CN103608332B - 可用作cb2激动剂的吡啶-2-酰胺类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R1至R4如说明书和权利要求书中所定义。式(I)化合物可以用作药物。

Description

可用作CB2激动剂的吡啶-2-酰胺类
本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗和／或预防的有机化合物，并特别涉及为大麻素受体2的优选激动剂的化合物。式(I)化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病(chronic allograft nephropathy)，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热(gingivitis pyrexia)，肝硬化(liver cirrhosis)或肿瘤。
本发明特别涉及式(I)化合物
其中
R1是环烷基，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，苯基，卤代苯基，卤代烷基苯基，苯基烷基，卤代苯基烷基，苯基羟基烷基，苯基氧基烷基，苯基烷氧基，烷氧基苯基，卤代苯基氧基，哌啶基磺酰基，四氢吡喃基，3-烷氧基-氮杂环丁烷基，四氢吡喃基烷基，四氢吡喃基烷氧基，四氢噻喃基1，1-二氧化物，1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-4-基，哌啶-2-酮基，四氢呋喃基烷氧基，吡啶基烷氧基，烷基氧杂环丁烷基烷氧基，羟基卤代烷基氧基，卤代苯基羟基烷基，烷基磺酰基，烷基硫烷基或(卤代)(卤代烷基)苯基；
R2是氢，卤素，烷基，卤代烷基，羟基烷基，环烷基，羟基环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基氨基，卤代烷基氨基，四氢吡喃基，1H-吡唑基，吡咯烷基，烷基吡咯烷基，卤代吡咯烷基，氧代吡咯烷基，卤代氮杂环丁烷基，羟基氮杂环丁烷基，1，1-二氧-2-异噻唑烷基(isothioazolidinyl)，四氢呋喃基，环烷基氨基，羟基氧 杂环丁烷基，烷基磺酰基，氧杂环丁烷基，6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚基，3，3-二氟-2-氧代-氮杂环丁烷基，氧代-氮杂环丁烷基或氧代-吡咯烷基；
或R1和R2与它们所连接的环一起形成四氢喹啉基或烷基四氢喹啉基；
R3和R4中的一个是氢并且另一个是-(CR5R6)m(CR7R8)n-R9；
或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基，1，1-二氧四氢-2H-噻喃基，硫代吗啉基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基或1-羟基烷基吡咯烷基；
R5和R6独立地选自氢，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基，哒嗪基，卤代苯基，嘧啶基，烷基硫烷基烷基和烷基磺酰基烷基；
或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环烷基，四氢吡喃基或氧杂环丁烷基；
R7和R8独立地选自氢，烷基和环烷基；
R9是烷基，羟基，氰基，羧基，烷氧基羰基，烷基[1，2，4]噁二唑基，噁唑基，噻唑基，[1，3，4]噁二唑基，环烷基，苯基，吡啶基，四氢吡喃基，烷基[1，2，4]噻二唑基，[1，2，4]噻二唑基，烷基氨基羰基，烷基四氢吡喃基，烷基异噁唑基，氨基羰基，吗啉基，二氢-噁唑基，[1，2，4]噁二唑基，羟基环烷基，烷氧基羰基环烷基，烷氧基烷氧基，羟基烷基环烷基，烷氧基吡啶基，哌啶基，羟基哌啶基，羟基烷基哌啶基，异噁唑基，氮杂环丁烷-羰基，烷氧基烷基氨基羰基，环烷基-烷基氨基羰基，卤代氮杂环丁烷基羰基，烷基氧代吡咯烷基，1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩基，1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩基氨基，氨基[1，2，4]噁二唑基，4-烷基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑基，硝基-苯并[1，2，5]噁二唑基，烷基磺酰基，烷基[1，2，4]噻唑基，羟基烷基氨基羰基，氧代四氢呋喃基，(环烷基烷基)(烷氧基羰基)氨基，2-氧代-[1，3]噁嗪烷基(oxazinanyl)，卤代烷基或羟基吡咯烷基氨基羰基；
m是0或1；并且
n是0，1或2；
或其药用盐或酯。
大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等Curr Neuropharmacol2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等Br J Pharmacol2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等Curr PharmDes2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等Br J Pharmacol2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等Br J Pharmacol2008，153(2)：240-51)。
对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40专利申请／年)，原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.Mini Rev Med Chem2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等J Neuroendocrinol2008，20Suppl1，53-7)，骨质调节(Bab，I.等Br JPharmacol2008，153(2)，182-8)，神经炎症(Cabral，G.A.等J Leukoc Biol2005，78(6)，1192-7)，缺血／再灌注损伤(Pacher，P.等Br J Pharmacol2008，153(2)，252-62)，系统性纤维化(Akhmetshina，A.等Arthritis Rheum2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等Gastroenterology2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque，J.等J Pharmacol Exp Ther2008，324(2)，475-83)。
缺血／再灌注(I／R)损伤是在诸如卒中，心肌梗塞，心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生病症，其中循环的复原导致进一步的组织损害。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应 组织损害释放大量炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白，DNA，和质膜。
远端缺血预处理(remote ischemic preconditioning)(RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予保护的实际机理目前是未知的。
体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质(如腺苷，缓激肽，阿片样物质，CGRP，内源性大麻素(endocannabinoids)，血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因素)进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预处理中涉及的心脏保护的各种细胞内途径。
最近的数据显示内源性大麻素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预处理中并有助于通过炎症反应的减量调节防止再灌注损伤(Pacher，P.等Br J Pharmacol2008，153(2)，252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏(Defer，N.等Faseb J2009，23(7)，2120-30)，脑(Zhang，M.等J Cereb Blood Flow Metab2007，27(7)，1387-96)，肝(Batkai，S.等Faseb J2007，21(8)，1788-800)和肾(Feizi，A.等ExpToxicol Pathol2008，60(4-5)，405-10)中I／R损伤的功效。
此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有意义。CB1和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中(Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6；Yang，Y. Y.等Liver Int2009，29(5)，678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表达关联。
CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散系统性硬化中产生抗纤维化效果(Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)并且CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中(Akhmetshina，A.等Arthritis Rheum2009，60(4)，1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中(Lotersztajn，S.等Gastroenterol Clin Biol2007，31(3)，255-8；Mallat，A.等Expert Opin TherTargets2007， 11(3)，403-9；Lotersztajn，S.等Br J Pharmacol2008，153(2)，286-9)的关键靶。
本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或与其它基团组合，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基，乙基，丙基，丁基和戊基，更特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基和异戊基。
术语“环烷基”，单独或与其它基团组合，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基和环辛基。特别的环烷基是环丙基，环丁基，环戊基和环己基。环丙基，环丁基和环戊基是特别的实例。
术语“烷氧基”，单独或与其它基团组合，表示化学式为烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有之前给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基和乙氧基。
术语“环烷基氧基”或“环烷氧基”，单独或与其它基团组合，表示化学式为环烷基-O-的基团，其中术语″环烷基″具有之前给出的含义，如环丁基氧基，环戊基氧基或环己基氧基。
术语“苯基氧基”，单独或与其它基团组合，表示苯基-O-基团。
术语“氧基”，单独或与其它基团组合，表示-O-基团。
术语“卤素”或“卤代”，单独或与其它基团组合，表示氟，氯，溴或碘，并特别是氟，氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合，表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代。
术语“卤代烷基”，“卤代环烷基”和“卤代烷氧基”，单独或与其它基团组合，各自表示烷基，环烷基和烷氧基，其被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代。特别的“卤代烷基”是三氟甲 基，三氟乙基和三氟丙基。特别的“卤代烷氧基”是三氟乙氧基。
术语“卤代苯基”，“卤代吡咯烷基”，“卤代吡啶基”和“卤代氮杂环丁烷基”，单独或与其它基团组合，各自表示苯基，吡咯烷基，吡啶基和氮杂环丁烷基，其被至少一个卤素取代，特别是被一至三个卤素取代。特别的“卤代苯基”是氯苯基，氟苯基，二氯苯基和氯氟苯基。特别的“卤代吡咯烷基”是二氟吡咯烷基。特别的“卤代氮杂环丁烷基”是二氟氮杂环丁烷基。
术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”，单独或与其它基团组合，表示-OH基团。
术语“羰基”，单独或与其它基团组合，表示-C(O)-基团。
术语“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”，单独或与其它基团组合，表示-COOH基团。
术语“氨基”，单独或与其它基团组合，表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)或叔氨基(-N-)。
术语“磺酰基”，单独或组合地，表示-SO2-基团。
术语“硫烷基”，单独或组合地，表示-SO-基团。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
如果原料之一或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方 法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W. Greene和P. G M.Wutts在“Protective Groups in OrganicChemistry”，第3版，1999，Wiley，New York中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明特别涉及式(I)化合物，其中：
R1是环烷基，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，苯基，卤代苯基，卤代烷基苯基，苯基烷基，卤代苯基烷基，苯基羟基烷基，苯基氧基烷基，苯基烷氧基，烷氧基苯基，卤代苯基氧基，哌啶基磺酰基，四氢吡喃基，3-烷氧基-氮杂环丁烷基，四氢吡喃基烷基，四氢吡喃基烷氧基，四氢噻喃基1，1-二氧化物，1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-4-基，哌啶-2-酮基，四氢呋喃基烷氧基或吡啶基烷氧基；
R2是氢，卤素，烷基，卤代烷基，羟基烷基，环烷基，羟基环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基氨基，卤代烷基氨基，四氢吡喃基，1H-吡唑基，吡咯烷基，烷基吡咯烷基，卤代吡咯烷基，氧代吡咯烷基，卤代氮杂环丁烷基，羟基氮杂环丁烷基，1，1-二氧-2-异噻唑烷基，四氢呋喃基，环烷基氨基，羟基氧杂环丁烷基，烷基磺酰基或氧杂环丁烷基；
或R1和R2与它们所连接的环一起形成四氢喹啉基或烷基四氢喹啉基；
R3和R4中的一个是氢并且另一个是-(CR5R6)m(CR7R8)n-R9；
或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基，1，1-二氧四氢-2H-噻喃基，硫代吗啉基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基或1-羟基烷 基吡咯烷基；
R5和R6独立地选自氢，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基和苯基；
或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或四氢吡喃基；
R7和R8独立地选自氢，烷基和环烷基；
R9是烷基，羟基，氰基，羧基，烷氧基羰基，烷基[1，2，4]噁二唑基，噁唑基，噻唑基，[1，3，4]噁二唑基，环烷基，苯基，吡啶基，四氢吡喃基，烷基[1，2，4]噻二唑基，[1，2，4]噻二唑基，烷基氨基羰基，烷基四氢吡喃基，烷基异噁唑基，氨基羰基，吗啉基，烷基氨基羰基，二氢-噁唑基，[1，2，4]噁二唑基，羟基环烷基，烷氧基羰基环烷基，烷氧基烷氧基，羟基烷基环烷基，烷氧基吡啶基，哌啶基，羟基哌啶基，羟基烷基哌啶基，异噁唑基或哌啶基；
m是0或1；并且
n是0，1或2；
或其药用盐或酯。
本发明的一个特别实施方案是式(I)化合物，其中R1是环烷基，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，苯基，卤代苯基，卤代烷基苯基，卤代苯基烷基，卤代苯基氧基，哌啶基磺酰基，四氢吡喃基，四氢吡喃基烷氧基，四氢呋喃基烷氧基或吡啶基烷氧基。
本发明的另一个特别实施方案是式(I)化合物，其中R1是环烷基，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代苯基，卤代苯基烷基，烷氧基苯基，卤代苯基氧基，哌啶基磺酰基，四氢吡喃基，四氢吡喃基烷氧基或四氢呋喃基烷氧基。
本发明的再另一个特别实施方案是式(I)化合物，其中R1是环烷基烷氧基，卤代苯基，卤代苯基烷基，四氢吡喃基甲氧基或四氢呋喃基烷氧基。
本发明的另一个特别实施方案是式(I)化合物，其中R1是环丙基甲氧基，氯苯基，氟苯基甲基，氟氯苯基或四氢呋喃基烷氧基。
有特别的意义的是式(I)化合物，其中R2是氢，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，羟基环烷基，烷氧基，卤代烷基氨基，四氢吡喃基，1H-吡唑基，吡咯烷基，烷基吡咯烷基，卤代吡咯烷基，氧代吡咯烷基，卤代氮 杂环丁烷基，羟基氮杂环丁烷基，1，1-二氧-2-异噻唑烷基，四氢呋喃基，环烷基氨基或羟基氧杂环丁烷基。
有更特别的意义的是式(I)化合物，其中R2是氢，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代烷基氨基，四氢吡喃基，吡咯烷基，烷基吡咯烷基，卤代吡咯烷基，卤代氮杂环丁烷基，四氢呋喃基或环烷基氨基。
本发明的一个特别实施方案是式(I)化合物，其中R2是氢，甲基，三氟甲基，环丙基，环戊基，双(三氟乙基)氨基，四氢吡喃基，吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二氟吡咯烷基，二氟氮杂环丁烷基，四氢呋喃基或环丙基氨基。
本发明的另一个特别实施方案是式(I)化合物，其中R1和R2与它们所连接的环一起形成二甲基四氢喹啉基。
本发明特别涉及式(I)化合物，其中R5和R6独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，三氟甲基，环丙基，环丙基甲基和苯基，或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或四氢吡喃基。
本发明还特别涉及式(I)化合物，其中R7和R8独立地选自氢和甲基。
本发明又特别涉及式(I)化合物，其中R9是羟基，氰基，羧基，烷氧基羰基，烷基[1，2，4]噁二唑基，噁唑基，噻唑基，[1，3，4]噁二唑基，环烷基，苯基，吡啶基，四氢吡喃基，烷基[1，2，4]噻二唑基，烷基氨基羰基，烷基四氢吡喃基，烷基异噁唑基，氨基羰基，吗啉基，烷基氨基羰基，二氢-噁唑基，[1，2，4]噁二唑基，羟基环烷基，烷氧基羰基环烷基，烷氧基烷氧基，羟基烷基环烷基或哌啶基。
本发明的一个特别实施方案是式(I)化合物，其中R9是羟基，羧基，烷基[1，2，4]噁二唑基，噻唑基，烷基氨基羰基，氨基羰基，吗啉基，烷氧基烷氧基或哌啶基。
本发明的另一特别实施方案是式(I)化合物，其中R9是羟基，甲基[1，2，4]噁二唑基，噻唑基，甲基氨基羰基，氨基羰基，吗啉基，甲氧基甲氧基或哌啶基。
本发明的特别化合物选自：
2-(6-(3-氯苯基)吡啶甲酰胺基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(6-(2-氯苯基)吡啶甲酰胺基)-2-甲基丙酸甲酯；
6-(4-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
2-甲基-2-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺基)丙酸甲酯；
2-(5-环丙基-6-(2，4-二氯苯基氨基)吡啶甲酰胺基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(6-(2，4-二氯苯基氨基)-5-甲基吡啶甲酰胺基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-[(6-环己基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺；
2-{[6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
2-{[6-环丙基甲氧基-5-(1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺；
(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-甲酮；
(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-硫代吗啉-4-基-甲酮；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，3，4]噁二唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸环己基酰胺；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸苯基酰胺；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸吡啶-2-基酰胺；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-乙基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-1-乙基-丙基)-酰胺；
6-环己基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
[5-甲基-6-(哌啶-1-磺酰基)-吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
2-[(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(四氢-吡喃-3-基)-酰胺；
(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；
6-环丙基甲氧基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
6-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-甲酮；
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(4-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
[6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-基]-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-甲酮；
6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸((S)-3-甲基-1-噻唑-2-基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸[1-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3-甲基-1-噻唑-2-基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-(4-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-(环丙基甲氧基)-5-(1，1-二氧-1，2-异噻唑烷-2-基)-N-[2-(1，3-噻唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-甲酮；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺；
6-环己基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-环己基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
2-[(6-环己基-吡啶-2-羰基)-氨基]-环己烷甲酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环戊基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-环戊基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；6-环己基-吡啶-2-甲酸(2-羟基甲基-环己基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-环戊基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基氨基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基氨基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-环己基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-甲酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺；
7，7-二甲基-N-(2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-2-甲酰胺；
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-甲酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1,1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基氨基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(1-羟基-环丁基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-[双-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-[双-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
N-(2-氰基丙-2-基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
(S)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)吡啶甲酰胺；
N-(1-氨基-2，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
N-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)环丁基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
(R)-N-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
(R)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(1-(羟基甲基)环戊基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙-2-基)吡啶甲酰胺；
5-溴-6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
N-(1-氨基-2，4-二甲基-1-氧代戊-2-基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(4-氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
(S)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)吡啶甲酰胺；
(S)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(4，4-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-N-((S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-N-((S)-4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-N-((S)-4，4-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
N-((S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-5-环丙基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-溴-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-N-(1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)环丁基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-N-(环丙基(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
(S)-6-(3-氯苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)吡啶甲酰胺；
(S)-6-(3-氯苯基)-N-(4，4-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)吡啶甲酰胺；
(S)-5-环丙基-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
(S)-5-环丙基-N-(4，4-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
5-环丙基-N-(2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-5-环丙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酰胺；
(S)-5-环丙基-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-N-(2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲氧基)吡啶甲酰胺；
(S)-5-环丙基-N-(4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-苯基吡啶甲酰胺；
(S)-N-(4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-苯基吡啶甲酰胺；
5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-((S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸；
(S)-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)吡啶甲酰胺；
(S)-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(4，4-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)吡啶甲酰胺；
(S)-6-(3-氟苯基)-N-(4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺；
(S)-6-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-(3-氟苯基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-(3-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺；
(S)-6-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)吡啶甲酰胺；
(S)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙基)吡啶甲酰胺；和
(R)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙基)吡啶甲酰胺；
更特别的式(I)化合物选自：
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4] 噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸(1,1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3-甲基-1-噻唑-2-基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基氨基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-[双-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
(S)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
N-((S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-5-环丙基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
(S)-5-环丙基-N-(4，4-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(SR)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸；和
(S)-6-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)吡啶甲酰胺。
本发明更特别涉及：
式(I)化合物，其中其中R1是环烷基，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，苯基，卤代苯基，卤代烷基苯基，卤代苯基烷基，卤代苯基氧基，哌啶基磺酰基，四氢吡喃基，四氢吡喃基烷氧基，四氢呋喃基烷氧基，吡啶基烷氧基，羟基卤代烷基氧基，卤代苯基羟基烷基，烷基硫烷基或烷基磺酰基；
式(I)化合物，其中R1是环烷基，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代苯基，卤代苯基烷基，烷氧基苯基，卤代苯基氧基，哌啶基磺酰基，四氢吡喃基，四氢吡喃基烷氧基，四氢呋喃基烷氧基，羟基卤代烷基氧基，卤代苯基羟基烷基，烷基硫烷基或烷基磺酰基；
式(I)化合物，其中R1是环烷基烷氧基，卤代苯基，卤代苯基烷基，四氢吡喃基烷氧基，四氢呋喃基烷氧基，卤代烷氧基，羟基卤代烷基氧基，卤代苯基羟基烷基，烷基硫烷基或烷基磺酰基；
式(I)化合物，其中R1是环丙基甲氧基，氯苯基，氟苯基甲基，氟氯苯基，四氢吡喃基甲氧基，四氢呋喃基甲氧基，五氟丙氧基，三氟羟基丁基氧基，氟苯基羟基甲基，丁基硫烷基或丁基磺酰基；
式(I)化合物，其中R2是氢，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，羟基环烷基，烷氧基，卤代烷基氨基，四氢吡喃基，1H-吡唑基，吡咯烷基，烷基吡咯烷基，卤代吡咯烷基，氧代吡咯烷基，卤代氮杂环丁烷基，羟基氮杂环丁烷基，1，1-二氧-2-异噻唑烷基，四氢呋喃基，环烷基氨基，羟基氧杂环丁烷基或6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚基；
式(I)化合物，其中R2是氢，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代烷基氨基，四氢吡喃基，吡咯烷基，烷基吡咯烷基，卤代吡咯烷基，卤代氮杂环丁烷 基，四氢呋喃基，环烷基氨基或6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚基；
式(I)化合物，其中R2是氢，甲基，三氟甲基，环丙基，环戊基，双(三氟乙基)氨基，四氢吡喃基，吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二氟吡咯烷基，二氟氮杂环丁烷基，四氢呋喃基或环丙基氨基或6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚基；
式(I)化合物，其中R5和R6独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，三氟甲基，环丙基，环丙基甲基，苯基，氟苯基和哒嗪基，或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环丁基，四氢吡喃基或环丙基；
式(I)化合物，其中R9是羟基，氰基，羧基，烷氧基羰基，烷基[1，2，4]噁二唑基，噁唑基，噻唑基，[1，3，4]噁二唑基，环烷基，苯基，吡啶基，四氢吡喃基，烷基[1，2，4]噻二唑基，烷基氨基羰基，烷基四氢吡喃基，烷基异噁唑基，氨基羰基，吗啉基，二氢-噁唑基，[1，2，4]噁二唑基，羟基环烷基，烷氧基羰基环烷基，烷氧基烷氧基，羟基烷基环烷基，哌啶基，卤代氮杂环丁烷基羰基，硝基-苯并[1，2，5]噁二唑基或烷基；
式(I)化合物，其中R9是羟基，羧基，烷基[1，2，4]噁二唑基，噻唑基，烷基氨基羰基，氨基羰基，吗啉基，烷氧基烷氧基，哌啶基，氰基，吡啶基，卤代氮杂环丁烷基羰基，硝基-苯并[1，2，5]噁二唑基，烷氧基羰基或烷基；
式(I)化合物，其中R9是羟基，甲基[1，2，4]噁二唑基，噻唑基，甲基氨基羰基，氨基羰基，吗啉基，甲氧基甲氧基，哌啶基，氰基，吡啶基，硝基-苯并[1，2，5]噁二唑基，二甲基氨基羰基，甲氧基羰基，N-甲基-N-乙基氨基羰基，二氟氮杂环丁烷基羰基或甲基；
式(I)化合物，其中m是1；和
式(I)化合物，其中n是0。
本发明进一步涉及式(I)化合物，其选自：
5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
2-({5-[双-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基}-氨基)-2-乙基-丁酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((+)-二甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-二甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
2-{[5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
2-乙基-2-{[6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酸甲酯；
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲酯；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-3-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-3-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-氰基-甲基-甲基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-1-氰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((+)-氰基-环丙基-甲基)-酰胺；
2-[(6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯；
5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯；
2-[(6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸；
6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
2-乙基-2-{[6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酸乙酯；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(二甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸乙酯；
(S)-3-环丙基-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[(-)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[(+)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-1-乙基-丙基)-酰胺；
2-{[6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸乙酯；
6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-1-乙基-丙基)-酰胺；
2-[(5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸乙酯；
2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸乙酯；
6-(4-氯-3-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基)-酰胺；
6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基)-酰胺；
2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸甲酯；
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[3-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-乙基-1-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-乙基-1-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-丙基]-酰胺；
6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-溴-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-溴-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-溴-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-1-乙基-丙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
2-[(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸乙酯；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺；
2-[(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸N′-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰肼；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(5-氨基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺；
6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸N′-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰肼；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(3-氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲基-丁基]-酰胺；
2-[(6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸乙酯；
5-环丙基-6-((R)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-((R)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-吡啶-2-基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺；
6-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-2-甲酸[(S)-3-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
5-环丙基-6-((S)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-((S)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-吡啶-3-基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氯-苯基)-甲基]-酰胺；
6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-异丁基硫烷基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
2-{[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；
6-环丙基甲氧基-5-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸[(S)-3-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
(S)-2-{[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸；
2-{[5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-嘧啶-2-基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基硫烷基-丙基)-酰胺；
6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸{(S)-3-甲基-1-[(7-硝基-苯并[1，2，5]噁二唑-4-基氨基)-甲基]-丁基}-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲磺酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-异丁基硫烷基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-甲磺酰基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲 基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((R)-3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-乙基-1-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺；
2-{[5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸乙酯；
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺；
N′-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-N-环丙基甲基-肼甲酸叔丁酯；
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯；
5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺；
5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氧代-[1，3]噁嗪烷-3-基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((+)-氨基甲酰基-环丙基-甲基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-氨基甲酰基-环丙基-甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((+)-氨基甲酰基-环丙基-甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((-)-氨基甲酰基-环丙基-甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；
(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
(+)-5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；和
(-)-5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺。
本发明还特别涉及式(I)化合物，其选自：
5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((+)-二甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[)，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
2-{[5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
2-乙基-2-{[6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酸甲酯；
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲酯；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-1-氰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
(S)-3-环丙基-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-乙基-1-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-丙基]-酰胺；
6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺；
5-环丙基-6-((R)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基)-酰胺；
6-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-((S)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-吡啶-3-基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺；
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸{(S)-3-甲基-1-[(7-硝基-苯并[1，2，5]噁二唑-4-基氨基)-甲基]-丁基}-酰胺；
5-环丙基-6-异丁基硫烷基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((R)-3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺；
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((+)-氨基甲酰基-环丙基-甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；和
(+)-5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺。
本发明的化合物可以，例如，通过下述通用合成程序制备。
在以下方案和描述中，除非另有说明，R1至R4具有如上定义的R1至R4的含义。
用于式II化合物与式III酸的反应的偶联剂为例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)。特别的偶联剂是HBTU。合 适的碱包括三乙胺，二异丙基乙胺和，特别是，N-甲基吗啉。
具有通式结构I的化合物的合成可以，例如，根据以下方案完成。
按照根据方案1的程序，化合物AA(X=Cl，Br，I，三氟甲磺酸根；R’=H，甲基，乙基，异丙基，叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，JohnWiley and Sons Inc.New York1999，第3版中所述的另一合适的保护基)可以用作原料。AA或可商购，描述于文献中，可以由本领域技术人员合成，可以如方案3和6中所述或如实验部分中所述合成。
方案1
化合物AC可以由AA如下制备：通过在合适的催化剂，特别是钯催化剂并更特别是乙酸钯(II)／三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈和二甲氧基乙烷中偶联式AB的适当取代的芳基，杂芳基或烯基金属物种(步骤a)，特别是芳基硼酸或芳基硼酸酯。任选地，含烯基的R1残基可以如下转变成相应的烷基同类物AC：使用描述于文献中的条件如例如经由使用氢气在催化剂如披钯碳存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，特别是在环境温度的氢化反应。
通式AC(R’≠H)的酯通过本领域技术人员周知的方法(即，在四氢呋喃／乙醇或另一合适的溶剂中在0℃至所用溶剂的回流温度之间的温度使 用例如水性LiOH，NaOH或KOH)的皂化得到通式II的酸(步骤b)。
化合物I可以由II和相应的式III的胺或肼通过合适的酰胺键形成反应制备(步骤c)。这些反应是本领域已知的。例如偶联剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCi)，1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)可以用于实现该转变。方便的方法是在室温使用在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中的例如HBTU和碱，例如N-甲基吗啉。
备选地，通式AA(R’≠H)的酯可以通过本领域技术人员周知的方法(即，在四氢呋喃／乙醇或另一合适的溶剂中，在0℃至所用溶剂的回流温度之间的温度使用例如水性LiOH，NaOH或KOH)皂化，给出通式AD的酸(步骤b’)。
化合物AE可以由AD和相应的式III的胺或肼通过合适的酰胺键形成反应制备(步骤c’)。这些反应是本领域已知的。例如偶联剂如N,N’-羰基-二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCi)，1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)可以用于实现该转变。方便的方法是在室温使用在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中的例如HBTU和碱，例如N-甲基吗啉。
化合物I可以由AE如下制备：通过在合适的催化剂，特别是钯催化剂并更特别是乙酸钯(II)／三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾存在下在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈和二甲氧基乙烷中偶联式AB的适当取代的芳基，杂芳基或烯基金属物种(步骤a’)，特别是芳基硼酸或芳基硼酸酯。任选地，含烯基的R1残基可以使用描述于文献中的条件如例如经由使用氢气在催化剂如披钯碳存在下在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中特别 是在环境温度的氢化反应转变成相应的烷基同类物AE。
胺或肼III或可商购，描述于文献中，可以由本领域技术人员或如试验部分中所述合成。
如果原料即式AA，AB或III的化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果式AA至AE，II或III的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。
按照根据方案2的程序，化合物BA(R’=H，甲基，乙基，异丙基，叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and SonsInc.New York1999，第3版中所述的其它合适的保护基)可以用作原料。BA是可商购的，描述于文献中或可以由本领域技术人员合成。
方案2
化合物BB可以由BA如下制备：通过在本领域技术人员已知的条件下用合适的氧化剂氧化(步骤a)，例如通过用3-氯过苯甲酸在二氯甲烷中在环境温度处理。
化合物BB至6-氯或6-溴-甲基吡啶AA’(X=Cl，Br)的转化可以如下实现：例如通过不使用另外的溶剂或在合适的溶剂如氯仿中，在20℃至溶剂的沸点之间的温度，或通过使用文献中已知的其他条件，用磷酰三氯或三溴处理(步骤b)。
6-氯-或溴-甲基吡啶AA’(X=Cl，Br)可以如下转变成化合物BD：通过在碱例如氢化钠存在下，使用或不使用惰性溶剂例如二甲基甲酰胺，在室温至溶剂的回流温度范围内的温度，特别是在室温，与适当取代的伯或仲醇BC反应(步骤c)。备选地，化合物AA’可以如下转化成氨基衍生物BD：通过采用本领域中周知的方法用胺BC处理(步骤c)，例如使用钯促进的胺化反应，用乙酸钯(II)／2-(二环己基膦基)联苯作为催化剂体系，在碱如碳酸钾存在下，在二噁烷中，在回流条件下。
化合物BD可以通过如下进一步加工成化合物I：i)皂化(对于R’≠H的化合物BD)，如方案1的步骤b中所述(步骤d)；ii)酰胺键形成，如方案1的步骤c中所述(步骤e)。
备选地，化合物AA’(R’=甲基，乙基，异丙基，叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons Inc. New York1999，第3版中所述的另外合适的保护基)可以：i)转化成其酸同类物AA’(R’=H)，如方案1的步骤b中所述；ii)通过用胺或肼III处理转变成相应的酰胺或酰肼，如方案1的步骤c中所述；和iii)与醇BC反应，如步骤c中所述，得到化合物I。
如果原料即式BA，BC或III化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果式BA至BD，AA’，II或III的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。
按照根据方案3的程序，化合物CA(R’=H，甲基，乙基，异丙基，叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and SonsInc.New York1999，第3版中所述的另外合适的保护基)可以用作原料。CA是可商购的(例如对于R’=甲基：5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯CAN1214353-79-3)，描述于文献中或可以由本领域技术人员合成。
