を水（８mL）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ、１６mmol）を加えた。エタノール（２４mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル １−シアノ−２−シクロプロピルエチルカルバマート（３．３１ｇ、１６mmol）の溶液をそれに加え、そして得られた反応混合物を７２時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル（２０mL）で溶解し、そして次に濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得た（３．６１ｇ、９４％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） （Ｓ）−tert−ブチル ２−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチルカルバマート
Figure 0006349360
ＤＭＦ（５mL）中の酢酸（０．２２４ｇ、４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．６ｇ、４mmol）を加え、そして混合物を室温で０．５時間撹拌した。（Ｓ，Ｚ）−tert−ブチル １−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イルカルバマート（０．８４ｇ、３mmol）を加え、混合物を１２０℃に加熱し、そして４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物（０．５ｇ；５４％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２９０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｅ） （Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン
Figure 0006349360
飽和塩酸（１０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル ２−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチルカルバマート（０．５ｇ、２mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、水（２０mL）を加えた。水相を酢酸エチル（２×２０mL）で洗浄し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝９〜１０に調整した。次に、それを酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を白色の固体として得た（０．２５ｇ、８０％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ １６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミンを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
（５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−メタノン
ａ） ５−シクロペンテニル−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ ｄ、１．０ｇ、４mmol）、２−シクロペンテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＮ ２８７９４４−１０−９、０．８６ｇ、４mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−塩化メチレン錯体（ＣＡＮ ９５４６４−０５−４、１５０mg ０．１８mmol）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、１６mL）の混合物を、ＤＭＦ（１０ml）に加えた。混合物を１００℃に一晩加熱し；次に溶液を水（１５mL）で希釈し、酢酸エチル（３０mL）で抽出し、水層を塩酸（３Ｎ）によりｐＨ＝３．０に調整し、そして酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００mL）及びブライン（８０mL）で洗浄し、そして蒸発乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８ｇ、石油エーテル中の１５％酢酸エチルで溶離する）により精製して、生成物（０．８５ｇ、８９％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
水素雰囲気下、エタノール３０mL中の５−シクロペンテニル−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（０．９５ｇ、４mmol）、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、０．２ｇ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、生成物（０．７６ｇ、７９％）を白色の固体として得た。生成物を、次の工程にそのまま用いた；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） （５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−メタノン
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び１，１−ジオキシド−チオモルホリン（ＣＡＮ ３９０９３−９３−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３９ ｂ）及び２−アミノ−Ｎ，２−ジメチル−プロパンアミド（ＣＡＮ １０６９１４−０７−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（実施例３３ ｄ、ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド
ａ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
トルエン／水（２０／１ｖ／ｖ、３０mL）中の５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ ｄ、１．５ｇ、５．５mmol）、シクロプロピルボロン酸（ＣＡＮ ４１１２３５−５７−９、０．５７ｇ、７mmol）、二酢酸パラジウム（ＣＡＮ ３３７５−３１−３、６２mg、０．２８mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＣＡＮ ２６２２−１４−２、１５４mg、０．１mmol）及びリン酸カリウム（４．１ｇ、１９mmol）の混合物を、１００℃に一晩加熱した。その後、混合物を蒸発乾固させ、水３０mLに溶解し、酢酸エチル（３０mL）で抽出し、そして有機層を落とした。水層をｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（２×３０mL）で抽出し、この有機層を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、石油エーテル中の１５％酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物（０．９６ｇ、７５％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び１−ピペリジンアミン（ＣＡＮ ２２１３−４３−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び２−アミノ−Ｎ，２−ジメチル−プロパンアミド（ＣＡＮ １０６９１４−０７−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（４−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ １３５４３２−７７−８）及び１−ピペリジンアミン（ＣＡＮ ２２１３−４３−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３６ ｄ）及び１−ピペリジンアミン（ＣＡＮ ２２１３−４３−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
［６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル］−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−メタノン
ａ） ５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＣＡＮ ２９６８２−１５−３、２．１６ｇ、０．０１mol）、シクロプロピルボロン酸（ＣＡＮ ４１１２３５−５７−９、０．９ｇ、０．０１mol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＮ ５２４０９−２２−０、０．２ｇ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＣＡＮ １６１２６５−０３−８、０．３ｇ）及び炭酸セシウム（ＣＡＮ ５３４−１７−８、３．３ｇ、０．０１mol）を、１．４−ジオキサン（４０mL）に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、そして濃縮した。残留物を水（２０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、生成物（０．８ｇ、４５％）を得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ １７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−シクロプロピル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．８ｇ、５mmol）及びｍ−ＣＰＢＡ（ＣＡＮ ９３７−１４−４、１．２ｇ、７mmol）を、塩化メチレン（１５mL）に加えた。混合物を、６０℃で６時間撹拌した。その後、混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチルで溶離する）により精製して、生成物を得た（０．３ｇ、３４％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ １９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−ブロモ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
５−シクロプロピル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３ｇ、２mmol）を、オキシ臭化リン（ＣＡＮ ７７８９−５９−５、５ｇ、１７mmol）に加えた。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。その後、反応溶液を水（３０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２０％、石油エーテル中の酢酸エチル）により精製して、生成物を得た（０．１ｇ、２５％）；ＭＳ：（ＥＩ）ｍ／ｅ ２５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
６−ブロモ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１ｇ、０．４mmol）、３−クロロフェニルボロン酸（ＣＡＮ ６３５０３−６０−６、０．０８ｇ、０．５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド塩化メチレン付加物（ＣＡＮ ９５４６４−０５−４、５０mg）及び炭酸セシウム（ＣＡＮ ５３４−１７−８、０．２ｇ、０．６mmol）を、１，４−ジオキサン（１０mL）に窒素雰囲気下で加えた。混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。その後、混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５ｇ、石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製して、生成物を得た（８０mg、７１％）；ＭＳ：（ＥＩ）ｍ／ｅ ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（８０mg、０．２８mmol）及び水酸化ナトリウム（ＣＡＮ １３１０−７３−２、３０mg）を、水（１０mL）に加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その後、ｐＨを１Ｍ塩酸で３に調整し、混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、生成物を得た（６０mg、７８％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ［６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル］−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−メタノン
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸及び１，１−ジオキシド−チオモルホリン（ＣＡＮ ３９０９３−９３−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｅ ３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド
ａ） ５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006349360
２−フルオロ−５−メチルピリジン（ＣＡＮ ２３６９−１９−９、５０ｇ、９０mmol）及びシアン化ナトリウム（ＣＡＮ １４３−３３−９、７０ｇ、１．４３mol）を、ＤＭＳＯ（２００mL）に溶解し、混合物を１５０℃で３日間撹拌した。混合物を室温に冷まし、氷水（２００mL）を加え、そして生成物を、濾過及び乾燥により赤色の固体として得た（２６．５ｇ、５０％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ １１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006349360
過酸化水素（ＣＡＮ ７７２２−８４−１、３０％、３０mL）を、酢酸（３０mL）中の５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（３．０ｇ、２５mmol）の溶液に加え、そして混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧により除去して、粗生成物を得た（３．０ｇ、８８％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ １３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006349360
５−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例３６ ｂ、１．５ｇ、１１mmol）とオキシ三臭化リン（ＣＡＮ ７７８９−５９−５、１０ｇ）を一緒に混合した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。氷水を加え、混合物を酢酸エチル（１０mL）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た（１．０ｇ、４１．６％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ １９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
６−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ、５．０mmol）を、水（２０mL）中の水酸化ナトリウム（０．３ｇ、７mmol）の溶液に加え、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。その後、混合物をｐＨ＝３に調整し、そして酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、生成物を得た（０．７ｇ、６３．８％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
３−クロロフェニルボロン酸（ＣＡＮ ６３５０３−６０−６、０．６１ｇ、３．９mmol）、１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−塩化メチレン錯体（ＣＡＮ ９５４６４−０５−４、５３mg、０．０６５mmol）及び炭酸カリウム（ＣＡＮ ５８４−０８−７、０．５４ｇ、３．９mmol）を、水（３０mL）中の６−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（０．７ｇ、３．２mmol）の溶液に加えた。混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をｐＨ＝３に調整し、そして混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、生成物を得た（０．５５ｇ、５６．９％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸及びα，α−ジメチル−２−オキサゾールメタンアミン（ＣＡＮ １２１１５１９−７６−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５０
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４９ ｅ）及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４９ ｅ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イル−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４９ ｅ）及び１−ピペリジンアミン（ＣＡＮ ２２１３−４３−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３９ ｂ）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３８ ｅ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３９ ｂ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０、実施例３３ ｄ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３９ ｂ）及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−チアゾール−２−イル−ブチル）−アミド
ａ） （Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸
Figure 0006349360
１，４−ジオキサン（２００mL）中のＬ−ロイシン（ＣＡＮ：６１−９０−５、８ｇ、０．０６１mmol）の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、８．５mL）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（１７．５ｇ、８０mmol）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で洗浄した。水相をｐＨ＝２〜３に調整し、次に酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、生成物（６．７５ｇ、４８％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （Ｓ）−tert−ブチル １−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
ＣＨ３ＣＮ（５０mL）中の（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸（１．８ｇ）、二炭酸ジ−tert−ブチル（ＣＡＮ：２４４２４−９９−５、１２mmol）及びピリジン（３mL）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。水酸化アンモニウム溶液（２５％〜２８％ ＮＨ３、１５mL）を３０分間滴下した。得られた反応混合物を一晩撹拌した。溶媒の除去の間に、生成物が沈殿し、濾過により回収し、そして乾燥させて。目的化合物を白色の固体として得た（１．５５ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２５３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｃ） （（Ｓ）−３−メチル−１−チオカルバモイル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006349360
トルエン（２０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル １−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバマート（１．８ｇ、８mmol）及びローソン試薬（１．５８ｇ、４mmol）の混合物を、９０℃で２．５時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０ｇ、酢酸エチル／ＭｅＯＨ、２０／１）により精製して、標記化合物（１．３８ｇ、７２％）を黄色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ ２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） （Ｓ）−α−（２−メチルプロピル）−２−チアゾールメタンアミン アセタート
Figure 0006349360
酢酸（２０mL）中の（（Ｓ）−３−メチル−１−チオカルバモイル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．３８ｇ、６mmol）、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（ＣＡＮ：７２５２−８３−７、１．１４ｇ、７mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（５０mg）の混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル（２０mL）及び水（２０mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×２０mL）で洗浄し、そして凍結乾燥させて、褐色の固体を得た（０．６ｇ、６３％）；ＭＳ：ｍ／ｅ １７１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｅ） ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−チアゾール−２−イル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及び（Ｓ）−α−（２−メチルプロピル）−２−チアゾールメタンアミンを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３６ ｄ）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３８ ｅ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
ａ） ５−クロロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
塩化メチレン（２００ml）中の５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ ８６８７３−６０−１、６．３ｇ、０．０４mol）及びｍ−ＣＰＢＡ（ＣＡＮ ９３７−１４−４、２０．７ｇ、０．１２mol）の混合物を、４０℃で一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００ｇ、最初に石油エーテル／酢酸エチル ４／１、次にメタノール／酢酸エチル １／１）により精製して、標記化合物（６．５ｇ、９４％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
５−クロロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３．５ｇ、２０mmol）を、三臭化酸化リン（ＣＡＮ ７７８９−５９−５、３０ｇ）に８０℃で加え、２時間撹拌した。混合物を水（１００mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物（１．１２ｇ、２３％）を灰色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、６−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（０．３８ｇ、１．６mmol）、３−クロロフェニルボロン酸（ＣＡＮ ６３５０３−６０−６、０．３３ｇ、２．１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−塩化メチレン錯体（ＣＡＮ ９５４６４−０５−４、３０mg）及び炭酸セシウム（ＣＡＮ ５３４−１７−８、１．６ｇ、４．８mmol）を、ＤＭＦ（３０mL）に加えた。混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、最初に石油エーテル／酢酸エチル ４／１、次にメタノール／塩化メチレン １／１０）により精製して、標記化合物（０．１４ｇ、３２％）を褐色の固体として得た：ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
ａ） （Ｓ）−tert−ブチル １−アミノ−３−シクロプロピル−１−チオキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
トルエン（６０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル １−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（実施例３８ ａ、６．７ｇ、２９mmol）とローソン試薬（ＣＡＮ １９１７２−４７−５、６．０６ｇ、１５mmol）の混合物を、９０℃で２．５時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、酢酸エチル中の５％メタノールで溶離する）により精製して、標記化合物（５．１ｇ、７１％）を黄色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｂ） （Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチルアミンアセタート
Figure 0006349360
実施例５６ ｄに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−tert−ブチル １−アミノ−３−シクロプロピル−１−チオキソプロパン−２−イルカルバマートから出発して、標記化合物を黄色の油状物として得た（０．７５ｇ、３１％）；ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ｆ）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチルアミンを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチルアミン（実施例５９ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド
ａ） ４−クロロブタンアミド
Figure 0006349360
ＴＨＦ（１００mL）中の４−クロロブタノイルクロリドの溶液（ＣＡＮ ４６３５−５９−０、２０ｇ、１４０mmol）を、水酸化アンモニウム（１００mL）に０℃で滴下し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（６×３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、精製することなく次の工程にそのまま用いた。1H-NMR (d6-DMSO): δ 7.32 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 2.38 (t, J=7 Hz, 1H), 2.20 (t, J=7 Hz, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 2H)。
ｂ） ピロリジン−２−オン
Figure 0006349360
ＴＨＦ（５０mL）中の４−クロロブタンアミド（４．４ｇ、３６mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（ＣＡＳ ８６５−４７−４、８．１ｇ、７２mmol）の溶液を、室温で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そしてフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、石油エーテル中の０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（２．７ｇ）を無色の油状物として得た。1H-NMR(d6-DMSO): δ 6.64 (s, 1H) 3.38 (t, J=6 Hz, 2H), 2.28 - 2.25 (m, 2H), 2.17 - 2.14 (m, 2H)。
ｃ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（１００mL）中のピロリジン−２−オン（３７５mg、４．４mmol）、ジメチルビスジフェニル−ホスフィノキサンテン（ＣＡＳ １６１２６５−０３−８、１２７mg、２．４mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＳ ５１３６４−５１−３、６７mg、０．１mmol）及び炭酸セシウム（ＣＡＳ ５３４−１７−８、１．８ｇ、６mmol）を、５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ ｄ、１ｇ、４mmol）の溶液に加え、そして反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水に溶解し、そして酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。水層を塩酸塩水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝２に調整し、得られた沈殿物を濾過により回収し、そして乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、所望の生成物（６００mg）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸及びα，α−ジメチル−２−オキサゾールメタンアミン（ＣＡＮ １２１１５１９−７６−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３６ ｄ）及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−アミド
ａ） １−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１−メチル−エチルアミン
Figure 0006349360
エタノール（２０mL）中のベンジル ２−（オキサゾール−２−イル）プロパン−２−イルカルバマート（実施例８ ｄ、０．６３ｇ）とパラジウム担持炭（１０％ｗ／ｗ、０．０６ｇ）の混合物を、水素バルーンに入れ、そして室温で２時間撹拌した。ＴＬＣが、反応が完了したことを示した；それを濾過し、そして濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た（０．１ｇ、３３％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４ ａ）及び１−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１−メチル−エチルアミンを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−チアゾール−２−イル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３６ ｄ）及び（Ｓ）−α−（２−メチルプロピル）−２−チアゾールメタンアミン（実施例５６ ｄ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３６ ｄ）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチルアミン（実施例５９ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５８ ｃ）及び１−ピペリジンアミン（ＣＡＮ ２２１３−４３−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ ｅ）及び２−アミノ−Ｎ，２−ジメチル−プロパンアミド（ＣＡＮ １０６９１４−０７−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ １２４８０７７−０５−５）及び１−ピペリジンアミン（ＣＡＮ ２２１３−４３−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
ａ） ６−クロロ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、トルエン（５０mL）中のメチル ５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例９ ｃ、２ｇ、８mmol）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＮ ２８８３１５−０３−７、１ｇ、８mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＮ ５１３６４−５１−３、０．１６ｇ、０．１６mmol）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＣＡＮ ７６１８９−５５−４、０．１９ｇ、０．３２mmol）及び炭酸セシウム（３．９ｇ、１２mmol）の混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。濃縮後、残留物を水（５０mL）と酢酸エチル（４０mL）に分配し、水相を酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、石油エーテル中の１０％酢酸エチル）により精製して、目的化合物（０．４４ｇ、２１％）を明黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
水素化ナトリウム（０．２９ｇ、８．４mmol）を、ＤＭＦ（３mL）中のシクロプロピルメタノール（ＣＡＮ ２５１６−３３−８、０．３６ｇ、５mmol）の溶液に少量ずつ加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。６−クロロ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４４ｇ、１．６８mmol）を、混合物に加え、そして得られた溶液を１１０℃で一晩撹拌した。濃縮後、水（２０mL）を残留物に加え、そして溶液を塩酸塩水溶液（６Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、目的化合物を得た（０．０７ｇ、１４％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
ａ） tert−ブチル ３−（メチルカルバモイル）ペンタン−３−イルカルバマート
Figure 0006349360
ＤＭＦ（１０mL）中の２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチルブタン酸（実施例２３ ａ、４００mg ２mmol）、ＨＢＴＵ（ＣＡＮ ９４７９０−３７−１、１．３ｇ、３mmol）、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｇ、７mmol）の混合物を、３０分間撹拌し、次にメタンアミン塩酸塩（ＣＡＮ ５９３−５１−１、２６０mg、６mmol）を、混合物に加え、そして溶液を一晩撹拌した。その後、溶液を水（２０mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機層を水（３×５０mL）及びブライン（６０mL）で洗浄し、次に蒸発乾固させた。明黄色の固体として得られた粗生成物（０．１８ｇ、４５％）を、次の工程にそのまま用いた。
ｂ） ２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド
Figure 0006349360
酢酸エチル中の飽和塩酸塩１０ml中のtert−ブチル ３−（メチルカルバモイル）ペンタン−３−イルカルバマート（０．１８ｇ、０．７４mmol）の混合物を、室温で６０分間撹拌した。次に、溶液を蒸発乾固させて、生成物（８０mg、７５％）を明黄色の固体として得た；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４９ ｅ）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミドを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ ｅ）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２
６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド
ａ） tert−ブチル ２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
アセトニトリル（１０mL）中の（Ｚ）−tert−ブチル １−アミノ−１−（ヒドロキシイミノ）−２−メチルプロパン−２−イルカルバマート（実施例３３ ｂ、２ｇ、９．２mmol）の溶液に、トリエトキシメタン（ＣＡＮ １２２−５１−０、４．８mL）及びトリフルオロ酢酸（ＣＡＮ ７６−０５−１、０．１mL）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、そして一晩撹拌した。反応混合物を、メタノール（１０mL）及び水（１０mL）に加えた。溶媒の蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０ｇ、石油エーテル中の３０％〜５０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、目的生成物を得た（０．６６８ｇ、３２％）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） １−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチルアミン塩酸塩
Figure 0006349360
tert−ブチル ２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イルカルバマート（０．６６８ｇ、２．９mmol）を、塩酸塩（１０mL）で飽和した酢酸エチルに溶解し、そして室温で０．５時間撹拌した。次にそれを濃縮して、生成物を得た（０．４５ｇ、９４％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及び１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチルアミン（ＣＡＮ １１５３７５７−４１−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチルアミン（ＣＡＮ １１５３７５７−４１−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
ａ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、トルエン（８mL）中のアゼチジン−３−オール（ＣＡＮ ４５３４７−８２−８、２００mg、３mmol），（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＣＡＳ ９８３２７−８７−８、１１４mg、０．１８５mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＳ ５１３６４−５１−３、８５mg、０．１mmol）及び炭酸セシウム（ＣＡＳ ５３４−１７−８、１．８mg、５．５５mmol）の混合物に、５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ ｄ、５００mg、１．８５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を水に溶解し、酢酸エチル（１×３０mL）で抽出した。水層を、１Ｎ塩酸の添加によりｐＨ＝２に調整し、得られた沈殿物を濾過により回収し、固体を凍結乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、石油エーテル中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（１８０mg）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６
６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（４−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ １３５４３２−７７−８）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１，１−ジオキシド−イソチアゾリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
ａ） ３−クロロプロパン−１−スルホンアミド
Figure 0006349360
アンモニアガスを、塩化メチレン（１００mL）中の３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（ＣＡＮ １６３３−８２−５、１０ｇ、５６mmol）の撹拌した溶液で０℃で３０分間泡立てた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。塩化アンモニウム沈殿物を、濾過により除去した。溶媒を減圧下で除去し、固体を塩化メチレンからの再結晶化により精製して、標記化合物（７．９ｇ、０．０５mol、８８．７％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 6.88 (s, 2H), 3.75 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.11 - 3.06 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H)。
ｂ） イソチアゾリジン １，１−ジオキシド
Figure 0006349360