方案3
化合物AA”可以由CA如下制备：通过偶联式CB的适当取代的芳基，杂芳基或烯基金属物种(步骤a)，例如有机三氟硼酸钾盐，在钯催化剂如乙酸钯(II)／丁基-1-金刚烷基膦和碱如碳酸铯存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在50℃至溶剂的沸腾温度之间的温度，或芳基硼酸或芳基硼酸酯，在合适的催化剂，特别是钯催化剂并更特别是乙酸钯(II)／三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈或二甲氧基乙烷中。任选地，化合物CB还可以为胺或酰胺，其通过本领域技术人员周知的方法与CA偶联，例如使用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯／二甲基双联苯-膦基呫吨和碱如碳酸铯，在溶剂如1，4-二噁烷中，优选在溶剂的沸点。备选地，化合物CB还可以为磺酰胺，其按照描述于文献中的程序，例如使用碘化铜(I)和1，3-二(吡啶-2-基)丙-1，3-二酮，在碱如碳 酸钾存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺中，在升高的温度，优选在溶剂的沸点，发生与CA的铜(I)介导的反应，形成AA”。任选地，含烯基的R2残基可以如下转变成相应的烷基同类物AA”：使用描述于文献中的条件，如例如使用氢气在催化剂如披钯碳存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，特别是在环境温度的氢化反应。
化合物AA’可以通过如下进一步加工成化合物I：i)与化合物BC反应形成化合物BD，如方案2的步骤c中所述；ii)皂化，如方案1的步骤b中所述；和iii)酰胺键形成，如方案1的步骤c中所述。
此外，化合物CA可以通过用化合物BC处理转化成化合物CC，如方案2的步骤c中所述(步骤b)。
化合物CC随后转变成化合物BD可以如对于CA转化成AA”的所讨论的那样实现(步骤a)。
化合物BD可以通过如下进一步加工成化合物I：i)皂化，如方案1的步骤b中所述；ii)酰胺键形成，如方案1的步骤c中所述。
备选地，化合物CC(R’=甲基，乙基，异丙基，叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons Inc.New York1999，第3版中所述的另外合适的保护基)可以：i)转化成其酸同类物CC(R’=H)，如方案1的步骤b中所述；ii)通过用胺或肼III处理转变成相应的酰胺或酰肼CD，如方案1的步骤c中所述；和iii)与CB反应，如步骤a中所述，得到化合物I。
此外，化合物I还可以应用以下反应顺序合成：i)化合物CA(R’=甲基，乙基，异丙基，叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，JohnWiley and Sons Inc.New York1999，第3版中所述的另外合适的保护基)皂化成其酸同类物CC(R’=H)，如方案1的步骤b中所述；ii)通过用胺或肼III处理转化成相应的酰胺或酰肼，如方案1的步骤c中所述；iii)与化合物CB反应，如步骤a中所述；和iv)与化合物BC反应，如步骤c中所述。任选地，步骤iii）和步骤iv)可以互换。
如果原料即式CA，CB或BC化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W. Greene等，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果式CA，CB或BC的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式AA”和BD的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。
按照根据方案4的程序，化合物CC(R’=H，甲基，乙基，异丙基，叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and SonsInc.New York1999，第3版中所述的另外合适的保护基)可以用作原料。CC是可商购的，描述于文献中，可以通过方案3中所述的方法或通过本领域技术人员已知的其他方法合成。
方案4
化合物BD可以由CC如下制备：通过偶联式CB的适当取代的芳基，杂芳基或烯基金属物种(步骤a)，例如有机三氟硼酸钾盐，在钯催化剂如乙酸钯(II)／丁基-1-金刚烷基膦和碱如碳酸铯存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在50℃至溶剂的沸腾温度之间的温度，或芳基硼酸或芳基硼酸酯，在合适的催化剂，特别是钯催化剂并更特别是乙酸钯(II)／三苯基膦混合物或氯 化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈和二甲氧基乙烷中。任选地，含烯基的R2残基可以如下转变成相应的烷基同类物BD：使用描述于文献中的条件，如例如使用氢气在催化剂如披钯碳存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，特别是在环境温度的氢化反应。
备选地，化合物CC可以如下转化成氨基衍生物BD：通过用胺BC处理，采用本领域中周知的方法(步骤b)，例如使用钯促进的胺化，用乙酸钯(II)／2-(二环己基膦基)联苯，在碱如碳酸钾存在下，在二噁烷中，在回流条件下，或通过使用三(二亚苄基丙酮)二钯／外消旋-BINAP(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘)，在碱如碳酸铯存在下，在甲苯中，在100℃。任选地，化合物BC还可以为酰胺，其通过本领域技术人员周知的方法与CC偶联，例如使用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯／二甲基双联苯-膦基呫吨和碱如碳酸铯，在溶剂如1，4-二噁烷中，优选在溶剂的沸点。
化合物CC可以如下进一步与酮DA(R2’＝烷基，环烷基，或氧基氧杂环丁烷基)反应以获得化合物BD：按照本领域技术人员已知的程序，例如：i)在溶剂如四氢呋喃中在-78℃的温度用正丁基锂处理；ii)酮DA或任选地另外合适的亲电子试剂在-78℃至环境温度之间的温度的加成(步骤c)。
化合物BD可以通过如下进一步加工成化合物I：i)皂化，如方案1的步骤b中所述；ii)酰胺键形成，如方案1的步骤c中所述。
如果原料即式CC，CB，BC或DA化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果式CC，CB，BC或DA的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式BD的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂 或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。
按照根据方案5的程序，化合物AA”(R’=H)可以用作原料。AA”是可商购的，描述于文献中，可以如方案2中所述或通过本领域技术人员已知的其他方法合成。
方案5
化合物EA可以由AA”如下制备(步骤a)：例如通过在乙醇和水的混合物中在180℃的温度在密封的管中用亚硫酸钠处理或通过使用本领域技术人员已知的备选条件进行。
EA至化合物EB(R’=甲基，乙基，异丙基，叔丁基或另外合适的保护基(P)(例如在T.W. Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and SonsInc.New York1999，第3版中所述)的随后的酯化可以例如如下进行：使用氯化氢在甲醇中的溶液，在环境温度，或通过例如在T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York1999，第3版中所述的备选方法(步骤b)。
磺酸EB可以如下转化成磺酰胺ED(步骤c)：在在先活化(例如通过使用亚硫酰二氯和DMF，在惰性溶剂如二氯甲烷中，在0℃至溶剂的沸点之间的温度，特别是在40℃以形成相应的磺酰氯)后，通过与合适的胺EC(R1’=烷基，R1”=烷基，或者R1’和R1”与它们所连接的氮原子一起形成环状胺)，特别是在环境温度或通过使用本领域技术人员已知的任何其他 方法反应。
化合物ED可以通过如下进一步加工成化合物I：i)皂化，如方案1的步骤b中所述(步骤d)；ii)酰胺键形成，如方案1的步骤c中所述(步骤e)。
如果原料即式AA”，EC或III化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果式AA”，EA至ED，II或III的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。
按照根据方案6的程序，化合物FA(X=Cl，Br，I，三氟甲磺酸根；R’=H，甲基，乙基，异丙基，叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，JohnWiley and Sons Inc.New York1999，第3版中所述的另外合适的保护基)可以用作原料。FA是可商购的，描述于文献中或可以由本领域技术人员合成。
方案6
化合物BA可以由FA如下制备：通过偶联式CB的适当取代的芳基，杂芳基或烯基金属物种(步骤a)，例如有机三氟硼酸钾盐，在钯催化剂如乙酸钯(II)／丁基-1-金刚烷基膦和碱如碳酸铯存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在50℃至溶剂的沸腾温度之间的温度，或芳基硼酸或芳基硼酸酯，在合适的催化剂，特别是钯催化剂并更特别是乙酸钯(II)／三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈和二甲氧基乙烷中。任选地，化合物CB还可以为胺或酰胺，其通过如下与FA偶联：通过本领域技术人员周知的方法，例如使用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯／二甲基双联苯-膦基呫吨和碱如碳酸铯，在溶剂如1，4-二噁烷中，优选在溶剂的沸点。任选地，含烯基的R2残基可以如下转变成相应的烷基同类物BA：使用描述于文献中的条件，如例如使用氢气在催化剂如披钯碳存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，特别是在环境温度的氢化反应。
化合物BB可以如下由BA制备(步骤b)：通过用合适的氧化剂氧化，如方案2的步骤a中所述。
化合物BB至6-氯-或6-溴-甲基吡啶AA’(X=Cl，Br)的转化可以如方案2的步骤b中所述实现(步骤c)。
化合物AC可以如下由AA’制备：通过偶联式AB的适当取代的芳基，杂芳基或烯基金属物种(步骤d)，特别是芳基硼酸或芳基硼酸酯，在合适 的催化剂，特别是钯催化剂并更特别是乙酸钯(II)／三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈和二甲氧基乙烷中。任选地，含烯基的R1残基可以如下转变成相应的烷基同类物AC：使用描述于文献中的条件，如例如使用氢气，在催化剂如披钯碳存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，特别是在环境温度的氢化反应。
化合物AC可以通过如下进一步加工成化合物I：i)皂化，如方案1的步骤b中所述(步骤e)；ii)酰胺键形成，如方案1的步骤c中所述(步骤f)。
如果原料即式FA，CB，AB或III化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果式FA，CB，BA，BB，AA’，AB，AC，II或III的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。
按照根据方案7的程序，化合物GA可以用作原料。GA是可商购的，描述于文献中或可以由本领域技术人员合成。
方案7
化合物GB可以如下由GA制备：通过在本领域技术人员已知的条件下用合适的氧化剂氧化(步骤a)，例如通过用3-氯过苯甲酸在二氯甲烷中在环境温度处理。
化合物GB至6-氯或6-溴化合物GC(X=Cl，Br)的转化可以如下实现：例如通过不使用另外的溶剂或在合适的溶剂如氯仿中，在20℃至溶剂的沸点之间的温度，或通过使用文献中已知的其他条件，用磷酰三氯或三溴处理(步骤b)。
化合物GC的水解得到甲基吡啶GD，并且可以在本领域技术人员已知的酸性或碱性条件下，例如通过用氢氧化钠水溶液在100℃处理而进行(步骤c)。
化合物II可以如下由GD制备：通过偶联式AB的适当取代的芳基，杂芳基或烯基金属物种(步骤d)，如方案6的步骤d中所述。任选地，含烯基的R1残基可以如下转变成相应的烷基同类物II：使用描述于文献中的条件，如例如使用氢气，在催化剂如披钯碳存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，特别是在环境温度的氢化反应。在化合物GD中的酸基团与用于引入R1残基的条件不相容的情况下，合适的保护基如酯保护基例如甲酯可以在步骤d之前引入并在合成的稍后时间点除去。保护基引入和除去可以通过本领域已知的合适方法进行(更多细节见T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley andSons Inc.New York1999，第3版)。
化合物II至化合物I的进一步转化可以通过采用酰胺键形成条件，如方案1的步骤c中所述完成(步骤e)。
如果原料即式GA，AB或III化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果式GA，至GD，AB，II或III的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。
按照根据方案8的程序，化合物HA可以用作原料(R10=氢或烷基；R11=氢或烷基)。HA是可商购的，描述于文献中或可以由本领域技术人员合成。
方案8
化合物HC可以如下由HA制备：采用描述于文献中的方法，例如通 过用丙炔酸甲酯在氨中在升高的温度在高压釜中处理(步骤a)。
化合物HC至HD的转化可以如下进行：例如使用三氟甲磺酸酐，在碱如三乙胺存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在优选-50℃至环境温度之间的温度，或采用本领域技术人员已知的任何其他合适方法(步骤b)。备选地，适用于HD至HE转化的除三氟甲磺酸根以外的其他基团可以按照描述于文献中的程序引入。
化合物HE(R’=甲基，乙基，异丙基，叔丁基或另外合适的保护基)可以如下由HD合成：经由钯催化的羰基化，使用钯催化剂如氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物，在一氧化碳气氛下，优选在70巴的压力下，在胺如三乙胺存在下，在例如由甲醇和乙酸乙酯组成的溶剂体系中，在升高的温度(步骤c)。
化合物HE可以通过如下进一步加工成化合物I：i)皂化，如方案1的步骤b中所述(步骤d)；ii)酰胺键形成，如方案1的步骤c中所述(步骤e)。
如果原料即式HA或III化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W. Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons Inc.New York1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果式HA，HC至HE，II或III的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。
按照根据方案9的程序，可商购的5-溴-6-甲基-吡啶-2-甲腈IA(CAN1173897-86-3)可以用作原料。在方案9中，R1是苄基或卤代苄基；R1’是苯基或卤代苯基。
方案9
化合物IB可以如下由IA制备：通过用化合物CB处理，如方案6的步骤a中所述(步骤a)。
IB至IC的进一步转化可以如下实现：通过用合适的氧化剂氧化，如方案7的步骤a中所述(步骤b)。
N-氧化物IC至醇ID的转化可以如下进行：在本领域技术人员周知的条件下，例如通过在溶剂如二氯甲烷中，优选在环境温度与三氟乙酸酐反应，并随后用碱如氢氧化钠处理(步骤c)。
如何将醇ID转化为含有离去基团的化合物IE(Y=Cl，Br或另一合适的离去基团)的反应详细描述于文献中并是本领域技术人员已知的(步骤d)。例如醇ID可以通过在溶剂如四氢呋喃中，在0℃至溶剂的沸点之间的温度，优选在40℃，与四溴化碳和三苯基膦反应而转化成Y=Br的化合物IE。
化合物IE至化合物IF的转化可以例如如下完成：通过偶联式AB’的适当取代的芳基金属物种，特别是芳基硼酸或芳基硼酸酯，在合适的催化剂，特别是钯催化剂并更特别是乙酸钯(II)／三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱如三乙胺，碳酸铯或磷酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃和1，4-二噁烷中(步骤e)。
腈IF可以采用方案7的步骤c中所述的方法水解成酸II(步骤f)。
化合物II至化合物I的进一步转化可以通过采用如方案1的步骤c中所述的酰胺键形成条件完成(步骤e)。
如果原料即式IA，CB，AB’或III化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果式IA至IF，CB，AB’，II或III的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。
可以通过本领域已知的方法进一步加工化合物I以给出另外的通式结构I的化合物。一些实例显示于方案10中。在方案10中，R12是异丁基，n是0，1或2。
通式结构KB的化合物(I的亚组)可以如下由通式结构KA的化合物(I的另一亚组)制备：通过本领域周知的氧化方法，例如通过Swern-氧化，使用DMSO和合适的活化剂如例如草酰氯，在惰性溶剂如例如二氯甲烷中，在合适的碱存在下，在-70℃至室温范围内的温度。
通式结构KD的化合物(I的亚组)可以如下由通式结构KC的化合物(I的另一亚组)制备：通过本领域已知的方法将醇官能团转化为叠氮官能团。该转化可以例如如下实现：通过将醇在惰性溶剂如DMF中的溶液用叠氮化钠，三苯基膦和四氯化碳在升高的温度如例如90℃处理。进一步加工至相应的胺KE如下完成：通过本领域周知的还原方法，如例如通过在1，3-丙二硫醇和三乙胺存在下，在环境温度，用硼氢化钠在2-丙醇中还原。胺KD可以如下进一步转变成通式结构KF的化合物：通过在惰性溶剂如THF中在室温至溶剂的沸点范围内的温度与7-硝基-2，1，3-苯并噁二唑-4-胺反应。
方案10
如果原料即式KA或KC化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons Inc.New York1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果式KA或KC的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括式(A)化合物在NHR3R4，形成酰胺键的偶联剂和碱存在下的反应，
其中R1至R4如上定义。
形成酰胺键的偶联剂的实例为N，N’-羰基-二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)。
合适的碱的实例为叔胺碱如三乙胺，N-甲基吗啉，N，N-二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)-吡啶。
反应温度为例如室温。
方便的方法是在室温在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中使用例如HBTU和碱，例如N-甲基吗啉。
本发明进一步涉及式(I)化合物，其用作治疗活性物质。
本发明进一步涉及包含式(I)化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
本发明的另一目的是式(I)化合物用于治疗或预防疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤的用途。
本发明的又一目的是式(I)化合物用于制备用于治疗或预防慢性疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤的药物的用途。
本发明还涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭， 心肌梗塞，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤。
本发明特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防缺血，再灌注损伤，肝纤维化或肾纤维化，特别是缺血或再灌注损伤。
本发明又涉及通过根据本发明的方法制备的式(I)化合物。
本发明的目的还是一种用于治疗或预防疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)化合物。
本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)化合物如下配制：通过在环境温度在合适的pH，并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对接收者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)化合物在乙酸盐缓冲液中在pH5配制。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。
以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制，定剂量，和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂，散剂，胶囊，溶液剂，分散剂，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳剂， 贴剂，等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和其他活性剂。
典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并详述于，例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004：Gennaro，Alfonso R.，等Remington：The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquing agent)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，加香剂，增味剂，稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。
现将通过以下没有限制性质的实施例说明本发明。
实施例
缩写
MS=质谱；EI=电子轰击；ISP=离子喷射，对应于ESl(电喷射)；NMR数据以相对于内标四甲基硅烷并且参比来自样品溶剂(d6-DMSO，除非另外说明)的氘锁(deuterium lock)信号以百万分之一份(δ)报告；耦合常数(J)以赫兹计，mp=熔点；bp=沸点；DIEA=N-乙基-N-异丙基丙-2-胺；DMF=二甲基甲酰胺；DMSO=二甲亚砜；dppf=1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁；HATU=2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)；HBTU=O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐；HPLC=LC=高效液相色谱；m-CPBA=间氯过氧苯甲酸；Rt=保留时间；TBTU=O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲-四氟硼酸盐；TEMPO=2，2，6，6-四-甲基哌啶1-氧基自由基；THF=四氢呋喃；tlc=薄层色谱。
实施例1
2-(6-(3-氯苯基)吡啶甲酰胺基)-2-甲基丙酸甲酯
将6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5，0.2mmol)，2-甲基-丙氨酸甲酯(0.2mmol)和HBTU(CAN94790-37-1，114mg，0.3mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液在室温搅拌20h。将粗反应混合物通过离心在真空中浓缩并通过急骤色谱(硅胶，20g，0％至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到连同一些杂质的所需产物(73mg，116％)，为淡黄色油状物；MS(LC／MS)：333.1(M+H)。
实施例2
2-(6-(2-氯苯基)吡啶甲酰胺基)-2-甲基丙酸甲酯
使用6-(2-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN887982-21-0)和2-甲基-丙氨酸甲酯作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：333.1(M+H)。
实施例3
6-(4-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用6-(4-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN135432-77-8)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：357.1(M+H)。
实施例4
2-甲基-2-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺基)丙酸甲酯
a)5-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
将6-氯-5-甲基-吡啶-2-甲酸(CAN1166828-13-2，200mg，1.17mmol)，2，2，2-三氟乙醇(466mg，336μl，4.66mmol)和1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(CAN83329-50-4，887mg，870μl，5.83mmol)的混合物在密封的管中在140℃振荡2天，随后在150℃振荡另外5天。将褐色溶液倾倒入25mL冰／0.1N HCl中并用i-PrOAc(2x25mL)萃取。将有机层用冰／盐水(2x25mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到标题 化合物(198mg，58％)，为灰白色固体，含有痕量的原料，MS(EI)：m／e=233.9[M-H]-。
b)2-甲基-2-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺基)丙酸甲酯
将5-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(30mg，128μmol)，2-甲基-丙氨酸甲酯盐酸盐(23.5mg，153μmol)，HATU(CAN148893-10-1，97.0mg，255μmol)和DIEA(82.4mg，109μl，638μmol)在DMF中的溶液在环境温度搅拌72h。将粗反应混合物在真空中浓缩，得到53mg的黄色固体。将该固体通过制备型TLC(硅胶，2.0mm，1：1庚烷／i-PrOAc)纯化并用i-PrOAc从硅胶洗脱。用speedex过滤并在减压下蒸发，得到标题化合物(10mg，23％)，为无色液体，MS(EI)：m／e=335.2[M+H]+。
实施例5
2-(5-环丙基-6-(2，4-2氯苯基氨基)吡啶甲酰胺基)-2-甲基丙酸甲酯
a)6-氯-5-环丙基-吡啶-2-甲酸甲酯
向在氩气氛下的乙酸钯(II)(17.9mg，79.8μmol)，丁基-1-金刚烷基膦(42.9mg，120μmol)，环丙基三氟硼酸钾(597mg，4.03mmol)和碳酸铯(3.9g，12.0mmol)的混合物中，加入在氩气氛下的5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(CAN1214353-79-3，1g，3.99mmol)在甲苯(25.2ml)和水(2.8mL)中的溶液。将反应混合物加热至100℃历时20h，用水(17.5ml)稀释，倾倒在100ml冰／盐水上并用i-PrOAc(2x100mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到黄色液体。将该粗物质通过柱色谱(70g SiO2，n-庚烷／i-PrOAc0-10％，在120min内)纯化，得到标题化合物(497mg，59％)，为黄色固体，MS(EI)：m／e=212.0[M+H]+。
b)5-环丙基-6-(2，4-二氯-苯基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯
将在氩气氛下的乙酸钯(II)(4.24mg，18.9μmol)和2-(二环己基膦基)联苯(13.2mg，37.8μmol)在二噁烷(1.9ml)中的溶液在环境温度搅拌10min，并随后加入到在氩气氛下的6-氯-5-环丙基-吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，472μmol)，2，4-二氯苯胺(76.6mg，472μmol)和碳酸钾(1.31g，9.45mmol)在二噁烷(3.24ml)中的悬浮液中。将黄色悬浮液加热至回流并搅拌20h。将反应混合物倾倒入20mL冰／盐水中并用i-PrOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用冰／盐水(1x50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到褐色油状物。将粗产物通过急骤色谱(硅胶，4g，0％至10％庚烷／iPrOAc)纯化，得到标题化合物(62mg，39％)，为淡褐色液体，MS(EI)：m／e=337.2[M+H]+。
c)5-环丙基-6-(2，4-二氯-苯基氨基)-吡啶-2-甲酸
将5-环丙基-6-(2，4-二氯-苯基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯(62mg，184μmol)和氢氧化锂水合物(9.3mg，221μmol)在THF(100μl)和水(50μl)中的溶液在环境温度搅拌20h。将反应混合物倾倒在1M HCl／冰水(1x20mL)上并用i-PrOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下除去，获得标题化合物(6mg，10％)，为无色液体，其纯度足以用于下一反应步骤中，MS(EI)：m／e=323.3[M+H]+。
d)2-(5-环丙基-6-(2，4-二氯苯基氨基)吡啶甲酰胺基)-2-甲基丙酸甲酯
类似于实施例4b，使用5-环丙基-6-(2，4-二氯-苯基氨基)-吡啶-2-甲酸和2-甲基-丙氨酸甲酯作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e422.1[M+H]+。
实施例6
2-(6-(2，4-二氯苯基氨基)-5-甲基吡啶甲酰胺基)-2-甲基丙酸甲酯
a)6-(2，4-二氯-苯基氨基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
类似于实施例5b，使用6-氯-5-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(CAN178421-22-2)和2，4-二氯苯胺作为原料合成6-(2，4-二氯-苯基氨基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯，MS(EI)：m／e311.3[M+H]+。
b)6-(2，4-二氯-苯基氨基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸
类似于实施例5c，使用6-(2，4-二氯-苯基氨基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯作为原料合成6-(2，4-二氯-苯基氨基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸，MS(EI)：m／e297.2[M+H]+。
c)2-(6-(2，4-二氯苯基氨基)-5-甲基吡啶甲酰胺基)-2-甲基丙酸甲酯
类似于实施例4b，使用6-(2，4-二氯-苯基氨基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸和2-甲基-丙氨酸甲酯作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e396.0[M+H]+。
实施例7
2-[(6-环己基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯
a)6-环己烯基-吡啶-2-甲酸
在氮气氛下，将6-溴-吡啶-2-甲酸(CAN1190-87-4，3g，6.4mol)，环己烯基硼酸(CAN21190-87-4，0.89g，7.1mmol)，1，1′-双(联苯-膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(CAN95464-05-4，8mg，0.13mmol)，碳酸钾(1.78g，12.9mmol)在H2O(30mL)中的溶液加热至100℃过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。通过添加1N盐酸将水层的pH调节至5并将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(0.8g，3.94mmol，61.2％)，为黄色油状物；MS(EI)：m／e=204.2[M+H]+。
b)6-环己基-吡啶-2-甲酸
在氮气氛下向6-环己烯基-吡啶-2-甲酸(0.8g，3.94mmol)在乙醇(50mL)中的溶液加入10％披钯碳(20％，0.16g)。将悬浮液在真空下脱气并用氢交换几次。将混合物在氢气鼓泡下在环境温度搅拌过夜。反应混合物通 过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤该垫并将合并的滤液浓缩至干。粗标题化合物(0.62g，绿色油状物)不经进一步纯化地用于下一反应步骤；MS(EI)：m／e206.2[M+H]+
c)2-[(6-环己基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯
使用6-环己基-吡啶-2-甲酸和2-甲基-丙氨酸甲酯作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：305.1(M+H)。
实施例8
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺
a)2-(苄基氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸
在冰-水浴温度向2-甲基丙氨酸(CAN62-57-7，30.9g，0.3mo1)和氢氧化钠(20g，0.5mo1)在水(500mL)中的溶液加入氯甲酸苄酯(61.4g，0.36mol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将所得溶液用乙酸乙酯(2x80mL)洗涤，然后用浓盐酸将水层调节至pH=2并用乙酸乙酯(3x150mL)萃取溶液。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗目标化合物(26g，36％)，其不经进一步纯化地直接用于下一步骤；MS：m／e238.0[M+H]+
b)1-(2，2-二甲氧基乙基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯
将2-(苄基氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸(20g，0.084mol)，HATU(CAN148893-10-1，41.56g，0.11mol)和N-甲基吗啉(CAN109-02-4，25.54g，0.253mol)在DMF(400mL)中的混合物在室温搅拌10min。加入2，2-二甲 氧基乙胺(CAN22483-09-6，9.75g，0.093mol)并将混合物搅拌过夜。在蒸发溶剂后，将残余物用二氯甲烷(500mL)和饱和碳酸氢钠溶液(500mL)稀释。分离后，将有机层用5N柠檬酸溶液(500mL)，盐水(500mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，剩下黄色油状物(27g，99％)，该黄色油状物不经进一步纯化地用于下一反应步骤中。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36-7.33(m，5H)，6.44-6.38(b，1H)，5.31(s，1H)，5.09(s，2H)，4.34-4.33(m，1H)，3.40-3.37(m，8H)，2.06-2.03(m，6H)。
c)2-甲基-1-氧代-1-(2-氧代乙基氨基)丙-2-基氨基甲酸苄酯
向1-(2，2-二甲氧基乙基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯(0.52g，1.6mmol)在THF(20mL)中的溶液中，加入5M盐酸(10mL)并将混合物在室温搅拌直至TLC显示反应完成。加入乙酸乙酯(50mL)并分离各相。将有机层用盐水(4x30mL)洗涤至pH=6～7，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到产物(0.445g，100％)，为黄色油状物，该黄色油状物不经纯化地直接用于下一步骤中；MS：m／e279.1[M+H]+。
d)2-(噁唑-2-基)丙-2-基氨基甲酸苄酯
将2-甲基-1-氧代-1-(2-氧代乙基氨基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(2.23g，8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液加入到新制备的PPh3(3.15g，12mmol)，I2(3.05g，12mmol)和Et3N(2.43g，24mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌直至TLC显示反应完成。然后加入水(150mL)。将有机层用5％亚硫酸氢钠(150mL x2)，盐水(150mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，剩下黄色油状物，将其通过柱色谱(硅胶，50g，用25％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.63g，30％)，为无色油状物；MS：m／e261.2[M+H]+。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ7.57(s，1H)，7.37-7.33(m，5H)，7.05(s，1H)，5.06(s，2H)，1.74(s，6H)。
e)α，α-二甲基-2-噁唑甲胺
将2-(噁唑-2-基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(0.63g，24mmol)和披10％钯的碳(0.06g)在乙醇(20mL)中的混合物在氢气鼓泡下装料并在室温搅拌2h。TLC显示反应完成；将其过滤并浓缩，得到黄色油状物(0.1g，33％)；MS：m／e127.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(d，1H，J=0.6Hz)，7.02(s，1H)，2.56(bs，4H)，1.59(s，6H)。
f)6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺
使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和α，α-二甲基-2-噁唑甲胺(CAN1211519-76-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：341.9[M+H]+。
实施例9
2-{[6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-羰基]-氨基)-2-甲基-丙酸甲酯
a)三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯
在氮气氛下，在-78℃向二异丙胺(CAN180-18-9，2.42g，0.024mol)在THF(40mL)中的溶液中加入正丁基锂(10.4mL，2.5M溶液，在己烷中，26mmol)。使反应混合物在-50℃反应30min。然后在-78℃，将在THF(10 mL)中的四氢吡喃-4-酮(CAN29943-42-8，2g，0.020mol)滴加至上述溶液。使反应混合物在-78℃反应30min。然后在-78℃将在THF(50mL)中的三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(CAN37595-74-7，7.85g，0.022mol)滴加至上述溶液。将反应混合物在室温搅拌10min。将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用柠檬酸(50mL)和氢氧化钠溶液(1N，50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱(硅胶，10g，1％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.7g，3mmol，15.1％)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：6.05-6.03(m，1H)，4.17(d，J=3Hz，2H)，3.78(t，J=4.5Hz，2H)，2.38(t，J=3Hz，2H)。
b)2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
在氮气氛下，将三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(0.7g，3.0mmol)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(CAN3183-34-3，0.84g，3.3mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(CAN95464-05-4，0.05g，0.06mmol)和乙酸钾(0.89g，9.0mmol)在DMSO(10mL)中的溶液加热至80℃过夜。将水(50mL)加入到反应混合物中，然后将其用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱(硅胶，9g，1％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.32g，2mmol，50.5％)，为无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.53(s，1H)，4.20(t，J=3Hz，2H)，3.76(t，J=6Hz，2H)，2.24(dd，J1=6Hz，J2=6Hz，2H)，1.28(s，12H)。
c)5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯
将5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(CAN29682-15-3，50g，0.23mol)和m-CPBA(CAN937-14-4，80g，0.46mol)在400mL干燥二氯甲烷中的混合物加热至60℃历时20h。这之后，将混合物用饱和亚硫酸钠溶液猝灭并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将有机层用盐水(2x200mL)洗涤并蒸发至干。将残余物通过柱色谱(硅胶，300g，用15％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，获得褐色油状物。在0℃在1h内，将褐色油状物，5-溴-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(30g，0.13mol)加入到磷酰三氯(CAN10025-87-3，80mL)中，然后将混合物加热至95℃历时1h。在将该混合物蒸发至干后，将残余物溶解在水(50mL)中，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取并将有机层蒸发至干，获得产物，为白色固体(19g，59％)；MS(EI)：m／e=249.9[M+H]+。d)5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸
在0℃将氢化钠(4.83g，0.12mol)加入到环丙烷甲醇(CAN2516-33-8，30g)中并将混合物在0℃搅拌1h。然后向混合物加入甲基5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(3g，12.75mmol)。将获得的溶液加热至90℃历时2h。然后将混合物蒸发至干，将残余物溶解在40mL的水中，并用盐酸(3N)调节至pH=4，并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(2x30mL)和盐水(2x50mL)洗涤，然后蒸发至干，获得产物，为白色固体(2.5g，76.7％)；MS(EI)：m／e=272.0[M+H]+。
e)6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸
在氮气氛下，将5-溴-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(300mg，1.1mmol)，2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(278mg，1.3mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(CAN95464-05-4，45mg，0.06mmol)和碳酸钠(964mg，9.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液加热至100℃过夜。将反应混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯(30mL)萃取，通过添加1N盐酸将水层的pH调节至2并将所得混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤六次，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱(硅胶，8g，30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.15g，1mmol，49.4％)，为白色固体；MS(EI)：m／e276.0[M+H]+。
f)6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸
类似于在实施例7b中所述的程序，开始于6-(环丙基甲氧基)-5-(3，6-二氢2H-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸获得标题化合物(0.15g，1mmol，99％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e270.8[M+H]+
g)2-{[6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯
使用6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸和2-甲基-丙氨酸甲酯作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：m／e377.2[M+H]+。
实施例10
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸(实施例9f)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：m／e401.1[M+H]+。
实施例11
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺
使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和1-哌啶胺(CAN2213-43-6)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：m／e316.0[M+H]+。
实施例12
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
a)1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸(CAN：30992-29-1，20g，98mmol)，二碳酸二叔丁酯(CAN24424-99-5，27.67g，147mmol)和吡啶(4.6mL)在乙腈(500mL)中的混合物在室温搅拌20min。历时20min滴加氨(10mL)。将所得反应混合物搅拌4h。在减压下除去大部分溶剂后，将固体滤 出并用乙腈洗涤。在减压下使固体变得干燥，得到标题化合物(17.5g，88％)，为白色固体；MS(EI)：m／e225.1[M+Na]+。
b)1-氨基-2-甲基-1-硫代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
向1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(10g，49mmol)在甲苯(200mL)中的混合物加入拉韦松试剂(CAN19172-47-5，10g，25mmol)。将悬浮液加热至90℃并搅拌6h。在蒸发溶剂后，将残余物通过用30％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱的柱色谱(硅胶，120g)纯化，得到标题化合物(6g，56％)；MS：m／e241.2[M+Na]+。
c)α，α-二甲基-2-噻唑甲胺
将1-氨基-2-甲基-1-硫代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(5.31g，24mmol)，2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(CAN：7252-83-7，5.11g，30mmol)和TsOH(0.49g，3mmol)在乙酸(50mL)中的混合物在120℃搅拌4h。在蒸发溶剂后，将残余物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(3x50mL)洗涤。然后将水相冻干，得到标题化合物，为褐色固体(2.1g，65％)；MS(LC／MS)：143.1[M+H]+。
d)6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：358.0[M+H]+。
实施例13
2-{[6-环丙基甲氧基-5-(1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羰基]-氨基)-2-甲基-丙酸甲酯
a)6-环丙基甲氧基-5-(1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲酸
在氮气氛下，将5-溴-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例9d，0.4g，1.5mmol)，1H-吡唑-3-基硼酸(CAN376584-63-3，0.2g，1.8mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(CAN95464-05-4，60mg，0.07mmol)和碳酸钠(1.3g，12mmol)在DMF(10mL)中的溶液加热至100℃历时5h。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯(30mL)萃取。通过添加1N盐酸将水层调节至pH=2并将所得混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱(硅胶，15g，用30％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.23g，1mmol，60.3％)，为白色固体；MS(EI)：m／e260.1[M+H]+。
b)2-{[6-环丙基甲氧基-5-(1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯
使用6-环丙基甲氧基-5-(1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲酸和2-甲基-丙氨酸甲酯作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：359.1[M+H]+。
实施例14
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺
a)6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸
在氮气氛中将5-溴-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例9d，600mg，2mmol)，吡咯烷(CAN123-75-1，1.57g，22mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(CAN52409-22-0，202mg，0.2mmol)，rac-BINAP(CAN76189-55-4，275mg，0.4mmol)和Cs2CO3(2.88mg9mmol)在甲苯(50mL)中的混合物加热至95℃历时20h。然后将混合物用甲醇(30mL)稀释，过滤并将滤液蒸发至干。将残余物通过柱色谱(硅胶，5g，用10％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，获得产物，为白色固体(0.26g，45％)，MS(LC／MS)：263.1[M+H]+。
b)6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸和(2S)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇(CAN7533-40-6)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：362.2[M+H]+。
实施例15
(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-甲酮
使用6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸(实施例14a)和1，1-二氧化物-硫代吗啉(CAN39093-93-1)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：380.1[M+H]+。
实施例16
(6-环丙基甲氧基-5-比咯烷-1-基-吡啶-2-基)-硫代吗啉-4-基-甲酮
使用6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸(实施例14a)和硫代吗啉(CAN123-90-0)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：348.1[M+H]+。
实施例17
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，3，4]噁二唑-2-基-乙基)-酰胺
a)1-(2-甲酰基肼基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯
将2-(苄基氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸(实施例8a，1.9g，8mmol)，HATU(CAN148893-10-1，3.97g，10mmol)和N-甲基吗啉(CAN109-02-4，2.43g，24mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温搅拌15min。然后加入肼甲醛(CAN624-84-0，0.53g，9mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。在蒸发溶剂后，将残余物用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)稀释。将有机层用饱和 碳酸氢钠溶液(30mL)，盐酸(30mL，1M)，盐水(30mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂留下标题化合物，为黄色油状物(2.1g，94％)；MS：m／e280.1[M+H]+。
b)2-(1，3，4-噁二唑-2-基)丙-2-基氨基甲酸苄酯
向1-(2-甲酰肼基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯(0.9g，3mmol)和PPh3(CAN603-35-0，1.268g，5mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液加入DIPEA(CAN7087-68-5，1.249g，10mmol)和六氯乙烷(CAN67-72-1，0.991g，4mmol)。将反应混合物在氮气氛下在室温搅拌4h。在蒸发溶剂后，将残余物用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)稀释。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。然后将剩余残留物通过柱色谱(硅胶，30g，用10％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(1g，30％纯度，36％)，为无色油状物，含有OPPh3和PPh3；MS：m／e262.2[M+H]+。
c)1-甲基-1-[1，3，41噁二唑-2-基-乙胺
将2-(1，3，4-噁二唑-2-基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(1g，30％纯度)和10％Pd／C(0.06g)在乙醇(30mL)中的溶液在氢气鼓泡下装料并在室温搅拌过夜。过滤后，将其浓缩，得到粗产物，其不经进一步纯化地直接用于下一反应步骤中，但仍含有OPPh3和PPh3；MS：m／e128.1[M+H]+。
d)6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，3，4]噁二唑-2-基-乙基)-酰胺
使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和1-甲基-1-[1，3，4]噁 二唑-2-基-乙胺作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：343.0[M+H]+。
实施例18
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸环己基酰胺
使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和环己胺(CAN108-91-8)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)m／e：315.1[M+H]+。
实施例19
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸苯基酰胺
使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和苯胺(CAN62-53-3)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)m／e：309.1[M+H]+。
实施例20
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸吡啶-2-基酰胺
使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和2-吡啶胺(CAN504-29-0)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)m／e：310.0 [M+H]+。
实施例21
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和四氢-2H-吡喃-4-胺(CAN38041-19-9)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：317.1[M+H]+。
实施例22
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-乙基]-酰胺
a)1-(1-(二甲基氨基)亚乙基氨基)-2-甲基-1-硫代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将1-氨基-2-甲基-1-硫代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(实施例12b，0.218g，1mmol)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基乙胺(CAN18871-66-4，0.16g，1.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温搅拌24h。然后将其浓缩，得到粗产物，将其不经进一步纯化地直接用于下一步骤中(0.28g，98％)，为黄色油状物；MS(EI)：m／e288.2[M+H]+。
b)2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将1-(1-(二甲基氨基)亚乙基氨基)-2-甲基-1-硫代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.9g，10mmol)，羟基胺-O-磺酸(CAN2950-43-8，1.37g，12mmol)，吡啶(1.6g，20.2mmol)和甲醇(4mL)在乙醇(20mL)中的混合物在室温搅拌 2h。在蒸发溶剂后，将残余物用乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)稀释。将有机层用盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物(2.5g，96％)，为黄色油状物。将产物不经进一步纯化地直接用于下一步骤中；MS(EI)：m／e258.2[M+H]+。
c)1-甲基-1-(3-甲基-[1,2，4]噻二唑-5-基)-乙胺
将2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.58mmol)在饱和的在乙酸乙酯中的盐酸(10mL)中的溶液在室温搅拌1h。然后加入水(20mL)。将水相用乙酸乙酯(2x20mL)洗涤。然后将水相用氢氧化钠溶液(2M)调节至pH=9～10并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到产物(0.08g，87％)，为黄色油状物；MS(EI)：m／e231.1[M+H]+。
d)6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-乙基]-酰胺
使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和1-甲基-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-乙胺作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：373.0(M+H)。
实施例23
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-1-乙基-丙基)-酰胺
a)2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基丁酸
将3-氨基戊烷-3-甲酸(CAN2566-29-2，2.0g，15.3mmol)与二噁烷(100mL)合并，得到无色悬浮液。在0℃在10min内滴加氢氧化钠(22.7ml，22.7mmol，1N)，得到无色溶液。将二碳酸二叔丁酯(CAN24424-99-5，6.7g，30.9mmol)分三份加入。将反应搅拌30min，得到无色悬浮液。然后加入二噁烷(30mL)(使用较少溶剂导致浓稠悬浮液)并将混合物在环境温度搅拌17h。将反应混合物在真空中浓缩至50mL的体积并倾倒入200mL水中。然后将混合物用乙酸乙酯(3x80ml)洗涤。将水层合并，加入2N盐酸以调节pH至2，并将混合物用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到产物(1.0g，28％)。
b)3-(二甲基氨基甲酰基)戊-3-基氨基甲酸叔丁酯
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基丁酸((200mg，0.87mmol)，HATU(CAN148893-10-1，660mg，1.74mmol)和三乙胺(CAN121-44-8，260mg，2.61mmol)加入到二甲胺盐酸盐(CAN506-59-2，117mg，1.74mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物加入到水(20mL)中并用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过制备型-HPLC(用30％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到产物(120mg，53.7％)；MS(EI)：m／e=259.2[M+H]+
c)2-氨基-2-乙基-N，N-二甲基丁酰胺盐酸盐
将3-(二甲基氨基甲酰基)戊-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.47mmol)加入到在乙酸乙酯中的氯化氢饱和溶液(5mL)并将混合物搅拌过夜。将溶剂通过减压除去，得到粗产物(0.1g)；MS(EI)：m／e=159.2[M+H]+。
d)6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-1-乙基-丙基)-酰胺
使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和2-氨基-2-乙基-N，N-二甲基-丁酰胺作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：374.2[M+H]+。
实施例24
6-环己基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺
使用6-环己基-吡啶-2-甲酸(实施例7b)和1-哌啶胺(CAN2213-43-6)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：288.3[M+H]+。
实施例25
[5-甲基-6-(哌啶-1-磺酰基)-吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
a)5-甲基-2-吡啶甲酸1-氧化物
将m-CPBA(CAN937-14-4，5.0g，29.2mmol)加入到5-甲基-吡啶-2-甲酸(CAN4434-13-3，2.0g，14.6mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中并将混合物在室温搅拌过夜。将固体滤出，用硫代硫酸钠饱和溶液(50mL)猝灭，并将混合物用二氯甲烷(3x60mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到黄色固体，将其用乙醚(5x20mL)洗涤，得到产物(0.9g，40.3％)；MS(EI)：m／e=154.1[M+H]+。
b)6-氯-5-甲基-吡啶-2-甲酸
将5-甲基-2-吡啶甲酸1-氧化物(0.9g，5.88mmol)加入到磷酰三氯(30mL)中。将混合物在105℃搅拌3h。在将该混合物冷却至室温后，缓慢加入到冰水中并用二氯甲烷(4x30mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物(0.85g，84.3％)；MS(EI)：m／e=172.0[M+H]+。
c)5-甲基-6-磺酸基-吡啶-2-甲酸
将6-氯-5-甲基-吡啶-2-甲酸(0.85g，4.97mmol)和亚硫酸钠(CAN7757-83-7，1.5g，11.9mmol)加入到水(3mL)和乙醇(3mL)中。在密封的管中将混合物加热至180℃历时4h。在将该混合物冷却至室温后，将沉淀的固体通过过滤除去。将滤液浓缩并加入到水(20mL)中。将水相用乙酸乙酯(2x20mL)洗涤。随后用2N盐酸将水相调节至pH=2。将水在真空中除去，得到产物，为固体(1.2g)；MS(EI)：m／e=218.0[M+H]+。
d)5-甲基-6-磺酸基-吡啶-2-甲酸甲酯
向5-甲基-6-磺酸基-吡啶-2-甲酸(0.8g，3.69mmol)在甲醇(20mL)中的混合物中，加入在二噁烷中的4N氯化氢(8mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将未溶解的固体滤出，并将滤液浓缩，得到产物，为黄色固体0.5g；MS(EI)：m／e=232.0[M+H]+。
e)5-甲基-6-(哌啶-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸甲酯
将5-甲基-6-磺酸基-吡啶-2-甲酸甲酯(340mg，1.47mmol)，亚硫酰二 氯(CAN7719-09-7，1mL)和1滴DMF加入到二氯甲烷(10mL)中，并将混合物在40℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，并将在二氯甲烷(10mL)中的哌啶(CAN110-89-4，1.0g，12mmol)加入到上述混合物。将溶剂在真空中除去，并将粗产物通过制备型-HPLC(用50％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到产物(53mg，12％)；MS(EI)：m／e=299.1[M+H]+。
f)5-甲基-6-(哌啶-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸
将在二噁烷(2mL)中的5-甲基-6-(哌啶-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸甲酯(53mg，0.178mmol)加入到氢氧化锂一水合物(CAN1310-66-3，0.1g，2.38mmol)在水(2mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌2h。将溶剂在真空中除去，加入水(10mL)，并用1N盐酸将pH调节至3。将混合物用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物(36mg，71％)；MS(EI)：m／e=285.2[M+H]+。
g)[5-甲基-6-(哌啶-1-磺酰基)-吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
使用5-甲基-6-(哌啶-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸和哌啶(CAN110-89-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：352.2[M+H]+。
实施例26
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺
使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和四氢-2-甲基-2H- 吡喃-4-胺(CAN89584-06-5)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：m／e=331.1[M+H]+。
实施例27
2-[(6-环丙基甲氧基-5-比咯烷-1-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯
使用6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸(实施例14a)和2-甲基-丙氨酸甲酯作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：362.2[M+H]+。
实施例28
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙基]-酰胺
a)1-甲基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙胺
在3h内向(E)-乙醛肟(CAN107-29-9，1.0g，16.9mmol)，2-甲基丁-3-炔-2-胺(CAN2978-58-7，1.4g，16.9mmol)和三乙胺(CAN121-44-8，0.17g，1.69mmol)在二氯甲烷(25mL)中在0℃的溶液中，加入5％次氯酸钠水溶液(5％，42.6g)。使反应升温至4℃并继续搅拌5h。将有机层分离，并将水层用二氯甲烷(50mL)萃取。将合并的二氯甲烷萃取物用饱和氯化钠水溶液(60mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥。将溶剂除去，得到黄色油状物。将粗产物通过柱色谱(硅胶30g，用30％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到产物，为黄色固体(0.1g，4.2％)；MS(EI)：m／e=141.2[M+H]+。
b)6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙基]-酰胺
使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和1-甲基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙胺作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：356.0(M+H)+。
实施例29
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-羟基甲基-丙基)-酰胺
使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和2-氨基-2-乙基-1-丁醇(CAN19792-52-0)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：333.1(M+H)。
实施例30
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(四氢-吡喃-3-基)-酰胺
使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和四氢-2H-吡喃-3-胺(CAN120811-32-7)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：317.1(M+H)。
实施例31
(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮
使用6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸(实施例14a)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(CAN174-78-7)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：m／e=344.3[M+H]+。
实施例32
6-环丙基甲氧基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
a)6-环丙基甲氧基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸
在氮气氛下，将5-溴-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例9d，0.4g，1.5mmol)，2-甲基吡咯烷(CAN765-38-8，188mg，2.2mmol)，R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(CAN76189-55-4，183mg，0.3mmol)，三-(二亚苄基-丙酮)二钯(CAN51364-51-3，135mg，0.15mmol)和碳酸铯(1.9g，6mmol)在甲苯(50mL)中的溶液加热至90℃过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在水(10mL)中并用乙酸乙酯(30mL)萃取，通过添加1N盐酸将水层的pH调节至2，并将所得混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱(硅胶，10g，50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.15g，36.9％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e=277.2[M+H]+。
b)6-环丙基甲氧基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：389.2[M+H]+。
实施例33
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)2-氰基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃向1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(实施例12a，12.5g)和三乙胺(CAN121-44-8，29g)在二氯甲烷(150mL)中的溶液滴加三氟乙酸酐(CAN407-25-0，27.2g)。使所得混合物升温至室温并搅拌4h。在将该混合物用水，5N柠檬酸和盐水洗涤后，将有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(11g，97％)，为黄色固体；MS：m／e=207.1[M+Na]+。
b)(Z)-1-氨基-1-(羟基亚氨基)-2-甲基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将碳酸钾(3.64g)溶解在水(12mL)中并加入氯化羟铵(CAN：5470-11-1，1.7g，mmol)。加入2-氰基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(4.84g，26mmol)在乙醇(42mL)中的溶液并将所得反应混合物在环境温度搅拌18h。将溶剂在减压下除去并将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释。将混合物过滤并 将滤液浓缩，得到粗产物(5g，87.6％)，为黄色固体。MS：m／e=218.2[M+H]+。
c)2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
向乙酸(1.8g)在DMF(50mL)中的溶液加入N，N′-羰基二咪唑(CAN530-62-1，4.865g，mmol)。将溶液在环境温度搅拌0.5h。加入(z)-1-氨基-1-(羟基亚氨基)-2-甲基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(6.07g)并将反应混合物在120℃搅拌10h。在减压下除去溶剂，剩下黄色油状物，将该黄色油状物通过柱色谱(硅胶120g，用30％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(5.38g，80％)，为无色油状物；MS：m／e=264.1[M+Na]+。
d)α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺
将2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(5.38g)溶解在用盐酸饱和的乙酸乙酯(30mL)中并在室温搅拌1h。然后加入水(50mL)。将水相用乙酸乙酯(2x30mL)洗涤并用1M氢氧化钠溶液将pH调节至9～10。将溶液用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂以留下标题化合物(1.7g，54％)，为无色油状物；MS：m／e142.2[M+H]+。
e)6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸(实施例14a)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(LC／MS)：386.2[M+H]+。
实施例34
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸(实施例9f)和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：402.1[M+H]+。
实施例35
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺
a)3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸
将3-氨基-3-甲基丁酸(CAN625-05-8，2.0g，17mmol)与二噁烷(60mL)合并，得到无色悬浮液。将1N氢氧化钠溶液(17.0mL，17.0mmol)在0℃在10min内滴加。将二碳酸二叔丁酯(4.8g，22.2mmol)分三份加入。将反应搅拌30min，得到无色悬浮液。然后加入二噁烷(30mL)(使用较少溶剂导致浓稠悬浮液)并将混合物在环境温度搅拌17小时。将反应混合物在真空中浓缩至50mL的体积并倾倒入200mL水中。然后将混合物用乙酸乙酯(3x80ml)洗涤。将水层合并，加入2N HCl并在将pH调节至2后将混合物用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到产物(2.7g，72.9％)。
b)2-甲基-4-吗啉代-4-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
将3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(2.7g，12.4mmol)，HBTU(CAN94790-37-1，6.1g，16.1mmol)和三乙胺(CAN121-44-8，2.5g，24.8mmol)加入到吗啉(CAN110-91-8，2.2g，24.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。加入盐酸水溶液(1N，50mL)，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，50g，用30％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到产物(2.1g，59％)；MS(EI)：m／e287.1[M+H]+。
c)3-氨基-3-甲基-1-吗啉代丁-1-酮盐酸盐
将2-甲基-4-吗啉代-4-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.7mmol)溶解在氯化氢在乙酸乙酯中的饱和溶液(20mL)中。将混合物搅拌3h。将溶剂通过减压除去，得到粗产物(0.55g)。
d)1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙胺
将3-氨基-3-甲基-1-吗啉代丁-1-酮(0.55g，2.96mmol)和在THF中的硼烷(1M，6mL，6mmol)一起混合。将混合物在室温搅拌过夜，加入另一份在THF中的硼烷(6mL)并将混合物搅拌另一天。加入甲醇(5mL)并将溶剂在真空中除去。加入水(20mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。LC-MS显示仍有产物在水相中，此时将其用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥并将溶剂在真空中除去，得到粗产物(0.09g)；MS(EI)：m／e=173.2[M+H]+。
c)6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸(1,1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸(实施例14a)和1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙胺作为原料合成标题化合物，MS(EI)：417.2[M+H]+。
实施例36
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
a)5-甲基-2-吡啶甲腈
将2-氟-5-甲基吡啶(CAN：2369-19-9，10g，90mmol)和氰化钠(8.8g，180mmol)在DMSO(15mL)中的溶液加热至150℃历时48h。然后加入水，将所得混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取并将合并的萃取物用次氯酸钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱(硅胶，40g，10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.2g，27mmol，30.1％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e=119.1[M+H]+。
b)5-甲基-1-氧基-吡啶-2-甲腈
在室温将m-CPBA(CAN937-14-4，0.58g，3.4mmol)分批加入到5-甲基-2-吡啶甲腈(3g，25mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液并将反应混合物加热至60℃过夜。然后将反应混合物用硫代硫酸钠溶液(3x50mL)和盐水(3x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱(硅胶，35g，50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.6g，19mmol，77.6％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e=135.1[M+H]+。
c)6-氯-5-甲基吡啶甲腈
在0℃将5-甲基-1-氧基-吡啶-2-甲腈(2.6g，19mmol)分批加入至三氯氧磷(CAN10025-87-3，20mL)。将反应混合物加热至90℃历时2h。然后将挥发物除去并将剩余残余物用碳酸氢钠饱和溶液中和。将该混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取并将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱(硅胶，30g，10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.6g，10mmol，54.1％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e=153.1[M+H]+。
d)6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸
将氢化钠(CAN7646-69-7，1.24g，37mmol)分批加入至环丙烷甲醇溶液(CAN2516-33-8，20mL)并使反应混合物在环境温度反应30min。然后将6-氯-5-甲基吡啶甲腈(1.1g，7.2mmol)加入到上述反应混合物中。将反应混合物加热至100℃过夜，用水猝灭并蒸发。将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯(50mL)萃取。通过添加1N盐酸将水层的pH调节至2并将所得混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱(硅胶，25g，50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1g，5mmol，67％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e=208.1[M+H]+。
e)6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸和2-氨基-N,2-二甲基-丙酰胺(CAN106914-07-2)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=318.1[M+H]+。
实施例37
6-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺
a)6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸
在氮气氛下，将6-溴-吡啶-2-甲酸(CAN：21190-87-4，1g，4.9mmol)，2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(实施例9-d，1.1g，5.4mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(CAN95464-05-4，0.08g，0.1mmol)和碳酸钾(1.37g，10mmol)在水(50mL)中的溶液在100℃搅拌24h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取，通过添加1N盐酸将水层的pH调节至2并将所得混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(6x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(0.3g，1.5mmol，29.5％)，为白色固体；MS(EI)：m／e=206.1[M+H]+。
b)6-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸
类似于实施例7b，使用6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸和10％Pd／C作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e208.1[M+H]+。
c)6-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺
类似于实施例1并使用6-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸和1-哌啶胺(CAN2213-43-6)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：290.2[M+H]+。
实施例38
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)(S)-1-氨基-3-环丙基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基丙酸(CAN89483-06-7，10g，44mmol)，二碳酸二叔丁酯(CAN：24424-99-5，14.28g，66mmol)和吡啶(2.4mL)在乙腈(200mL)中的混合物在室温搅拌20min。历时20min滴加氨(10mL)。将所得反应混合物搅拌4h。在减压下除去大部分溶剂期间，产物沉淀，并将固体滤出并用乙腈(20mL)洗涤。将固体在减压下干燥，得到标题化合物(7.73g，78％)，为白色固体；MS(EI)：m／e251.2[M+Na]+。
b)(S)-1-氰基-2-环丙基乙基氨基甲酸叔丁酯
在0℃向(S)-1-氨基-3-环丙基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.7g，16mmol)和三乙胺(6.55g，65mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液滴加三氟乙酸酐(6.81g，32mmol)。使所得混合物升温至室温并搅拌4h。将混合物用水(150mL)，柠檬酸(150mL，5M)和盐水(150mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到产物(3.31g，97％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e233.1[M+Na]+。
c)(S，Z)-1-氨基-3-环丙基-1-(羟基亚氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将碳酸钾(2.18g，16mmol)溶解在水(8mL)中并加入羟基胺盐酸盐(1.1g，16mmol)。向其加入(S)-1-氰基-2-环丙基乙基氨基甲酸叔丁酯(3.31g，16mmol)在乙醇(24mL)中的溶液并将所得反应混合物搅拌72h。在蒸发溶剂后，将残余物用乙酸乙酯(20mL)溶解然后过滤。将滤液浓缩得到粗产物，为黄色固体(3.61g，94％)；MS(EI)：m／e244.2[M+H]+。
d)(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向乙酸(0.224g，4mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入N，N′-羰基二咪唑(0.6g，4mmol)并将混合物在室温搅拌0.5h。加入(S，Z)-1-氨基-3-环丙基-1-(羟基亚氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.84g，3mmol)并将混合物加热至120℃并搅拌4h。在蒸发溶剂后，将残余物通过柱色谱(硅胶，20g，用10％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.5g；54％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e290.1[M+Na]+。
e)(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺
将(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2mmol)在饱和盐酸(10mL)中的溶液在室温搅拌1h。然后加入水(20mL)。将水相用乙酸乙酯(2x20mL)洗涤并用2M氢氧化钠溶液调节至pH=9～10。然后将其用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，为白色固体(0.25g，80％)； MS(EI)：m／e168.2[M+H]+。
f)6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e383.1[M+H]+。
实施例39
(5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-甲酮a)5-环戊烯基-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸
将5-溴-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例9d，1.0g，4mmol)，2-环戊烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(CAN287944-10-9，0.86g，4mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(CAN95464-05-4，150mg0.18mmol)和碳酸钠水溶液(2N，16mL)的混合物加入到DMF(10ml)中。将混合物加热至100℃过夜；然后将溶液用水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取，用盐酸(3N)将水层调节至pH=3.0并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x100mL)和盐水(80mL)洗涤并蒸发至干。将残余物通过柱色谱(硅胶，8g，用15％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，获得产物(0.85g，89％)，为白色固体；MS(LC／MS)：260.1[M+H]+。
b)5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸
将5-环戊烯基-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(0.95g，4mmol)，Pd／C(10％w／w，0.2g)在30mL乙醇中的混合物在氢气氛中在室温搅拌4h。将混合物过滤并将滤液蒸发至干，获得产物(0.76g，79％)，为白色固体。将产物直接用于下一步骤；MS(LC／MS)：262.1[M+H]+。
c)(5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-甲酮
类似于实施例1并使用5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和1，1-二氧化物-硫代吗啉(CAN39093-93-1)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：379.2[M+H]+。
实施例40
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例39b)和2-氨基-N，2-二甲基-丙酰胺(CAN106914-07-2)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：360.2[M+H]+。
实施例41
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(实施例33d，CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：357.1[M+H]+。
实施例42
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺
a)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸
将5-溴-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例9d，1.5g，5.5mmol)，环丙基硼酸(CAN411235-57-9，0.57g，7mmol)，二乙酸钯(CAN3375-31-3，62mg，0.28mmol)，三环己基膦(CAN2622-14-2，154mg，0.1mmol)和磷酸钾(4.1g，19mmol)在甲苯／水(20／1v／v，30mL)中的混合物加热至100℃过夜。在将该混合物蒸发至干后，溶解在30mL的水中，用乙酸乙酯(30mL)萃取并将有机层弃去(dropped)。将水层调节至pH=3并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取，将该有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥然后蒸发至干。将残余物通过柱色谱(硅胶，10g，用15％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，获得标题化合物(0.96g，75％)，为白色固体；MS(LC／MS)：234.1[M+H]+。
b)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和1-哌啶胺(CAN2213-43-6)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：316.2[M+H]+。
实施例43
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和2-氨基-N,2-二甲基-丙酰胺(CAN106914-07-2)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：332.2[M+H]+。
实施例44
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：358.1[M+H]+。
实施例45
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：357.1[M+H]+。
实施例46
6-(4-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺
类似于实施例1并使用6-(4-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN135432-77-8)和1-哌啶胺(CAN2213-43-6)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=316.1[M+H]+。
实施例47
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸(实施例36d)和1-哌啶胺(CAN2213-43-6)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e290.2[M+H]+。
实施例48
[6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-基]-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-甲酮
a)5-环丙基-吡啶-2-甲酸甲酯
将5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(CAN29682-15-3，2.16g，0.01mol)，环丙基硼酸(CAN411235-57-9，0.9g，0.01mol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(CAN52409-22-0，0.2g)，9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(CAN161265-03-8，0.3g)和碳酸铯(CAN534-17-8，3.3g，0.01mol)加入到1.4-二噁烷(40mL)中。将混合物在110℃在氮气氛下搅拌12h。随后，将混合物过滤并浓缩。将残余物倾倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过急骤柱色谱(硅胶，50g，用20％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到产物(0.8g，45％)；MS(EI)：m／e178.1[M+H]+。
b)5-环丙基-1-氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
将5-环丙基-吡啶-2-甲酸甲酯(0.8g，5mmol)和m-CPBA(CAN937-14-4，1.2g，7mmol)加入到二氯甲烷(15mL)中。将混合物在60℃搅拌6小时。随后将混合物浓缩至粗产物。将粗产物通过急骤柱色谱(硅胶，20g，用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到产物(0.3g，34％)；MS(EI)：m／e194.1[M+H]+。
c)6-溴-5-环丙基-吡啶-2-甲酸甲酯
将5-环丙基-1-氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(0.3g，2mmol)加入到三溴氧磷 (CAN7789-59-5，5g，17mmol)中。将混合物在80℃搅拌2h。随后，将反应溶液倾倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过急骤柱色谱(硅胶，10g，20％，在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到产物(0.1g，25％)；MS：(EI)m／e256.0[M+H]+。
d)6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸甲酯
在氮气氛下将6-溴-5-环丙基-吡啶-2-甲酸甲酯(0.1g，0.4mmol)，3-氯苯基硼酸(CAN63503-60-6，0.08g，0.5mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(CAN95464-05-4，50mg)和碳酸铯(CAN534-17-8，0.2g，0.6mmol)加入到1，4-二噁烷(10mL)中。将混合物在110℃搅拌12h。随后，将混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物通过急骤柱色谱(硅胶，5g，20％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到产物(80mg，71％)；MS：(EI)m／e288.1[M+H]+。
e)6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸
将6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸甲酯(80mg，0.28mmol)和氢氧化钠(CAN1310-73-2，30mg，)加入到水(10mL)中。将混合物在环境温度搅拌2h。随后用1M盐酸将pH调节至3，将混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，将有机相合并，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到产物(60mg，78％)；MS(EI)：m／e274.1[M+H]+。
f)[6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-基]-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-甲酮
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸和1，1-二氧化物-硫代吗啉(CAN39093-93-1)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：m／e391.0[M+H]+。
实施例49
6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺
a)5-甲基-吡啶-2-甲腈
将2-氟-5-甲基吡啶(CAN2369-19-9，50g，90mmol)和氰化钠(CAN143-33-9，70g，1.43mol)溶解在DMSO(200mL)中，将混合物在150℃搅拌3天。将混合物冷却至室温，加入冰水(200mL)并通过过滤和干燥获得产物，为红色固体(26.5g，50％)；MS(EI)：m／e119.1[M+H]+。
b)5-甲基-1-氧基-吡啶-2-甲腈
将过氧化氢(CAN7722-84-1，30％，30mL)加入到5-甲基-吡啶-2-甲腈(3.0g，25mmol)在乙酸(30mL)中的溶液中并将混合物在60℃搅拌过夜。将溶剂通过减压除去，得到粗产物(3.0g，88％)；MS(EI)：m／e135.1[M+H]+。
c)6-溴-5-甲基-吡啶-2-甲腈
将5-甲基-1-氧基-吡啶-2-甲腈(实施例36b，1.5g，11mmol)和三溴氧化磷(CAN7789-59-5，10g)一起混合。将混合物在100℃搅拌1h。加入冰水，并将混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥并 浓缩，得到粗产物(1.0g，41.6％)；MS(EI)：m／e197.0[M+H]+。
d)6-溴-5-甲基-吡啶-2-甲酸
将6-溴-5-甲基-吡啶-2-甲腈(1.0g，5.0mmol)加入到氢氧化钠(0.3g，7mmol)在水(20mL)中的溶液，将混合物在120℃搅拌过夜。随后，将混合物调节至pH=3并用乙酸乙酯(2x15mL)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到产物(0.7g，63.8％)；MS(EI)：m／e216.0[M+H]+。
e)6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸
将3-氯苯基硼酸(CAN63503-60-6，0.61g，3.9mmol)，1，1′-SR(联苯-膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(CAN95464-05-4，53mg，0.065mmol)和碳酸钾(CAN584-08-7，0.54g，3.9mmol)加入到6-溴-5-甲基-吡啶-2-甲酸(0.7g，3.2mmol)在水(30mL)中的溶液中。将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物调节至pH=3并将混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到产物(0.55g，56.9％)；MS(EI)：m／e248.1[M+H]+。
f)6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸和α，α-二甲基-2-噁唑甲胺(CAN1211519-76-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：356.1(M+H)+。
实施例50
6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸(实施例49e)和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：372.0[M+H]+。
实施例51
6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸(实施例49e)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：371.1[M+H]+。
实施例52
6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸(实施例49e)和1-哌啶胺(CAN2213-43-6)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：330.1 [M+H]+。
实施例53
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例39b)和(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例38e)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：411.2[M+H]+。
实施例54
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例39b)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0，实施例33d)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：385.2[M+H]+。
实施例55
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例39b)和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：386.1[M+H]+。
实施例56
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸((S)-3-甲基-1-噻唑-2-基-丁基)-酰胺
a)(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸
向L-亮氨酸(CAN：61-90-5，8g，0.061mmol)在1，4-二噁烷(200mL)中的混合物加入氢氧化钠水溶液(1N，8.5mL)和二碳酸二叔丁酯(17.5g，80mmol)，并将混合物搅拌过夜。在蒸发溶剂后，将残余物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x50mL)洗涤。将水相调节至pH=2～3，然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(2x50mL)，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到产物(6.75g，48％)，为白色固体；MS(EI)：m／e=232.2[M+H]+。
b)(S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸(1.8g)，二碳酸二叔丁酯(CAN：24424-99-5，12mmol)和吡啶(3mL)在CH3CN(50mL)中的混合物在室温搅拌20min。在30min期间滴加氢氧化铵溶液(25％-28％NH3，15mL)。将所得反应混合物搅拌过夜。在除去溶剂期间，产物沉淀，通过过 滤收集并干燥，得到目标化合物，为白色固体(1.55g，86％)。MS(EI)：m／e=253.2[M+Na]+。
c)((S)-3-甲基-1-硫代氨基甲酰基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
将(S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.8g，8mmol)和拉韦松试剂(1.58g，4mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在90℃搅拌2.5h。在减压下除去溶剂后，将残余物通过柱色谱(硅胶，30g，乙酸乙酯／MeOH，20／1)纯化，得到标题化合物(1.38g，72％)，为黄色固体；MS：m／e269.2[M+H]+。
d)(S)-α-(2-甲基丙基)-2-噻唑甲胺乙酸盐
将((S)-3-甲基-1-硫代氨基甲酰基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(1.38g，6mmol)，2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(CAN：7252-83-7，1.14g，7mmol)和对-甲苯磺酸(50mg)在乙酸(20mL)中的混合物在120℃搅拌4。在蒸发溶剂后，将残余物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(3x20mL)洗涤并冻干，得到褐色固体(0.6g，63％)；MS：m／e171.1[M+H+]。
e)6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸((S)-3-甲基-1-噻唑-2-基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和(S)-α-(2-甲基丙基)-2-噻唑甲胺作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：386.1[M+H]+。
实施例57
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸(实施例36d)和(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例38e)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e357.2[M+H]+。
实施例58
5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
a)5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酸
将5-氯-吡啶-2-甲酸(CAN86873-60-1，6.3g，0.04mo1)和m-CPBA(CAN937-14-4，20.7g，0.12mol)在二氯甲烷(200ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。在蒸发溶剂后，将粗产物通过柱色谱(硅胶，200g，首先是石油醚／乙酸乙酯4／1，然后是甲醇／乙酸乙酯1／1)纯化，得到标题化合物(6.5g，94％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e=174.0[M+H]+。
b)6-溴-5-氯-吡啶-2-甲酸
在80℃将5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酸(3.5g，20mmol)加入到三溴氧化磷(CAN7789-59-5，30g)中，搅拌2h。将混合物倾倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂在真空中除去。将 粗产物通过柱色谱(硅胶，100g，用50％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(1.12g，23％)，为灰色固体；MS(EI)：m／e236.0[M+H]+。
c)5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸
在氮气氛下，将6-溴-5-氯-吡啶-2-甲酸(0.38g，1.6mmol)，3-氯苯基硼酸(CAN63503-60-6，0.33g，2.1mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(CAN95464-05-4，30mg)和碳酸铯(CAN534-17-8，1.6g，4.8mmol)加入到DMF(30mL)中。将混合物在80℃搅拌过夜。在蒸发溶剂后，将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，首先是石油醚／乙酸乙酯4／1，然后是甲醇／二氯甲烷1／10)纯化，得到标题化合物(0.14g，32％)，为褐色固体；MS(EI)：m／e=268.0[M+H]+。
d)5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：392.0[M+H]+。
实施例59
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
a)(S)-1-氨基-3-环丙基-1-硫代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-1-氨基-3-环丙基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(实施例38a，6.7g，29mmol)和拉韦松试剂(CAN19172-47-5，6.06g，15mmol)在甲苯(60mL)中的混合物在90℃搅拌2.5h。在真空中除去溶剂后，将残余物通过柱色谱(硅胶，100g，用5％在乙酸乙酯中的甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(5.1g，71％)，为黄色固体；MS：m／e=267.1[M+Na]+
b)(S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙胺乙酸盐
类似于在实施例56d中所述的程序，开始于(S)-1-氨基-3-环丙基-1-硫代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物，为黄色油状物(0.75g，31％)；MS：m／e=169.1[M+H]+。
c)6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸(实施例9f)和(S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙胺作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：428.2[M+H]+。
实施例60
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和(S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙胺(实施例59b)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：384.1[M+H]+。
实施例61
6-环丙基甲氧基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺
a)4-氯丁酰胺