ナトリウム（１．６ｇ、７０mmol）を、エタノール（５０mL）に室温で少量ずつ加えた。ナトリウムの溶解完了後、３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（７．９ｇ、５０mmol）を、上記の溶液に加えた。反応混合物を、９０℃で２時間反応させた。その後、反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を酢酸エチルに溶解し、沈殿物を濾過により除去し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗標記化合物（３．２ｇ、黄色の油状物）を、さらに精製することなく次の反応工程に用いた。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 6.70 (s, 1H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 2H)。
ｃ） ６−クロロ−５−（１，１−ジオキシド−イソチアゾリジン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（２０mL）中の５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例９ ｃ、１ｇ、４mmol）、イソチアゾリジン １，１−ジオキシド（７３０mg、０６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５０mg、０．８mmol）、１，３−ジ（ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジオン（ＣＡＮ １０１９８−８９−７、１８０mg、０．８mmol）及び炭酸カリウム（１．１ｇ、８mmol）の溶液を、１１０℃で２４時間反応させた。反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、石油エーテル中の１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．０４８ｇ、１．６mmol、４１．４％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（１，１−ジオキシド−イソチアゾリジン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
水素化ナトリウム（０．０２９ｇ、０．８６mmol）を、シクロプロパンメタノール（ＣＡＮ ２５１６−３３−８、２０mL）の溶液に少量ずつ加え、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。６−クロロ−５−（１，１−ジオキシド−イソチアゾリジン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１７mmol）を加え、そして混合物を１００℃に一晩加熱し、水でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、酢酸エチル（５０mL）で抽出した。水層のｐＨを、１Ｎ塩酸の添加により２に調整し、そしてその後酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、石油エーテル中の３３％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２５mg、０．０８mmol、４６％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１，１−ジオキシド−イソチアゾリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（１，１−ジオキシド−イソチアゾリジン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
ａ） ６−クロロ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、トルエン（３０mL）中の５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例９ ｃ、１．５ｇ、６mmol）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（ＣＡＮ １６３４５７−２３−６、０．６４ｇ、６mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＮ ５１３６４−５１−３、１２０mg、０．１２mmol）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＣＡＮ ７６１８９−５５−４、１５０mg、０．２４mmol）及び炭酸セシウム（３．９ｇ、１２mmol）の懸濁液を、１１０℃で一晩撹拌した。濃縮後、残留物を水（３０mL）と酢酸エチル（３０mL）に分配した。水相を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５ｇ、石油エーテル中の１０％酢酸エチル）により精製して、目的化合物（０．５ｇ、３０％）を明黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
水素化ナトリウム（０．２７ｇ、８mmol）を、シクロプロピルメタノール（ＣＡＮ ２５１６−３３−８、６mL）に少量ずつ加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。６−クロロ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４５ｇ、１．６mmol）を、混合物に加え、そして得られた溶液を密閉管中で１１０℃で一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、水（１５mL）を残留物に加え、そして溶液を塩酸（６Ｎ）で酸性化した。水溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、目的化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま用いた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−メタノン
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例７８ ｂ）及び１，１−ジオキシド−チオモルホリン（ＣＡＮ ３９０９３−９３−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例７８ ｂ）及び２−アミノ−Ｎ，２−ジメチル−プロパンアミド（ＣＡＮ １０６９１４−０７−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
ａ） ５−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
塩化メチレン（１００mL）中の５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ ２９０８２−９２−６、３ｇ、２０mmol）とｍ−ＣＰＢＡ（ＣＡＮ ９３７−１４−４、８ｇ、４７mmol）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷まし、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、塩化メチレン中の１０％メタノールで溶離する）により精製して、標記化合物を得た（１．２ｇ、３６％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
５−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１．２ｇ、７mmol）を、オキシ臭化リン（ＣＡＮ ７７８９−５９−５、１０ｇ）に８０℃で加え、３時間撹拌した。混合物を水（１００mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０ｇ、塩化メチレン中の１０％メタノールで溶離する）により精製して、標記化合物を得た（１ｇ、６１％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−（３−クロロフェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
１，４−ジオキサン（１０mL）中の６−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（０．３ｇ、１mmol）、３−クロロフェニルボロン酸（ＣＡＮ ６３５０３−６０−６、０．２３ｇ、１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（ＣＡＮ ５２４０９−２２−０、０．１２ｇ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＣＡＮ １６１２６５−０３−８、０．１５ｇ）及び炭酸カリウム（０．２１ｇ、２mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、塩化メチレン中の１０％メタノールで溶離する）により精製して、標記化合物を得た（０．１ｇ、２９％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例８１ ｃ）及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３
５−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド
ａ） ５，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
塩化メチレン（１００mL）中の５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ ８６８７３−６０−１、９．８ｇ、６２mmol）とｍ−ＣＰＢＡ（ＣＡＮ ９３７−１４−４、２１．５ｇ、０．１２４mol）の混合物を、４８時間加熱還流した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液（７０mL）でクエンチし、濾過し、そして塩化メチレン（５０mL）で抽出した。有機層を水（２×１００ml）及びブライン（１００mL）で洗浄し、そして蒸発乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、石油エーテル中の１５％酢酸エチルで溶離する）により精製して、無色の油状物を得た（３．３ｇ、３０％）。無色の油状物、５−クロロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１．２ｇ、７mmol）を、ＰＯＣｌ３（１０ｇ）に０℃で加え、そして混合物を９５℃に１時間加熱した。反応混合物を、蒸発乾固させた。残留物を水１５mLに溶解し、そして酢酸エチル（２×１５mL）で抽出し、合わせた有機層を水（２×３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、次に蒸発乾固させて、標記化合物（１ｇ、７５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
水素化ナトリウム（ＣＡＮ ７６４６−６９−７、６０％ｗ／ｗ、１．０５ｇ、２６mmol）を、シクロプロピルメタノール（ＣＡＮ ２５１６−３３−８、７．５ｇ）に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。５，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸（１ｇ、５mmol）を加え、そして混合物を９５℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１０mL）で希釈し、そして塩酸（３Ｎ）によりｐＨ＝３．０に調整した。溶液を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×３０mL）及びブライン（２×４０mL）で洗浄し、そして蒸発乾固させて、粗生成物（０．３５ｇ、２５％）を得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルエチルアミン（ＣＡＮ １１５３７５７−４１−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｅ＝３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４
６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例７ ｂ）及び２−アミノシクロヘキサノール（ＣＡＮ ６８５０−３８−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ ｆ）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び２−アミノ−Ｎ，２−ジメチル−プロパンアミド（ＣＡＮ １０６９１４−０７−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８
５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５８ ｃ）及び１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルエチルアミン（ＣＡＮ １１５３７５７−４１−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例８１ ｃ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例８１ ｃ）及びα，α−ジメチル−２−オキサゾールメタンアミン（ＣＡＮ １２１１５１９−７６−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１
５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５８ ｃ）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２
２−［（６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例７ ｂ）及びメチル ２−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシラート（ＣＡＮ ４００１５−８８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ ｆ）及びα，α−ジメチル−２−オキサゾールメタンアミン（ＣＡＮ １２１１５１９−７６−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４
６−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド
ａ） ６−シクロペンテニル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
ＤＭＦ（１０mL）及び水（１mL）中の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ ２１１９０−８７−４、０．３７５ｇ、１．８６mmol）、２−シクロペンテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＮ ２８７９４４−１０−９、０．３ｇ、１．６mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＣＡＮ ９５４６４−０５−４、０．０６ｇ、０．０８mmol）及びＫ２ＣＯ３（０．６４２ｇ、４．７mmol）の混合物を、１００℃に一晩加熱した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５ｇ、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物（０．０８ｇ、２３％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
エタノール（１０mL）中の６−シクロペンテニル−ピリジン−２−カルボン酸（０．０８ｇ、０．４２mmol）とパラジウム担持炭素（１０％ｗ／ｗ、０．０４ｇ、０．３mmol）の混合物を、水素バルーンに入れ、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗生成物を白色の固体（０．０８ｇ、９９％）として得、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま用いた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸及び１−ピペリジンアミン（ＣＡＮ ２２１３−４３−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ ｅ）及びα，α−ジメチル−２−オキサゾールメタンアミン（ＣＡＮ １２１１５１９−７６−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ ｅ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
ａ） （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩
Figure 0006349360
（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（ＣＡＮ ８９４８３−０６−７、１．２ｇ、５mmol）を、塩酸塩（３０mL）で飽和した酢酸エチルに溶解し、そして３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ ｅ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロパンアミド塩酸塩を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロパンアミド（ＣＡＮ １５６０７７−９３−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｅ＝３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチルアミン（実施例５９ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｅ＝３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｅ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
ａ） ５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ａ１）及び５−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ａ２）
Figure 0006349360
ＤＭＦ（５０ml）中の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＣＡＮ ２９６８２−１５−３、１５ｇ、６９mmol）、２，５−ジヒドロフラン（ＣＡＮ ３６６２０−９２−５、４８ｇ、０．６９mol）、二酢酸パラジウム（ＣＡＮ ３３７５−３１−３、０．８ｇ、３．６mmol）、酢酸ナトリウム（６．９ｇ、８４mmol）及びトリ−tert−ブチルホスフィン（ＣＡＮ １３７１６−１２−６、１０％、１４ｇ、７mmol）の混合物を、密閉管中で１２０℃で２．５時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００ｇ、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ａ１）及び５−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ａ２）（混合物、ＵＶ２５４nmでａ１／ａ２＝１／０．９４、１０．８ｇ、７６％）を無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｂ１）及び５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｂ２）
Figure 0006349360
メタノール（２００ml）中の５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ａ１）及び５−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ａ２）（実施例１０１ ａからの混合物、８ｇ、３９mmol）の溶液に、パラジウム担持炭素（１０％ｗ／ｗ、０．８ｇ）を加えた。混合物を、水素バルーン下、室温で一晩撹拌した。濃縮後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｂ１）及び５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｂ２）（混合物、ＵＶ２５４nmでｂ１／ｂ２＝１／０．８５、７．８ｇ、９７％）を無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） １−オキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｃ１）及び１−オキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｃ２）
Figure 0006349360
塩化メチレン（１００ml）中の５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｂ１）、５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｂ２）（実施例１０１ ｂからの混合物、８ｇ、３９mmol）及びｍ−ＣＰＢＡ（ＣＡＮ ９３７−１４−４、１３．３ｇ、７７mmol）の混合物を、４０℃で一晩撹拌した。濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、最初に石油エーテル中の２５％酢酸エチル、次に酢酸エチル中の５０％メタノールで溶離する）により精製して、１−オキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｃ１）及び１−オキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｃ２）（混合物、ＵＶ ２５４nmでｃ１／ｃ２＝１／０．６７、８ｇ、９３％）を黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−ブロモ−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｄ１）及び６−ブロモ−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｄ２）
Figure 0006349360
オキシ臭化リン（ＣＡＮ ７７８９−５９−５、１１ｇ、３８mmol）を、塩化メチレン中の１−オキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｃ１）及び１−オキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｃ２）（実施例１０１ ｃからの混合物、２．８６ｇ、１３mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、メタノール１００mlに注いだ。蒸発による溶媒の除去後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＨ２Ｏ（２×１００mL）で洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル ３／１）により精製して、６−ブロモ−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｄ１）（１８５ｇ、５％）を黄色の固体として得た、ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２８６．０及び６−ブロモ−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｄ２）（０．１３８ｇ、４％）もまた黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−（３−クロロフェニル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
ＤＭＦ（１０mL）中のメチル ６−ブロモ−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１８５ｇ、０．６５mmol）、３−クロロフェニルボロン酸（ＣＡＮ ６３５０３−６０−６、０．１５ｇ、０．９６mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−塩化メチレン錯体（ＣＡＮ ９５４６４−０５−４、２０mg）及び炭酸セシウム（ＣＡＮ ５３４−１７−８、０．６３ｇ、２mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。濾過後、反応混合物を水（２０mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×２０mL）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮して、標記化合物（０．７５ｇ、７３％）を黒色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ １／１（２０mL））中の６−（３−クロロフェニル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１５ｇ、０．５mmol）と水酸化リチウム一水和物（ＣＡＮ １３１０−６６−３、８８mg、２．１mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。減圧下での有機溶媒の除去後、水相を酢酸エチル（１０mL）で洗浄し、そして１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、標記化合物（０．１２ｇ、８１％）を黒色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｇ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオンアミド（ＣＡＮ １５６０７７−９３−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４
５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５８ ｃ）及びα，α−ジメチル−２−オキサゾールメタンアミン（ＣＡＮ １２１１５１９−７６−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５
５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５８ ｃ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
ａ） ５−シクロペンテニル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ ３０７６６−１１−１、３．４ｇ、１７mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−塩化メチレン錯体（ＣＡＮ ９５４６４−０５−４、５３０mg、０．６５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（６．３ｇ、１９mmol）を、ＤＭＦ（５０mL）及び水（１０mL）中の２−シクロペンテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＮ ２８７９４４−１０−９、２．５ｇ、１３mmol）の溶液に加えた。混合物を１５０℃で一晩撹拌し、そして真空下で濃縮した。水（５０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（３×４０mL）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物を得た（１．０ｇ、３１％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
水素雰囲気下、メタノール（２０mL）中の５−シクロペンテニル−ピリジン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１１mmol）とパラジウム担持炭素（１０％ｗ／ｗ、０．５ｇ）の懸濁液を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、標記化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた（１．４ｇ、７２％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−シクロペンチル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
ｍ−ＣＰＢＡ（ＣＡＮ ９３７−１４−４、４．５ｇ、２２mmol）を、塩化メチレン（２０mL）中の５−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸（１．４ｇ、７．３mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０mL）を加え、そして混合物を塩化メチレン（３×６０mL）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００ｇ、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物を得た（０．３ｇ、６６％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−ブロモ−５−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
５−シクロペンチル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．８mmol）を、ＰＯＢｒ３（１５ｇ）に加え、そして混合物を８０℃で２時間撹拌した。氷水を加え、そして混合物を塩化メチレン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０ｇ、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物を得た（０．６ｇ、４６％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
６−ブロモ−５−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．６ｇ、２．１mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−塩化メチレン錯体（ＣＡＮ ９５４６４−０５−４、９０mg、０．１１mmol）及び炭酸カリウム（０．３７ｇ、２．６８mmol）を、水（２０mL）及びＤＭＦ（２mL）中の３−クロロフェニルボロン酸（ＣＡＮ ６３５０３−６０−６、０．４２ｇ、２．６９mmol）の溶液に加えた。混合物を１００℃で４８時間撹拌した。そのｐＨを、希釈した塩酸でｐＨ＝３に調整した。混合物を塩化メチレン（３×２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、標記化合物を得（１３０mg、２０％）、これをさらに精製することなく次の工程において用いた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７
５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３９ ｂ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオンアミド（ＣＡＮ １５６０７７−９３−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８
５−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例８３ ｂ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９
５−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例８３ ｂ）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０
５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ ｄ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオンアミド（ＣＡＮ １５６０７７−９３−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１
５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロペンチル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３９ ｂ）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例７８ ｂ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオンアミド（ＣＡＮ １５６０７７−９３−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
ａ） ５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
メタノール（３０mL）中の５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ ８０１９４−６９−０、３ｇ、１５．７mmol）及び二塩化スルフィニル（０．１mL）の溶液を、還流条件下で一晩撹拌した。溶媒を除去して、粗標記化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、石油エーテル中の１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２．７ｇ、８４％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） １−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
乾燥塩化メチレン（３０mL）中の５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．７ｇ、１３mmol）とｍ−ＣＰＢＡ（ＣＡＮ ９３７−１４−４、６．７ｇ、３９mmol）の混合物を、還流条件下で一晩撹拌した。真空下で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５ｇ、石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２．２ｇ、７６％）を明黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
１−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、１０mmol）を、三塩化ホスホリル（ＣＡＮ １００２５−８７−３、１０mL）に０℃で少量ずつ加え、そして得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。真空下で溶媒を除去して、褐色の油状物を得、これを酢酸エチル（３０mL）に溶解し、そして炭酸ナトリウム水溶液で注意深く中和した。混合物を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出し、そして合わせた有機相をブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、明褐色の固体を得た。固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５ｇ、石油エーテル中の３％酢酸エチル）により精製して、目的化合物（１．５ｇ、６３％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
水素化ナトリウム（１．１ｇ、３１．４mmol）を、シクロプロピルメタノール（２０mL）に少量ずつ加え、そして混合物を室温で０．５時間撹拌した。６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、６．３mmol）を加え、そして得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。水（２０mL）を加え；溶液を６Ｎ塩酸で酸性化し、そして次に濃縮して、残留物を得、これを水（３０mL）と酢酸エチル（２０mL）に分配した。水溶液を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗目的化合物を得た。粗目的化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、石油エーテル中の１５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．４ｇ、８５％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオンアミド（ＣＡＮ １５６０７７−９３−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ） ５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
ＤＭＦ（１０mL）中の５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ ｄ、０．４ｇ、１．５mmol）、ヨードメタン（ＣＡＮ １６５１９−９８−５、０．４２ｇ、３mmol）、炭酸ナトリウム（０．１６ｇ、１．５mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。水を反応溶液に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、石油エーテル中の５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．２ｇ、０．７mmol、４８％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｂ１）及び６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｂ２）
Figure 0006349360
ＤＭＦ（１０mL）中の５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、１．７mmol）、２，５−ジヒドロフラン（ＣＡＮ １７０８−２９−８、１．２ｇ、１７mmol）、パラジウム（II）アセタート（ＣＡＮ ３３７５−３１−３、０．０２ｇ、０．０９mmol）、酢酸ナトリウム（０．１７ｇ、２mmol）及びトリ−tert−ブチルホスフィン（ＣＡＮ １３７１６−１２−６、０．０３７ｇ、０．２mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で２．５時間撹拌した。水を反応混合物に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶離する）により精製して、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｂ１）及び６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｂ２）（混合物 ｂ１：ｂ２＝３：２、０．３８ｇ、１．４mmol、７９％）を黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｃ１）及び６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｃ２）
Figure 0006349360
ＥｔＯＨ（５０mL）中の６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｂ１）及び６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｂ２）（実施例１１４ ｂからの混合物、０．３８ｇ、１．３８mmol）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（２０％、０．０８ｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱ガスし、そしてＨ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２バルーン下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＨで洗浄し、そして合わせた濾液を濃縮乾固した。粗生成物 ６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｃ１）及び６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｃ２）（混合物、ｃ１：ｃ２＝３：２、０．３６ｇ）を、さらに精製することなく次の工程に用いた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．７１分
ｄ） ６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（ｄ１）及び６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（ｄ２）
Figure 0006349360
エタノール（５０mL）中の６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｃ１）及び６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ｃ２）（実施例１１４ ｃからの混合物、０．３５ｇ、１．３mmol）及び水酸化ナトリウム（５５mg、１．４mmol）の溶液を、９０℃に２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水に溶解し、そして酢酸エチル（３０mL）で抽出した。水層のｐＨを、１Ｎ塩酸の添加により２に調整し、そして得られた沈殿物を濾過により回収し、そして真空下で乾燥させて、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（ｄ１）及び６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（ｄ２）（混合物、ｄ１：ｄ２＝３：２、０．３３ｇ、１．３mmol、１００％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸と６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１４ ｄからの混合物）の混合物、及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸と６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１４ ｄからの混合物）の混合物、及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ ｅ）及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチルアミン（ＣＡＮ ９４７７２３−２９−７）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１３ ｄ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１３ ｄ）及び１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルエチルアミン（ＣＡＮ １１５３７５７−４１−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１３ ｄ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１３ ｄ）及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２
６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロヘキシル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例７ ｂ）及び２−アミノ−シクロヘキサンメタノール（ＣＡＮ ８９８５４−９２−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸と６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１４ ｄからの混合物）の混合物、及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸と６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１４ ｄからの混合物）の混合物、及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
ａ） ６−（３−クロロフェニル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
ＤＭＦ（１０mL）中の６−ブロモ−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１０１ ｄの混合物、０．２９６ｇ、１mmol）、３−クロロフェニルボロン酸（ＣＡＮ ６３５０３−６０−６、０．２４ｇ、１．５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−塩化メチレン錯体（ＣＡＮ ９５４６４−０５−４、３４mg）及び炭酸セシウム（ＣＡＮ ５３４−１７−８、１ｇ、３mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。濾過後、反応混合物をＨ２Ｏ ２０mLに注ぎ、そして酢酸エチル（２×２０mL）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、標記化合物（０．３ｇ、９１％）を黒色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ １／１（２０mL）中の６−（３−クロロフェニル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３ｇ、１mmol）と水酸化リチウム一水和物（ＣＡＮ １３１０−６６−３、１３０mg、３mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。減圧下での有機溶媒の除去後、水相を酢酸エチル（１０mL）で洗浄し、そして１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、標記化合物（０．２８ｇ、９８％）を黒色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１２５ ｂ）及びα，α−ジメチル−２−オキサゾールメタンアミン（ＣＡＮ １２１１５１９−７６−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１２５ ｂ）及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１０６ ｅ）及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１３ ｄ）及びα，α−ジメチル−２−オキサゾールメタンアミン（ＣＡＮ １２１１５１９−７６−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０
６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３６ ｄ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオンアミド（ＣＡＮ １５６０７７−９３−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例７５ ａ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３３
５−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
ａ） ５−（シクロプロピルアミノ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
シクロプロパンアミン（ＣＡＳ ７６５−３０−０、１５８mg、２．８mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＣＡＳ ９８３２７−８７−８、１１５mg、０．１９mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＳ ５１３６４−５１−３、８４mg、０．０９３mmol）及び炭酸セシウム（ＣＡＳ ５３４−１７−８、１．８ｇ、６．６mmol）を、トルエン（２０mL）中の５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１１４ ａ、５３０mg、１．８５mmol）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌し、そして真空下で濃縮した。残留物を水に溶解し、そして酢酸エチル（３０mL）で抽出した。水層のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌの添加により２に調整し、得られた沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、石油エーテル中の５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４００mg、８２％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ １／１（１０mL）中の５−（シクロプロピルアミノ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４００mg、１．５３mmol）、水酸化ナトリウム（２４４mg、６．１mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水を加え、そしてｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加により２に調整した。酢酸エチル（３０mL）で抽出し、続いてブライン（６×３０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、石油エーテル中の５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３５０mg、９２％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオンアミド（ＣＡＮ １５６０７７−９３−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３４
５−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１３３ ｂ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
ａ） （Ｓ）−メチル ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピルプロパノアート
Figure 0006349360
ＤＭＦ（１００mL）中の（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（ＣＡＮ ８９４８３−０６−７， ６．７９２ｇ、３０mmol）とＫ２ＣＯ３（８．１７３ｇ、５９mmol）の混合物に、ＭｅＩ（１０．３７ｇ、７３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として得た（６．４４ｇ、８９％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｂ） （Ｓ）−tert−ブチル １−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
ＴＨＦ（２０mL）中の（Ｓ）−メチル ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピルプロパノアート（０．９７２ｇ、４mmol）の溶液に、ジエチルエーテル（３Ｍ、３．３４mL、１０mmol）中のＭｅＭｇＢｒの溶液を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。次に、それを水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０mL）及びブライン（２０mL）で希釈した。有機層をブライン（２０mL）で再び洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た（０．８ｇ、８２％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｃ） （Ｓ）−３−アミノ−４−シクロプロピル−２−メチル−ブタン−２−オール
Figure 0006349360
酢酸エチル中の（Ｓ）−tert−ブチル １−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルカルバマート（０．８ｇ、３mmol）の溶液を、塩酸塩（１０mL）で飽和させ、そして室温で１時間撹拌した。水（２０mL）での希釈後、層を分離し、そして水相を酢酸エチル（２０mL）で洗浄した。次に、それを１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝８〜９に調整し、そして塩化メチレン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として得た（０．３ｇ、６４％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１４４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｄ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び（Ｓ）−３−アミノ−４−シクロプロピル−２−メチル−ブタン−２−オールを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸と６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１４ ｄからの混合物）の混合物、及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオンアミド（ＣＡＮ １５６０７７−９３−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び２−アミノ−シクロヘキサノール（ＣＡＮ ６８５０−３８−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３８
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３８ ｅ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３９
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（Ｓ）−３−アミノ−４−シクロプロピル−２−メチル−ブタン−２−オール（実施例１３５ ｃ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４０
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
６−クロロ−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例６９ ａ、０．３ｇ、１．１５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−塩化メチレン錯体（ＣＡＮ ７２２８７−２６−４、４７mg、０．０５８mmol）及び炭酸セシウム（ＣＡＮ ５３４−１７−８、０．５６ｇ、１．７２mmol）を、水（２０mL）及びＤＭＦ（１０mL）中の３−クロロフェニルボロン酸（ＣＡＮ ６３５０３−６０−６、０．２７ｇ、１．７２mmol）の溶液に加えた。混合物を、１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物をｐＨ＝３に調整し、そして塩化メチレン（３×２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た（１１０mg、３０％）；ＭＳ（ＥＩ）：３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸と６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１４ ｄからの混合物）の混合物、及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＣＡＮ １２４−６８−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４２
５−シクロプロピル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ） ５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
ＮａＨ（２．２６ｇ、６６mmol）を、２−メトキシエタノール（３０mL）の溶液に少量ずつ加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌した。次に、５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例９ ｃ、３ｇ、１２mmol）を加え、そして反応混合物を１００℃に一晩加熱した。混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル（３０mL）で抽出した。水層のｐＨを、１Ｎ塩酸の添加により２に調整し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで３回洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。粗標記化合物（２．４８ｇ、黄色の固体）を、さらに精製することなく次の反応工程に用いた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
ＤＭＦ（３０mL）中の５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２．４８ｇ、９mmol）、ヨードメタン（２．５５ｇ、１８mmol）及び炭酸ナトリウム（０．１０６ｇ、９mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで３回洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．７ｇ、６mmol、６５％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−シクロプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、トルエン（２０mL）及び水（１mL）中の５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．７mmol）、シクロプロピルボロン酸（ＣＡＮ ４１１２３５−５７−９、８１mg、０．９mmol）、酢酸パラジウム（ＣＡＮ ３３７５−３１−３、８mg、０．０３７mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＣＡＮ ２６２２−１４−２、０．０２１ｇ、０．０７mmol）及びリン酸カリウム（０．５４ｇ、０．２０mmol）の溶液を、１１０℃に４８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、石油エーテル中の５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．１６ｇ、１mmol、９３％）を黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ５−シクロプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
エタノール（４０mL）中の５−シクロプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１６ｇ、０．６mmol）及び水酸化ナトリウム（３１mg、０．７mmol）の溶液を、９０℃に２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水に溶解し、そして酢酸エチル（３０mL）で抽出した。水層のｐＨを、１Ｎ塩酸の添加により２に調整し、得られた沈殿物を濾過により回収し、そして真空下で乾燥させて、標記化合物（０．１１ｇ、０．５mmol；７３％）を黄色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ５−シクロプロピル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３
７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
ａ） ７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006349360
アンモニア（３９０ml、２．７３mol）中の３，３−ジメチルシクロヘキサノン（１０ｇ、７１．３mmol）及びプロピオル酸メチル（１１．５ｇ、１３６mmol）の溶液を、加熱し、そしてオートクレーブ中で１４０℃で１６時間撹拌した。オートクレーブを、周囲温度に冷まし、そして反応混合物を１Ｌの丸底フラスコ移し、そして真空下で蒸発させて、固体の残留物を得、これを、ヘプタン中の酢酸エチルを用いた勾配のシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７．０ｇ（５５％）を無色の油状物として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＩＣ）８５％、１７８．１２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） トリフルオロ−メタンスルホン酸 ７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イルエステル
Figure 0006349360
７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．０ｇ、１１．３mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）に溶解した。トリエチルアミン（１．３７ｇ、１．８９mL、１３．５mmol）の添加後、混合物を撹拌しながら−４５℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．７８ｇ、２．８６mL、１６．９mmol）を、−５０〜−４５℃で１０分間かけてゆっくり加えた。混合物を、この温度で１５分間撹拌した。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した；氷（５０mL）に注ぎ、そして１５％ ＮａＯＨ溶液２０mLを加えた後、５分間撹拌した。相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０mL）で抽出した。有機層を合わせ、１５％−ＮａＯＨ（２×２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた明褐色の油状物を、ヘプタン中の酢酸エチルを用いた勾配のシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．３ｇ（９４％）を無色の油状物として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＩＣ）１００％、３１０．０７２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ） ７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
トリフルオロ−メタンスルホン酸 ７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イルエステル（３．１ｇ、１０．０mmol）を、メタノール（４５mL）及び酢酸エチル（４５mL）に溶解した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３１１mg、３８１μmol）及びトリエチルアミン（１．５２ｇ、２．１mL、１５．０mmol）を加え、そして混合物を、オートクレーブ中にてＣＯ圧７０barで、１１０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、赤褐色の油性の残留物を得、これを、ヘプタン中の酢酸エチルを用いた勾配のシリカクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーにより、標記化合物１．９ｇ（８６％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＩＣ）１００％、２２０．１３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ） ７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１．８８ｇ、８．５７mmol）を、ＴＨＦ（３０mL）及び水（１０mL）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（６１６mg、２５．７mmol）を、室温で撹拌しながら加え、そして反応混合物を還流温度で１時間撹拌した。混合物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（５mL）と共に４０℃で撹拌した；ｎ−ヘプタン（１０mL）を加え、そして撹拌を室温で３０分間続けた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、標記化合物１．７ｇ（９６％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸及び（αＲ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロ−プロパンメタノール（ＣＡＮ ９１２４５４−４８−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＩＣ）９９．３％、３０３．２０７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４４
７，７−ジメチル−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド
Figure 0006349360
出発物質として、７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（実施例１４３ ｄ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＩＣ）１００％、３２９．１９７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４５
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド
Figure 0006349360
出発物質として、７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（実施例１４３ ｄ）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＣＡＮ １２４−６８−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＩＣ）９９．７％、２７７．１９１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４６
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチルアミン（実施例５９ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及びピリジン−２−イル−メチルアミン（ＣＡＮ ３７３１−５１−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＣＡＮ １２４−６８−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４９
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノール（ＣＡＮ ２３３５６−９６−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ（３．２３mL、５．６mmol）を、ＴＨＦ（５０mL）中の５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ ｄ、１．１ｇ、４．０mmol）の溶液に−７８℃で滴下し、そしてこの温度で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５mL）中のオキセタン−３−オン（ＣＡＮ ６７０４−３１−０、０．７３ｇ、１０mmol）の溶液を−７８℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そしてＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。濃ＨＣｌでｐＨを２に調整した。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×５０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１３ｇ、３０．８％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５１
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１０１ ｆ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４０ ａ）及び２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチルアミン（ＣＡＮ ９４７７２３−２９−７）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５３
５−シクロプロピル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４２ ｄ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（実施例３５ ｄ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５５
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ） ５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006349360
ＮａＣＮ（４ｇ、８２mmol）を、ＤＭＳＯ（１００mL）中の３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−ピリジン（４ｇ、２１mmol）の溶液に加え、混合物を１００℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物（０．６ｇ、１５％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006349360
５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．５ｇ、２．５mmol）、シクロプロピルボロン酸（ＣＡＮ：４１１２３５−５７−９、０．３６ｇ、４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＮ：４１１２３５−５７−９、０．１ｇ、０．２mmol）、xantphos（ＣＡＮ：１６１２６５−０３−８，０．１５ｇ、０．２６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３mmol）を、１，４−ジオキサン（３０mL）に窒素雰囲気下で懸濁した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５ｇ、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物（０．３ｇ、７５％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−シクロプロピル−６−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006349360
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の５−シクロプロピル−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．２ｇ、１．３mmol）とｍ−ＣＰＢＡ（０．５ｇ、３mmol）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３ｇ、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物（０．２ｇ、９１％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ５−シクロプロピル−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006349360
トリフルオロ酢酸無水物（ＣＡＮ ４５７−２５−０、１mL）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の５−シクロプロピル−６−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．２ｇ、１．１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、そして次に６Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０mL）とＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄し、そして合わせた画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３ｇ、塩化メチレン中の１％メタノールで溶離する）により精製して、標記化合物（０．１ｇ、５０％）を黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−ブロモメチル−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006349360
ＴＨＦ（１０mL）中の５−シクロプロピル−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．１ｇ、０．６mmol）、ＣＢｒ４（０．８ｇ、１．２mmol）、ＰＰｈ３（０．３ｇ、１．２mmol）の溶液を、４０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３ｇ、石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物（０．１ｇ、７４％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006349360
１．４−ジオキサン（１０mL）中の６−ブロモメチル−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．１ｇ、０．４mmol）、４−フルオロ−ベンジルボロン酸（ＣＡＮ １７６５−９３−１、０．１ｇ、０．７mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＣＡＮ ９５４６４−０５−４、５０mg、０．０６８mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２ｇ、０．６mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３ｇ、石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物（８０mg、７５％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｇ） ５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
Ｈ２Ｏ（１０mL）中の５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニトリル（０．０８ｇ、０．３mmol）及びＮａＯＨ（０．０５ｇ、１．２mmol）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌでｐＨを３に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０６ｇ、７０％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｈ） ５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４０ ａ）及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−エチル］−アミド
ａ） （Ｓ）−tert−ブチル １−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
ＮａＢＨ４（１．５ｇ、３９mmol）を、ＭｅＯＨ（３０mL）中の（Ｓ）−メチル ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピルプロパノアート（実施例１３５ ａ、３．１５ｇ、１３mmol）の溶液に室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０mL）を加え、そして白色の沈殿物が形成した。沈殿物を濾過により回収し、そして乾燥させて、標記生成物（１．８４ｇ、６６％）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２３８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｂ） （Ｓ）−tert−ブチル １−シクロプロピル−３−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
ＮａＨ（７０％、０．５０４ｇ、１５mmol）を、ＴＨＦ（３０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル １−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート（１．６ｇ、７．５mmol）の溶液に室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（２．０７ｇ、１５mmol）を加え、そして撹拌を２時間続けた。反応物を、Ｈ２Ｏ（５mL）の注意深い添加によりクエンチした。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル（２０mL）及びＨ２Ｏ（２０mL）で希釈した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、標記生成物を黄色の油状物として得た（１．０１ｇ、５０％）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２９６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｃ） （Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−アミン
Figure 0006349360
（Ｓ）−tert−ブチル １−シクロプロピル−３−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イルカルバマート（１．０１ｇ、４mmol）を、ＨＣｌ／酢酸エチル（１０mL）に溶解し、そして室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをＨ２Ｏ（１０mL）に溶解し、そして次に酢酸エチル（２×１０mL）で洗浄した。水層のｐＨを、５Ｎ ＮａＯＨ溶液で９〜１０に調整した。酢酸エチル（３×２０mL）での抽出後、合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、標記生成物（０．０７２ｇ、１１％）を黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１７４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｄ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−エチルアミンを使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５８
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ） ５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、トルエン（５０mL）中の５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１４２ ｂ、０．４２ｇ、１．４５mmol）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．２２ｇ、１．７４mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＮ ５１３６４−５１−３、２７mg、０．０３mmol）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＣＡＮ ７６１８９−５５−４、３６mg、０．０６mmol）及び炭酸セシウム（１．４ｇ、４．３５mmol）の混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を水（３０mL）と酢酸エチル（３０mL）に分配し、そして水相を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８ｇ、石油エーテル中の１５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．３ｇ、６８％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０mL）中の５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３ｇ、１mmol）及び水酸化リチウム一水和物（０．２５ｇ、６mmol）の溶液を、室温で３時間撹拌した。有機溶媒の除去後、水相を酢酸エチル（２０mL）で抽出し、そして次に６Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化して、沈殿物を形成し、これを濾過により回収し、そして減圧下で乾燥させて、目的化合物（０．２４ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま用いた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５９
５−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１３３ ｂ）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＣＡＮ １２４−６８−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
ａ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、ＢｕＬｉ（０．５８mL、０．８９mmol）を、ＴＨＦ（２０mL）中の５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ ｄ、０．２ｇ、０．７４mmol）の溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（３mL）中のシクロブタノン（ＣＡＮ １１９１−９５−３、１．１１mL、１．４７mmol）を、上記の溶液に−７８℃で加えた。反応混合物を周囲温度に温め、そして１時間撹拌した。次に、反応混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加により２に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し；有機層を合わせ、ブライン（２×１０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−ピリジン−２−カルボン酸及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６１
５−シクロプロピル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４２ ｄ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオンアミド（ＣＡＮ １５６０７７−９３−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２
５−［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
ａ） ５−（ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
窒素雰囲気下、トルエン（５０mL）中の５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１１４ ａ、１ｇ、３．５mmol）、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン（１．９０ｇ、１０mmol）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＣＡＮ ９８３２７−８７−８、０．４３５ｇ、１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＮ ５１３６４−５１−３、０．３２ｇ、０．３５mmol）及び炭酸セシウム（ＣＡＮ ５３４−１７−８、３．４ｇ、１０mmol）の溶液を、１１０℃で一晩反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解し、酢酸エチル（５０mL）で抽出し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に調整し、次に酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、ブライン（２×５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．５ｇ、２９．７％）を黄色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
エタノール（２０mL）中の５−（ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６０mg、０．１６mmol）及び水酸化ナトリウム（９mg、０．２３mmol）の溶液を、９０℃で２時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解し、そして酢酸エチル（１０mL）で抽出した。水層のｐＨを、１Ｎ塩酸の添加により２に調整し；水層を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し、ブライン（２×１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固させた（０．０３ｇ、粗）。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオンアミド（ＣＡＮ １５６０７７−９３−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６３