在0℃将4-氯丁酰氯(CAN4635-59-0，20g，140mmol)在THF(100mL)中的溶液滴加至氢氧化铵(100mL)中，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，将有机层合并，用盐水(6x30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物不经纯化地直接用于下一步骤。1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.32(s，1H)，6.78(s，1H)，3.66-3.62(m，2H)，2.38(t，J=7Hz，1H)，2.20(t，J=7Hz，1H)，1.96-1.93(m，2H)。
b)吡咯烷-2-酮
将4-氯丁酰胺(4.4g，36mmol)和叔丁醇钾(CAS865-47-4，8.1g，72mmol)在THF(50mL)中的溶液在室温搅拌36h。将反应混合物过滤并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液浓缩至干，得到粗产物。将粗产物通过急骤色谱(硅胶，100g，0％至50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到所需产物(2.7g)，为无色油状物。1H-NMR(d6-DMSO)：δ6.64(s，1H)3.38(t，J=6Hz，2H)，2.28-2.25(m，2H)，2.17-2.14(m，2H)。
c)6-环丙基甲氧基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸
在氮气氛下，将在1，4-二噁烷(100mL)中的吡咯烷-2-酮(375mg，4.4mmol)，二甲基双联苯-膦基呫吨(CAS161265-03-8，127mg，2.4mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(CAS51364-51-3，67mg，0.1mmol)和碳酸铯(CAS534-17-8，1.8g，6mmol)加入到5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例9d，1g，4mmol)的溶液中，并将反应混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，溶解在水中并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。用盐酸水溶液(1N)将水层调节至pH=2，所得沉淀通过过滤收集并干燥。将粗产物通过柱色谱(硅胶，20g，用30％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到所需产物(600mg)，为黄色固体；MS(EI)：m／e=277.1[M+H]+。
c)6-环丙基甲氧基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸和α，α-二甲基-2-噁唑甲胺(CAN1211519-76-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=358.2[M+H]+。
实施例62
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸(实施例36d)和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=332.2[M+H]+。
实施例63
6-环丙基甲氧基-5-比咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸[1-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-1-甲基-乙基]-酰胺
a)1-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-1-甲基-乙胺
将2-(噁唑-2-基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(实施例8d，0.63g)和披钯碳(10％w／w，0.06g)在乙醇(20mL)中的混合物在氢气鼓泡下装料并在室温搅拌2h。TLC显示反应完成；将其过滤并浓缩，得到产物，为黄色油状物(0.1g，33％)；MS(EI)：m／e=129.1[M+H]+。
b)6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸[1-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-1-甲基-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸(实施例14a)和1-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-1-甲基-乙胺作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=373.2[M+H]+。
实施例64
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3-甲基-1-噻唑-2-基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸(实施例36d)和(S)-α-(2-甲基丙基)-2-噻唑甲胺(实施例56d)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=360.2[M+H]+。
实施例65
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸(实施例36d)和(S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙胺(实施例59b)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：358.2[M+H]+。
实施例66
5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺
类似于实施例1并使用5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(实施例58c)和1-哌啶胺(CAN2213-43-6)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：350.1[M+H]+。
实施例67
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(实施例48e)和2-氨基-N，2-二甲基-丙酰胺(CAN106914-07-2)作为原料合成标题化合物，MS(EI)m／e：372.1[M+H]+。
实施例68
6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAN1248077-05-5)和1-哌啶胺(CAN2213-43-6)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：276.1(M+H)。
实施例69
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
a)6-氯-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲酯
在氮气氛下将甲基5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(实施例9c，2g，8mmol)，3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN288315-03-7，1g，8mmol)，三(二 亚苄基丙酮)二钯(CAN51364-51-3，0.16g，0.16mmol)，(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(CAN76189-55-4，0.19g，0.32mmol)和碳酸铯(3.9g，12mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。在浓缩后，将残余物在水(50mL)和乙酸乙酯(40mL)之间分配，将水相用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱(硅胶，20g，10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物(0.44g，21％)，为淡-黄色固体；MS(EI)：
m／e=263.0[M+H]+。
b)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸
将氢化钠(0，29g，8.4mmol)分份加入到环丙基甲醇(CAN2516-33-8，0.36g，5mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌2h。将6-氯-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.44g，1.68mmol)加入到混合物中，并将所得溶液在110℃搅拌过夜。在浓缩后，将水(20mL)加入到残余物中，并且溶液用盐酸水溶液(6N)酸化，然后用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型-TLC(用50％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到目标化合物(0.07g，14％)；MS(EI)：m／e=285.1[M+H]+。
c)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1- 基)-吡啶-2-甲酸和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=409.1[M+H]+。
实施例70
6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)3-(甲基氨基甲酰基)戊-3-基氨基甲酸叔丁酯
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基丁酸(实施例23a，400mg2mmol)，HBTU(CAN94790-37-1，1.3g，3mmol)，Et3N(0.7g，7mmol)在DMF(10mL)中的混合物搅拌30min，然后将甲胺盐酸盐(CAN593-51-1，260mg，6mmol)加入到混合物中并将溶液搅拌过夜。这之后，将溶液用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，将合并的有机层用水(3x50mL)和盐水(60mL)洗涤，然后蒸发至干。获得的粗产物(0.18g，45％)为淡黄色固体，直接用于下一步骤。
b)2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺
将3-(甲基氨基甲酰基)戊-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.18g，0.74mmol)在10ml的在乙酸乙酯中的饱和氯化氢中的混合物在室温搅拌60min。然后将溶液蒸发至干，获得产物(80mg，75％)，为淡黄色固体；MS(LC／MS)：145.2[M+H]+。
c)6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-2-甲酸(实施例49e)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：374.2[M+H]+。
实施例71
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(实施例48e)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=400.2[M+H]+。
实施例72
6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺
a)2-(1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
向(Z)-1-氨基-1-(羟基亚氨基)-2-甲基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(实施例33b，2g，9.2mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中，加入三乙氧基甲烷(CAN122-51-0，4.8mL)和三氟乙酸(CAN76-05-1，0.1mL)。将混合物加热至50℃并搅拌过夜。将反应混合物加入到甲醇(10mL)和水(10mL)中。在蒸发溶剂后，将残余物通过柱色谱(硅胶，60g，用30％至50％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到目标产物(0.668g，32％)MS(EI)：m／e=250.1[M+H]+。
b)1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙胺盐酸盐
将2-(1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.668g，2.9mmol)溶解在用盐酸饱和的乙酸乙酯(10mL)中并在室温搅拌0.5h。然后将其浓缩，得到产物(0.45g，94％)；MS(EI)：m／e=128.2[M+H]+。
c)6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙胺(CAN1153757-41-5)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=343.1[M+H]+。
实施例73
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙胺(CAN1153757-41-5)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：343.1(M+H)。
实施例74
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：360.2(M+H)。
实施例75
6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
a)6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸
在氮气氛下向氮杂环丁烷-3-醇(CAN45347-82-8，200mg，3mmol)，(±)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(CAS98327-87-8，114mg，0.185mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(CAS51364-51-3，85mg，0.1mmol)和碳酸铯(CAS534-17-8，1.8mg，5.55mmol)在甲苯(8mL)中的混合物中，加入5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例9d，500mg，1.85mmol)的溶液。将反应混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物溶解在水中并用乙酸乙酯(1x30mL)萃取。通过添加1N盐酸将水层调节至pH=2，所得沉淀通过过滤收集，将固体冻干。将粗产物通过急骤色谱(硅胶，50g，0％至100％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到所需产物(180mg)，为黄色固体；MS(EI)：m／e=265.2[M+H]+。
b)6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=389.1[M+H]+。
实施例76
6-(4-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(4-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN135432-77-8)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=360.1[M+H]+。
实施例77
6-(环丙基甲氧基)-5-(1，1-二氧-异噻唑烷-2-基)-N-[2-(1，3-噻唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
a)3-氯丙-1-磺酰胺
历时30min在0℃将氨气鼓泡通过3-氯丙-1-磺酰氯(CAN1633-82-5，10g，56mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温搅拌1h。将氯化铵沉淀通过过滤除去。将溶剂在减压下除去，通过从二氯甲烷重结晶将固体纯化，得到标题化合物(7.9g，0.05mol，88.7％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ6.88(s，2H)，3.75(t，J=6.5Hz，2H)，3.11-3.06(m，2H)，2.16-2.07(m，2H)。
b)异噻唑烷1，1-二氧化物
在室温将钠(1.6g，70mmol)分份加入到乙醇(50mL)中。在钠完全溶解后，将3-氯丙-1-磺酰胺(7.9g，50mmol)加入到上述溶液。使反应混合物在90℃反应2h。在将该反应混合物冷却后，将沉淀通过过滤除去，将溶剂在减压下除去，将产物溶解在乙酸乙酯中，将沉淀通过过滤除去并将溶剂在减压下除去。粗标题化合物(3.2g，黄色油状物)不经进一步纯化地用于下一反应步骤。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ6.70(s，1H)，3.13(t，J=6.9Hz，2H)，2.99-2.94(m，2H)，2.28-2.19(m，2H)。
c)6-氯-5-(1，1-二氧-异噻唑烷-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯
在氮气氛下，使5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(实施例9c，1g，4mmol)，异噻唑烷1，1-二氧化物(730mg，06mmol)，碘化铜(I)(150mg，0.8mmol)，1，3-二(吡啶-2-基)丙-1，3-二酮(CAN10198-89-7，180mg，0.8mmol)和碳酸钾(1.1g，8mmol)在DMF(20mL)中的溶液在110℃反应24h。将反应混合物倾倒入水中，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱(硅胶，4g，10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.048g，1.6mmol，41.4％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e=291.0[M+H]+。
d)6-环丙基甲氧基-5-(1,1-二氧-异噻唑烷-2-基)-吡啶-2-甲酸
将氢化钠(0.029g，0.86mmol)分份加入到环丙烷甲醇(CAN 2516-33-8，20mL)的溶液中并将反应混合物在室温搅拌30min。加入6-氯-5-(1，1-二氧-异噻唑烷-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.050g，0.17mmol)并将混合物加热至100℃过夜，用水猝灭并在减压下浓缩。将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯(50mL)萃取。通过添加1N盐酸将水层的pH调节至2并随后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，4g，33％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(25mg，0.08mmol，46％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e=313.1[M+H]+。
e)6-(环丙基甲氧基)-5-(1，1-二氧-异噻唑烷-2-基)-N-[2-(1，3-噻唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(1，1-二氧-异噻唑烷-2-基)-吡啶-2-甲酸和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=437.0[M+H]+。
实施例78
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)6-氯-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲酯
在氮气氛下，将5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(实施例9c，1.5g，6mmol)，3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(CAN163457-23-6，0.64g，6mmol)，三(二亚苄基 丙酮)二钯(CAN51364-51-3，120mg，0.12mmol)，(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(CAN76189-55-4，150mg，0.24mmol)和碳酸铯(3.9g，12mmol)在甲苯(30mL)中的悬浮液在110C搅拌过夜。在浓缩后，将残余物在水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，15g，10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物(0.5g，30％)，为淡-黄色固体；MS(EI)：m／e=277.0[M+H]+。
b)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸
将氢化钠(0.27g，8mmol)分份加入到环丙基甲醇(CAN2516-33-8，6mL)并将混合物在室温搅拌2小时。将6-氯-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.45g，1.6mmol)加入到混合物中，并将所得溶液在密封的管中在110℃搅拌过夜。在减压下浓缩后，将水(15mL)加入到残余物并将溶液用盐酸(6N)酸化。将水溶液用乙酸乙酯(3x20mL)萃取并将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到目标化合物，将其不经进一步纯化地直接用于下一步骤中；MS(EI)：m／e=299.1[M+H]+。
c)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡 啶-2-甲酸和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=425.3[M+H]+。
实施例79
[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-甲酮
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例78b)和1，1-二氧化物-硫代吗啉(CAN39093-93-1)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=416.1[M+H]+。
实施例80
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例78b)和2-氨基-N，2-二甲基-丙酰胺(CAN106914-07-2)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=397.1[M+H]+。
实施例81
6-(3-氯-苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-甲酸
将5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAN29082-92-6，3g，20mmol)和m-CPBA(CAN937-14-4，8g，47mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至环境温度，过滤，浓缩并通过柱色谱(硅胶，100g，用10％在二氯甲烷中的甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(1.2g，36％)；MS(EI)：m／e=170.2[M+H]+。
b)6-溴-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸
在80℃将5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-甲酸(1.2g，7mmol)加入至三溴氧磷(CAN7789-59-5，10g)中并搅拌3h。将混合物倾倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱(硅胶，60g，用10％在二氯甲烷中的甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(1g，61％)；MS(EI)：m／e=232.0[M+H]+。
c)6-(3-氯苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸
将6-溴-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(0.3g，1mmol)，3-氯苯基硼酸(CAN63503-60-6，0.23g，1mmol)，三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(CAN52409-22-0，0.12g)，9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(CAN161265-03-8，0.15g)和碳酸钾(0.21g，2mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在氮气氛下在110℃搅拌12h。将反应混合物过滤，在减压下浓缩并通过柱色谱(硅胶，10g，用10％在二氯甲烷中的甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(0.1g，29％)；MS(EI)：m／e=264.0[M+H]+。
d)6-(3-氯-苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=390.2[M+H]+。
实施例82
6-(3-氯-苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸和(实施例81c)和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=388.0[M+H]+。
实施例83
5-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺
a)5，6-二氯-吡啶-2-甲酸
将5-氯-吡啶-2-甲酸(CAN86873-60-1，9.8g，62mmol)和m-CPBA(CAN937-14-4，21.5g，0.124mol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物加热至回流48h。将反应混合物用饱和亚硫酸钠溶液(70mL)猝灭，过滤并用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机层用水(2x100ml)和盐水(100mL)洗涤并蒸发至 干。将残余物通过柱色谱(硅胶，80g，用15％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，获得无色油状物(3.3g，30％)。在0℃将无色油状物，5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酸(1.2g，7mmol)加入到POCl3(10g)中并将混合物加热至95℃历时1h。将反应混合物蒸发至干。将残余物溶解在15mL水中并用乙酸乙酯(2x15mL)萃取，将合并的有机层用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后蒸发至干，获得标题化合物(1g，75％)，为黄色固体，MS(EI)：m／e=191.9[M+H]+。
b)5-氯-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸
在0℃将氢化钠(CAN7646-69-7，60％w／w，1.05g，26mmol)加入到环丙基甲醇(CAN2516-33-8，7.5g)中并将混合物搅拌1h。加入5，6-二氯-吡啶-2-甲酸(1g，5mmol)并将混合物加热至95℃历时3h。将溶剂在减压下除去。将残余物用水(10mL)稀释并用盐酸(3N)调节至pH=3.0。将溶液用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机层用水(3x30mL)和盐水(2x40mL)洗涤并蒸发至干，得到粗产物(0.35g，25％)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤中，MS(EI)：m／e=228.1[M+H]+。
c)5-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基乙胺(CAN1153757-41-5)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：m／e=337.1[M+H]+。
实施例84
6-环己基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环己基-吡啶-2-甲酸(实施例7b)和2-氨基环己醇(CAN6850-38-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=303.2[M+H]+。
实施例85
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸(实施例9f)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=404.2[M+H]+。
实施例86
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=411.1[M+H]+。
实施例87
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和2-氨基-N，2-二甲基-丙酰胺(CAN106914-07-2)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=383.1[M+H]+。
实施例88
5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(实施例58c)和1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基乙胺(CAN1153757-41-5)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=377.0[M+H]+。
实施例89
6-(3-氯-苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例81c)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=387.0[M+H]+。
实施例90
6-(3-氯-苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例81c)和α，α-二甲基-2-噁唑甲胺(CAN1211519-76-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=372.1[M+H]+。
实施例91
5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(实施例58c)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=394.1[M+H]+。
实施例92
2-[(6-环己基-吡啶-2-羰基)-氨基]-环己烷甲酸甲酯
类似于实施例1并使用6-环己基-吡啶-2-甲酸(实施例7b)和2-氨基环己烷-1-甲酸甲酯(CAN40015-88-1)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=345.2[M+H]+。
实施例93
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸(实施例9f)和α，α-二甲基-2-噁唑甲胺(CAN1211519-76-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=386.2[M+H]+。
实施例94
6-环戊基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺
a)6-环戊烯基-吡啶-2-甲酸
将6-溴-吡啶-2-甲酸(CAN21190-87-4，0.375g，1.86mmol)，2-环戊烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(CAN287944-10-9，0.3g，1.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(CAN95464-05-4，0.06g，0.08mmol)和K2CO3(0.642g，4.7mmol)在DMF(10mL)和水(1mL)中的混合物加热至100℃过夜。过滤后，将滤液浓缩并将残余物通过柱色谱(硅胶，15g，用10％在石油醚 中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.08g，23％)，为白色固体；MS(EI)：m／e=190.1[M+H]+。
b)6-环戊基-吡啶-2-甲酸
将6-环戊烯基-吡啶-2-甲酸(0.08g，0.42mmol)和披钯碳(10％w／w，0.04g，0.3mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在氢气鼓泡下装料，并在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，获得粗产物，为白色固体(0.08g，99％)，将其不经进一步纯化地直接用于下一步骤中；MS(EI)：m／e=192.2[M+H]+。
c)6-环戊基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺
类似于实施例1并使用6-环戊基-吡啶-2-甲酸和1-哌啶胺(CAN2213-43-6)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=274.1[M+H]+。
实施例95
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(实施例48e)和α，α-二甲基-2-噁唑甲胺(CAN1211519-76-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=382.1[M+H]+。
实施例96
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(实施例48e)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=397.1[M+H]+。
实施例97
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
a)(S)-2-氨基-3-环丙基丙酰胺盐酸盐
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基丙酸(CAN89483-06-7，1.2g，5mmol)溶解在被盐酸饱和的乙酸乙酯(30mL)中并搅拌30min。将溶剂在减压下除去，得到标题化合物；MS(EI)：m／e=129.1[M+H]+。
b)6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(实施例48e)和(S)-2-氨基-3-环丙基-丙酰胺盐酸盐作为原料合成标题化合物，MS (EI)：m／e=384.2[M+H]+。
实施例98
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(S)-2-氨基-3-环丙基-丙酰胺(CAN156077-93-9)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：m／e=344.3[M+H]+。
实施例99
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙胺(实施例59b)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：m／e=384.3[M+H]+。
实施例100
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标题化合物，MS(LC／MS)：m／e=346.2[M+H]+。
实施例101
6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
a)5-(2，5-二氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(a1)和5-(4，5-二氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(a2)
将5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(CAN29682-15-3，15g，69mmol)，2，5-二氢呋喃(CAN36620-92-5，48g，0.69mo1)，二乙酸钯(CAN3375-31-3，0.8g，3.6mmol)，乙酸钠(6.9g，84mmol)和三-叔丁基膦(CAN13716-12-6，10％，14g，7mmol)在DMF(50ml)中的混合物在密封的管中在120℃搅拌2.5h。在冷却至室温后，将反应混合物浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，200g，用30％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到5-(2，5-二氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(al)和5-(4，5-二氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(a2)(混合物，在UV254nm，a1／a2=I／0.94，10.8g，76％)，为无色油状物；MS(EI)：m／e=206.1[M+H]+。
b)5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(b1)和5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(b2)
向5-(2，5-二氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(a1)和5-(4，5-二氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(a2)(来自实施例101a的混合物，8g，39mmol)在甲醇(200ml)中的溶液加入披钯碳(10％w／w，0.8g)。将混合物在氢气鼓泡下在室温搅拌过夜。在浓缩后，将粗产物通过柱色谱(硅胶，100g，用30％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(b1)和5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(b2)(混合物，在UV254nm，b1／b2=1／0.85，7.8g，97％)，为无色油状物；MS(EI)：m／e=208.1[M+H]+。
c)1-氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(c1)和1-氧基-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(c2)
将5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(b1)和5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(b2)(来自实施例101b的混合物，8g，39mmol)和m-CPBA(CAN937-14-4，13.3g，77mmol)在二氯甲烷(100ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。在浓缩后，将粗产物通过柱色谱(硅胶，100g，首先用25％在石油醚中的乙酸乙酯，然后用50％在乙酸乙酯中的甲醇洗脱)纯化，得到1-氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(c1)和1-氧基-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(c2)(混合物，在UV254nm，c1／c2=I／0.67，8g，93％)， 为黄色油状物；MS(EI)：m／e=224.1[M+H]+。
d)6-溴-5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(d1)和6-溴-5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(d2)
将三溴氧化磷(CAN7789-59-5，11g，38mmol)加入到1-氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(c1)和1-氧基-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(c2)(来自实施例101c的混合物，2.86g，13mmol)在二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜并倾倒入100m1甲醇中。在通过蒸发除去溶剂后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用H2O(2x100mL)洗涤。将有机层蒸发至干。将粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，石油醚／乙酸乙酯3／1)纯化，得到6-溴-5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(d1)(185g，5％)，为黄色固体，MS(EI)：m／e=286.0，以及另外的6-溴-5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(d2)(0.138g，4％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e=286.0[M+H]+。
e)6-(3-氯苯基)-5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯
将甲基6-溴-5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.185g，0.65mmo1)，3-氯苯基硼酸(CAN63503-60-6，0.15g，0.96mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(CAN95464-05-4，20mg)和碳酸铯(CAN534-17-8，0.63g，2mmol)在DMF(10mL)中的溶液在80℃在氮气氛下搅拌过夜。过滤后，将反应混合物倾倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(2 x20mL)洗涤。将有机层在真空中浓缩，提供标题化合物(0.75g，73％)，为黑色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤中；MS(EI)：m／e=318.1[M+H]+。
f)6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸
将6-(3-氯苯基)-5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.15g，0.5mmol)和氢氧化锂一水合物(CAN1310-66-3，88mg，2.1mmol)在THF／H2O1／1(20mL)中的混合物在室温搅拌1h。在减压下除去有机溶剂后，将水相用乙酸乙酯(10mL)洗涤并用1N HCl酸化至pH=3。将所得溶液用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，提供标题化合物(0.12g，81％)，为黑色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤中；MS(EI)：m／e=304.1[M+H]+。
g)6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=428.1[M+H]+。
实施例102
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=408.1[M+H]+。
实施例103
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和(S)-2-氨基-3-环丙基-丙酰胺(CAN156077-93-9)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=395.2[M+H]+。
实施例104
5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(实施例58c)和α，α-二甲基-2-噁唑甲胺(CAN1211519-76-4)作为原料合成标题化合物， MS(EI)：m／e=376.0[M+H]+。
实施例105
5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-氯-6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(实施例58c)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=380.0[M+H]+。
实施例106
6-(3-氯-苯基)-5-环戊基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)5-环戊烯基-吡啶-2-甲酸
将5-溴-吡啶-2-甲酸(CAN30766-11-1，3.4g，17mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(CAN95464-05-4，530mg，0.65mmol)和Cs2CO3(6.3g，19mmol)加入到2-环戊烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(CAN287944-10-9，2.5g，13mmol)在DMF(50mL)和水(10mL)中的溶液中。将混合物在150℃搅拌过夜并在真空中浓缩。加入水(50mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(1.0g，31％)；MS(EI)：m／e=190.1[M+H]+。
b)5-环戊基-吡啶-2-甲酸
将5-环戊烯基-吡啶-2-甲酸(2.0g，11mmol)和披钯碳(10％w／w，0.5g)在甲醇(20mL)中的悬浮液在氢气氛下在环境温度搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤中(1.4g，72％)；MS(EI)：m／e=192.1[M+H]+。
c)5-环戊基-1-氧基-吡啶-2-甲酸
将m-CPBA(CAN937-14-4，4.5g，22mmol)加入到5-环戊基-吡啶-2-甲酸(1.4g，7.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。将固体滤出，加入硫代硫酸钠饱和溶液(50mL)，并将混合物用二氯甲烷(3x60mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，获得粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，200g，用10％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.3g，66％)；MS(EI)：m／e=208.1[M+H]+。
d)6-溴-5-环戊基-吡啶-2-甲酸甲酯
将5-环戊基-1-氧基-吡啶-2-甲酸(1.0g，4.8mmol)加入到POBr3(15g)中并将混合物在80℃搅拌2h。加入冰水并将混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，30g，用50％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.6g，46％)；MS(EI)：m／e=270.1[M+H]+。
e)6-(3-氯-苯基)-5-环戊基-吡啶-2-甲酸
将6-溴-5-环戊基-吡啶-2-甲酸甲酯(0.6g，2.1mmol)，双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(CAN95464-05-4，90mg，0.11mmol)和碳酸钾(0.37g，2.68mmol)加入到3-氯苯基硼酸(CAN63503-60-6，0.42g，2.69mmol)在水(20mL)和DMF(2mL)中的溶液中。将混合物在100℃搅拌48h。用稀盐酸将其pH调节至pH=3。将混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到标题化合物(130mg，20％)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤中；MS(EI)：m／e=302.0[M+H]+。
f)6-(3-氯-苯基)-5-环戊基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-环戊基-吡啶-2-甲酸和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=425.2[M+H]+。
实施例107
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例39b)和(S)-2-氨基-3-环丙基-丙酰胺(CAN156077-93-9)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=372.3[M+H]+。
实施例108
5-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用5-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例83b)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=351.1[M+H]+。
实施例109
5-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例83b)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=354.2[M+H]+。
实施例110
5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例9d)和(S)-2-氨基-3-环丙基-丙酰胺(CAN156077-93-9)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=382.0[M+H]+。
实施例111
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例39b)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=388.2[M+H]+。
实施例112
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例78b)和(S)-2-氨基-3-环丙基-丙酰胺(CAN156077-93-9)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=409.3[M+H]+。
实施例113
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
a)5-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酸甲酯
将5-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酸(CAN80194-69-0，3g，15.7mmol)和二氯化亚硫(sulfurous dichloride)(0.1mL)在甲醇(30mL)中的溶液在回流条件下搅拌过夜。除去溶剂提供粗标题化合物，将其通过柱色谱(硅胶，20g，10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，获得标题化合物(2.7g，84％)，为白色固体；MS(EI)：m／e=206.1[M+H]+。
b)1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
将5-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酸甲酯(2.7g，13mmol)和m-CPBA(CAN 937-14-4，6.7g，39mmol)在干燥二氯甲烷(30mL)中的混合物在回流条件下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并将获得的残余物通过柱色谱(硅胶，15g，20％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，提供标题化合物(2.2g，76％)，为淡-黄色固体；MS(EI)：m／e=222.1[M+H]+。
c)6-氯-5-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃将1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(2.2g，10mmol)分份加入到磷酰三氯(CAN10025-87-3，10mL)中并将所得混合物在50℃搅拌过夜。在真空中除去溶剂得到褐色油状物，将其溶解在乙酸乙酯(30mL)中并小心地用碳酸钠水溶液中和。将混合物用乙酸乙酯(2x30mL)萃取并将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到淡-褐色固体。将固体通过柱色谱(硅胶，15g，3％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物(1.5g，63％)，为白色固体；MS(EI)：m／e=240.0[M+H]+。
d)6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
将氢化钠(1.1g，31.4mmol)分份加入到环丙基甲醇(20mL)中并将混合物在室温搅拌0.5小时。加入6-氯-5-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，6.3mmol)并将所得溶液在80℃搅拌1h。加入水(20mL)；将溶液用6N盐酸酸化，然后浓缩，得到残余物，将其在水(30mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。将水溶液用乙酸乙酯(2x20mL)萃取并将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗目标化合物。将粗目标化合物通过柱色谱(硅胶，10g，15％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得 到标题化合物(1.4g，85％)，为白色固体；MS(EI)：m／e=262.0[M+H]+。
e)6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸和(S)-2-氨基-3-环丙基-丙酰胺(CAN156077-93-9)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=372.1[M+H]+。
实施例114
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
a)5-溴-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯
将5-溴-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例9d，0.4g，1.5mmol)，碘代甲烷(CAN16519-98-5，0.42g，3mmol)，碳酸钠(0.16g，1.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将水倾倒入反应溶液中并将所得混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱(硅胶，20g，5％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.2g，0.7mmol，48％)，为白色固体；MS(EI)：m／e=286.0[M+H]+。
b)6-(环丙基甲氧基)-5-(2，5-二氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(b1)和6-(环丙基甲氧基)-5-(4，5-二氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(b2)
将5-溴-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.5g，1.7mmol)，2，5-二氢呋喃(CAN1708-29-8，1.2g，17mmol)，乙酸钯(II)(CAN3375-31-3，0.02g，0.09mmol)，乙酸钠(0.17g，2mmol)和三-叔丁基膦(CAN13716-12-6，0.037g，0.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物在120℃在氮气氛下搅拌2.5h。将水倾倒入反应混合物中并将所得混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱(硅胶，10g，用5％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到6-(环丙基甲氧基)-5-(2，5-二氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(b1)和6-(环丙基甲氧基)-5-(4，5-二氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(b2)(昆合物b1：b2=3：2，0.38g，1.4mmol，79％)，为黄色油状物；MS(EI)：m／e=376.1[M+H]+。
c)6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(c1)和6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(c2)
在N2下向6-(环丙基甲氧基)-5-(2，5-二氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(b1)和6-(环丙基甲氧基)-5-(4，5-二氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(b2)(来自实施例114b的混合物，0.38g，1.38mmol)在EtOH(50mL)中的溶液加入Pd／C(20％，0.08g)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将混合物 在H2鼓泡下在室温搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOH洗涤垫并将合并的滤液浓缩至干。将粗产物6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(c1)和6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(c2)(混合物，c1：c2=3：2，0.36g)不经进一步纯化地用于下一步骤；MS(EI)：m／e=278.1[M+H]+，Rt=1.71min。