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３８ ｅ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６４
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４０ ａ）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３８ ｅ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６５
５−［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６２ ｂ）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６６
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） ５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（２００mg、８４６μmol；ＣＡＮ ９５９９５８−２５−９）及び粉末化した水酸化カリウム（１９０mg、３．３８mmol）を、ＤＭＳＯ（１．９３mL）と合わせて、無色の溶液を得、これを周囲温度で１５分間撹拌し、その後テトラヒドロ−２−フランメタノール（１３０mg、１２３μl、１．２７mmol、ＣＡＮ ９７−９９−４）を加え、そして撹拌を周囲温度で１日続けた。反応混合物を氷水と１Ｍ ＮａＯＨの混合物に注ぎ、ｔ−ブチルメチルエーテル（２×２５mL）で抽出し、そして氷水／ブラインで洗浄した。水相を合わせ、氷／１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸イソプロピル（２×３０mL）で抽出した。有機層を氷水／ブライン（２×３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、標記化合物（２５４mg、９９％）を明褐色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．８［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
パラジウム（II）アセタート（１．１９mg、５．３μmol）、ブチルビス（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−ホスフィン（２．８５mg、７．９４μmol、ＣＡＮ ３２１９２１−７１−５）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（３９．６mg、２６７μmol）及び炭酸セシウム（２５９mg、７９４μmol）を合わせて、白色の固体を得た。この固体に、トルエン（２．０２mL）／水（２２４μL）中の５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（８０mg、２６５μmol）の脱気した溶液をセプタムキャップを通して加えた。反応混合物を１２０℃に加熱し、そして２０時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を水（２mL）で希釈し、氷水／ブライン／１Ｎ ＨＣｌ ２０mL上に注ぎ、酢酸イソプロピル（２×４０mL）で抽出し、そして氷水／ブライン２０mLで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、明褐色の油性の残留物を得、これを分取ＴＬＣ（シリカゲル、２．０mm、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４９：１）により精製した。標記化合物（２５mg、３６％）を、明黄色の液体として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ）：２６２．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６６ ｂ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６７
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び２−アミノ−２−メチル−プロパンニトリル（ＣＡＮ １９３５５−６９−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）８９％、３００．１７０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６８
（Ｓ）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチル−ブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６％、３６０．２２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６９
Ｎ−（１−アミノ−２，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び２−アミノ−２，３−ジメチル−ブタンアミド（ＣＡＮ ４０９６３−１４−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６％、３４６．２１３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７０
Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び２−アミノ−２−メチル−ブタンアミド（ＣＡＮ ５９２０９−９０−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６％、３３２．１９８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７１
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロブチル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−シクロブタンアミン塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ １１７０８９７−２８−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．８％、３６９．１９１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７２
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（αＳ）−α−アミノ−ベンゼンアセトアミド塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ ６００７９−５１−８）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８％、３６６．１８１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７３
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（αＲ）−α−アミノ−ベンゼンアセトアミド塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ ６３２９１−３９−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３６６．１８０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７４
（Ｒ）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−１−ペンタノール（ＣＡＮ ５３４４８−０９−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３３３．２１６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７５
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び１−アミノ−シクロペンタンメタノール（ＣＡＮ １０３１６−７９−７）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３３１．２０１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７６
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及びα，α，３−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−メタンアミン（ＣＡＮ １２４８２８９−２１−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３５７．１９２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７７
５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（ＣＡＮ ９５９９５８−２５−９）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド（５０mg、１４３μmol）を、ＤＭＦ（０．５mL）に溶解して、無色の溶液を得た。４−フルオロフェノール（１９．３mg、１７２μmol）及び炭酸ナトリウム（４５．６mg、４３０μmol）を連続して加えて、黄色の溶液を得た。反応混合物を週末の間１２０℃で撹拌し、周囲温度に冷まし、そして水４０mLに注いだ。混合物を酢酸イソプロピル（２×４０mL）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、２．０mm、酢酸イソプロピル）により精製して、標記化合物（２３mg、３８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４２１．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１７８
Ｎ−（１−アミノ−２，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び２−アミノ−２，４−ジメチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ １１３５０９−６０−７）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３６０．２２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７９
Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタンアミド塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ ３５９８４４−６８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３４６．２１１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８０
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（ＣＡＮ １１８３３７８−０９−７）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８１
（Ｓ）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４−ジメチル−ペンタンアミドモノヒドロクロリド（ＣＡＮ ９９１４５−７１−８）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８２
（Ｓ）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４，４−トリメチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ １１６０１６１−７０−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８３
５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６６ ｂ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチル−ブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８４
５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６６ ｂ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４−ジメチル−ペンタンアミドモノヒドロクロリド（ＣＡＮ ９９１４５−７１−８）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８５
５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６６ ｂ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４，４−トリメチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ １１６０１６１−７０−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８６
Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
ａ） ５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６６ ａ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピコリンアミド
出発物質として、５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１８６ ａ）及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラートを使用し、標記化合物を実施例１６６ ｂと同様にして合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８７
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１７７ ｂ）及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラートを使用し、実施例１６６ ｂと同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８８
５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６６ ａ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチル−ブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８９
５−シクロプロピル−Ｎ−（１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロブチル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピコリンアミド
ａ） ５−ブロモ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
出発物質として、５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸及び２−ピリジンメタノール（ＣＡＮ ５８６−９８−１）を使用し、実施例９ ｄと同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３０８．９８７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
出発物質として、５−ブロモ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸及びシクロプロピルボロン酸（ＣＡＮ ４１１２３５−５７−９）を使用し、実施例４２ ａと同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、２７１．１０８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ） ５−シクロプロピル−Ｎ−（１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロブチル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸及び１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−シクロブタンアミン塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ １１７０８９７−２８−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９０
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピル（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及びシクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチルアミン（これは、例えば、（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３８ ｅ）と同様の方法で調製することができる）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９１
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチル−ブタン−１−オール［ＣＡＮ １５５１５８−７５−１］を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９２
（Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチル−ブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９３
（Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ８６３７０４−３８−５）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４，４−トリメチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ １１６０１６１−７０−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９４
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び３−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オール（ＣＡＮ ４２５１４−５０−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９５
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（これは、例えば、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６６ ｂ）と同様の方法で調製することができる）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチル−ブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９６
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（これは、例えば、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６６ ｂ）と同様の方法で調製することができる）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４，４−トリメチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ １１６０１６１−７０−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９７
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006349360
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピル（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド（実施例１９０）から、キラルクロマトグラフィーにより、標記化合物を得ることができた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９８
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006349360
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピル（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド（実施例１９０）から、キラルクロマトグラフィーにより、標記化合物を得ることができた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９９
５−シクロプロピル−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１８９ ｂ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２００
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１８９ ｂ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０１
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１８９ ｂ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチル−ブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０２
５−シクロプロピル−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（これは、例えば、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６６ ｂ）と同様の方法で調製することができる）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０３
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（これは、例えば、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６６ ｂ）と同様の方法で調製することができる）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０４
（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−フェニルピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ ３９７７４−２８−２）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチル−ブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０）を使用し、標記化合物を実施例１と同様にして調製することができた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０５
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６−フェニルピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ ３９７７４−２８−２）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を調製することができた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０６
５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006349360
実施例６９ ａに記載した手順と同様にして５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド（実施例１８８）に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＮ ２８８３１５−０３−７）を加えることにより、標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０７
２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸
Figure 0006349360
例えば、ｉ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）を２−アミノ−２−エチル−酪酸メチルエステル（ＣＡＮ ７０９７４−２６−４）と実施例１と同様にカップリングし；及びii） 実施例４８ ｅ）に記載した条件と同様にエステル基をけん化することにより標記化合物を合成することができた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９６．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２０８
（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチル−ブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０９
（Ｓ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４，４−トリメチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ １１６０１６１−７０−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１０
（Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ ８８７９８２−４０−３）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を調製することができた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３４４．１７６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１１
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ ８８７９８２−０６−１）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を調製することができた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９．５％、３９４．１７３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１２
（Ｓ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ １２６１９２２−２９−５）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を調製することができた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．８％、３７８．１３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１３
（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（３−フルオロフェニル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ ８８７９８２−４０−３）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチル−ブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を調製することができた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９．１％、３４４．１７７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１４
（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ ８８７９８２−０６−１）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチル−ブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を調製することができた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９．０％、３９４．１７３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１５
（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（３−メトキシフェニル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ ８８７９８２−１１−８）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチル−ブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を調製することができた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９．１％、３５６．１９６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１６
（Ｓ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ １２６１９２２−２９−５）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチル−ブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を調製することができた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．４％、３７８．１３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１７
（Ｓ）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチルアミン（ＣＡＮ ３３６１０５−４６−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１８
（Ｒ）−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−ピコリンアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチルアミン（ＣＡＮ １２１２８１３−９８−３）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１９
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（これは、例えば、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６６ ｂ）と同様の方法で調製することができる）及びシクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチルアミン（これは、例えば、（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３８ ｅ）と同様の方法で調製することができる）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２０
２−（｛５−［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−エチル−酪酸メチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、５−［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６２ ｂ）及びメチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ ９２３９８−５４−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及びシクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチルアミン（これは、例えば、（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３８ ｅ）と同様の方法で調製することができる）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２２
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） （Ｓ）−tert−ブチル ３−シクロプロピル−１−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 0006349360
出発物質として、（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（ＣＡＮ ８９４８３−０６−７）及びジメチルアミン塩酸塩を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２５６．３［Ｍ］＋。
ｂ） （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド塩酸塩
Figure 0006349360
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌの溶液（４．６８mL、１８．７mmol）を、エタノール（１０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル ３−シクロプロピル−１−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（１．２ｇ、４．６８mmol）の溶液に加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留した固体を、ジエチルエーテル（１０mL）で粉砕 was digeratedした。濾別し、ジエチルエーテル（３×５mL）で洗浄し、そして真空下で４０℃で３時間乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（８２０mg、９１％）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド塩酸塩を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３７２．２２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２３
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（これは、例えば、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６６ ｂ）と同様の方法で調製することができる）及び２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（ＣＡＮ ５０３１７３−１４−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２４
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（ＣＡＮ ５０３１７３−１４−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２５
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（−）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及び（αＲ）−α−アミノ−Ｎ−メチル−ベンゼンアセトアミド塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ ９７５４９−１０−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。合成の間にラセミ化が起こり、そして生成物を、溶離剤としてヘプタン／２０％エタノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３８０．１９６８（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−６．０°。
実施例２２６
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（＋）−ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及び（αＲ）−α−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアセトアミド塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ １２９１５７−２９−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。合成の間にラセミ化が起こり、そして生成物を、溶離剤としてヘプタン／２０％エタノールを用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３９４．２１２０（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋４４．４°。
実施例２２７
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（−）−ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及び（αＲ）−α−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアセトアミド塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ １２９１５７−２９−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。合成の間にラセミ化が起こり、そして生成物を、溶離剤としてヘプタン／２０％エタノールを用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３９４．２１２６（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−４４．９°。
実施例２２８
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１３ ｄ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４，４−トリメチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ １１６０１６１−７０−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２９
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１３ ｄ）及びシクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチルアミン（これは、例えば、（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３８ ｅ）と同様の方法で調製することができる）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３０
６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸
Figure 0006349360
出発物質として、メチル ６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリナート（実施例１１３ ｃ）を使用し、実施例１２５ ｂ）に記載した手順と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２２３．９［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸
Figure 0006349360
６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（３３０mg、１．４６mmol）及び粉末化した水酸化カリウム（３２８mg、５．８５mmol）を、ＤＭＳＯ（９mL）に溶解した。溶液を周囲温度で１５分間撹拌した。（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１７０mg、１７０μL、１．４６mmol；ＣＡＮ １４７７４−３７−９）を加えた。混合物を周囲温度で１日間撹拌し、氷水／ブライン／１Ｎ ＨＣｌ（７５mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン（７５mL）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を灰色の固体（３８５mg、８６％）として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた。ＭＳ：３０４．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド
出発物質として、６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４，４−トリメチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ １１６０１６１−７０−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３１
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−ペンタンアミド塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ ２０７５９５−８１−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３７４．２２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３２