d)6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸(d1)和6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸(d2)
将6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(c1)和6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(c2)(来自实施例114c的混合物，0.35g，1.3mmol)和氢氧化钠(55mg，1.4mmol)在乙醇(50mL)中的溶液加热至90℃历时2h。将反应混合物蒸发，溶解在水中并用乙酸乙酯(30mL)萃取。通过添加1N盐酸将水层的pH调节至2并将所得沉淀通过过滤收集并在真空中干燥，得到6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸(d1)和6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸(d2)(混合物，d1：d2=3：2，0.33g，1.3mmol，100％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e=264.2[M+H]+。
e)6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸和6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸的混合物(来自实 施例114d的混合物)，和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=376.2[M+H]+。
实施例115
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸和6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸的混合物(来自实施例114d的混合物)，和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=376.2[M+H]+。
实施例116
6-(3-氯-苯基-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(实施例48e)和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=398.1[M+H]+。
实施例117
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙胺(CAN947723-29-7)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=363.2[M+H]+。
实施例118
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(实施例113d)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=374.1[M+H]+。
实施例119
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(实施例113d)和1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基乙胺(CAN1153757-41-5)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=371.2[M+H]+。
实施例120
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(实施例113d)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=385.1[M+H]+。
实施例121
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(实施例113d)和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=386.0[M+H]+。
实施例122
6-环己基-吡啶-2-甲酸(2-羟基甲基-环己基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环己基-吡啶-2-甲酸(实施例7b)和2-氨基-环己烷甲醇(CAN89854-92-2)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=317.2[M+H]+。
实施例123
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸和6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸的混合物(来自实施例114d的混合物)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=387.2[M+H]+。
实施例124
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸和6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸的混合物(来自实施例114d的混合物)，和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=387.2[M+H]+。
实施例125
6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)6-(3-氯苯基)-5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯
将6-溴-5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(实施例101d的混合物，0.296g，1mmol)，3-氯苯基硼酸(CAN63503-60-6，0.24g，1.5mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(CAN95464-05-4，34mg)和碳酸铯(CAN534-17-8，1g，3mmol)在DMF(10mL)中的溶液在80℃在氮气氛下搅拌过夜。过滤后，将反应混合物倾倒入20mL H2O中并用乙酸乙酯(2x20mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩，提供标题化合物(0.3g，91％)，为黑色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤中；MS(EI)：m／e=318.1[M+H]+。
b)6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸
将6-(3-氯苯基)-5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.3g，1mmol)和氢氧化锂一水合物(CAN1310-66-3，130mg，3mmol)在THF／H2O1／1(20mL)中的混合物在室温搅拌1h。在减压下除去有机溶剂后将水相用乙酸乙酯(10mL)洗涤并用1N HCl酸化至pH=3。将所得溶液用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将有机层在减压下浓缩，得到标题化合物(0.28g，98％)，为黑色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤中；MS(EI)：m／e=304.0[M+H]+。
c)6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=427.1[M+H]+。
实施例126
6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸(实施例125b)和α，α-二甲基-2-噁唑甲胺(CAN1211519-76-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=412.1[M+H]+。
实施例127
6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸(实施例125b)和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=428.1[M+H]+。
实施例128
6-(3-氯-苯基)-5-环戊基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-环戊基-吡啶-2-甲酸(实施例106e)和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料合成标题化合物，MS(E1)：m／e=426.1[M+H]+。
实施例129
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(实施例113d)和α，α-二甲基-2-噁唑甲胺(CAN1211519-76-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=370.1[M+H]+。
实施例130
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸(实施例36d)和(S)-2-氨基-3-环丙基-丙酰胺(CAN156077-93-9)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=318.2[M+H]+。
实施例131
6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例75a)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=377.2[M+H]+。
实施例132
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1- 基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=397.2[M+H]+。
实施例133
5-环丙基氨基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
a)5-(环丙基氨基)-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯
在氮气氛下将环丙胺(CAS765-30-0，158mg，2.8mmol)，双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(CAS98327-87-8，115mg，0.19mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(CAS51364-51-3，84mg，0.093mmol)和碳酸铯(CAS534-17-8，1.8g，6.6mmol)加入到5-溴-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(实施例114a，530mg，1.85mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃搅拌过夜并在真空中浓缩。将残余物溶解在水中并用乙酸乙酯(30mL)萃取。通过添加1NHCl将水层的pH调节至2，所得沉淀通过过滤收集，在真空中干燥并通过柱色谱(硅胶，50g，50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(400mg，82％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e=263.1[M+H]+。
b)5-环丙基氨基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸
将5-(环丙基氨基)-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(400mg，1.53mmol)，氢氧化钠(244mg，6.1mmol)在THF／H2O1／1(10mL)中的溶液在室温搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩。加入水并通过添加1N HCl将pH调节至2。用乙酸乙酯(30mL)萃取，接着用盐水(6x30mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，50g，50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(350mg，92％)，为黄 色固体；MS(EI)：m／e=249.3[M+H]+。
c)5-环丙基氨基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基氨基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和(S)-2-氨基-3-环丙基-丙酰胺(CAN156077-93-9)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=359.2[M+H]+。
实施例134
5-环丙基氨基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基氨基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例133b)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=361.3[M+H]+。
实施例135
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
a)(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基丙酸甲酯
向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基丙酸(CAN89483-06-7，6.792g，30mmol)和K2CO3(8.173g，59mmol)在DMF(100mL)中的混合物加入MeI(10.37g，73mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤后，将滤液浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(6.44g，89％)；MS(EI)：m／e=266.2[M+Na]+。
b)(S)-1-环丙基-3-羟基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基丙酸甲酯(0.972g，4mmol)在THF(20mL)中的溶液加入MeMgBr在二乙醚中的溶液(3M，3.34mL，10mmol)。将所得混合物在0℃搅拌3h。然后将其用水猝灭。将混合物用乙酸乙酯(20mL)和盐水(20mL)稀释。将有机层用盐水(20mL)再次洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.8g，82％)；MS(EI)：m／e=266.2[M+Na]+。
c)(S)-3-氨基-4-环丙基-2-甲基-丁-2醇
将(S)-1-环丙基-3-羟基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.8g，3mmol)在乙酸乙酯中的溶液用盐酸(10mL)饱和并在室温搅拌1h。在用水(20mL)稀释后，将层分离并将水相用乙酸乙酯(20mL)洗涤。然后将其用1N NaOH调节至pH=8～9并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(0.3g，64％)；MS(EI)：m／e=144.2[M+Na]+。
d)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和(S)-3-氨基-4-环丙基-2-甲基-丁-2-醇作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=410.2[M+H]+。
实施例136
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸和6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸的混合物(来自实施例114d的混合物)，和(S)-2-氨基-3-环丙基-丙酰胺(CAN156077-93-9)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=374.2[M+H]+。
实施例137
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和2-氨基-环己醇(CAN6850-38-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=382.2[M+H]+。
实施例138
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例38e)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e=434.2[M+H]+。
实施例139
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(S)-3-氨基-4-环丙基-2-甲基-丁-2-醇(实施例135c)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝359.2[M+H]+。
实施例140
6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
a)6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸
将6-氯-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(实施例69a，0.3g，1.15mmol)，1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(CAN72287-26-4，47mg，0.058mmol)和碳酸铯(CAN534-17-8，0.56g，1.72mmol)加入到3-氯苯基硼酸(CAN63503-60-6，0.27g，1.72mmol)在水(20mL)和DMF(10mL)中的溶液中。将混合物在100℃搅拌48h。将反应混合物调节至pH＝3并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物(110mg，30％)；MS(EI)：325.0[M+H]+。
b)6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标 题化合物，MS(EI)：m／e＝437.2[M+H]+。
实施例141
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸和6-(环丙基甲氧基)-5-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸的混合物(来自实施例114d的混合物)，和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(CAN124-68-5)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝335.1[M+H]+。
实施例142
5-环丙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
a)5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-吡啶-2-甲酸
将NaH(2.26g，66mmol)分份加入到2-甲氧基乙醇的溶液(30mL)中。将混合物在室温搅拌30min。然后加入5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(实施例9c，3g，12mmol)，并将反应混合物加热至100C过夜。将混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯(30mL)萃取。通过添加1N盐酸将水层的pH调节至2并将所得混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤三次，干燥(硫酸钠)和蒸发。粗标题化合物(2.48g，黄色固体)不经进一步纯化地用于下一反应步骤；MS(EI)：m／e276.0[M+H]+。
b)5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯
将5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2.48g，9mmo1)，碘代甲烷(2.55g，18mmo1)和碳酸钠(0.106g，9mmol)在DMF(30mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤三次，干燥(硫酸钠)和蒸发。将残余物通过柱色谱(硅胶，50g，30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.7g，6mmol，65％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e290.0[M+H]+。
c)5-环丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯
在氮气氛下，将5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.2g，0.7mmol)，环丙基硼酸(CAN411235-57-9，81mg，0.9mmol)，乙酸钯(CAN3375-31-3，8mg，0.037mmol)，三环己基膦(CAN2622-14-2，0.021g，0.07mmol)和磷酸钾(0.54g，0.20mmol)在甲苯(20mL)和水(1mL)中的溶液加热至110℃历时48h。将反应混合物在减压下浓缩，溶解在水中，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发至干。将残余物通过柱色谱(硅胶，10g，5％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.16g，1mmol，93％)，为黄色油状物；MS(EI)：m／e252.2[M+H]+。
d)5-环丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-吡啶-2-甲酸
将5-环丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.16g，0.6mmol)和氢氧化钠(31mg，0.7mmol)在乙醇(40mL)中的溶液加热至90℃历时2h。将反应混合物蒸发，溶解在水中并用乙酸乙酯(30mL)萃取。通过添加1N盐酸将水层的pH调节至2，所得沉淀通过过滤收集并在真空中干燥，得到标题化合物(0.11g，0.5mmol；73％)，为黄色油状物；MS：m／e＝238.1[M+H]+。
e)5-环丙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝350.2[M+H]+。
实施例143
7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-甲酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
a)7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮
将3，3-二甲基环己酮(10g，71.3mmol)和丙炔酸甲酯(11.5g，136mmol)在氨(390ml，2.73mo1)中的溶液在高压釜中在140℃加热并搅拌16h。将高压釜冷却至环境温度，并将反应混合物转移到1L圆底烧瓶中并在真空 中蒸发，得到固体残余物，该固体残余物通过在二氧化硅上用在庚烷中的乙酸乙酯的梯度色谱纯化，得到7.0g(55％)的标题化合物，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积／EIC)85％，178.1228(M+H)+。
b)三氟-甲磺酸7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基酯
将7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮(2.0g，11.3mmol)溶解在CH2Cl2(50ml)中。在加入三乙胺(1.37g，1.89mL，13.5mmol)后在搅拌下将混合物冷却至-45℃。在-50至-45℃，经10min缓慢加入三氟甲磺酸酐(4.78g，2.86mL，16.9mmol)。将混合物在该温度搅拌15min。将冷却浴除去并将反应混合物在室温搅拌1h；倾倒在冰(50mL)上并在加入20mL15％NaOH溶液后搅拌5min。分离各相并将水相用CH2Cl2(2x30mL)萃取。将有机层合并，用15％-NaOH(2x20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将所得淡褐色油状物通过在二氧化硅上用在庚烷中的乙酸乙酯的梯度色谱纯化，得到3.3g(94％)的标题化合物，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积／EIC)100％，310.0722(M+H)+。
c)7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-甲酸甲酯
将三氟-甲磺酸7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基酯(3.1g，10.0mmol)溶解在甲醇(45mL)和乙酸乙酯(45mL)中。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(311mg，381μmol)和三乙胺(1.52g，2.1mL，15.0mmol)并将混合物在高压釜中在110℃在70巴CO压力搅拌24h。将溶剂蒸发，得到红-褐色油状残余物，将其通过在二氧化硅上用在庚烷中的乙酸乙酯的梯度色谱纯化。色谱得到1.9g(86％)的标题化合物，为白色固体；LC-MS(UV峰面积／EIC)100％，220.1335(M+H)+。
d)7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-甲酸
将7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-甲酸甲酯(1.88g，8.57mmol)溶解在THF(30mL)和水(10mL)中。在搅拌下在室温加入氢氧化锂一水合物(616mg，25.7mmol)并将反应混合物在回流温度搅拌1h。将混合物冷却，用2N HCl酸化至pH＝5并用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物与乙酸乙酯(5mL)在40℃搅拌；加入正-庚烷(10mL)并继续在室温搅拌30min。将沉淀过滤并干燥，得到1.7g(96％)的标题化合物，为白色固体；MS(ISP)：m／e206.1[M+H]+。
e)7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-甲酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-甲酸和(αR)-α-(氨基甲基)-α-甲基-环-丙烷甲醇(CAN912454-48-9)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／EIC)99.3％，303.2078(M+H)+。
实施例144
7，7-二甲基-N-(2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-2-甲酰胺
类似于实施例1并使用7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-甲酸(实施例143d)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／EIC)100％，329.1977(M+H)+。
实施例145
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-甲酰胺
类似于实施例1并使用7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-甲酸(实施例143d)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(CAN124-68-5)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／EIC)99.7％，277.1910(M+H)+。
实施例146
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和(S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙胺(实施例59b)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝435.1[M+H]+。
实施例147
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和吡啶-2-基-甲基胺(CAN3731-51-9)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝375.2[M+H]+。
实施例148
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(CAN124-68-5)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝356.2[M+H]+。
实施例149
[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和(S)-1-吡咯烷-2-基-甲醇(CAN23356-96-9)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝368.2[M+H]+。
实施例150
6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
a)6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-吡啶-2-甲酸
在氮气氛下，在-78℃将n-BuLi(3.23mL，5.6mmol)滴加至5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例9d，1.1g，4.0mmol)在THF(50mL)中的溶液中并在该温度搅拌1h。然后在-78℃加入氧杂环丁烷-3-酮(CAN6704-31-0，0.73g，10mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1h并用NH4Cl水溶液猝灭。用浓HCl将pH调节至2。将混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，将有机层合并，用盐水(2x50mL)洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下除去并将粗产物通过在硅胶上使用石油醚／乙酸乙酯＝1／1的色谱纯化，得到标题化合物(0.13g，30.8％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e＝266.1[M+H]+。
b)6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-吡啶-2-甲酸和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝378.2[M+H]+。
实施例151
6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸(实施例101f)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝427.1[M+H]+。
实施例152
6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例140a)和2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙胺(CAN947723-29-7)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝454.1[M+H]+。
实施例153
5-环丙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实 施例142d)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝361.1[M+H]+。
实施例154
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙胺(实施例35d)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝388.3[M+H]+。
实施例155
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺a)5-溴-6-甲基-吡啶-2-甲腈
将NaCN(4g，82mmol)加入到3-溴-6-氟-2-甲基-吡啶(4g，21mmol)在DMSO(100mL)中的溶液中。将混合物在100℃搅拌2h，倾倒入H2O(100mL)中并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩并通过急骤柱色谱(硅胶，10g，用10％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.6g，15％)，为白色固体；MS(EI)：m／e＝197.0[M+H]+。
b)5-环丙基-6-甲基-吡啶-2-甲腈
在氮气氛下将5-溴-6-甲基-吡啶-2-甲腈(0.5g，2.5mmol)，环丙基硼酸 (CAN：411235-57-9，0.36g，4mmol)，Pd2(dba)3(CAN：411235-57-9，0.1g，0.2mmol)，xantphos(CAN：161265-03-8，0.15g，0.26mmol)和Cs2CO3(1.1g，3mmol)悬浮在1，4-二噁烷(30mL)中。将混合物在110℃搅拌12h，过滤，在减压下浓缩并通过柱色谱(硅胶，5g，用10％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.3g，75％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e＝159.2[M+H]+。
c)5-环丙基-6-甲基-1-氧基-吡啶-2-甲腈
将5-环丙基-6-甲基-吡啶-2-甲腈(0.2g，1.3mmol)和m-CPBA(0.5g，3mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物在60℃搅拌12小时。在冷却至环境温度后，将混合物过滤，在减压下浓缩并通过柱色谱(硅胶，3g，用50％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.2g，91％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e＝175.0[M+H]+。
d)5-环丙基-6-羟基甲基-吡啶-2-甲腈
将三氟乙酸酐(CAN457-25-0，1mL)加入到5-环丙基-6-甲基-1-氧基-吡啶-2-甲腈(0.2g，1.1mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌12h，然后在6NNaOH水溶液(10mL)和CH2Cl2(10mL)之间分配。将水相用CH2Cl2洗涤几次并将合并的有机部分用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，3g，用1％在二氯甲烷中的甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(0.1g，50％)，为黄色油状物；MS(EI)：m／e＝175.2[M+H]+。
e)6-溴甲基-5-环丙基-吡啶-2-甲腈
将5-环丙基-6-羟基甲基-吡啶-2-甲腈(0.1g，0.6mmol)，CBr4(0.8g，1.2mmol)，PPh3(0.3g，1.2mmol)在THF(10mL)中的溶液在40℃搅拌12h。将溶剂在减压下除去并将粗产物通过急骤柱色谱(硅胶，3g，用25％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.1g，74％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e＝236.9[M+H]+。
f)5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲腈
将6-溴甲基-5-环丙基-吡啶-2-甲腈(0.1g，0.4mmol)，4-氟-苄基硼酸(CAN1765-93-1，0.1g，0.7mmol)，Pd(dppf)Cl2(CAN95464-05-4，50mg，0.068mmol)，Cs2CO3(0.2g，0.6mmol)在1.4-二噁烷(10mL)中的混合物在110℃在氮气氛下搅拌12h。将混合物过滤，浓缩并通过急骤柱色谱(硅胶，3g，用25％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(80mg，75％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e＝253.2[M+H]+。
g)5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸
将5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲腈(0.08g，0.3mmol)和NaOH(0.05g，1.2mmol)在H2O(10mL)中的溶液在90℃搅拌2小时。用1M HCl 将pH调节至3。将混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩并通过柱色谱纯化，得到标题化合物(0.06g，70％)，为黄色固体；MS(EI)：m／e＝272.1[M+H]+。
h)5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝384.2[M+H]+。
实施例156
6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例140a)和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(CAN1082393-38-1)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝449.1[M+H]+。
实施例157
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-乙基]-酰胺
a)(S)-1-环丙基-3-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
在室温将NaBH4(1.5g，39mmol)分份加入到(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基丙酸甲酯(实施例135a，3.15g，13mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌2h。加入H2O(50mL)并形成白色沉淀。将沉淀通过过滤收集并干燥，得到标题产物(1.84g，66％)，为白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤中；MS(EI)：m／e＝238.1[M+Na]+。
b)(S)-1-环丙基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
在室温将NaH(70％，0.504g，15mmol)分份加入到(S)-1-环丙基-3-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.6g，7.5mmol)在THF(30mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌20min。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(2.07g，15mmol)并继续搅拌2h。通过小心加入H2O(5mL)将反应猝灭。蒸发溶剂后将残余物用乙酸乙酯(20mL)和H2O(20mL)稀释。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题产物，为黄色油状物(1.01g，50％)；MS(EI)：m／e＝296.2[M+Na]+。
c)(S)-1-环丙基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-胺
将(S)-1-环丙基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.01g，4mmol)溶解在HCl／乙酸乙酯(10mL)中并在室温搅拌30min。然后将反应混合物浓缩，得到残余物，将其溶解在H2O(10mL)中，然后用乙酸乙酯(2x10mL)洗涤。用5N NaOH溶液将水层的pH调节至9～10。在用乙酸乙酯(3x20mL)萃取后将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题产物(0.072g，11％)，为黄色油状物；MS(EI)：m／e＝174.2[M+Na]+。
d)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和(S)-2-环丙基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-乙胺作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝440.1[M+H]+。
实施例158
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
a)5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯
在氮气氛下将5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(实施例142b，0.42g，1.45mmol)，3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.22g，1.74mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(CAN51364-51-3，27mg，0.03mmol)，(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(CAN76189-55-4，36mg，0.06mmol)和碳酸铯(1.4g，4.35mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。在蒸发溶剂后将残余物在水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配，并将水相用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱(硅胶，8g，15％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.3g，68％)，为白色固体；MS(EI)：m／e＝303.1[M+H]+。
b)5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
将5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.3g，1mmol)和氢氧化锂一水合物(0.25g，6mmo1)在THF／H2O(30mL)中的溶液在室温搅拌3h。在除去有机溶剂后，将水相用乙酸乙酯(20mL)萃取然后用6N盐酸酸化至pH2，形成沉淀，将其通过过滤收集并在减压下干燥，得到目标化合物(0.24g，84％)，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地直接用于下一步骤中；MS(EI)：m／e＝289.1[M+H]+。
c)5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝401.1[M+H]+。
实施例159
5-环丙基氨基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基氨基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸 (实施例133b)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(CAN124-68-5)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝401.1[M+H]+。
实施例160
6-环丙基甲氧基-5-(1-羟基-环丁基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)6-环丙基甲氧基-5-(1-羟基-环丁基)-吡啶-2-甲酸
在氮气氛下，在-78℃将BuLi(0.58mL，0.89mmol)滴加到5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例9d，0.2g，0.74mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后将在THF(3mL)中的环丁酮(CAN1191-95-3，1.11mL，1.47mmol)加入到上述在-78℃的溶液。使反应混合物升温至环境温度并搅拌1h。然后将反应混合物用NH4Cl猝灭并通过添加1N HCl将pH调节至2。将混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取；将有机层合并，用盐水(2x10mL)洗涤并用Na2S04干燥。将溶剂在减压下除去并将粗产物不经进一步纯化地用于下一步骤；MS(EI)：m／e＝264.1[M+H]+。
b)6-环丙基甲氧基-5-(1-羟基-环丁基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(1-羟基-环丁基)-吡啶-2-甲酸和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝387.2[M+H]+。
实施例161
5-环丙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例142d)和(S)-2-氨基-3-环丙基-丙酰胺(CAN156077-93-9)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝348.1[M+H]+。
实施例162
5-[双-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
a)5-(双(2，2，2-三氟乙基)氨基)-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯
在氮气氛下，使5-溴-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(实施例114a，1g，3.5mmol)，双(2，2，2-三氟乙基)胺(1.90g，10mmol)，(±)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(CAN98327-87-8，0.435g，1mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(CAN51364-51-3，0.32g，0.35mmol)和碳酸铯(CAN534-17-8，3.4g，10mmol)在甲苯(50mL)中的溶液在110℃反应过夜。将反应混合物在减压下浓缩，溶解在水中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用浓HCl将水层调节至pH2，然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，用盐水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，10g，20％在石 油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.5g，29.7％)，为黄色油状物；MS：m／e＝387.1[M+H]+。
b)5-[双-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸
使5-(双(2，2，2-三氟乙基)氨基)-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(60mg，0.16mmol)和氢氧化钠(9mg，0.23mmol)在乙醇(20mL)中的溶液在90℃反应2h。将反应混合物在减压下浓缩，溶解在水中并用乙酸乙酯(10mL)萃取。通过添加1N盐酸将水层的pH调节至2；将水层用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用盐水(2x10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干(0.03g，粗产物)。将粗产物不经进一步纯化地用于下一步骤；MS：m／e＝373.1[M+H]+。
c)5-[双-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-[双-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和(S)-2-氨基-3-环丙基-丙酰胺(CAN156077-93-9)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝483.1[M+H]+。
实施例163
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例38e)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝383.2[M+H]+。
实施例164
6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例140a)和(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例38e)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝474.1[M+H]+。
实施例165
5-[双-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-[双-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例162b)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝499.2[M+H]+。
实施例166
5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)5-溴-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸
将5-溴-6-氯吡啶甲酸(200mg，846umol；CAN959958-25-9)和粉末氢氧化钾(190mg，3.38mmol)与DMSO(1.93mL)合并，得到无色溶液，将该无色溶液在环境温度搅拌15min，之后加入四氢-2-呋喃甲醇(130mg，123μl，1.27mmol，CAN97-99-4)，并继续在环境温度搅拌1天。将反应混合物倾倒入冰-水和1M NaOH的混合物中，并用叔-丁基甲基醚(2x25mL)萃取并用冰-水／盐水洗涤。将水相合并，用冰／1N HCl酸化并用乙酸异丙酯(2x30mL)萃取。将有机层用冰-水／盐水(2x30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(254mg，99％)，为淡褐色油状物；MS(ESI)：301.8[M-H]-。
b)5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸
将乙酸钯(II)(1.19mg，5.3μmol)，丁基双(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)-膦(2.85mg，7.94μmol，CAN321921-71-5)，环丙基三氟硼酸钾(39.6mg，267μmol)和碳酸铯(259mg，794μmol)合并，得到白色固体。通过隔膜盖向该固体中加入5-溴-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(80mg，265μmo1)在甲苯(2.02mL)／水(224μL)中的脱气溶液。将反应混合物加热至120℃并搅拌20h。在冷却至环境温度后将反应混合物用水(2mL)稀释，倾倒在20mL冰水／盐水／1N HCl上，用乙酸异丙酯(2x40mL)萃取，并用20mL冰水／盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到淡褐色油状残余物，该淡褐色油状残余物通过制备型TLC(硅胶，2.0mm，DCM／MeOH，49：1)纯化。分离出标题化合物(25mg，36％)，为淡黄色液体；MS(ESI)：262.0[M-H]c
b)5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例166b)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝387.0[M+H]+。
实施例167
N-(2-氰基丙-2-基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例 42a)和2-氨基-2-甲基-丙腈，(CAN19355-69-2)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)89％，300.1702(M+H)+。
实施例168
(S)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基-丁酰胺，(CAN89226-12-0)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)96％，360.2272(M+H)+。
实施例169
N-(1-氨基-2，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和2-氨基-2，3-二甲基-丁酰胺(CAN40963-14-2)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)96％，346.2136(M+H)+。
实施例170
N-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和2-氨基-2-甲基-丁酰胺(CAN59209-90-4)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)96％，332.1982(M+H)+。
实施例171
5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)环丁基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-环丁胺盐酸盐(1：1)(CAN1170897-28-5)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)97.8％，369.1914(M+H)+。
实施例172
(S)-N-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(αS)-α-氨基-苯乙酰胺盐酸盐(1：1)(CAN60079-51-8)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)98％，366.1814(M+H)+。
实施例173
(R)-N-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(αR)-α-氨基-苯乙酰胺盐酸盐(1：1)(CAN63291-39-4)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，366.1808(M+H)+。
实施例174
(R)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(2R)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇(CAN53448-09-2)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，333.2165(M+H)+。
实施例175
5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(1-(羟基甲基)环戊基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和1-氨基-环戊烷甲醇(CAN10316-79-7)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，331.2014(M+H)+。
实施例176
5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙-2-基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(，实施例42a)和α，α，3-三甲基-1，2，4-噁二唑-5-甲胺(CAN1248289-21-5)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，357.1921(M+H)+。
实施例177
5-溴-6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
a)5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-溴-6-氯吡啶甲酸(CAN959958-25-9)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝350.0[M+H]+。
b)5-溴-6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
将5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺(50mg，143μmol)溶解在DMF(0.5mL)中，得到无色溶液。将4-氟苯酚(19.3mg，172μmol)和碳酸钠(45.6mg，430μmol)依次加入，得到黄色溶液。将反应混合物在120℃搅拌过周末，冷却至环境温度并倾倒入40mL水中。将混合物用乙酸异丙酯(2x40mL)萃取，将有机相合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，2.0mm，乙酸异丙酯)纯化，得到标题化合物(23mg，38％)，为无色油状物，MS(ESI)：m／e＝421.9[M-H]-。
实施例178
N-(1-氨基-2，4-二甲基-1-氧代戊-2-基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和2-氨基-2，4-二甲基-戊酰胺(CAN113509-60-7)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，360.2287(M+H)+。