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） ６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ２１１９０−８７−４）及びシクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチルアミン（これは、例えば、（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３８ｅ）と同様の方法で調製することができる）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を調製することができた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７％、３３７．０２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
出発物質として、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド（実施例２３２ａ）及びＢ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＮ １４４４３２−８５−９）を使用し、実施例１７７ｂと同様にして標記化合物を調製することができた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３３
２−｛［５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６６ ｂ）及びメチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート 塩酸塩（ＣＡＮ ９２３９８−５４−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３４
６−シクロプロピルメトキシ−５−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例９ ｄ）及び６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、オキサラート塩（ＣＡＮ １３５９６５５−４３−８）を使用し、実施例３２ ａ）に記載した手順と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用し、実施例１２５ ｂ）に記載した手順と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２８９．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド
出発物質として、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）ピコリン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４，４−トリメチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ １１６０１６１−７０−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）ピコリン酸（実施例２３４ ｂ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３６
６−シクロプロピルメトキシ−５−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）ピコリン酸（実施例２３４ ｂ）及びシクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチルアミン（これは、例えば、（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３８ ｅ）と同様の方法で調製することができる）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチルアミン（ＣＡＮ １２１２８１３−９８−３）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３８
２−エチル−２−｛［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（実施例２３０ ｂ）及びメチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ ９２３９８−５４−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３９
（Ｓ）−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及び３−メチル−Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ ６３０３８−２７−７）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）３６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４０
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（−）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及びα−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンメタンアミン（ＣＡＮ ５０３１７３−１４−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／２０％エタノールを用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（Ｓ）−（−）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３９２．１９５０（Ｍ＋Ｈ）＋；α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−９１．１°。
実施例２４１
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（−）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及びα，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３４−４０−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／２０％エタノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．１％、３４３．１７６７（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−２８．２°。
実施例２４２
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（＋）−３−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及び５−メチル−α−（２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５５５３８−０６−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／８％エタノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３８５．２２３４（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋２２．５°。
実施例２４３
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（−）−３−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及び５−メチル−α−（２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５５５３８−０６−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／８％エタノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３８５．２２３４（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−２４．８°。
実施例２４４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（＋）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−プロピル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及びα−エチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ １１１９９７−６８−３）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／８％エタノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．５％、３５７．１９２５（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋３６．７°。
実施例２４５
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（−）−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−プロピル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及びα−エチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ １１１９９７−６８−３）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／８％エタノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３５７．１９１３（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−３５．１°。
実施例２４６
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（−）−シアノ−メチル−メチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及び２−アミノ−プロパンニトリルモノヒドロクロリド（ＣＡＮ ２１３４−４８−７）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／１５％エタノールを用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、２８６．１５５２（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−９．６°。
実施例２４７
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（−）−１−シアノ−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及び２−アミノ−４−メチル−ペンタンニトリル（ＣＡＮ ６５４５１−１２−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／１５％エタノールを用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３２８．２０２６（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−８．０°。
実施例２４８
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（＋）−シアノ−シクロプロピル−メチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及びα−アミノ−シクロプロパンアセトニトリル（ＣＡＮ １４９３５７−９２−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／２０％エタノールを用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３１２．１７０６（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−９．０°。
実施例２４９
２−［（６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸メチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１３ ｄ）及びメチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ ９２３９８−５４−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５０
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ２−（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸
Figure 0006349360
メチル ２−（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート（６０mg、１５４μmol、実施例２３３）及び水酸化リチウム水和物（７．７４mg、１８４μmolを、ＴＨＦ（６００μL）と水（１５０μL）の混合物に溶解した。反応混合物を、周囲温度で４８時間撹拌した。さらに水酸化ナトリウム（２４．６mg、６１４μmol）を加え、そして撹拌を７０℃でさらに３日間続けた。混合物を氷水／ブライン／１Ｎ ＨＣｌ（２５mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン（２５mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮して、標記化合物（４９mg、８５％）を明黄色のロウ状の固体として得た。ＭＳ：３７５．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
出発物質として、２−（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸及びメタンアミン塩酸塩を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５１
２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸メチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及び２−アミノ−２−エチル−ブタン酸エチルエステル塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ ７０９７４−２６−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３６１．２１２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５２
２−［（６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸
Figure 0006349360
ａ） エチル ２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１３ ｄ）及びエチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ １１３５２１９−２９−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ２−［（６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸
エチル ２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート（６２mg、１５４μmol）を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６１６μL、６１６μmol）、ＴＨＦ（６００μL）及びＭｅＯＨ（６００μL）の混合物に溶解した。混合物を６０℃で３日間撹拌し、氷水／ブライン／１Ｎ ＨＣｌ（２０mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン（２０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、標記化合物（５８mg、定量）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３７３．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２５３
６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ２−エチル−２−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）ブタン酸
Figure 0006349360
出発物質として、メチル ２−エチル−２−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）ブタノアート（実施例２３８）を使用し、実施例２５２ ｂ）に記載した手順と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１７．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
出発物質として、２−エチル−２−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）ブタン酸及びメタンアミン塩酸塩を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５４
２−エチル−２−｛［６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸エチルエステル
Figure 0006349360
ａ） ６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸
Figure 0006349360
出発物質として、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸及び（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（ＣＡＮ ９７−９９−４）を使用し、実施例２３０ ｂ）に記載した手順と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：２９０．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ２−エチル−２−｛［６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸エチルエステル
出発物質として、６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸及びエチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ １１３５２１９−２９−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（ＣＡＮ １２１４０３６−１９−７） を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５６
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド塩酸塩（実施例２２２ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５７
２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸エチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及びエチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ １１３５２１９−２９−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５８
（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及び（αＳ）−α−アミノ−シクロプロパンプロパン酸メチルエステル塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ ２０６４３８−３１−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３５９．１５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５９
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸
Figure 0006349360
出発物質として、メチル ２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート（実施例２４９）を使用し、実施例２５２ ｂ）に記載した手順と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７３．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
出発物質として、２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸及びメタンアミン塩酸塩を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６０
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［（−）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006349360
溶離剤としてヘプタン／３０％ ２−プロパノールを用いたReprosil Chiral NRによるラセミ体（実施例２３２）のキラルクロマトグラフィーにより、標記化合物を単離した。（−）−エナンチオマーを単離した；ＭＳ（ＥＩ）３８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６１
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［（＋）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006349360
溶離剤としてヘプタン／３０％ ２−プロパノールを用いたReprosil Chiral NRによるラセミ体（実施例２３２）のキラルクロマトグラフィーにより、標記化合物を単離した。（−）−エナンチオマーを単離した；ＭＳ（ＥＩ）３８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６２
６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−ジメチルカルバモイル−１−エチル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、２−エチル−２−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）ブタン酸（実施例２５３ ａ）及びジメチルアミン塩酸塩を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４６３．４［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例２６３
２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸エチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２３４ ｂ）及びエチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ １１３５２１９−２９−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６４
６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−ジメチルカルバモイル−１−エチル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、２−エチル−２−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）ブタン酸（実施例２５３ ａ）及びジメチルアミン塩酸塩を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６５
２−［（５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸エチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ ｄ）及びエチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ １１３５２１９−２９−２）を用いて、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６６
２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸エチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、エチル ２−（５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート（実施例２６５）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＮ ２８８３１５−０３−７）を使用し、実施例６９ ａに記載した手順と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６７
６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） ６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ２１１９０−８７−４）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ １２４０５２６−２７−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を調製することができた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）８５％、３２５．０２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
出発物質として、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例２６７ａ）及びＢ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＮ １３７５０４−８６−０）を使用し、実施例１７７ｂと同様にして標記化合物を調製することができた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３７５．１０１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６８
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例２６７ａ）及びＢ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＮ １４４４３２−８５−９）を使用し、実施例２６７ｂと同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９１％、３７５．１０１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６９
２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル
Figure 0006349360
実施例１に記載した手順と同様にして、出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）とメチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ ９２３９８−５４−４）を組み合わせた反応において収率１％未満で、標記化合物を単離した。６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸が、少量の６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸で汚染されたと考えられる；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７０
（Ｓ）−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及びＬ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ ７５１７−１９−３）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３６１．２１２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び２−アミノ−４−メチルペンタンニトリル塩酸塩（ＣＡＮ ７２１７７−８２−３）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び５−メチル−α−（２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５５５３８−０６−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７３
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び２−アミノ−２，４−ジメチルペンタン−１−オール（ＣＡＮ １３８９３−５５−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−エチル−プロピル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） ２−（５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸
Figure 0006349360
出発物質として、エチル ２−（５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート（実施例２５７）を使用し、実施例２５２ ｂ）に記載した手順と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−エチル−プロピル］−アミド
出発物質として、２−（５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸及びアゼチジン（ＣＡＮ ５０３−２９−７）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７５
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−エチル−１−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−プロピル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、２−（５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸（実施例２７４ ａ）及び２−メトキシエタンアミン（ＣＡＮ １０９−８５−３）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７６
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−エチル−１−（エチル−メチル−カルバモイル）−プロピル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、２−（５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸（実施例２７４ ａ）及びＮ−メチルエタンアミン（ＣＡＮ ６２４−７８−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７７
６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ６−（４−フルオロベンジル）ピコリン酸
Figure 0006349360
６−（４−フルオロベンジル）ピコリノニトリル（２４mg、１１３μmol；ＣＡＮ １２３７４３１−３２−１）及び粉末化した水酸化ナトリウム（１８．１mg、４５２μmol）を、水（３mL）に溶解した。反応混合物を、９０℃に２．５時間加熱した。さらに粉末化した水酸化ナトリウム（１８．１mg、４５２μmol）を加え、そしてさらに２．５時間加熱を続けた。反応混合物を氷／０．１Ｎ ＨＣｌ ２５mLに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン（２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（２１mg、８０％）を明黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２３０．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
出発物質として、６−（４−フルオロベンジル）ピコリン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７８
６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（４−フルオロベンジル）ピコリン酸（実施例２７７ ａ）及び（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（ＣＡＮ １２２８５６５−８７−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７９
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチル−１−ブタノール（ＣＡＮ ９５６１０２−６４−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３３３．２１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８０
５−ブロモ−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ５−ブロモ−６−クロロピコリン酸
Figure 0006349360
５００mlの２口丸底フラスコ中で、３−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリジン（ＣＡＮ １８５０１７−７２−５）（４．０ｇ、１９．４mmol）をＨ２Ｏ（１６０ml）に懸濁して、無色の懸濁液を得た。撹拌しながら、ドデシル硫酸ナトリウム（６４mg、２２２μmol）及びＫＭｎＯ４（９．１９ｇ、５８．１mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷まし、そして１００mlのＮａＨＳＯ３溶液（４０％）を、氷浴冷却しながら滴下した（脱色）。白色の沈殿物を形成し、そして混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ−ＨＣｌ １２０mlで酸性化し、続いて酢酸エチル（２×２００ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、そして真空下で濃縮して、出発物質と生成物の混合物を含む白色の固体を得た。固体を、ＴＢＭＥ／ＴＨＦ ９：１ ５０mlに溶解し、そして撹拌しながら２Ｎ−ＮａＯＨ １５mlを加え、懸濁液を形成した。次に、懸濁液を水１００mlで抽出した。水層をＴＢＭＥ ５０mlで洗浄した。水層を２Ｎ−ＨＣｌ ２０mlで酸性化し、次にこれを、ＴＢＭＥ／ＴＨＦ ９：１の混合物（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、そして真空下で濃縮乾固して、標記化合物（１．８ｇ、３９％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２３５．９［Ｍ−Ｈ］＋。
ｂ） ５−ブロモ−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
アルゴン下、乾燥ＤＭＦ（１８ml）中の５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（実施例２８０ａ）（０．７５ｇ、３．１７mmol）の溶液に、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メタノール（３８９mg、３．８１mmol）を加え、そしてＮａＨ（２７９mg、６．９８mmol）を少量ずつ加えた。ガスの放出が停止するまで、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして溶液を１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液１０mlを用いて分液漏斗に注いだ。抽出後、有機相を回収し、そして水相を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た（２６０mg、２７％）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−ブロモ−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
乾燥ＤＭＦ（１ml）中の５−ブロモ−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２８０ｂ）（３０mg、１００μmol）の溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（２９．１mg、１０５μmol）及びHunig塩基（５２．４uL、３００umol）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、続いてα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（実施例１２ｃ）（１４．２mg、１００μmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、そしてＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応が完了したときに、いかなる処理手順もなしに分取ＨＰＬＣにより、精製を直接行って、標記化合物を得た（９．８mg、２３％）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１
５−ブロモ−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 0006349360
ヘキサン（１．６Ｍ、２．５mL、３．９９mmol）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、テトラヒドロフラン（３０mL）中のチアゾール（３６４mg、４．２３mmol）の溶液に−７８℃で滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン（３．５mL）中の２−メチル−ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（ＣＡＮ １１５８０９８−７３−７）（５００mg、２．８５mmol）の溶液を−７８℃で滴下した。反応溶液を、−７８℃でさらに３０分間撹拌し、その後２２℃に温め、そして次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。次に、粗反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。さらに、水層を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を合わせた。合わせた層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして洗浄した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュ−カラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル−ヘキサン類、１００％酢酸エチルに勾配、次に１０％メタノール−ジクロロメタンでフラッシュ）により精製して、標記化合物を得た（４９５mg、６７％）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ３−（チアゾール−２−イル）オキセタン−３−アミン塩酸塩
Figure 0006349360
ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸溶液（１１７μL、４６７μmol）を、メタノール（０．５mL）中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド（実施例２８１ａ）（８１mg、３１１μmol）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。得られた白色の固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、そして濾別した。さらに固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、標記化合物（４２mg、７０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−ブロモ−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド
出発物質として、５−ブロモ−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２８０ｂ）及び３−（チアゾール−２−イル）オキセタン−３−アミン塩酸塩（実施例２８１ｂ）を使用し、実施例２８０ｃと同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８２
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
２５mLの丸底フラスコ中で、５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（４３３mg、１．８３mmol）及び粉末化した水酸化カリウム（４１１mg、７．３２mmol）を、ＤＭＳＯ（１．９ml）と合わせて、無色の溶液を得、これを室温で１５分間撹拌した。２，２，２−トリフルオロエタノール（２７５mg、１９８μl、２．７５mmol、当量：１．５）を加えた。反応混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。反応が完了していたので、２，２，２−トリフルオロエタノールの追加の０．７５当量を加え、そして反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ／氷水（１×２０mL）に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過し、減圧下で除去して、ＣＨ２Ｃｌ２及びヘプタンから再結晶化した後、標記化合物を白色の固体として得た。（４０９mg、１．３６mmol、収率７４．４％）ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド
出発物質として、５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２８２ ａ）及び３−（チアゾール−２−イル）オキセタン−３−アミン塩酸塩（実施例２８１ ｂ）を使用し、実施例２８０ ｃと同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８３
５−ブロモ−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２８２ ａ）及び２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（ＣＡＮ ３５２７２−１５−２）を使用し、実施例２８０ ｃと同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−１−エチル−プロピル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、２−（５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸（実施例２７４ ａ）及びシクロプロピルメタンアミン（ＣＡＮ ２５１６−４７−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８５
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及びα，α−ジメチル−２−ピリジンメタンアミン（ＣＡＮ ５２５６８−２８−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３５２．２０２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８６
６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（４−フルオロベンジル）ピコリン酸（実施例２７７ ａ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４，４−トリメチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ １１６０１６１−７０−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８７
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−エチル−プロピル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、２−（５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸（実施例２７４ ａ）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＮ ２８８３１５−０３−７）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８８
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２８２ａ）及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（実施例１２ｃ）を使用し、実施例２８０ｃと同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
乾燥トルエン（１ml）中の５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド（実施例２８８ａ）（６３．６mg、１５０μmol）の溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２１．４mg、１６５μmol）、ＢＩＮＡＰ（９．３４mg、１５．０μmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ （３．３７mg、１５．０μmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１２２mg、３７５μmol）を加えた。反応物を１２０℃で一晩撹拌し、そしてＬＣ−ＭＳによりコントロールした。揮発物を蒸発させ、残留物をＤＭＦに再溶解し、そして分取ＨＰＬＣによりそのまま精製して、標記化合物を得た（２１mg、４８umol、３２％）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８９
２−［（６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸エチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、２−［（５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸エチルエステル（実施例２６５）及びピロリジン（ＣＡＮ １２３−７５−１）を使用し、実施例３２ ａに記載した手順と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び４−アミノ−１−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩（ＣＡＮ １２２８８３８−０７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９１
２−［（６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸
Figure 0006349360
実施例２５２ ｂに記載した手順と同様にして、２−［（６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸エチルエステル（実施例２８９）を水酸化ナトリウムで処理して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イルアミン（ＣＡＮ ６３３８−７０−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９３
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 Ｎ’−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ヒドラジド
Figure 0006349360
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（１０mg、３５．２μmol、実施例６９ ｂ）、３−スルファニルヒドラジン塩酸塩（６．３４mg、４２．２μmol；ＣＡＮ １００４−１５−５）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０．８mg、７０．４μmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２．１mg、７０．４μmol）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８．２mg、２４．６μL、１４１μmol）を、ＤＭＦ（１００μL）に溶解した。反応混合物を周囲温度で１日間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ／氷水（２０mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷水（２×２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去して、粗生成物２３mgを得、これを分取ＴＬＣ（シリカゲル、１．０mm、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１、ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、標記化合物（５mg、３４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及びα，α，５−トリメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １１５５５３０−５９−８）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７％、３７２．１７４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９５
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−ブロモ−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド（実施例２８１ｃ）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を使用し、実施例２８８ ｂと同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９６
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） ［１−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006349360
ＤＭＦ（１１．８mL）中、そして不活性ガス雰囲気下、［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバミドイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＮ １２５１４３０−０４−２、５．９ｇ、２７．２mmol）の無色の溶液に、１−ピペリジンカルボニトリル（ＣＡＮ １５３０−８７−６）を撹拌しながら加えた（３．２９ｇ、３．４６mL、２９．９mmol）。反応混合物を加熱し、そして１３０℃で２．５時間撹拌した。室温に冷ました後、氷水（４００mL）を加え、そして混合物を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出し、有機相を氷水（２００mL）で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘプタンの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た（５．０ｇ、７６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）８３％、２４３．１４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミン塩酸塩（１：１）
Figure 0006349360
エタノール（３０mL）中の［１−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．６ｇ、６．６mmol）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、６．６ml、２６．４mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして４０℃で４時間、高真空を適用することにより乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１．２ｇ、当量）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９．９％、１４３．０９２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及び３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミン塩酸塩（１：１）（実施例２９６ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８％、３５８．１８７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９７
６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ５−ブロモ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
５−ブロモ−６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ９５９９５８−２５−９；０．６ｇ、２．５４mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（７１２mg、６．３４mmol）を、ＤＭＦ（３０mL）及びＴＨＦ（１０mL）と合わせて、黄色の懸濁液を得た。この懸濁液に、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール（ＣＡＮ ４２２−０５−９；３．０１ｇ、２ml、２０．１mmol）を加え、そして混合物を１４０℃に２０時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（７５mL）に注ぎ、そして合わせた混合物を、冷１Ｍ ＨＣｌ（１×１０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、そしてさらに分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（０．１７６ｇ ２０％）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸及び５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
パラジウム（II）アセタート（２．４４mg、１０．９μmol）、ブチルビス（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−ホスフィン（５．８mg、１６．３μmol）、（Ｔ−４）−シクロプロピルトリフルオロ−ボラート（１−）カリウム（１：１）（８０mg、５４３μmol）及び炭酸セシウム（５３１mg、１．６３mmol）を、合わせて、白色の固体を得た。この固体に、トルエン（４．８mL）及び水（５３２μl）中の５−ブロモ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１９０mg、５４３μmol）の溶液（アルゴンで脱気及びフラッシュした）をセプタムキャップを通して加えた。反応混合物を１２０℃に加熱し、そして２０時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を水（２０mL）で希釈し、氷水／ブライン／１Ｎ ＨＣｌ（２００mL）の混合物に注ぎ、そして酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。有機相を、氷水／ブライン２００mLで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル）により精製して、両方の生成物１／１の混合物 １９５mgを黄色の固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
ｃ） ６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
出発物質として、６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸と５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２９７ ｂ）の混合物、及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、標記化合物を実施例１と同様にして合成し、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３９８．１４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９８
５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸と５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２９７ ｂ）の混合物、及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成し、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７％、４３８．１８１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９９
５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸と５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２９７ ｂ）の混合物、及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４，４−トリメチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ １１６０１６１−７０−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成し、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４５２．１９６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３００
５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸と５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２９７ ｂ）の混合物、及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３８ ｅ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成し、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４６１．１６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０１
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
１５０mlの丸底フラスコ中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５．７mg、７０．０μmol）、ブチル−１−アダマンチルホスフィン（３７．６mg、１０５μmol）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（５２３mg、３．５３mmol）、炭酸セシウム（３．４２ｇ、１０．５mmol）及び５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（実施例２８２ ａ）（１．０５ｇ、３．５mmol）を、合わせた。フラスコを真空下で排気し、そしてアルゴンで３回フラッシュし、続いてトルエン（２５ml）／Ｈ２Ｏ（３ml）の混合物をセプタムキャップを通して加えた。反応混合物を１２０℃に加熱し、２０時間撹拌し、そして次に周囲温度に冷ました。真空下で揮発物を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルに再溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ（１２．５ml）で抽出した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ＤＣＭ中の０％〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を得た（５３０mg、５８％）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３０１ ａ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−アセトアミド塩酸塩（ＣＡＮ ６００７９−５１−８）を使用し、実施例２８０ ｃと同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０２
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３０１ ａ）及び２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（ＣＡＮ ３５２７２−１５−２）を使用し、実施例２８０ ｃと同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０３
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３０１ ａ）及びＬ−ロイシノール（ＣＡＮ １７０１６−８７−４）を使用し、実施例２８０ ｃと同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０４
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３０１ ａ）及び３−（チアゾール−２−イル）オキセタン−３−アミン塩酸塩（実施例２８１ ｂ）を使用し、実施例２８０ ｃと同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０５
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３０１ ａ）及びα，α−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン（実施例１２ ｃ）を使用し、実施例２８０ ｃと同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０６
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） （Ｅ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006349360
アルゴン雰囲気下、乾燥ジクロロメタン（１５０mL）中のピバルアルデヒド（２ｇ、２．５６ml、２３．２mmol）の溶液に、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．３８ｇ、２７．９mmol）及びチタン（IV）エトキシド（６．３６ｇ、５．８４ml、２７．９mmol）を加えて、無色の溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして反応物をまだ撹拌している間に、沈殿物が形成するまで、水をゆっくり加えてクエンチした。次に、反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を水で抽出し、有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて、標記化合物（３．６gr、８２％）を粗油状物として得た。粗物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） Ｎ−（２，２−ジメチル−１−（チアゾール−２−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006349360
アルゴン下、−７３℃で、乾燥ＴＨＦ １０mL中のチアゾール（２４７mg、２０６μl、２．９１mmol）の溶液に、ヘキサン中のＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（１．８２ml、２．９１mmol）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、そして乾燥ＴＨＦ ５mL中の（Ｅ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例３０６ａ）（５００mg、２．６４mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、次に冷却浴を取り外し、そして反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を数滴の水を加えてクエンチし、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして次に、溶液を１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固させて、標記化合物（６６６mg、９２％）を粗暗橙色の油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピル）−アミド
メタノール（１５ml）中のＮ−（２，２−ジメチル−１−（チアゾール−２−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例３０６ ｃ）（６６６mg、２．４３mmol）の溶液に、ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ溶液（３．０３ml、１２．１mmol）を加えて、明赤色の溶液を得た。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして次に反応物を蒸発乾固させた。粗固体を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾別し、そして高真空下で乾燥させて、標記化合物（３４６mg、６９％）をオフホワイトの固体として得、これを、出発物質として、５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３０１ａ）を使用し、実施例２８０ ｃと同様にして標記化合物を合成するのに用いた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−エチル−プロピル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） ２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸
Figure 0006349360
実施例２５２ ｂ）に記載した手順と同様にして、２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸エチルエステル（実施例２６６）を、水酸化ナトリウムで処理して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：３９６．２［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−エチル−プロピル］−アミド
実施例２９３に記載した手順と同様にして、２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸及び３，３−ジフルオロアゼチジン（ＣＡＮ ６７９４３１−５２−８）を、標記生成物に縮合させた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４７１．４［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３０８
６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸 Ｎ’−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ヒドラジド
Figure 0006349360
実施例２９３に記載した手順と同様にして、６−（４−フルオロベンジル）ピコリン酸（実施例２７７ ａ）及び３−スルファニルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＮ １００４−１５−５）を、標記生成物に縮合させた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０９
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−（３−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−エチル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） ［１−（３−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006349360
ＤＭＦ（２４mL）中のＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−メチル−アラニン（ＣＡＮ ３０９９２−２９−１；１．０ｇ、４．９２mmol）の無色の溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（３．０７ｇ、５．９mmol）及びＤＩＥＡ（１．７２mL、４．９mmol）を加え、そして得られた淡黄色の溶液を、アルゴン下、室温で３０分間撹拌した。この混合物を、アルゴン下、温度が２５℃を超えないでＤＭＦ（３５mL）中のヒドロキシグアニジン硫酸塩一水和物（３．９３ｇ、１４．８mmol）、ＤＩＥＡ（２．６mL、７．４mmol）、及びモレキュラーシーブ（４Å、２ｇ）の懸濁液に４０分間かけて滴下した。一度添加が完了したら、別のモレキュラーシーブ２ｇを加え、そして反応混合物（淡黄色の懸濁液）をアルゴン下、室温で１．５時間撹拌し、次に１３０℃で２０時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空下で（ＨＶポンプ）で濃縮し、そして残留物を、２−メトキシ−２−メチルプロパン（４０mL）及び１Ｎ ＮａＯＨ（４０mL）で２０時間激しく撹拌した。相を分離し；水相を２−メトキシ−２−メチルプロパン（２×１０mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘキサン中の０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得（１０６mg、８．９％）、これをさらに精製することなく用いた。
ｂ） ５−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミン塩酸塩（１：１）
Figure 0006349360
エタノール（２mL）中の［１−（３−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．４１mmol）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．４１ml、１．６５mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして４０℃で４時間、高真空を適用することにより乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た（７５mg、定量）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）ｎｄ、１４３．０９２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−（３−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−エチル］−アミド
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び５−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミン塩酸塩（１：１）（実施例３０９ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３５８．１８７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） （Ｓ）−メチル ２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−３，３−ジメチルブタノアート
Figure 0006349360
出発物質として、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（実施例６９ ｂ）及び（Ｓ）−メチル ２−アミノ−３，３−ジメチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ ６３０３８−２７−７）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （Ｓ）−２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−３，３−ジメチルブタン酸
Figure 0006349360
実施例５ ｃ）に記載した手順と同様にして、（Ｓ）−メチル ２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−３，３−ジメチルブタノアートを、水酸化リチウムでけん化して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９６．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
出発物質として、（Ｓ）−２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−３，３−ジメチルブタン酸及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＮ ２８８３１５−０３−７）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） （Ｓ）−エチル ２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタノアート
Figure 0006349360
出発物質として、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（実施例６９ ｂ）及び（Ｓ）−エチル ２−アミノ−４−メチルペンタノアート塩酸塩（ＣＡＮ ２７４３−４０−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （Ｓ）−２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタン酸
Figure 0006349360
実施例５ ｃ）に記載した手順と同様にして、（Ｓ）−エチル ２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタノアートを、水酸化リチウムでけん化して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９６．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
出発物質として、（Ｓ）−２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタン酸及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＮ ２８８３１５−０３−７）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１２
２−［（６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸エチルエステル
Figure 0006349360
実施例２９３に記載した手順と同様にして、６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１３ ｄ）及びエチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ １１３５２１９−２９−２）を縮合して、標記生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１３
５−シクロプロピル−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ５−シクロプロピル−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
６−クロロ−５−シクロプロピル−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ １２１１５３０−９５−８；１００mg、５０６μmol）、（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオール（２１９mg、１．５２mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（１１４mg、１．０１mmol）を、ＤＭＦ（２mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。反応混合物を１４０℃に加熱し、そして２０時間撹拌した。冷却後、混合物を冷１Ｍ ＨＣｌ（１５mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×７５mL）で抽出した。相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１２mg、７．８％）及びその位置異性体を得た；ＭＳ（ＥＩ）３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３１３ ａ）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した；ＭＳ（ＥＩ）４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１４
５−シクロプロピル−６−（（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ５−シクロプロピル−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
６−クロロ−５−シクロプロピル−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ １２１１５３０−９５−８；１００mg、５０６μmol）、（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオール（２１９mg、１．５２mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（１１４mg、１．０１mmol）を、ＤＭＦ（２mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。反応混合物を１４０℃に加熱し、そして２０時間撹拌した。冷却後、混合物を冷１Ｍ ＨＣｌ（１５mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×７５mL）で抽出した。相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（８mg、５．２％）及びその位置異性体を得た；ＭＳ（ＥＩ）３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−（（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３１４ ａ）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した；ＭＳ（ＥＩ）４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
実施例２９３に記載した手順と同様にして、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（実施例６９ ｂ）及び３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）ブタン−１−アミン（ＣＡＮ ８２５６４７−６９−６）を、標記生成物に縮合した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１６
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−エチル−プロピル］−アミド
Figure 0006349360
実施例２９３に記載した手順と同様にして、２−［（６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸（実施例２５２ ｂ）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＮ ２８８３１５−０３−７）を、標記生成物に縮合した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１７
６−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） メチル ６−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピコリナート
Figure 0006349360
メタノール（１０mL）中の（６−ブロモピリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール（１ｇ、３．５４mmol；ＣＡＮ ８７５５６２−７７−９）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（１７４mg、０．０６当量；ＣＡＮ ９５４６４−０５−４）及びトリエチルアミン（４６４mg、６３９μL、４．６mmol）の懸濁液を、オートクレーブ中で、一酸化炭素圧７０bar下で１１０℃にて１８時間振とうした。反応混合物を濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中の２０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（８５３mg、９２％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピコリン酸
Figure 0006349360
実施例５ ｃ）に記載した手順と同様にして、メチル ６−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピコリナートを、水酸化リチウムでけん化して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２４６．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ６−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
出発物質として、６−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピコリン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１８
６−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピコリン酸及び（Ｓ）−５−メチル−α−（２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン塩酸塩（これは、実施例３８ ａ〜ｅに記載の手順と同様にして、（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸（ＣＡＮ １３１３９−１５−６）から調製した）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１９
５−シクロプロピル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ５−シクロプロピル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
６−クロロ−５−シクロプロピル−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ １２１１５３０−９５−８；１８０mg、９０１μmol）、（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオール（３９４mg、２．７３mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（３０７mg、２．７３mmol）を、ＤＭＦ（３mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。反応混合物を１４０℃に加熱し、そして４８時間撹拌した。冷却後、混合物を冷１Ｍ ＨＣｌ（１５mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×７５mL）で抽出した。相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１５mg、５．４％）及びその位置異性体を得た；ＭＳ（ＥＩ）３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３１９ ａ）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した；ＭＳ（ＥＩ）４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３２０