实施例179
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和2-氨基-3，3-二甲基-丁酰胺盐酸盐(1：1)(CAN359844-68-1)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，346.2113(M+H)+。
实施例180
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(4-氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(CAN1183378-09-7)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝360.1[M+H]+。
实施例181
(S)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例 42a)和(2S)-2-氨基-N，4-二甲基-戊酰胺一盐酸盐(CAN99145-71-8)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝360.1[M+H]+。
实施例182
(S)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(4，4-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(2S)-2-氨基-N，4，4-三甲基-戊酰胺(CAN1160161-70-5)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝374.1[M+H]+。
实施例183
5-环丙基-N-((S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例166b)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基-丁酰胺，(CAN89226-12-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝390.4[M+H]+。
实施例184
5-环丙基-N-((S)-4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例166b)和(2S)-2-氨基-N，4-二甲基-戊酰胺一盐酸盐(CAN99145-71-8)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝390.0[M+H]+。
实施例185
5-环丙基-N-((S)-4，4-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例166b)和(2S)-2-氨基-N，4，4-三甲基-戊酰胺(CAN1160161-70-5)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝404.1[M+H]+。
实施例186
N-((S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-5-环丙基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺
a)5-溴-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-溴-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例166a)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝416.0[M+H]+。
b)N-((S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-5-环丙基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例166b，使用5-溴-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺(实施例186a)和环丙基三氟硼酸钾作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝376.2[M+H] +。
实施例187
5-环丙基-6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
类似于实施例166b，使用5-溴-6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺(实施例177b)和环丙基三氟硼酸钾作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝386.0[M+H]+。
实施例188
5-溴-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-溴-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例166a)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基-丁酰胺，(CAN89226-12-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝428.0[M+H]+。
实施例189
5-环丙基-N-(1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)环丁基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酰胺
a)5-溴-6-(吡啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸
类似于实施例9d，使用5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸和2-吡啶甲醇(CAN586-98-1)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，308.9876(M+H)+。
b)5-环丙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸
类似于实施例42a，使用5-溴-6-(吡啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸和环丙基硼酸(CAN411235-57-9)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，271.1081(M+H)+。
c)5-环丙基-N-(1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)环丁基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸和1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-环丁胺盐酸盐(1：1)(CAN1170897-28-5)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝406.2[M+H]+。
实施例190
5-环丙基-N-(环丙基(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲胺(其可以例如以类似于(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例38e)的方式制备)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝369.2[M+H]+。
实施例191
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例 42a)和(R)-2-氨基-2，3-二甲基-丁-1-醇[CAN155158-75-1]作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝333.2[M+H]+。
实施例192
(S)-6-(3-氯苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基-丁酰胺(CAN89226-12-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝360.0[M+H]+。
实施例193
(S)-6-(3-氯苯基)-N-(4，4-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用6-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸(CAN863704-38-5)和(2S)-2-氨基-N，4，4-三甲基-戊酰胺(CAN1160161-70-5)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝374.1[M+H]+。
实施例194
5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和3-氨基-3-甲基-丁-1-醇(CAN42514-50-1)作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，319.1(M+H)+。
实施例195
(S)-5-环丙基-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(其可以例如以类似于5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例166b)的方式制备)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基-丁酰胺(CAN89226-12-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝404.3[M+H]+。
实施例196
(S)-5-环丙基-N-(4，4-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(其可以例如以类似于5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例166b)的方式制备)和(2S)-2-氨基-N，4，4-三甲基-戊酰胺(CAN1160161-70-5)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝418.3[M+H]+。
实施例197
(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺
标题化合物可以通过手性色谱从5-环丙基-N-(环丙基(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺(实施例190)获得，MS(EI)：m／e＝369.2[M+H]+。
实施例198
(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺
标题化合物可以通过手性色谱从5-环丙基-N-(环丙基(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺(实施例190)获得，MS(EI)：m／e＝369.2[M+H]+。
实施例199
5-环丙基-N-(2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例189b)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝394.2[M+H]+。
实施例200
(S)-N-(1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-5-环丙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例189b)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标题 化合物，MS(EI)：m／e＝383.2[M+H]+。
实施例201
(S)-5-环丙基-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例189b)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基-丁酰胺(CAN89226-12-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝397.2[M+H]+。
实施例202
5-环丙基-N-(2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(其可以例如以类似于5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例166b)的方式制备)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝401.2[M+H]+。
实施例203
(S)-5-环丙基-N-(4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(其可以例如以类似于5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例166b)的方式制备)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝404.2[M+H]+。
实施例204
(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-苯基吡啶甲酰胺
标题化合物可以类似于实施例1并使用6-苯基-吡啶-2-甲酸(CAN39774-28-2)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基-丁酰胺(CAN89226-12-0)作为原料制备，MS(EI)：m／e＝326.2[M+H]+。
实施例205
(S)-N-(4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-苯基吡啶甲酰胺
标题化合物可以类似于实施例1并使用6-苯基-吡啶-2-甲酸(CAN39774-28-2)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料制备，MS(EI)：m／e＝326.2[M+H]+。
实施例206
5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-((S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-64(四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺
标题化合物通过以类似于实施例69a中所述的程序将3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN288315-03-7)加成到5-溴-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺(实施例188)而合成，MS(EI)：m／e＝441.0[M+H]+。
实施例207
2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸
标题化合物可以例如通过如下合成：i)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)与2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯(CAN70974-26-4)类似于实施例1的偶联；和ii)酯基在类似于在实施例48e)中所述那样的条件中的皂化，MS(EI)：m／e＝396.1[M-H]-。
实施例208
(S)-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基 氨基)-1-氧代丁-2-基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基-丁酰胺(CAN89226-12-0)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝411.4[M+H]+。
实施例209
(S)-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(4，4-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和(2S)-2-氨基-N，4，4-三甲基-戊酰胺(CAN1160161-70-5)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝425.0[M+H]+。
实施例210
(S)-6-(3-氟苯基)-N-(4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)吡啶甲酰胺
可以类似于实施例1并使用6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸(CAN 887982-40-3)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料制备标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，344.1768(M+H)+。
实施例211
(S)-N-(4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺
可以类似于实施例1并使用6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲酸(CAN887982-06-1)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料制备标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)99.5％，394.1734(M+H)+。
实施例212
(S)-6-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)吡啶甲酰胺
可以类似于实施例1并使用6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸(CAN1261922-29-5)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料制备标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)97.8％，378.1376(M+H)+。
实施例213
(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-(3-氟苯基)吡啶甲酰胺
可以类似于实施例1并使用6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸(CAN887982-40-3)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基-丁酰胺(CAN89226-12-0)作为原料制备标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)99.1％，344.1774(M+H)+。
实施例214
(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-吡啶甲酰胺
可以类似于实施例1并使用6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲酸(CAN887982-06-1)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基-丁酰胺(CAN89226-12-0)作为原料制备标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)99.0％，394.1735(M+H)+。
实施例215
(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-(3-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺
可以类似于实施例1并使用6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-甲酸(CAN 887982-11-8)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基-丁酰胺(CAN89226-12-0)作为原料制备标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)99.1％，356.1961(M+H)+。
实施例216
(S)-6-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)吡啶甲酰胺
可以类似于实施例1并使用6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸(CAN1261922-29-5)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基-丁酰胺(CAN89226-12-0)作为原料制备标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)98.4％，378.1372(M+H)+。
实施例217
(S)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙基)-吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙胺(CAN336105-46-5)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝392.2[M+H]+。
实施例218
(R)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙基)-吡啶甲酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙胺(CAN1212813-98-3)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝392.2[M+H]+。
实施例219
5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(其可以例如以类似于5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例166b)的方式制备)和环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲胺(其可以例如以类似于(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例38e)的方式制备)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝413.1[M+H]+。
实施例220
2-({5-[双-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基)-2-乙基-丁酸甲酯
类似于实施例1并使用5-[双-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例162b)和2-氨基-2-乙基丁酸甲酯盐酸盐(CAN92398-54-4)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝500.1[M+H]+。
实施例221
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲胺(其可以例如以类似于(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例38e)的方式制备)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝420.0[M+H]+。
实施例222
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
a)(S)-3-环丙基-1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例1并使用(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基丙酸(CAN89483-06-7)和二甲胺盐酸盐作为原料合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝256.3[M]+。
b)(S)-2-氨基-3-环丙基-N，N-二甲基丙酰胺盐酸盐
将HCl在二噁烷中的4M溶液(4.68mL，18.7mmol)加入到(S)-3-环丙基-1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.2g，4.68mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中。在环境温度搅拌16h后将溶剂在减压下除去。将剩余固体用二乙醚(10mL)分散(digerated)，滤出，用二乙醚(3x5mL)洗涤并在真空中在40℃干燥3h，得到标题化合物，为灰白色固体(820mg，91％)。MS(EI)：m／e＝157.1[M+H]+。
c)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(S)-2-氨基-3-环丙基-N，N-二甲基丙酰胺盐酸盐作为原料合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，372.2278(M+H)+。
实施例223
5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(其可以例如以类似于5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例166b)的方式制备)和2，2，2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙胺(CAN503173-14-6)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝436.1[M+H]+。
实施例224
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
类似于实施例1并使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和2，2，2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙胺(CAN503173-14-6)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝443.1[M+H]+。
实施例225
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺
类似于实施例l并使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(αR)-α-氨基-N-甲基-苯乙酰胺盐酸盐(1：1)(CAN97549-10-5)作为原料合成标题化合物。合成过程中发生外消旋作用并通过在Chiralpak AD上使用庚烷／20％乙醇作为洗脱剂的手性色谱将产物分离。将(-)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，380.1968(M+H)+，
实施例226
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((+)-二甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺
类似于实施例1并使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(αR)-α-氨基-N，N-二甲基-苯乙酰胺盐酸盐(1：1)(CAN129157-29-5)作为原料合成标题化合物。合成过程中发生外消旋作用并通过在Reprosil Chiral NR上使用庚烷／20％乙醇作为洗脱剂的手性色谱将产物分离。将(+)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，394.2120(M+H)+，
实施例227
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-二甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(αR)-α-氨基-N，N-二甲基-苯乙酰胺盐酸盐(1：1)(CAN129157-29-5)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。合成过程中发生外消旋作用并通过在Reprosil Chiral NR上使用庚烷／20％乙醇作为洗脱剂的手性色谱将产物分离。将(-)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，394.2126(M+H)+，
实施例228
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(实施例113d)和(2S)-2-氨基-N，4，4-三甲基-戊酰胺(CAN1160161-70-5)作为原料，类似于实施例1 合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝402.1[M+H]+。
实施例229
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(实施例113d)和环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲胺(其可以例如以类似于(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例38e)的方式制备)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝397.0[M+H]+。
实施例230
6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺
a)6-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸
标题化合物以类似于在实施例125b)中所述的程序，使用6-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(实施例113c)作为原料合成。MS(EI)：m／e＝223.9[M-H]-。
b)6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸
将6-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(330mg，1.46mm0l)和粉末氢氧化钾(328mg，5.85mmol)溶解在DMSO(9mL)中。将溶液在环境温度搅拌15min.。加入(四氢-2H-[吡喃-4-基)甲醇(170mg，170μL，1.46mmol；CAN14774-37-9)。将混合物在环境温度搅拌1天，倾倒在冰水／盐水／iN HCl(75mL)上并用EtOAc(2x150mL)萃取。将合并的萃取物用冰水／盐水(75mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下除去，得到标题化合物，为灰色固体(385mg，86％)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤中。MS：304.0[M-H]-。
c)6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺
使用6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸和(2S)-2-氨基-N，4，4-三甲基-戊酰胺(CAN1160161-70-5)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝446.4[M+H]+。
实施例231
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(2S)-2-氨基-N，N，4-三甲基-戊酰胺盐酸盐(1：1)(CAN207595-81-1)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，374.2240(M+H)+。
实施例232
6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺
a)6-溴-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺
可以使用6-溴-2-吡啶甲酸(CAN21190-87-4)和环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲胺(其可以例如以类似于(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例38e)的方式制备)作为原料，类似于实施例]制备标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)97％，337.0289(M+H)+。
b)6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺
可以使用6-溴-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺(实施例232a)和B-(3-氯-4-氟苯基)-硼酸(CAN144432-85-9)作为原料，类似于实施例177b制备标题化合物，MS(EI)：m／e＝387.1[M+H]+。
实施例233
2-{[5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-羰基]-氨基)-2-乙基-丁酸甲酯
使用5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例166b) 和2-氨基-2-乙基丁酸甲酯盐酸盐(CAN92398-54-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝391.3[M+H]+。
实施例234
6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺
a)6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-甲酸甲酯
以类似于在实施例32a)中所述的程序，使用5-溴-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(实施例9d)和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷，草酸盐(CAN1359655-43-8)作为原料合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝305.0[M+H]+。
b)6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-甲酸
以类似于在实施例125b)中所述的程序，使用6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-甲酸甲酯作为原料合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝289.0[M-H]-。
c)6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺
使用6-(环丙基甲氧基)-5-(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)吡啶甲酸和(2S)-2-氨基-N，4，4-三甲基-戊酰胺(CAN1160161-70-5)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝431.1[M+H]+。
实施例235
6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用6-(环丙基甲氧基)-5-(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)吡啶甲酸(实施例234b)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝414.1[M+H]+。
实施例236
6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺
使用6-(环丙基甲氧基)-5-(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)吡啶甲酸(实施例234b)和环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲胺(其可以例如以类似于(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例38e)的方式制备)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝426.0[M+H]+。
实施例237
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和(R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙胺(CAN1212813-98-3)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝443.1[M+H]+。
实施例238
2-乙基-2-{[6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酸甲酯
使用6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(实施例230b)和2-氨基-2-乙基丁酸甲酯盐酸盐(CAN92398-54-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝433.5[M+H]+。
实施例239
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲酯
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和3-甲基-L-缬氨酸甲酯盐酸盐(1：1)(CAN63038-27-7)作为原料，类似于实施例1 合成标题化合物，MS(ESI)361.3(M+H)+。
实施例240
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和α-(三氟甲基)-2-吡啶甲胺(CAN503173-14-6)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。通过在ReprosilChiral NR上使用庚烷／20％乙醇作为洗脱剂的手性色谱将产物分离。将(S)-(-)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，392.1950(M+H)+；
实施例241
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-1-(5-甲基-[1，2，4I噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和α，5-二甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153834-40-2)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在Chiralpak AD上使用庚烷／20％乙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(-)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)98.1％，343.1767(M+H)+，
实施例242
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-3-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和5-甲基-α-(2-甲基丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1155538-06-9)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在Chiralpak AD上使用庚烷／8％乙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(+)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，385.2234(M+H)+，
实施例243
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-3-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和5-甲基-α-(2-甲基丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1155538-06-9)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在Chiralpak AD上使用庚烷／8％乙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(-)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，385.2234(M+H)+，
实施例244
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丙基]-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和α-乙基-5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺盐酸盐(1：1)(CAN111997-68-3)作为原料，类 似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在Chiralpak AD上使用庚烷／8％乙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(+)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)98.5％，357.1925(M+H)+，
实施例245
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丙基]-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和α-乙基-5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺盐酸盐(1：1)(CAN111997-68-3)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在ChiralpakAD上使用庚烷／8％乙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(-)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，357.1913(M+H)+，
实施例246
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-氰基-甲基-甲基)-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和2-氨基-丙腈一盐酸盐(CAN2134-48-7)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在ReprosilChiral NR上使用庚烷／15％乙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(-)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，286.1552(M+H)+，
实施例247
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-1-氰基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和2-氨基-4-甲基-戊烷腈(CAN65451-12-9)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在Reprosil Chiral NR上使用庚烷／15％乙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(-)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，328.2026(M+H)+，
实施例248
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((+)-氰基-环丙基-甲基)-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和α-氨基-环丙烷乙腈(CAN149357-92-6)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。通过在Reprosil ChiralNR上使用庚烷／20％乙醇作为洗脱剂的手性色谱将产物分离。将(+)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，312.1706(M+H)+，
实施例249
2-[(6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯
使用6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(实施例113d)和2-氨基-2-乙基丁酸甲酯盐酸盐(CAN92398-54-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝389.0[M+H]+。
实施例250
5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)2-(5-环丙基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸
将2-(5-环丙基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸甲酯(60mg，154μmol，实施例233)和氢氧化锂水合物(7.74mg，184μmol)溶解在THF(600μL)和水(150μL)的混合物中。将反应混合物在环境温度搅拌48h。加入另外的氢氧化钠(24.6mg，614μmo1)并继续在70℃搅拌另外3天。将混合物倾倒在冰水／盐水／IN HCl(25mL)上并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的萃取物用冰水／盐水(25mL)洗涤并用Na2SO4干燥。在真空中浓缩，提供标题化合物(49mg，85％)，为淡黄色蜡状固体。MS：375.3[M-H]-。
b)5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
使用2-(5-环丙基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸和甲胺盐酸盐作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝390.3[M+H]+。
实施例251
2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和2-氨基-2-乙基-丁酸乙酯盐酸盐(1：1)(CAN70974-26-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，361.2120(M+H)+。
实施例252
2-[(6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸
a)2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸乙酯
使用6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(实施例113d)和2-氨基-2-乙基丁酸乙酯盐酸盐(CAN1135219-29-2)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝403.4[M+H]+。
b)2-[(6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸
将2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸乙酯(62mg，154μmol)溶解在1M氢氧化钠水溶液(616μL，616μmol)，THF(600μL)和MeOH(600μL)的混合物中。将混合物在60℃搅拌3天，倾倒在冰水／盐水／iN HCl(20mL)上并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的萃取物用冰水／盐水(20mL)洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂在真空中除去，得到标题化合物(58mg，定量.)，为淡黄色固体。MS：373.1[M-H]-。
实施例253
6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)2-乙基-2-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)丁酸
以类似于在实施例252b)中所述的程序，使用2-乙基-2-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)丁酸甲酯(实施例238)作为原料合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝417.0[M-H]-。
b)6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
使用2-乙基-2-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)丁酸和甲胺盐酸盐作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝432.3[M+H]+。
实施例254
2-乙基-2-{[6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基]-氨基)-丁酸乙酯
a)6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸
以类似于实施例230b)中所述的程序，使用6-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸和(四氢呋喃-2-基)甲醇(CAN97-99-4)作为原料制备标题化合物。MS：290.0[M-H]-。
b)2-乙基-2-{[6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酸乙酯
使用64(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸和2-氨基-2-乙基丁酸乙酯盐酸盐(CAN1135219-29-2)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝4334[M+H]+。
实施例255
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(二甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基乙酰胺盐酸盐(CAN1214036-19-7)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝445.1[M+H]+。
实施例256
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和(S)-2-氨基-3-环丙基-N，N-二甲基丙酰胺盐酸盐(实施例222b)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝423.0[M+H]+。
实施例257
2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸乙酯
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和2-氨基-2-乙基丁酸乙酯盐酸盐(CAN1135219-29-2)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝375.0[M+H]+。
实施例258
(S)-3-环丙基-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(αS)-α-氨基-环丙烷丙酸甲酯盐酸盐(1：1)(CAN206438-31-5)作为原料，类似于 实施例1合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，359.153(M+H)+。
实施例259
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸
以类似于在实施例252b)中所述的程序，使用2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸甲酯(实施例249)作为原料合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝373.1[M-H]-。
b)6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
使用2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸和甲胺盐酸盐作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝388.0[M+H]+。
实施例260
6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[(-)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺
标题化合物通过外消旋体(实施例232)在Reprosil Chiral NR上使用庚 烷／30％2-丙醇作为洗脱剂的手性色谱而分离。将(-)-对映异构体分离；MS(EI)387.4(M+H)+。
实施例261
6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[(+)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺
标题化合物通过外消旋体(实施例232)在Reprosil Chiral NR上使用庚烷／30％2-丙醇作为洗脱剂的手性色谱而分离。将(-)-对映异构体分离；MS(EI)387.3(M+H)+。
实施例262
6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-1--乙基-丙基)-酰胺
使用2-乙基-2-(6-((四氢-2H-[吡喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)丁酸(实施例253a)和二甲胺盐酸盐作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝463.4[M+NH4]+。
实施例263
2-{[6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸乙酯
使用6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例234b)和2-氨基-2-乙基丁酸乙酯盐酸盐(CAN1135219-29-2)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝432.3[M+H]+。
实施例264
6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-1-乙基-丙基)-酰胺
使用2-乙基-2-(6-((四氢-2H-[吡喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)丁酸(实施例253a)和二甲胺盐酸盐作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝432.1[M+H]+。
实施例265
2-[(5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸乙酯
使用5-溴-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例9d)和2-氨基-2-乙基丁酸乙酯盐酸盐(CAN1135219-29-2)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝415.0[M+H]+。
实施例266
2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基)-2-乙基-丁酸乙酯
以类似于在实施例69a中所述的程序，使用2-(5-溴-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸乙酯(实施例265)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN288315-03-7)作为原料合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝426.0[M+H]+。
实施例267
6-(4-氯-3-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)6-溴-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
可以使用6-溴-2-吡啶甲酸(CAN21190-87-4)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺盐酸盐(1：1)(CAN1240526-27-5)作为原料，类似于实施例1制备标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)85％，325.0293(M+H)+。
b)6-(4-氯-3-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
可以使用6-溴-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例267a)和B-(4-氯-3-氟苯基)-硼酸(CAN137504-86-0)作为原料，类似于实施例177b制备标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，375.1017(M+H)+。
实施例268
6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用6-溴-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例267a)和B-(3-氯-4-氟苯基)-硼酸(CAN144432-85-9)作为原料，类似于实施例267b合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)91％，375.1018(M+H)+。
实施例269
2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸甲酯
在以类似于实施例1中所述的程序将作为原料的6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和2-氨基-2-乙基丁酸甲酯盐酸盐(CAN92398-54-4)结合的反应中，以小于1％收率将标题化合物分离。发明人认为6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸被少量6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸污染；MS(EI)：m／e＝426.0[M+H]+。
实施例270
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸甲酯
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和L-亮氨酸甲酯盐酸盐(1：1)(CAN7517-19-3)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，361.2120(M+H)+。
实施例271
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和2-氨基-4-甲基戊烷腈盐酸盐(CAN72177-82-3)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝379.1[M+H]+。
实施例272
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[3-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和5-甲基-α-(2-甲基丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1155538-06-9)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝436.0[M+H]+。
实施例273
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和2-氨基-2，4-二甲基戊-1-醇(CAN13893-55-5)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝398.1[M+H]+。
实施例274
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺
a)2-(5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸
以类似于在实施例252b)中所述的程序，使用2-(5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸乙酯(实施例257)作为原料合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝347.1[M+H]+。
b)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺
使用2-(5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸和氮杂 环丁烷(CAN503-29-7)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝386.0[M+H]+。
实施例275
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-乙基-1-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺
使用2-(5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸(实施例274a)和2-甲氧基乙胺(CAN109-85-3)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝404.4[M+H]+。
实施例276
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-乙基-1-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-丙基]-酰胺
使用2-(5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸(实施例274a)和N-甲基乙胺(CAN624-78-2)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝388.0[M+H]+。
实施例277
6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
a)6-(4-氟苄基)吡啶甲酸
将6-(4-氟苄基)吡啶甲腈(24mg，113μmol；CAN1237431-32-1)和粉末氢氧化钠(18.1mg，452μmol)溶解在水(3mL)中。将反应混合物加热至90℃历时2.5h。加入另外的粉末氢氧化钠(18.1mg，452μmol)并继续加热另外2.5h。将反应混合物倾倒在25mL冰／0.1N HCl上并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用冰水／盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(21mg，80％)，为淡黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤中。MS(EI)：m／e＝230.1[M-H]-。
b)6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用6-(4-氟苄基)吡啶甲酸和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝344.0[M+H]+。
实施例278
6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
使用6-(4-氟苄基)吡啶甲酸(实施例277a)和(R)-2，2，2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(CAN1228565-87-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝390.1[M+H]+。
实施例279
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(2S)-2-氨基-2，3-二甲基-1-丁醇(CAN956102-64-0)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，333.2175(M+H)+。
实施例280
5-溴-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
a)5-溴-6-氯吡啶甲酸
在500ml双颈圆底烧瓶中，将3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(CAN185017-72-5)(4.0g，19.4mmol)悬浮在H2O(160ml)中，得到无色悬浮液。在搅拌下，加入十二烷基硫酸钠(64mg，222μmol)和KMnO4(9.19g，58.1mmol)。将反应混合物在100℃搅拌18h。然后将反应冷却至RT并在冰浴冷却下滴加100ml NaHSO3-溶液(40％)(脱色)。形成白色沉淀并将混合物搅拌另外30min。将反应混合物用120ml2N-HCl酸化接着用乙酸乙酯(2x200ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，滤出并在真空中浓缩，得到白色固体，该白色固体含有原料和产物的混合物。将固体溶解在50ml TBME／THF9：1中并在搅拌下加入15ml2N-NaOH，其形成悬浮液。然后将悬浮液用100ml水萃取。将水-层用50ml TBME洗涤。将水-层用20ml2N-HCl酸化，然后将其用混合物TBME／THF9：1(2x50ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，滤出并在真空中浓缩至干，得到标题化合物(1.8g，39％)，为白色固体；MS(LC／MS)：235.9[M-H]+。
b)5-溴-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸
在氩气下向5-溴-6-氯吡啶甲酸(实施例280a)(0.75g，3.17mmol)在干燥DMF(18ml)中的溶液中加入(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲醇(389mg，3.81mmol)并将NaH(279mg，6.98mmo1)分份加入。将反应混合物在室温搅拌20min直至气体释放停止。然后将反应混合物在110℃搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将溶液倾倒入有10ml的1.0MHCl水溶液的分液漏斗中。在萃取后，将有机相收集并将水相用乙酸乙酯反萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥并在真空中蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(260mg，27％)，MS(EI)：m／e＝302.0[M+H]+。
c)5-溴-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
向5-溴-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例280b)(30mg，100μmol)在干燥DMF(1ml)中的溶液中加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓(29.1mg，105μmol)和Hunig′s碱(52.4uL，300umol)。将反应在室温搅拌30min，接着添加αα，αα-二甲基-2-噻唑甲胺(实施例12c)(14.2mg，100μmol)。将反应在室温搅拌过夜并通过LC-MS监控。当反应完成时，不经任何处理程序直接通过制备型HPLC完成纯化，得到标题化合物(9.8mg，23％)。MS(EI)：m／e＝425.9[M+H]+。
实施例281
5-溴-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
a)2-甲基-丙-2-亚磺酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
在-78℃将正-丁基锂在己烷(1.6M，2.5mL，3.99mmol)中的溶液滴加到噻唑(364mg，4.23mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃搅拌30min，之后在-78℃滴加2-甲基-正-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙-2-亚磺酰胺(CAN1158098-73-7)(500mg，2.85mmol)在四氢呋喃(3.5mL)中的溶液。将反应溶液在-78℃搅拌另外的30min，之后升温至22℃，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭。然后将粗反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将水层进一步用乙酸乙酯萃取并将有机层合并。将合并的层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并将洗涤溶液用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物通过急骤-柱色谱(40％乙酸乙酯-己烷，渐变为100％乙酸乙酯，然后用10％甲醇-二氯甲烷冲洗)纯化，得到标题化合物(495mg，67％)。MS(EI)：m／e＝261.0[M+H]+。
b)3-(噻唑-2-基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐
在0℃将在二噁烷中的4.0M盐酸溶液(117μL，467μmol)加入到2-甲基-丙-2-亚磺酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺(实施例281a)(81mg，311μmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌5min，之后将溶剂在减压下除去。将所得白色固体用二乙醚研磨并滤出。将固体进一步用二乙醚洗涤并在高真空下干燥，得到标题化合物(42mg，70％)，为白色固体，MS(EI)：m／e＝157.1[M+H]+。
c)5-溴-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
类似于实施例280c并使用5-溴-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例280b)和3-(噻唑-2-基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(实施例281b)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝440.4[M+H]+。
实施例282
5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
a)5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
在25mL圆底烧瓶中，将5-溴-6-氯吡啶甲酸(433mg，1.83mmol)和粉末氢氧化钾(411mg，7.32mmol)与DMSO(1.9ml)合并，得到无色溶液，将其在室温搅拌15min。加入2，2，2-三氟乙醇(275mg，198μl，2.75mmol，Eq：1.5)。将反应混合物在环境温度搅拌24h。由于反应完成，加入0.75额外当量的2，2，2-三氟乙醇并将反应在环境温度搅拌48h。将反应混合物倾倒在1M HCl／冰水(1x20mL)上，用iPrOAc(2x25mL)萃取。将有机层用Na2S04干燥并过滤，在减压下除去，在从CH2Cl2和庚烷重结晶后得到标题化合物，为白色固体(409mg，1.36mmol，74.4％收率)，MS(EI)：m／e＝299.9[M+H]+。
b)5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例282a)和3-(噻唑-2-基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(实施例281b)作为原料，类似于实施例280c合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝438.0[M+H]+。
实施例283
5-溴-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例282a)和2，2，2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙胺(CAN35272-15-2)作为原料，类似于实施例280c合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝460.4[M+H]+。
实施例284
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-1-乙基-丙基]-酰胺
使用2-(5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸(实施例274a)和环丙基甲胺(CAN2516-47-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝400.1[M+H]+。
实施例285
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和α，α-二甲基-2-吡啶甲胺(CAN52568-28-2)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，352.2021(M+H)+。
实施例286
6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺
使用6-(4-氟苄基)吡啶甲酸(实施例277a)和(2S)-2-氨基-N，4，4-三甲基-戊酰胺(CAN1160161-70-5)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝372.0[M+H]+。
实施例287
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺
使用2-(5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸(实施例274a)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN288315-03-7)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝422.0[M+H]+。
实施例288
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
a)5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
使用5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例282a)和αα，αα-一甲基-2-噻唑甲胺(实施例12c)作为原料，类似于实施例280c合成标题化合物， MS(EI)：m／e＝424.3[M+H]+。
b)5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
向5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺(实施例288a)(63.6mg，150μmol)在干燥甲苯(1ml)中的溶液加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(21.4mg，165μmol)，BINAP(9.34mg，15.0μmol)，Pd(OAc)2(3.37mg，15.0μmol)和Cs2CO3(122mg，375μmol)。将反应在120℃搅拌过夜并通过LC-MS控制。蒸发挥发物，将残余物再溶解在DMF中并直接通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(21mg，48umol，32％)，MS(EI)：m／e＝437.4[M+H]+。
实施例289
2-[(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸乙酯
以类似于在实施例32a中所述的程序，使用2-[(5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸乙酯(实施例265)和吡咯烷(CAN123-75-1)作为原料合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝404.4[M+H]+。
实施例290
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施 例69b)和4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(CAN1228838-07-0)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝381.3[M+H]+。
实施例291
2-[(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸
类似于在实施例252b中所述的程序，将2-[(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸乙酯(实施例289)用氢氧化钠处理，得到标题化合物，为无色油状物。MS：376.3[M+H]+。
实施例292
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1，1-二氧代-四氢1λ6-噻吩-3-基)-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和1，1-二氧四氢噻吩-3-基胺(CAN6338-70-1)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝402.1[M+H]+。
实施例293
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸N′-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰肼
将6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸(10mg，35.2μmol，实施例69b)，3-硫烷基肼盐酸盐(6.34mg，42.2μmol；CAN1004-15-5)，1-羟基苯并三唑水合物(10.8mg，70.4μmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.1mg，70.4μmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(18.2mg，24.6μL，141μmol)溶解在DMF(100μL)中。将反应混合物在环境温度搅拌1天，倾倒在1M HCl／冰水(20mL)上并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的萃取物用冰水(2x25mL)洗涤，用Na2SO4干燥并将溶剂在减压下除去，得到23mg的粗产物，将其通过制备型TLC(硅胶，1.0mm，庚烷／EtOAc2：1，用EtOAc洗脱)纯化，得到标题化合物(5mg，34％)，为无色油状物。MS(EI)：m／e＝417.3[M+H]+。
实施例294
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和α，α，5-三甲基-2-噻唑甲胺(CAN1155530-59-8)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)97％，372.1742(M+H)+。
实施例295
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
使用5-溴-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺(实施例281c)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐作为原料，类似于实施例288b合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝439.3[M+H]+。
实施例296
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(5-氨基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺
a)[1-(5-氨基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向[1-(N-羟基氨基甲酰基(carbamidoyl))-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(CAN1251430-04-2，5.9g，27.2mmol)在DMF(11.8mL)中的无色溶液中并在惰性气体气氛中在搅拌下加入1-哌啶甲腈(CAN1530-87-6)(3.29g，3.46mL，29.9mmol)。将反应混合物在130℃加热并搅拌2.5小时。在冷却至室温后加入冰-水(400mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x200mL)萃取，将有机相用冰水(200mL)洗涤，合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上用乙酸乙酯／正-庚烷的混合物作为洗脱剂的色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(5.0g，76％)；LC-MS(UV峰面积／ESI)83％，243.1453(M+H)+。
b)3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-[1，2，4]噁二唑-5-基胺盐酸盐(1：1)
向[1-(5-氨基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.6g，6.6mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入在二噁烷中的HCl(4M，6.6ml，26.4mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且通过施加高真空在40℃干燥4小时，得到标题化合物，为灰白色固体(1.2g，定量)；LC-MS(UV峰面积／ESI)99.9％，143.0927(M+H)+。c)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(5-氨基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-[1，2，4]噁二唑-5-基胺盐酸盐(1：1)(实施例296b)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)98％，358.1879(M+H)+。
实施例297
6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)5-溴-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸
将5-溴-6-氯-2-吡啶甲酸(CAN959958-25-9；0.6g，2.54mmol)和叔丁醇钾(712mg，6.34mmol)与DMF(30mL)和THF(10mL)合并，得到黄色悬浮液。向该悬浮液加入2，2，3，3，3-五氟-1-丙醇(CAN422-05-9；3.01g，2ml，20.1mmol)并将混合物加热至140℃历时20小时。在冷却后将混合物倾倒入乙酸乙酯(75mL)中并将合并的混合物用冷1M HCl(1x10mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，20g，0％至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化并通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(0.176g20％)，为 灰白色固体；MS(EI)350.1(M+H)+。
b)6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸和5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸
将乙酸钯(II)(2.44mg，10.9μmol)，丁基双(三环[3.3.1.产7]癸-1-基)-膦，(5.8mg，16.3μmol)，(T-4)-环丙基三氟-硼酸盐(1-)钾(1：1)(80mg，543μmol)和碳酸铯(531mg，1.63mmol)合并，得到白色固体。通过隔膜盖向该固体加入5-溴-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(190mg，543μmol)在甲苯(4.8mL)和水(532μl)中的溶液(排空并用氩气冲扫)。将反应混合物加热至120℃并搅拌20小时。在冷却至环境温度后将反应混合物用水(20mL)稀释，倾倒在冰-水／盐水／1N HCl(200mL)的混合物上并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将有机相用200mL冰水／盐水洗涤，合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到黄色油状物。将粗物质通过急骤色谱(硅胶，20g，乙酸乙酯)纯化，得到195mg的两种产物的1／1混合物，为黄色固体，将其不经进一步纯化地使用。
c)6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
使用6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸和5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸的混合物(实施例297b)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，将产物通过制备型HPLC分离；LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，398.1488(M+H)+。
实施例298
5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
使用6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸和5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸的混合物(实施例297b)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，将产物通过制备型HPLC分离；LC-MS(UV峰面积／ESI)97％，438.1810(M+H)+。
实施例299
5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺
使用6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸和5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸的混合物(实施例297b)和(2S)-2-氨基-N，4，4-三甲基-戊酰胺(CAN1160161-70-5)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，将产物通过制备型HPLC分离；LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，452.1962(M+H)+。
实施例300
5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸和5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸的混合物(实施例297b)和(S)-2-环丙基-1-5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例38e)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，将产物通过制备型HPLC分离；LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，461.1607(M+H)+。
实施例301
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺
a)5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
在150ml圆底烧瓶中，将Pd(OAc)2(15.7mg，70.0μmol)，丁基-1-金刚烷基膦(37.6mg，105μmol)，环丙基三氟硼酸钾(523mg，3.53mmol)，碳酸铯(3.42g，10.5mmol)和5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(实施例282a)(1.05g，3.5mmol)合并。将烧瓶在真空中排空并用氩气冲扫三次，接着通过隔膜盖加入甲苯(25ml)／H2O(3ml)的混合物。将反应混合物加热至120℃，搅拌20h，然后冷却至环境温度。在真空中蒸发挥发物并将残余物再溶解在乙酸乙酯中并用1M HCl(12.5ml)萃取。将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱(硅胶，50g，0％至5％MeOH在中的DCM)纯化，得到标题化合物(530mg，58％)。MS(EI)：m／e＝262.2[M+H]+。
b)5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺
使用5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例301a)和 (S)-2-氨基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐(CAN60079-51-8)作为原料，类似于实施例280c合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝394.1[M+H]+。
实施例302
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
使用5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例301a)和2，2，2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙胺(CAN35272-15-2)作为原料，类似于实施例280c合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝420.1[M+H]+。
实施例303
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例301a)和L-亮氨醇(CAN17016-87-4)作为原料，类似于实施例280c合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝361.3[M+H]+。
实施例304
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
使用5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例301a)和3-(噻唑-2-基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(实施例281b)作为原料，类似于实施例280c合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝400.1[M+H]+。
实施例305
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
使用5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例301a)和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺(实施例12c)作为原料，类似于实施例280c合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝386.3[M+H]+。
实施例306
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺
a)(E)-N-(2，2-二甲基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
在氩气氛下向新戊醛(2g，2.56ml，23.2mmol)在干燥二氯甲烷(150mL) 中的溶液中，加入2-甲基丙-2-亚磺酰胺(3.38g，27.9mmol)和乙醇钛(IV)(6.36g，5.84ml，27.9mmol)，得到无色溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，并在仍搅拌反应的同时通过缓慢加入水猝灭直至形成沉淀。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液用水萃取，将有机相收集，用Na2SO4干燥并在真空中蒸发，得到标题化合物(3.6gr，82％)，为粗油状物。将该粗油状物不经任何进一步纯化地用于下一步骤，MS(EI)：m／e＝190.3[M+H]+。
b)N-(2，2-二甲基-1-(噻唑-2-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
在氩气下在-73℃向噻唑(247mg，206μl，2.91mmol)在10mL干燥THF中的溶液中，缓慢加入1.6M BuLi在己烷中溶液(1.82ml，2.91mmol)。将所得反应混合物在-75℃搅拌30min并加入(E)-N-(2，2-二甲基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(实施例306a)(500mg，2.64mmol)在5mL干燥THF中的溶液。将反应混合物在-75℃搅拌30min，然后将冷却浴除去并将反应在室温搅拌1h。通过加入几滴水将反应猝灭，将反应混合物倾倒入乙酸乙酯中，然后将溶液用NaHCO31M水溶液萃取。将有机相收集，用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到标题化合物(666mg，92％)，为粗制的深橙色油状物。将该粗制的深橙色油状物不经任何进一步纯化地使用，MS(EI)：m／e＝275.2[M+H]+。
c)5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺
向N-(2，2-二甲基-1-(噻唑-2-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(实施例306c)(666mg，2.43mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中，加入在二噁烷中的4.OM HCl溶液(3.03ml，12.1mmol)，得到淡红色溶液。将反应混合物在室温搅拌1h，然后将反应蒸发至干。将粗固体在二乙醚中研磨，滤出并在高真空下干燥，得到标题化合物(346mg，69％)，为灰白色固体，将其用于类似于实施例280c那样并且使用5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例301a)作为原料合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝414.3 [M+H]+。
实施例307
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺
a)2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸
以类似于在实施例252b)中所述的程序，将2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸乙酯(实施例266)用氢氧化钠处理，得到标题化合物，为无色油状物。MS：396.2[M-H]-。
b)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺
以类似于在实施例293中所述的程序，将2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸和3，3-二氟氮杂环丁烷(CAN679431-52-8)缩合成标题产物。MS(EI)：m／e＝471.4[M-H]-。
实施例308
6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸N′-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰肼
以类似于在实施例293中所述的程序，将6-(4-氟苄基)吡啶甲酸(实施例277a)和3-硫烷基肼盐酸盐(CAN1004-15-5)缩合成标题产物。MS(EI)：m／e＝364.1[M+H]+。
实施例309
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(3-氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-酰胺
a)[1-(3-氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-甲基-丙氨酸(CAN30992-29-1；1.0g，4.92mmol)在DMF(24mL)中的无色溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸盐(3.07g，5.9mmol)和DIEA(1.72mL，4.9mmol)，并将所得浅黄色溶液在氩气下在室温搅拌30分钟。在氩气下将该混合物在40分钟内滴加至羟基胍硫酸盐一水合物(3.93g，14.8mmol)，DIEA(2.6mL，7.4mmol)，和分子筛(2g)在DMF(35mL)中的悬浮液中，温度不超过25℃。一旦加入完成就加入另2g的分子筛并将反应混合物(浅黄色悬浮液)在氩气下在室温搅拌1.5小时，然后在130℃搅拌20小时。在冷却至室温后将混合物通过过滤。将滤液在真空(HV泵)中浓缩并将残余物与2-甲氧基-2-甲基丙烷(40mL)和1N NaOH(40mL)剧烈搅拌20h。分离各相；将水相用2-甲氧基-2-甲基丙烷(2x10mL)洗涤。将合并的有机萃取物用水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，50g，在己烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(106mg，8.9％)，将其不经进一步纯化地使用。
b)5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基胺盐酸盐(1：1)
向[1-(3-氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.41mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中，加入在二噁烷中的HCl(4M，0.41ml，1.65mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩并通过施加高真空在40℃干燥4小时，得到标题化合物，为白色固体(75mg，定量)；LC-MS(UV峰面积／ESI)nd，143.0928(M+H)+。c)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(3-氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基胺盐酸盐(1：1)(实施例309b)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，358.1872(M+H)+。
实施例310
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺
a)(S)-2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酸甲酯
使用6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸(实施例69b)和(S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸甲酯盐酸盐(CAN63038-27-7)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝412.3[M+H]+。
b)(S)-2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酸
以类似于在实施例5c)中所述的程序，将(S)-2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酸甲酯用氢氧化锂皂化，获得标题化合物。MS(EI)：m／e＝396.1[M-H]-。
c)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺
使用(S)-2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酸和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN288315-03-7))作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝473.0[M+H]+。
实施例311
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
a)(S)-2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-4-甲基戊酸乙酯
使用6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸(实施例69b)和(S)-2-氨基-4-甲基戊酸乙酯盐酸盐(CAN2743-40-0)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝426.3[M+H]+。
b)(S)-2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-4-甲基戊酸
以类似于在实施例5c)中所述的程序，将(S)-2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-4-甲基戊酸乙酯用氢氧化锂皂化，获得标题化合物。MS(EI)：m／e＝396.3[M-H]-。
c)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺
使用(S)-2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-4-甲基戊酸和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN288315-03-7)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝473.3[M+H]+。
实施例312
2-[(6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸乙酯
以类似于在实施例293中所述的程序，将6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(实施例113d)和2-氨基-2-乙基丁酸乙酯盐酸盐(CAN1]35219-29-2)缩合成标题产物。MS(EI)：m／e＝403.4[M+H]+。
实施例313
5-环丙基-64(R)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)5-环丙基-6-((R)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-吡啶-2-甲酸
将6-氯-5-环丙基-2-吡啶甲酸(CAN1211530-95-8；100mg，506μmol)，(R)-4，4，4-三氟丁-1，3-二醇(219mg，1.52mmol)和叔丁醇钾(114mg，1.01 mmol)与DMF(2mL)合并，得到白色悬浮液。将反应混合物加热至140℃并搅拌20h。在冷却后将混合物倾倒入冷1M HCl(15mL)中并用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。将相合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(12mg，7.8％)和其区域异构体；MS(EI)304.2(M+H)+。
b)5-环丙基-6-((R)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
使用5-环丙基-6-((R)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例313a)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物；MS(EI)432.4(M+H)+。
实施例314
5-环丙基-6-((R)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)5-环丙基-6-((R)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-吡啶-2-甲酸
将6-氯-5-环丙基-2-吡啶甲酸(CAN1211530-95-8；100mg，506μmol)，(R)-4，4，4-三氟丁-1，3-二醇(219mg，1.52mmol)和叔丁醇钾(114mg，1.01mmol)与DMF(2mL)合并，得到白色悬浮液。将反应混合物加热至140℃并搅拌20h。在冷却后将混合物倾倒入冷1M HCl(15mL)中并用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。将相合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(8mg，5.2％)和其区域异构体；MS(EI)304.2(M+H)+。
b)5-环丙基-6-((R)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
使用5-环丙基-6-((R)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例314a)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物；MS(EI)432.4(M+H)+。
实施例315
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-吡啶-2-基-丁基)-酰胺
以类似于在实施例293中所述的程序，将6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸(实施例69b)和3-甲基-1-(吡啶-2-基)丁-1-胺(CAN825647-69-6)缩合成标题产物。MS(EI)：m／e＝431.4[M+H]+。
实施例316
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺
以类似于在实施例293中所述的程序，将2-[(6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸(实施例252b)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN288315-03-7)缩合成标题产物。MS(EI)：m／e＝450.0[M+H]+。
实施例317
6-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
a)6-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶甲酸甲酯
将(6-溴吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲醇(1g，3.54mmol；CAN875562-77-9)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(174mg，0.06当量；CAN95464-05-4)和三乙胺(464mg，639μL，4.6mmol)在甲醇(10mL)中的悬浮液在高压釜中在70巴一氧化碳压力下在110℃振荡18h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱(硅胶，70g，20％至60％的在庚烷中的EtOAc)纯化，得到标题化合物(853mg，92％)，为浅黄色油状物。MS(EI)：m／e＝262.0[M+H]+。
b)6-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶甲酸
以类似于在实施例5c)中所述的程序，将6-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶甲酸甲酯用氢氧化锂皂化，获得标题化合物。MS(EI)：m／e＝246.1[M-H]-。
c)6-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用6-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶甲酸和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝360.1[M+H]+。
实施例318
6-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-2-甲酸[(S)-3-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺
使用6-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶甲酸和(S)-5-甲基-α-(2-甲基丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲胺盐酸盐(其由(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲基戊酸(CAN13139-15-6)类似于实施例38a至e中所述的程序制备)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝399.2[M+H]+。
实施例319
5-环丙基-6-((S)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)5-环丙基-6-((S)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-吡啶-2-甲酸
将6-氯-5-环丙基-2-吡啶甲酸(CAN1211530-95-8；180mg，901μmol)，(S)-4，4，4-三氟丁-1，3-二醇(394mg，2.73mmol)和叔丁醇钾(307mg，2.73mmol)与DMF(3mL)合并，得到白色悬浮液。将反应混合物加热至140℃并搅拌48h。在冷却后将混合物倾倒入冷1M HCl(15mL)中并用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。将相合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(15mg，5.4％)和其区域异构体；MS(EI)304.2(M+H)+。
b)5-环丙基-6-((S)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
使用5-环丙基-6-((S)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例319a)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物；MS(EI)432.4(M+H)+。
实施例320
5-环丙基-6-((S)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)5-环丙基-6-((S)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-吡啶-2-甲酸
将6-氯-5-环丙基-2-吡啶甲酸(CAN1211530-95-8；180mg，901μmol)，(S)-4，4，4-三氟丁-1，3-二醇(394mg，2.73mmol)和叔丁醇钾(307mg，2.73mmol)与DMF(3mL)合并，得到白色悬浮液。将反应混合物加热至140℃并搅拌48h。在冷却后将混合物倾倒入冷1M HCl(15mL)中并用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。将相合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(23mg，8.3％)和其区域异构体；MS(EI)304.2(M+H)+。
b)5-环丙基-6-((S)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
使用5-环丙基-6-((S)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例320a)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物；MS(EI)432.4(M+H)+。
实施例321
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺
a)3-甲基-1-(哒嗪-3-基)丁-1-胺
将3-甲基-1-(哒嗪-3-基)丁-1-酮(0.85g，5.2mmol；CAN138835-88-8)，氰基硼氢化钠(1.2g，19.2mmol)和乙酸铵(1.28g，16.6mmol)在甲醇(11.1mL)中的悬浮液在70℃加热12h。将溶剂在减压下除去并将残余的油状物在EtOAc和1M HCl水溶液之间分配。将水层用10％NaOH水溶液碱化并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤和蒸发提供标题化合物(233mg，27％)，为褐色油状物，其纯度足以用于下一步骤中。MS(EI)：m／e＝166.2[M+H]+。
b)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺
类似于在实施例293中所述的程序，将6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸(实施例69b)和3-甲基-1-(哒嗪-3-基)丁-1-胺缩合成标题产物。MS(EI)：m／e＝432.4[M+H]+。
实施例322
6-环丙基甲氧基-5-(3-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例9d)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(实施例33d)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物；MS(EI)455.1(M+H)+。
b)6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
将5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺(150mg，380μmol)溶解在甲苯(6.0mL)中，得到无色溶液。将该溶液在氩气流下脱气5分钟。将碳酸铯(371mg，1.14mmol)，Pd2(dba)3CHCl3(39.3mg，38.0μmol)，[rac]-BINAP(47.3mg，75.9μmol)和3-氮杂环丁醇盐酸盐(1：1)(CAN18621-18-6；49.9mg，455μmol)加入并将混合物在微波炉中加热至100℃历时18小时。在冷却至室温后将混合物用乙酸乙酯(5mL)和水(3mL)稀释，通过过滤并将滤垫用水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)洗涤。分离各相并将水相用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过急骤色谱(硅胶，20g，0％至100％的在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(80mg，54％)，为黄色固体；NMR相符。
c)6-环丙基甲氧基-5-(3-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