５−シクロプロピル−６−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ５−シクロプロピル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006349360
６−クロロ−５−シクロプロピル−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ １２１１５３０−９５−８；１８０mg、９０１μmol）、（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオール（３９４mg、２．７３mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（３０７mg、２．７３mmol）を、ＤＭＦ（３mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。反応混合物を１４０℃に加熱し、そして４８時間撹拌した。冷却後、混合物を冷１Ｍ ＨＣｌ（１５mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×７５mL）で抽出した。相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２３mg、８．３％）及びその位置異性体を得た；ＭＳ（ＥＩ）３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３２０ａ）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した；ＭＳ（ＥＩ）４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３２１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチル−１−ピリダジン−３−イル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ３−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）ブタン−１−アミン
Figure 0006349360
メタノール（１１．１mL）中の３−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）ブタン−１−オン（０．８５ｇ、５．２mmol；ＣＡＮ １３８８３５−８８−８）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、１９．２mmol）及び酢酸アンモニウム（１．２８ｇ、１６．６mmol）の懸濁液を、７０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留油状物をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ水溶液に分配した。水層を１０％ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（２３３mg、２７％）を褐色の油状物として得、これは次の反応工程において使用するのに十分に純粋であった。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチル−１−ピリダジン−３−イル−ブチル）−アミド
実施例２９３に記載した手順と同様にして、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（実施例６９ ｂ）及び３−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）ブタン−１−アミンを、標記生成物に縮合した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−オキソ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） ５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９ｄ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（実施例３３ｄ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した；ＭＳ（ＥＩ）４５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（１５０mg、３８０μmol）を、トルエン（６．０mL）に溶解して、無色の溶液を得た。この溶液を、アルゴン流下で５分間脱ガスした。炭酸セシウム（３７１mg、１．１４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（３９．３mg、３８．０μmol）、［rac］−ＢＩＮＡＰ（４７．３mg、７５．９μmol）及び３−アゼチジノール塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ １８６２１−１８−６；４９．９mg、４５５μmol）を加え、そして混合物をマイクロ波オーブン中で１００℃に１８時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル（５mL）及び水（３mL）で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、そしてフィルターパッドを水（１０mL）及び酢酸エチル（３０mL）で洗浄した。相を分離し、そして水相を酢酸エチル（２０mL）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（８０mg、５４％）を黄色の固体として得た；ＮＭＲに用いた。
ｃ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−オキソ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
ジクロロメタン（１mL）中の塩化オキサリル（１４．４mg、９．９４μl、１１４μmol）の溶液に、ジクロロメタン（０．５mL）中のＤＭＳＯ（１７．７mg、１６．１μl、２２７μmol）を撹拌しながら−６０℃で加えた。混合物を、−６０℃〜−５０℃で１５分間撹拌した。ジクロロメタン（１mL）中の６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（４０mg、１０３μmol）の溶液を、−５０℃で２分間かけて加えた。撹拌を、−６０℃〜−５０℃で１時間続けた。その後、トリエチルアミン（５２．２mg、７２．０μl、５１６μmol）を加え、そして反応混合物を室温にゆっくり温め、そして室温でさらに１６時間撹拌した。水（１０mL）を加え、混合物をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５ｇ、ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３４mg、８５％）をオフホワイトの固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９２％、３８６．１８２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３２３
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（＋）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及びα−シクロプロピル−α，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５５５３６−６４−３）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／１５％ ２−プロパノールを用いたLux 5u アミロース−２のキラルクロマトグラフィーにより単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３８３．２０９０（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋４９．３°
実施例３２４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（−）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及びα−シクロプロピル−α，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５５５３６−６４−３）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／１５％２−プロパノールを用いたLux 5u アミロース−２のキラルクロマトグラフィーを単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３８３．２０８２（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−４４．７°
実施例３２５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチル−１−ピリジン−３−イル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
実施例２９３に記載した手順と同様にして、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（実施例６９ ｂ）及び３−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−アミン（ＣＡＮ ９３８４５９−１２−２）を、標記生成物に縮合した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２６
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１５５ ｇ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩（実施例９７ ａ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２７
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１５５ ｇ）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３８ ｅ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２８
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−カルバモイル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（αＳ）−α−アミノ−４−フルオロ−ベンゼンアセトアミド（ＣＡＮ ７８５０４１−０４−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３８４．１７１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３２９
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−カルバモイル−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（αＳ）−α−アミノ−４−クロロ−ベンゼンアセトアミド（ＣＡＮ ４８８８３６−０４−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９５％、４００．１４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３０
６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ６−（イソブチルスルホニル）ピコリノニトリル
Figure 0006349360
ジクロロメタン（３mL）中の６−（イソブチルチオ）ピコリノニトリル（１０９mg、５６７μmol；ＣＡＮ １３４２０９４−０７−８）と３−クロロベンゾペルオキソ酸（２９３mg、１．７mmol）の混合物を、周囲温度で２４時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（１２６mg、９９％）を白色の固体として得、これは、次の工程において使用するのに十分に純粋であった。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸
Figure 0006349360
水（１５mL）中の６−（イソブチルスルホニル）ピコリノニトリル（１２６mg、５６２μmol）と粉末化した水酸化ナトリウム（８９．９mg、２．２５mmol）の懸濁液を、９０℃に２４時間加熱し、氷水／０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１：１）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を氷水／ブライン（１：１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（１１６mg、８５％）を白色の固体として得、これは、次の反応工程において使用するのに十分に純粋であった。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２４１．９［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
出発物質として、６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３１
６−イソブチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（イソブチルチオ）ピコリン酸（ＣＡＮ １２４７６０７−０３−９）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３２
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１５５ ｇ）及び（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（ＣＡＮ ３３６１０５−４５−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３３
２−｛［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸
Figure 0006349360
ａ） エチル ２−（５−シクロプロピル−６−（４−フルオロベンジル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１５５ｇ）及びエチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ １１３５２１９−２９−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ２−｛［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸
実施例２５２ ｂ）に記載した手順と同様にして、エチル ２−（５−シクロプロピル−６−（４−フルオロベンジル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアートを、水酸化ナトリウムで処理して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３８３．３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３３４
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例３２２ａ）及び（３Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−ピロリジン（ＣＡＮ ２０７１１３−３６−８）を使用し、実施例３２２ｂと同様にして標記化合物を合成した。保護基をＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムで除去した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４０２．２１３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例３３４ ａ）を使用し、実施例３２２ ｃと同様にして標記化合物を合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４００．１９８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３５
６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸（実施例３３０ ｂ）及び（Ｓ）−５−メチル−α−（２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン塩酸塩（これは、実施例３８ ａ〜ｅに記載の手順と同様にして、（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸（ＣＡＮ １３１３９−１５−６）から調製した）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３６
（Ｓ）−２−｛［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 0006349360
ａ） （Ｓ）−エチル ２−（５−シクロプロピル−６−（４−フルオロベンジル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタノアート
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１５５ｇ）及び（Ｓ）−エチル ２−アミノ−４−メチルペンタノアート塩酸塩（ＣＡＮ ２７４３−４０−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （Ｓ）−２−｛［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
実施例５ ｃ）に記載した手順と同様にして、（Ｓ）−エチル ２−（５−シクロプロピル−６−（４−フルオロベンジル）ピコリンアミド）−４−メチルペンタノアートを、水酸化リチウムでけん化して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３７
２−｛［５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸
Figure 0006349360
ａ） エチル ２−（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（これは、例えば、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６６ ｂ）と同様の方法で調製することができる）及びエチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ １１３５２１９−２９−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ２−｛［５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸
実施例２５２ ｂ）に記載した手順と同様にして、エチル ２−（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアートを、水酸化ナトリウムで処理して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３８９．３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３３８
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） ［１−メチル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006349360
ＤＭＦ（７．５mL）中の［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバミドイルcarbamidoyl）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＮ １２５１４３０−０４−２、１．０ｇ、４．６mmol）の無色の溶液に、ピリジン（４５５mg、４６５μl、５．７５mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、そしてクロロギ酸メチル（４７８mg、３９２μl、５．０６mmol）を一度に加えた。混合物を温め、そして室温でさらに９０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を酢酸エチル（３０mL）と水（１５mL）に分配した。水相を酢酸エチル（３０mL）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物（１．２ｇ 白色の固体）を、ピリジン（５mL）と合わせ、そして還流温度で３時間撹拌した。ピリジンを真空下で除去して、標記化合物（１．０ｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）２４２．１１５１（Ｍ−Ｈ）−。
ｂ） ［１−メチル−１−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006349360
ＴＨＦ（３０．０mL）中の［１−メチル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．５ｇ、６．１７mmol）の無色の溶液に、メタノール（２９６mg、３７４μl、９．２５mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．９４ｇ、７．４mmol）を加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．５ｇ、１．４６ml、７．４mmol）を最大：５℃で２０分間かけてゆっくり加えた。混合物を、０〜５℃でさらに３０分間撹拌し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．４ｇ、８９％）を白色の固体として得た；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）９８％、２５７．０（Ｍ）＋。
ｃ） ３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩（１：１）
Figure 0006349360
エタノール（１５mL）中の［１−メチル−１−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．４５ｇ、５．６４mmol）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ−ＨＣｌ（５．６４mL、２２．５mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を、５mLの容量に真空下で濃縮した。撹拌しながらジエチルエーテル（１５mL）を、３０分間かけて１滴ずつ加え、そして撹拌をさらに３０分間続けた。沈殿物を濾過により単離し、ジエチルエーテル（３×１mL）で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、標記化合物（１．０ｇ、９５％）を白色の固体として得た；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）１５７．０（Ｍ）＋。
ｄ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及び３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩（１：１）（実施例３３８ｃ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９％、３７３．１８７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３９
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチル−１−ピリミジン−２−イル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び３−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ブタン−１−アミン（ＣＡＮ １１７８５００−１５−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及びα−シクロプロピル−α，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５５５３６−６４−３）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） ２−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 0006349360
ＥｔＯＨ（１０mL）中の１−シクロプロピル−プロパン−２−オン（１．０ｇ、１０．２mmol；ＣＡＮ ４１６０−７５−２）及びアンモニア水（水中２５％、１５mL）の溶液に、塩化アンモニウム（１．６３ｇ、３０．６１mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。これに、シアン化カリウム（９００mg、１５．３mmol）を少量ずつ加え、そして反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。氷水（５０mL）を加え、そして混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相を氷水で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（０．８ｇ、６３％）を黄色の油状物として得た。1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 0.14-0.16 (d, 6.4Hz, 2H); 0.45-0.49 (d, 6.4Hz, 2H); 0.78-0.85 (m, 1H); 1.39(s, 3H); 1.46-1.51 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H); 2.52 (br s, 2H)。
ｂ） （シアノ−シクロプロピルメチル−メチル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006349360
ジクロロメタン（２０mL）中の２−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチル−プロピオニトリル（０．８ｇ、６．４５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（３．３６mL、１９．８mmol）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（２．３８mL、９．７６mmol）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１２時間撹拌した。有機相を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、１：９ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．８ｇ、６６％）を明黄色の液体として得た。1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 0.12-0.21 (m, 2H); 0.46-0.48 (m, 2H); 0.72-0.77 (m, 1H); 1.44 (s, 9H); 1.55(s, 3H); 1.66-1.68 (dd, 13.8Hz & 7.2 Hz, 1H); 1.82-1.87 (dd, 13.8Hz & 7.2 Hz, 1H); 7.47 (br s, 1H)。
ｃ） ［２−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006349360
重炭酸ナトリウム（０．２０４ｇ、２．９mmol）を、ＥｔＯＨ（１０mL）及び水（１０mL）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２０４ｇ、２．９mmol）を２５℃で加えた。エタノール（５mL）中の（シアノ−シクロプロピルメチル−メチル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３）（０．７ｇ、２．６７mmol）の溶液を、それに加え、そして得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル（３０mL）に溶解し、そして次に濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（Combi-Flash、４０ｇ、５：９５ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．４５ｇ、６５％）を白色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤピーク面積、ＥＳＩ）１００％、２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006349360
無水酢酸（１０mL）中の［２−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３００mg、１．１６mmol）の溶液を、１００℃に加熱し、そして５時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をＨ２Ｏ（２０mL）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ約７〜８）により塩基性化した。水層を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、２０ｇ、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物（０．１５ｇ；４６％）を無色の粘着性固体として得た。1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 0.012-0.014 (m, 2H); 0.31-0.38 (m, 2H); 0.56-0.58 (m, 1H); 1.32 (s, 9H); 1.55 (s, 3H); 1.69-1.98 (brs, 2H); 2.56 (s, 3H), 7.19 (br s, 1H)。
ｅ） ２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン塩酸塩
Figure 0006349360
メタノール（１０mL）中の［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．４３mmol）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｎ、３．５mL、１４．８mmol）を加え、そして反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、標記生成物（０．２５ｇ、８１％）を明黄色の固体として得た。1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 0.010-0.02 (m, 2H); 0.38-0.42 (m, 2H); 0.61-0.63 (m, 1H); 1.67 (s, 3H); 1.78-1.91 (m, 2H); 2.66 (s, 3H); 8.89 (br s, 3H)。
ｆ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン塩酸塩を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチルスルファニル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）−ブタンアミド、モノヒドロクロリド（ＣＡＮ １４５１０−０８−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４３
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） ６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ ２１１９０−８７−４）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３８ ｅ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を調製することができた。ＭＳ（ＥＩ）３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
出発物質として、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例３４３ ａ）及びＢ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＮ １４４４３２−８５−９）を使用し、実施例１７７ ｂと同様にして標記化合物を調製することができた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４０１．１１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４４
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸 ｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（７−ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルアミノ）−メチル］−ブチル｝−アミド
Figure 0006349360
ａ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−アジドメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
ＤＭＦ（２５．６mL）及びＣＣｌ４（６．４mL）中の６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１４ｂ；２３１mg、６３９μmol）の無色の溶液に、アジ化ナトリウム（４９．９mg、７６７μmol）及びトリフェニルホスフィン（３５２mg、１．３４mmol）を加えた。得られた反応混合物を、９０℃で４時間撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水と酢酸エチルに分配し；有機相をブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物、褐色のロウ状の固体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１１０mg、４５％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）３８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−アミノメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−アジドメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（１０７mg、２７７μmol）を、２−プロパノール（７２５μl）と合わせて、オフホワイトの懸濁液を得た。この懸濁液に、トリエチルアミン（５６．０mg、７７．２μl、５５４μmol）、１，３−プロパンジチオール（３．００mg、２．８μl、２７．７μmol）及び水素化ホウ素ナトリウム（１５．７mg、４１５μmol）を加えた。得られた反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、そして残留物を１０％クエン酸溶液（５mL）及び酢酸エチル／ヘプタンの混合物（５mL、１：１）で撹拌した。水層を２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１２にし、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（３２mg、３２％）を無色の粘性油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた；ＭＳ（ＥＳＩ）３６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ） ６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（７−ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルアミノ）−メチル］−ブチル｝−アミド
ＴＨＦ（５５５μl）中の６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−アミノメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（３０mg、８３．２μmol）の無色の溶液に、７−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−アミン（ＣＡＮ １０１９９−９１−４、１９．９mg、１００μmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて還流温度で２時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を水（２０mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２０mL）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し；そして水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。黒色の、固体の残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（塩基性のシリカゲル、１０ｇ、ジクロロメタンとヘプタンの１：１混合物中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２５mg、５７％）を褐色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、５２４．２６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メタンスルホニル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド（１０mg、２４．１μmol；実施例３４２）を、ジクロロメタン（２００μL）に溶解した。黄色の溶液を０℃に冷却した。３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（８．３３mg、４８．３μmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１日間撹拌し、氷水／飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０mL）に注ぎ、そしてジクロロメタン（３０mL）で抽出した。抽出物を氷水／ブライン（２０mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３０mL）で逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、黄色の固体を得、これを分取ｔｌｃ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ １：１で溶離）により精製して、標記化合物（１１mg、３７％）を白色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４６
５−シクロプロピル−６−イソブチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ５−ブロモ−６−（イソブチルチオ）ピコリン酸
Figure 0006349360
５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（２ｇ、８．４６mmol；ＣＡＮ ９５９９５８−２５−９）、２−メチルプロパン−１−チオール（９１５mg、１．１mL、１０．２mmol）及び炭酸セシウム（６．８９ｇ、２１．１mmol）を、ＤＭＳＯ（１００mL）に懸濁した。反応混合物を１５０℃に加熱し、１日間撹拌し、そして氷水／１Ｎ ＨＣｌ（１００mL）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（２．４９ｇ、５１％）を橙色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２８８．４［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） メチル ５−ブロモ−６−（イソブチルチオ）ピコリナート
Figure 0006349360
５−ブロモ−６−（イソブチルチオ）ピコリン酸（５００mg、１．７２mmol）を、メタノール（５mL）に溶解して、黄色の溶液を得た。硫酸（１６９mg、９２．３μL、１．７２mmol）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、そして１日撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水／ブライン（２５mL）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０mL）で抽出し、そして氷水／ブライン（２０mL）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗標記化合物を黄色の油状物として得た。油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５ｇ、ヘプタン中の０％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記生成物（２０５mg、３９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−シクロプロピル−６−（イソブチルチオ）ピコリン酸
Figure 0006349360
出発物質として、メチル ５−ブロモ−６−（イソブチルチオ）ピコリナートを使用し、実施例５ ａ）に記載した手順と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ５−シクロプロピル−６−イソブチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（イソブチルチオ）ピコリン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４７
６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例３４３ ａ）及びＢ−（３−フルオロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＮ ７６８−３５−４）を使用し、実施例１７７ ｂと同様にして標記化合物を調製することができた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９％、３６７．１５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４８
６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例３４３ ａ）及びＢ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−ボロン酸（ＣＡＮ １８２３４４−２３−６）を使用し、実施例１７７ ｂと同様にして標記化合物を調製することができた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４３５．１４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４９
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−メタンスルホニル−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び２−メチル−４−（メチルスルホニル）−２−ブタンアミン（ＣＡＮ １２５０５１５−１６−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９５％、３８１．１８４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５０
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及びα，α，５−トリメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １１５５５３０−５９−８）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９４％、３７２．１７４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５１
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） メチル ５−ブロモ−６−（イソブチルスルホニル）ピコリナート
Figure 0006349360
メチル５−ブロモ−６−（イソブチルチオ）ピコリナート（３０mg、９８．６μmol、実施例３４６ｂ）を、ジクロロメタン（１mL）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。３−クロロベンゾペルオキソ酸（３４．０mg、１９７μmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１日間撹拌し、氷水（２０mL）に注ぎ、そしてジクロロメタン（２×３０mL）で抽出した。抽出物を１０％Ｎａ２Ｏ３Ｓ２水溶液（１５mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物を白色の固体として得た。シリカゲル（３ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１）で濾過して、標記化合物（１９mg、７０％）を白色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸
Figure 0006349360
出発物質として、メチル ５−ブロモ−６−（イソブチルスルホニル）ピコリナートを使用し、実施例５ ａ）に記載した手順と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド塩酸塩（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５２
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３５１ ｂ）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３８ ｅ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５３
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメチルオキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ｂ）及びα，α，５−トリメチル−２−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ １１５５５３０−５９−８）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４２２．４５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５４
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−３−メチル−１−ピリダジン−３−イル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び３−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）ブタン−１−アミン（実施例３２１ ａ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン、エタノール及び２−プロパノールの混合物を用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−ピリダジン−３−イル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び３−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）ブタン−１−アミン（実施例３２１ ａ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン、エタノール及び２−プロパノールの混合物を用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５６
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−プロピル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、２−（５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸（実施例２７４ ａ）及び２−（トリメチルシリルオキシ）エタンアミン（ＣＡＮ ５８０４−９２−２）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５７
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（＋）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） ２−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 0006349360
エタノール（１０mL）中の１−シクロプロピル−プロパン−２−オン（ＣＡＮ ４１６０−７５−２；１．０ｇ、１０．２mmol）及びアンモニア水（水中２５％、１０mL） の溶液に、塩化アンモニウム（１．６３ｇ、３０．６mmol）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。これに、シアン化カリウム（１ｇ、１５．３０mmol）を少量ずつ加え、そして反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。氷水（５０mL）を加え、そして酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相を氷水で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（０．８ｇ、６２．９９％）を黄色の油状物として得た；NMR (400 MHz, DMSO) δ = 2.52 (bds, 2H); 1.6-1.5 (m, 1H); 1.49-1.4 (m, 1H); 1.39 (S, 3H); 0.85-0.75 (m, 1H); 0.49-0.44 (m, 2H); 0.16-0.14 (m, 2H)。
ｂ） （１−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006349360
ジクロロメタン（２０mL）中の２−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチル−プロピオニトリル（１．０ｇ、６．４mmol）及びトリエチルアミン（３．３６mL、１９．８mmol）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（ＣＡＮ ２４４２４−９９−５、２．３８mL、９．４７mmol）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１２時間撹拌した。有機相を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、１：９ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物（１．２ｇ、６６％）を明黄色の液体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８３％、２２５．１４（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ［２−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006349360
重炭酸ナトリウム（２４７．５２mg、２．９４mmol）を、水（２mL）に溶解し、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩（２０４．７４７mg、２．９４mmol）を加えた。エタノール（１０mL）中の（１−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６００mg、２．６９mmol）の溶液を、それに加え、そして得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル（２０mL）で溶解し、そして次に濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、３：７ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物（４５０mg、６６％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、２５８．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ） ２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006349360
無水酢酸（１０mL）中の［２−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３００mg、１．１６mmol）の溶液を、１２０℃に加熱し、そして４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物（０．２ｇ；６１％）を無色の粘着性液体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９０％、２８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ） ２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン
Figure 0006349360
メタノール（５mL）中の２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２ｇ、０．７mmol）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｎ、０．８７mL、３．５mmol）を加え、そして反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。次に、水（２０mL）を加えた。水相を酢酸エチル（２×２０mL）で洗浄し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝９〜１０に調整した。次に、それを酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を白色の固体として得た（０．１ｇ、７８％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８０％、１８２．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｆ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（＋）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３５７ ｅ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／１０％２−プロパノールを用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３９７．２２３０（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋２５．７°。
実施例３５８
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（−）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３５７ｅ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／１０％ ２−プロパノールを用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３９７．２２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−２２．３°。
実施例３５９
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及びtert−ブチルアミン（ＣＡＮ ７５−６４−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６０
２−｛［５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸エチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸（実施例３５１ ｂ）及び２−アミノ−２−エチル−ブタン酸エチルエステル（ＣＡＮ １８９６３１−９６−７）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６１
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸（実施例３５１ ｂ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４，４−トリメチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ １１６０１６１−７０−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６２
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び（３Ｓ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（ＣＡＮ ２１８５−０２−６）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３１７．１５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６３
Ｎ’−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び１−（シクロプロピルメチル）−ヒドラジンカルボン酸 １，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＮ １３１４９７３−０５−１）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４０２．２３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６４
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸（実施例３５１ ｂ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチル−ブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６５
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸（実施例３５１ ｂ）及び（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−３−イル）エタンアミン塩酸塩（ＣＡＮ ３３６１０５−４６−５）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６６
（Ｓ）−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及びＬ−ロイシン １，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ ２７４８−０２−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．７％、４０３．２５９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６７
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸（実施例３５１ ｂ）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例７０ ｂ）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６８
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルアミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及びtert−ブチルアミン（ＣＡＮ ７５−６４−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６９
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
Figure 0006349360
出発物質として、２−（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタン酸（実施例１６６ ｂ）及びtert−ブチルアミン（ＣＡＮ ７５−６４−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び（３−メチルオキセタン−３−イル）−アミン（ＣＡＮ ８７４４７３−１４−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。
実施例３７１
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及び３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン（ＣＡＮ ５４９２４−４７−９）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．７％、３３２．１６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７２
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006349360
ａ） ５−ブロモ−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸
Figure 0006349360
５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（５ｇ、２１．１mmol；ＣＡＮ ９５９９５８−２５−９）を、ＤＭＳＯ（１００mL）に溶解して、無色の溶液を得た。この溶液に、水酸化カリウム（４．７５ｇ、８４．６mmol）を加えた。反応混合物は白色の懸濁液に変化し、これを１５分間撹拌した。次に、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２．４１ｇ、１．９２mL、２１．１mmol）を加えた。混合物を周囲温度で１日間撹拌し、氷水／１Ｎ ＨＣｌ（２００mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×４００mL）で抽出した。有機層を氷水／ブライン（２００mL）で洗浄し、合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物（６．９ｇ、定量）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３１２．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸
Figure 0006349360
５−ブロモ−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（２ｇ、６．３７mmol）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（９５２mg、６．４３mmol）、炭酸セシウム（６．２２ｇ、１９．１mmol）及びパラジウム（II）アセタート（２８．６mg、１２７μmol）を、トルエン（５５mL）及び水（６．１１mL）にアルゴン雰囲気下で懸濁した。ブチル−１−アダマンチルホスフィン（６８．５mg、１９１μmol）を加え、反応混合物を１２０℃に１日加熱し、氷水／１Ｎ ＨＣｌ（１５０mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン（１５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そいて真空下で濃縮して、標記化合物（１．３８ｇ、７９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ ６８７−５１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７３
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（実施例３７２ ｂ）及びα，α，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（＋）−カルバモイル−シクロプロピル−メチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ ａ）及びα−アミノ−シクロプロパンアセトアミド（ＣＡＮ １１００７４９−４１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／２０％ ２−プロパノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．７％、３３０．１８０４（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋４３．３°。
実施例３７５
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（−）−カルバモイル−シクロプロピル−メチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ａ）及びα−アミノ−シクロプロパンアセトアミド（ＣＡＮ １１００７４９−４１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／２０％ ２−プロパノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３３０．１８０６（Ｍ＋Ｈ）＋；α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−４０．１°。
実施例３７６
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（＋）−カルバモイル−シクロプロピル−メチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメチルオキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及びα−アミノ−シクロプロパンアセトアミド（ＣＡＮ １１００７４９−４１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／４０％ エタノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３８１．１７３９（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋３５．０°。
実施例３７７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（−）−カルバモイル−シクロプロピル−メチル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメチルオキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ｂ）及びα−アミノ−シクロプロパンアセトアミド（ＣＡＮ １１００７４９−４１−４）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／４０％ エタノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３８１．１７３４（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−２３．５°。
実施例３７８
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６９ ｂ）及び１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン（ＣＡＮ １１２７３８−６８−８）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７９
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルカルバモイル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） （Ｓ）−３−シクロプロピル−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
Figure 0006349360
（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（実施例２５８、４２mg、１１７μmol）を、ＴＨＦ（２mL）に溶解した。水（０．６６mL）及び水酸化リチウム一水和物（１４．８mg、３５２μmol）の添加後、混合物を加熱し、そして還流温度で３時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（７mL）を加え、そして混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。次に、混合物を酢酸エチル（１４及び７mL）で抽出し、有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（３６mg、定量）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３４５．１８１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルカルバモイル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
ＤＭＦ（３mL）中の（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（１００mg、０．２９mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（１０３mg、０．３１９mmol）、ＤＩＥＡ（２４９μL、１．４５mmol）、そして最後に１−アミノ−３−ピロリジノール（ＣＡＮ ８８７５９１−１０−８、３０mg、０．２９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜２０％メタノール）により精製して、標記化合物、生成物のエピマー混合物、（９０mg、７２％）を白色の泡状物として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６％、４２９．２４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ） （＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルカルバモイル）−エチル］−アミド
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン／２０％ エタノールを用いた実施例３７９ ｂのChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４２９．２４９５（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋５４．４°。
実施例３８０
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルカルバモイル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン／２０％エタノールを用いた実施例３７９ ｂのChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４２９．２５０３（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−５０．２°。
実施例３８１
（＋）−５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
ａ） ５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ，Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
出発物質として、５−シクロプロピル−６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸（実施例３５１ ｂ）及びα−シクロプロピル−α，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（ＣＡＮ １１５５５３６−６４−３）を使用し、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （＋）−５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
標記化合物を、実施例３８１ ａ）のキラルクロマトグラフィーにより単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８２
（−）−５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006349360
標記化合物を、実施例３８１ ａ）のキラルクロマトグラフィーにより単離した。（−）−エナンチオマーを単離した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８３
薬理学試験
式Ｉの化合物の活性を決定するために下記の試験を行った：
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、１．５又は２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して決定した。結合は、結合バッファー（ＣＢ１受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ、及び０．５％（wt/vol）ＢＳＡ不含脂肪酸、ｐＨ７．４；ＣＢ２受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ、及び０．１％（wt/vol）ＢＳＡ不含脂肪酸、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mlで、３０℃にて、振とうしながら１時間実施した。反応は、０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能活性はＫｉとして、非線形回帰分析を使用して分析し（Activity Base, ID Business Solution, Limited）、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値は、飽和実験から決定した。式（Ｉ）の化合物は、ＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示す。
式（Ｉ）の化合物は、上記アッセイにおいて、０．５nM〜１０μM（Ｋｉ）の活性を有する。特定の式（Ｉ）の化合物は、上記アッセイにおいて、０．５nM〜３μM（Ｋｉ）の活性を有する。その他の特定の式（Ｉ）の化合物は、上記アッセイにおいて、０．５nM〜１００nM（Ｋｉ）の活性を有する。
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ウシ胎仔血清を含有する１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、５％ ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μlまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、５０μlの溶解試薬（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）及び５０μlの検出液（２０μM ｍＡｂ Ａｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μMルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）を加えてアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）により測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、下記のように計算される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（但し、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５であり、式中、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ、７３０nm及び６４５nmでのバッファーコントロールである）。ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０．１３nMのｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
ＥＣ５０値は、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いて決定した。参照化合物について、このアッセイから生成した様々なカンナビノイドアゴニストのＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。
前述のアッセイにおいて、本発明の化合物は、０．５nM〜１０μMのＥＣ５０（ヒトＣＢ２）を有する。本発明の特定の化合物は、０．５nM〜１μMのＥＣ５０（ヒトＣＢ２）を有する。本発明のさらに特定の化合物は、０．５nM〜１００nMのＥＣ５０（ヒトＣＢ２）を有する。これらは、放射性リガンド及びｃＡＭＰアッセイの両方で、又はこれらの２つのアッセイのうち１つで、ヒトＣＢ１受容体に対して少なくとも１０倍の選択性を示す。
本発明の代表的な化合物について得られた結果を下記の表に示す。
Figure 0006349360
Figure 0006349360

Figure 0006349360

Figure 0006349360

Figure 0006349360

Figure 0006349360

Figure 0006349360

Figure 0006349360
β−アレスチン転移アッセイ−PathHunter（商標）（DiscoveRx）
PathHunter（商標）β−アレスチンＣＨＯ−Ｋ１ ＣＮＲ１細胞株（catalog number #93-0200C2）及びβ−アレスチンＣＨＯ−Ｋ１ ＣＮＲ２細胞株（catalog number #93-0706C2）は、DiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β−アレスチンに融合したβ−ガラクトシダーゼＥＡフラグメント及び標的受容体に融合したProLink相補的ペプチドを発現するように改変した。PathHunter（商標）タンパク質相補性アッセイ（DiscoveRx Corporation #93-0001）を製造業者のプロトコールに従って実施した。アッセイプレートに、３８４ウェルプレート（Corning Costar #3707、白色、透明底）の２０μLの細胞プレーティング試薬２（Discoverx #93-0563R2A）中、７５００個（ＣＮＲ１）及び１００００個（ＣＮＲ２）の細胞を含有するように播種した。３７℃（５％ ＣＯ２、９５％相対湿度）で一晩インキュベートした後、５μlの試験化合物を加え（１％の最終ＤＭＳＯ濃度）、インキュベートを３０℃で９０分間続けた。次に、検出試薬（１２μl）を加え、インキュベートを室温で６０分間続けた。次に、Victor 3Vリーダー（Perkin Elmer）を使用して、プレートの化学発光シグナルを分析した。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。
Figure 0006349360
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。次に、顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記の皮膜の水溶液／懸濁液により核を滑らかにする。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
Figure 0006349360
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる。
Figure 0006349360
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加により、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

Claims (6)

  1. 下記：
    メチル ２−（６−（３−クロロフェニル）ピコリンアミド）−２−メチルプロパノアート；
    メチル ２−（６−（２−クロロフェニル）ピコリンアミド）−２−メチルプロパノアート；
    ６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 シクロヘキシルアミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 フェニルアミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ピリジン−２−イルアミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（３−メチル−［１，２，４］チアゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−ジメチルカルバモイル−１−エチル−プロピル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （２−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−３−メチル−１−チアゾール−２−イル−ブチル）−アミド；
    ５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ピペリジン−１−イルアミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド；
    ６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ５−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−オキサゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 （１−メチル−１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミド；
    ６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    （Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド；
    （Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−フェニルピコリンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６−フェニルピコリンアミド；
    （Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド；
    （Ｓ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）ピコリンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（３−フルオロフェニル）ピコリンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（３−メトキシフェニル）ピコリンアミド；
    （Ｓ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド；
    ６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（−）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（＋）−シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；及び
    ６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
    からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. 治療活性物質として使用するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  3. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
  4. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍を治療又は予防するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
  5. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
  6. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍を治療又は予防するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
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