在搅拌下向草酰氯(14.4mg，9.94μl，114μmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中，加入在-60℃的在二氯甲烷(0.5mL)中的DMSO(17.7mg，16.1μl，227μmol)。将混合物在-60℃至-50℃搅拌15分钟。在-50℃在2分钟期间加入6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺(40mg，103μmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。继续在-60℃至-50℃搅拌1小时。之后加入三乙胺(52.2mg，72.0μl，516μmol)并使反应混合物缓慢升温至室温并在室温搅拌另16小时。加入水(10mL)并将混合物用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过急骤色谱(硅胶，5g，0％至100％的在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(34mg，85％)，为灰白色固体；LC-MS(UV峰面积／ESI)92％，386.1820(M+H)+。
实施例323
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和α-环丙基-α，5-二甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1155536-64-3)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在Lux5u Amylose-2上使用庚烷／15％2-丙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(+)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，383.2090(M+H)+，
实施例324
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和α-环丙基-α，5-二甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1155536-64-3)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在Lux5u Amylose-2上使用庚烷/15％2-丙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(-)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，383.2082(M+H)+，
实施例325
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-吡啶-3-基-丁基)-酰胺
以类似于在实施例293中所述的程序，将6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸(实施例69b)和3-甲基-1-(吡啶-3-基)丁-1-胺(CAN938459-12-2)缩合成标题产物。MS(EI)：m/e＝431.5[M+H]+。
实施例326
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
使用5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸(实施例155g)和(S)-2-氨基-3-环丙基丙酰胺盐酸盐(实施例97a)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m/e＝382.1[M+H]+。
实施例327
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸(实施例155g)和(S)-2-环丙基-1-5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例38e)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝421.1[M+H]+。
实施例328
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(αS)-α-氨基-4-氟-苯乙酰胺(CAN785041-04-5)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，384.1716(M+H)+。
实施例329
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氯-苯基)-甲基]-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(αS)-α-氨基-4-氯-苯乙酰胺(CAN488836-04-0)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积／ESI)95％，400.1434(M+H)+。
实施例330
6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
a)6-(异丁基磺酰基)吡啶甲腈
将6-(异丁基硫代)吡啶甲腈(109mg，567μmol；CAN1342094-07-8)和3-氯过氧苯甲酸(293mg，1.7mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在环境温度搅拌24h，用Na2S2O3水溶液猝灭并用二氯甲烷稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(126mg，99％)，为白色固体，其纯度足以用于下一步骤中。MS(EI)：m／e＝225.1[M+H]+。
b)6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸
将6-(异丁基磺酰基)吡啶甲腈(126mg，562μmol)和粉末氢氧化钠(89.9 mg，2.25mmol)在水(15mL)中的悬浮液加热至90℃历时24h，倾倒入冰水／0.1N HCl水溶液(1：1)中并用EtOAc萃取3次。将有机层用冰水／盐水(1：1)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(116mg，85％)，为白色固体，其纯度足以用于下一步骤中。MS(EI)：m／e＝241.9[M-H]-。
c)6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝356.2[M+H]+。
实施例331
6-异丁基硫烷基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用6-(异丁基硫代)吡啶甲酸(CAN1247607-03-9)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝324.2[M+H]+。
实施例332
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
使用5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸(实施例155g)和(S)-2，2，2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(CAN336105-45-4)作为原料，类似于实施例1 合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝430.3[M+H]+。
实施例333
2-{[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-氨基)-2-乙基-丁酸
a)2-(5-环丙基-6-(4-氟苄基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸乙酯
使用5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸(实施例155g)和2-氨基-2-乙基丁酸乙酯盐酸盐(CAN1135219-29-2)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝413.1[M+H]+。
b)2-{[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸
以类似于在实施例252b)中所述的程序，将2-(5-环丙基-6-(4-氟苄基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸乙酯用氢氧化钠处理，得到标题化合物，为白色固体。MS：383.3[M-H]-。
实施例334
6-环丙基甲氧基-5-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)6-环丙基甲氧基-5-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例322a)和(3S）-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-[咯烷(CAN207113-36-8)作为原料，类似于实施例322b合成标题化合物。用在THF中的氟化四丁铵将保护基除去；LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，402.2134(M+H)+。
c)6-环丙基甲氧基-5-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例334a)作为原料，类似于实施例322c合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，400.1987(M+H)+。
实施例335
6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸[(S)-3-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺
使用6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸(实施例330b)和(S)-5-甲基-α-(2-甲基丙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲胺盐酸盐(其以类似于在实施例38a至e中所述的程序由(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲基戊酸(CAN13139-15-6)制备)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝395.2[M+H]+。
实施例336
(S)-2-{[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
a)(S)-2-(5-环丙基-6-(4-氟苄基)吡啶甲酰胺基)-4-甲基戊酸乙酯
使用5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸(实施例155g)和(S)-2-氨基-4-甲基戊酸乙酯盐酸盐(CAN2743-40-0)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝413.2[M+H]+。
b)(S)-2-{[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
以类似于在实施例5c)中所述的程序，将(S)-2-(5-环丙基-6-(4-氟苄基)吡啶甲酰胺基)-4-甲基戊酸乙酯用氢氧化锂皂化，获得标题化合物。MS(EI)：m／e＝385.2[M+H]+。
实施例337
2-{[5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-羰基]-氨基)-2-乙基-丁酸
a)2-(5-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸乙酯
使用5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(其可以例如以类似于5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例166b)的方式制备)和2-氨基-2-乙基丁酸乙酯盐酸盐(CAN1135219-29-2)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝419.3[M+H]+。
b)2-{[5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸
以类似于在实施例252b)中所述的程序，将2-(5-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸乙酯用氢氧化钠处理，得到标题化合物，为白色固体。MS：389.3[M-H]-。
实施例338
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)[1-甲基-1-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向[1-(N-羟基氨基甲酰基(carbamidoyl))-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(CAN1251430-04-2，1.0g，4.6mmol)在DMF(7.5mL)中的无色溶液中，加入吡啶(455mg，465μl，5.75mmol)。将混合物冷却至0℃并将氯甲酸甲酯(478mg，392μl，5.06mmol)以一份加入。使混合物升温并在室温搅拌另90分钟。将溶剂在真空中除去并将残余物在乙酸乙酯(30mL)和水(15 mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯(30mL)萃取，将有机相合并，用MgS04干燥并在真空中浓缩。将残余物(1.2g白色固体)与吡啶(5mL)合并并在回流温度搅拌3小时。将吡啶在真空中除去，得到标题化合物(1.0g，89％)，为灰白色固体；LC-MS(ESI)242.1151(M-H)-。
b)[1-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向[1-甲基-1-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，6.17mmol)在THF(30.0mL)中的无色溶液中，加入甲醇(296mg，374μl，9.25mmol)和三苯基膦(1.94g，7.4mmol)。将混合物冷却至0-5℃并在20分钟期间在最高5℃缓慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.5g，1.46ml，7.4mmol)。将混合物在0-5℃搅拌另30分钟并在室温搅拌16小时。将溶剂在真空中除去并将残余物通过急骤色谱(硅胶，70g，0％至100％的在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.4g，89％)，为白色固体；GC-MS(EI)98％，257.0(M)+。
c)3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-甲基-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐(1：1)
向[1-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.45g，5.64mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中，加入在二噁烷中的4M-HCl(5.64mL，22.5mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。将溶液在真空中浓缩至5mL的体积。在搅拌下在30分钟期间逐滴加入二乙醚(15mL)并继续搅拌另30分钟。通过过滤将沉淀分离，用二乙醚(3x1mL)洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物(1.0g，95％)，为白色固体；GC-MS(EI)157.0(M)+。
d)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和3-(1-氨 基-1-甲基-乙基)-4-甲基-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐(1：1)(实施例338c)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积／ESI)99％，373.1870(M+H)+。
实施例339
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-嘧啶-2-基-丁基)-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和3-甲基-1-(嘧啶-2-基)丁-1-胺(CAN1178500-15-6)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物，MS(EI)：m／e＝432.4[M+H]+。
实施例340
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和α-环丙基-(α，5-二甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1155536-64-3)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝434.5[M+H]+。
实施例341
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)2-氨基-3-环丙基-2-甲基-丙腈
向1-环丙基-丙-2-酮(1.0g，10.2mmol；CAN4160-75-2)和氨水(在水中25％，15mL)在EtOH(10mL)中的溶液中加入氯化铵(1.63g，30.61mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时。向其分份加入氰化钾(900mg，15.3mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌12h。加入冰水(50mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机相用冰水洗涤，合并，用Na2S04干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(0.8g，63％)，为黄色油状物。1H-NMR(DMSO，400MHz)：0.14-0.16(d，6.4Hz，2H)；0.45-0.49(d，6.4Hz，2H)；0.78-0.85(m，1H)；1.39(s，3H)；1.46-1.51(m，1H)，1.53-1.63(m，1H)；2.52(br s，2H)。
b)(氰基-环丙基甲基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯
向2-氨基-3-环丙基-2-甲基-丙腈(0.8g，6.45mmol)和二异丙基乙胺(3.36mL，19.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.38mL，9.76mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌12小时。将有机相用冰水，盐水洗涤，用Na2S04干燥并在真空中浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，100g，1：9乙酸乙酯／正-己烷)纯化，得到标题化合物(0.8g，66％)，为淡黄色液体。1H-NMR(DMSO，400MHz)：0.12-0.21(m，2H)；0.46-0.48(m，2H)；0.72-0.77(m，1H)；1.44(s，9H)；1.55(s，3H)；1.66-1.68(dd， 13.8Hz&7.2Hz，1H)；1.82-1.87(dd，13.8Hz&7.2Hz，1H)；7.47(br s，1H)。
c)[2-环丙基-1-(N-羟基甲脒基(carbamimidoyl))-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将碳酸氢钠(0.204g，2.9mmol)溶解在EtOH(10mL)和水(10mL)中。在25℃加入羟基胺盐酸盐(0.204g，2.9mmol)。向其加入(氰基-环丙基甲基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3)(0.7g，2.67mmol)在乙醇(5mL)中的溶液并将所得反应混合物在80℃加热12小时。在蒸发溶剂后，将残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，然后过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过色谱(Combi-Flash，40g，5：95乙酸乙酯／正-己烷)纯化，得到标题化合物(0.45g，65％)，为白色固体；LC-MS(ELSD峰面积，ESI)100％，258.2[M+H]+。
d)[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[2-环丙基-1-(N-羟基甲脒基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.16mmol)在乙酸酐(10mL)中的溶液加热至100℃并搅拌5小时。在蒸发溶剂后，将残余物溶解在H2O(20mL)中并用NaHCO3水溶液碱化(pH～7-8)。将水层用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)，盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，100-200目，20g，用20％的在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.15g；46％)，为无色粘性固体。1H-NMR(DMSO，400MHz)：0.012-0.014(m，2H)；0.31-0.38(m，2H)；0.56-0.58(m，1H)；1.32(s，9H)；1.55(s，3H)；1.69-1.98(brs，2H)；2.56(s，3H)，7.19(br s，1H)。
e)2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺盐酸盐
向[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.4g，1.43mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入盐酸(4N，在二噁烷中，3.5mL，14.8mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌4小时。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到标题产物(0.25g，81％)，为淡黄色固体。1H-NMR(DMSO，400MHz)：0.010-0.02(m，2H)；0.38-0.42(m，2H)；0.61-0.63(m，1H)；1.67(s，3H)；1.78-1.91(m，2H)；2.66(s，3H)；8.89(br s，3H)。
f)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺盐酸盐作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝448.5[M+H]+。
实施例342
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基硫烷基-丙基)-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和(2S)-2-氨基-4-(甲基硫代)-丁酰胺，一盐酸盐(CAN14510-08-1)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝415.16[M+H]+。
实施例343
6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)6-溴-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
可以使用6-溴-2-吡啶甲酸(CAN21190-87-4)和(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例38e)作为原料，类似于实施例1制备标题化合物，MS(EI)353，0(M+H)+。
b)6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
可以使用6-溴-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例343a)和B-(3-氯-4-氟苯基)-硼酸(CAN144432-85-9)作为原料，类似于实施例177b制备标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，401.1179(M+H)+。
实施例344
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸{(S)-3-甲基-1-[(7-硝基-苯并[1，2，5]噁二唑-4-基氨基)-甲基]-丁基)-酰胺
a)6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸((S)-1-叠氮甲基-3-甲基-丁基)-酰胺
向6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺(实施例14b；231mg，639μmol)在DMF(25.6mL)和CCl4(6.4mL)中无色溶液中加入叠氮化钠(49.9mg，767μmol)和三苯基膦(352mg，1.34mmol)。将所得反应混合物在90℃搅拌4小时。在冷却至室温后将溶剂在真空中除去。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配；将有机相用盐水洗涤，合并，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物，褐色蜡状固体，通过急骤色谱(硅胶，50g，0％至60％的在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(110mg，45％)，为白色固体；MS(ESI)387.3(M+H)+。
b)6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺
将6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸((S)-1-叠氮甲基-3-甲基-丁基)-酰胺(107mg，277μmol)与2-丙醇(725μl)合并，得到灰白色悬浮液。向该悬浮液加入三乙胺(56.0mg，77.2μl，554μmol)，1，3-丙二硫醇(3.00mg，2.8μl，27.7μmol)和硼氢化钠(15.7mg，415μmol)。将所得反应混合物在室温搅拌20小时。将挥发物在真空中除去并将残余物与10％柠檬酸溶液(5mL)和乙酸乙酯／庚烷的混合物(5mL，1：1)一起搅拌。用2N NaOH使水层成pH＝12并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物(32mg，32％)，为无色，胶粘油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤中；MS(ESI)361.3(M+H)+。
c)6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸{S)-3-甲基-1-[(7-硝基-苯并[1，2，5]噁二唑-4-基氨基)-甲基]-丁基}-酰胺
向6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺(30mg，83.2μmol)在THF(555μl)中的无色溶液中，加入7-硝基-2，1，3-苯并噁二唑-4-胺(CAN10199-91-4，19.9mg，100μmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，接着在回流温度搅拌2小时。在冷却至室温后，将混合物倾倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机相用盐水洗涤；并将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将黑色，固体残余物通过急骤色谱(碱性硅胶，10g，0％至100％的在二氯甲烷和庚烷的1：1混合物中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(25mg，57％)，为褐色固体；LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，524.2609(M+H)+。
实施例345
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲磺酰基-丙基)-酰胺
将(S)-N-(1-氨基-4-(甲基硫代)-1-氧代丁-2-基)-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰胺(10mg，24.1μmol；实施例342)溶解在二氯甲烷(200μL)中。将黄色溶液冷却至0℃。加入3-氯过氧苯甲酸(8.33mg，48.3μmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1天。倾倒在冰水／饱和NaHCO3-溶液(20mL)上，并用二氯甲烷(30mL)萃取。将萃取物用冰水／盐水(20mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(30mL)反萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到黄色固体，将其通过制备型tlc(硅胶，EtOAc，用二氯甲烷／EtOAc1：1洗脱)纯化，得到标题化合物(11mg，37％)，为白色油状物。MS(EI)：m／e＝447.4[M+H]+。
实施例346
5-环丙基-6-异丁基硫烷基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
a)5-溴-6-(异丁基硫代)吡啶甲酸
将5-溴-6-氯吡啶甲酸(2g，8.46mmol；CAN959958-25-9)，2-甲基丙-1-硫醇(915mg，1.1mL，10.2mmol)和碳酸铯(6.89g，21.1mmol)悬浮在DMSO(100mL)中。将反应混合物加热至150℃并搅拌1天，并倾倒在冰水／1N HCl(100mL)上。将水层用EtOAc(2x250mL)萃取。将合并的萃取物用冰水／盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(2.49g，51％)，为橙色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤中。MS(EI)：m／e＝288.4[M-H]-。
b)5-溴-6-(异丁基硫代)吡啶甲酸甲酯
将5-溴-6-(异丁基硫代)吡啶甲酸(500mg，1.72mmol)溶解在甲醇(5mL)中，得到黄色溶液。加入硫酸(169mg，92.3μL，1.72mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌1天。将反应混合物冷却至0℃并倾倒在冰水／盐水(25mL)上。将水层用EtOAc(2x40mL)萃取并用冰水／盐水(20mL)洗涤。将有机层合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到粗制标题化合物，为黄色油状物。将油状物通过急骤色谱(硅胶，5g，0％至15％的在庚烷中的EtOAc)纯化，得到标题产物(205mg，39％)，为无色油状物。MS(EI)：m／e＝306.3[M+H]+。
c)5-环丙基-6-(异丁基硫代)吡啶甲酸
以类似于实施例5a)中所述的程序，使用5-溴-6-(异丁基硫代)吡啶甲酸甲酯作为原料制备标题化合物。MS(EI)：m／e＝252.4[M+H]+。
d)5-环丙基-6-异丁基硫烷基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用5-环丙基-6-(异丁基硫代)吡啶甲酸和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝364.5[M+H]+。
实施例347
6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
可以使用6-溴-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例343a)和B-(3-氟苯基)-硼酸(CAN768-35-4)作为原料，类似于实施例177b制备标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)99％，367.1571(M+H)+。
实施例348
6-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
可以使用6-溴-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例343a)和B-(4-氟-3-(三氟甲基)-苯基)-硼酸(CAN182344-23-6)作为原料，类似于实施例177b制备标题化合物，LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，435.1442(M+H)+。
实施例349
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-甲磺酰基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和2-甲基4-(甲基磺酰基)-2-丁胺(CAN1250515-16-2)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积／ESI)95％，381.1843(M+H)+。
实施例350
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和α，α，5-三甲基-2-噻唑甲胺(CAN1155530-59-8)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积／ESI)94％，372.1743(M+H)+。
实施例351
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基1-酰胺
a)5-溴-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸甲酯
将5-溴-6-(异丁基硫代)吡啶甲酸甲酯(30mg，98.6μmol，实施例346b)溶解在二氯甲烷(1mL)中。将溶液冷却至0℃。加入3-氯过氧苯甲酸(34.0mg，197μmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1天，倾倒在冰水(20mL)上并用二氯甲烷(2x30mL)萃取。将萃取物用10％Na2O3S2-水溶液(15mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(30mL)反萃取。将合并的有机层用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到粗产物，为白色固体。通过硅胶(3g，庚烷／EtOAc1：1)过滤提供标题化合物(19mg，70％)，为白色油状物。MS(EI)：m／e＝338.3[M+H]+。
b)5-环丙基-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸
以类似于实施例5a)中所述的程序，使用5-溴-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸甲酯作为原料制备标题化合物。MS(EI)：m／e＝284.3[M+H]+。
c)5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用5-环丙基-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸和(S)-2-氨基-4-甲基戊酰胺盐酸盐(CAN687-51-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝395.5[M+H]+。
实施例352
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸(实施例351b)和(S)-2-环丙基-1-5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例38e)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝433.2[M+H]+。
实施例353
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺
使用6-环丙基甲基氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和(α，α，5-三甲基-2-噻唑甲胺(CAN1155530-59-8)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，422.4588(M+H)+。
实施例354
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((R)-3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和3-甲基-1-(哒嗪-3-基)丁-1-胺(实施例321a)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在Reprosil Chiral NR上使用庚烷、乙醇和2-丙醇的混合物作为洗脱剂的手性色谱分离。将(+)-对映异构体分离。MS(EI)：m／e＝432.5[M+H]+。
实施例355
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和3-甲基-1-(哒嗪-3-基)丁-1-胺(实施例321a)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在Reprosil Chiral NR上使用庚烷、乙醇和2-丙醇的混合物作为洗脱剂的手性色谱分离。将(-)-对映异构体分离。MS(EI)：m／e＝432.5[M+H]+。
实施例356
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-乙基-1-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺
使用2-(5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸(实施例274a)和2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙胺(CAN5804-92-2)-作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝390.5[M+H]+。
实施例357
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)2-氨基-3-环丙基-2-甲基-丙腈
向1-环丙基-丙-2-酮(CAN4160-75-2；1.0g，10.2mmol)和氨水(25％，在水中，10mL)在乙醇(10mL)中的溶液中加入氯化铵(1.63g，30.6mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时。向其分份加入氰化钾(1g，15.30mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌12h。加入冰水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机相用冰-水洗涤，合并，用Na2S04干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(0.8g，62.99％)，为黄色油状物；NMR(400MHz，DMSO)δ＝2.52(bds，2H)；1.6-1.5(m，1H)；1.49-1.4(m，1H)；1.39(S，3H)；0.85-0.75(m，1H)；0.49-0.44(m，2H)；0.16-0.14(m，2H)。b)(1-氰基-2-环丙基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向2-氨基-3-环丙基-2-甲基-丙腈(1.0g，6.4mmol)和三乙胺(3.36mL，19.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(CAN24424-99-5，2.38mL，9.47mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌12小时。 将有机相用冰水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，50g，1：9乙酸乙酯／正-己烷)纯化，得到标题化合物(1.2g，66％)，为淡黄色液体；LC-MS(UV峰面积，ESI)83％，225.14(M+H)。
c)[2-环丙基-1-(N-羟基甲脒基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将碳酸氢钠(247.52mg，2.94mmol)溶解在水(2mL)中并加入羟胺盐酸盐(204.747mg，2.94mmol)。向其加入(1-氰基-2-环丙基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.69mmol)在乙醇(10mL)中的溶液并将所得反应混合物在80℃加热12小时。在蒸发溶剂后，将残余物用乙酸乙酯(20mL)溶解，然后过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，25g，3：7乙酸乙酯／正-己烷)纯化，得到标题化合物(450mg，66％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，258.4(M+H)。
d)2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[2-环丙基-1-(N-羟基甲脒基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.16mmol)在乙酸酐(10mL)中的溶液加热至120℃并搅拌4小时。在蒸发溶剂后，将残余物通过柱色谱(硅胶，20g，用20％的在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.2g；61％)，为无色粘性液体；LC-MS(UV峰面积，ESI)90％，282.2(M+H)。
e)2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2，4]噁二唑-3-基)-乙胺
向2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔 丁酯(0.2g，0.7mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，加入盐酸(4N，在二噁烷中，0.87mL，3.5mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌4小时。然后加入水(20mL)。将水相用乙酸乙酯(2x20mL)洗涤并用2M氢氧化钠溶液调节至pH＝9～10。然后将其用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，为白色固体(0.1g，78％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)80％，182.0(M+H)。
f)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例357e)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在Reprosil Chiral NR上使用庚烷／10％2-丙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(+)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，397.2230(M+H)+，
实施例358
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(实施例357e)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在Reprosil Chiral NR上使用庚烷／10％2-丙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(-)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，397.2244(M+H)+，
实施例359
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和叔丁胺(CAN75-64-9)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝340.5[M+H]+。
实施例360
2-{[5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-羰基]-氨基)-2-乙基-丁酸乙酯
使用5-环丙基-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸(实施例351b)和2-氨基-2-乙基-丁酸乙酯(CAN189631-96-7)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝425.4[M+H]+。
实施例361
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺
使用5-环丙基-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸(实施例351b)和(2S)-2-氨基-N，4，4-三甲基-戊酰胺(CAN1160161-70-5)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝424.6[M+H]+。
实施例362
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和(3S)-3-氨基二氢-2(3H)-呋喃酮(CAN2185-02-6)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，317.1500(M+H)+。
实施例363
N′-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-N-环丙基甲基-肼甲酸叔丁酯
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和1-(环丙基甲基)-肼甲酸1，1-二甲基乙酯(CAN1314973-05-1)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，402.2375(M+H)+。
实施例364
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
使用5-环丙基-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸(实施例351b)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基-丁酰胺(CAN89226-12-0)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝410.6[M+H]+。
实施例365
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺
使用5-环丙基-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸(实施例351b)和(S)-2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(CAN336105-46-5)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝442.4[M+H]+。
实施例366
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和L-亮氨酸1，1-二甲基乙酯盐酸盐(1：1)(CAN2748-02-9)作为原料类，似于实施例1合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积／ESI)98.7％，403.2599(M+H)+。
实施例367
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
使用5-环丙基-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸(实施例351b)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(实施例70b)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝410.21[M+H]+。
实施例368
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和叔丁胺(CAN75-64-9)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝289.4[M+H]+。
实施例369
5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺
使用2-(5-环丙基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸(实施例166b)和叔丁胺(CAN75-64-9)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝319.4[M+H]+。
实施例370
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施 例69b)和(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-胺(CAN874473-14-0)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。
实施例371
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氧代-[1，3]噁嗪烷-3-基)-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和3-氨基四氢-2H-1，3-噁嗪-2-酮(CAN54924-47-9)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物；LC-MS(UV峰面积／ESI)98.7％，332.1612(M+H)+。
实施例372
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
a)5-溴-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸
将5-溴-6-氯吡啶甲酸(5g，21.1mmol；CAN959958-25-9)溶解在DMSO(100mL)中，得到无色溶液。向该溶液加入氢氧化钾(4.75g，84.6mmo1)。反应混合物变成白色悬浮液，将其搅拌15min。然后加入1，1，1-三氟丙-2-醇(2.41g，1.92mL，21.1mmol)。将混合物在环境温度搅拌1天，倾倒在冰水／1N HCl(200mL)上并用EtOAc(2x400mL)萃取。将有机层用冰水／盐水(200mL)洗涤，合并并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到标 题化合物(6.9g，定量)，为橙色固体。MS(EI)：m／e＝312.3[M-H]-。
b)5-环丙基-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸
在氩气氛下将5-溴-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(2g，6.37mmol)，环丙基三氟硼酸钾(952mg，6.43mmol)，碳酸铯(6.22g，19.1mmol)和乙酸钯(II)(28.6mg，127μmol)悬浮在甲苯(55mL)和水(6.11mL)中。加入丁基-1-金刚烷基膦(68.5mg，191μmol)，将反应混合物加热至120℃历时1天，倾倒在冰水／1N HCl(150mL)上并用EtOAc(2x300mL)萃取。将合并的有机层用冰水／盐水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(1.38g，79％)，为黄色固体。MS(EI)：m／e＝276.2[M+H]+。
c)5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用5-环丙基-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝388.4[M+H]+。
实施例373
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(实施例372b)和α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1153831-97-0)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝399.5[M+H]+。
实施例374
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((+)-氨基甲酰基-环丙基-甲基)-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和α-氨基-环丙烷乙酰胺(CAN1100749-41-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在ChiralpakAD上使用庚烷／20％2-丙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(+)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)97.7％，330.1804(M+H)+，
实施例375
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-氨基甲酰基-环丙基-甲基)-酰胺
使用5-环丙基-6-环丙基甲基氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42a)和α-氨基-环丙烷乙酰胺(CAN1100749-41-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在ChiralpakAD上使用庚烷／20％2-丙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(-)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，330.1806(M+H)+；
实施例376
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((+)-氨基甲酰基-环丙基-甲基)-酰胺
使用6-环丙基甲基氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和α-氨基-环丙烷乙酰胺(CAN1100749-41-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在Chiralpak AD上使用庚烷／40％乙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(+)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，381.1739(M+H)+，
实施例377
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((-)-氨基甲酰基-环丙基-甲基)-酰胺
使用6-环丙基甲基氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和α-氨基-环丙烷乙酰胺(CAN1100749-41-4)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。将产物通过在Chiralpak AD上使用庚烷／40％乙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(-)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，381.1734(M+H)+，
实施例378
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺
使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例69b)和1-(三氟甲基)环丙胺(CAN112738-68-8)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝392.4[M+H]+。
实施例379
(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺
a)(S)-3-环丙基-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丙酸
将(S)-3-环丙基-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(实施例258，42mg，117μmol)溶解在THF(2mL)中。在加入水(0.66mL)和氢氧化锂一水合物(14.8mg，352μmol)后，将混合物在回流温度加热并搅拌3小时。将混合物冷却至室温，加入水(7mL)并将混合物用1NHCl酸化。然后将混合物用乙酸乙酯(14和7mL)萃取，将有机层用盐水(10mL)洗涤，合并，用无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(36mg，定量)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，345.1814(M+H)+。b)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-((RS)-3-羟基-吡咯烷-1-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺
向(S)-3-环丙基-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丙酸(100mg，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入TBTU(103mg，0.319mmol)，DIEA(249μL，1.45mmol)并最后加入1-氨基-3-吡咯烷醇(CAN887591-10-8，30mg，0.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，在真空中浓缩并通过急骤色谱(硅胶，10g,0％至20％的在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到标题化合物，其为产物的差向异构体混合物(90mg，72％)，为白色泡沫；LC-MS(UV峰面积／ESI)96％，429.2493(M+H)+。
c)(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺
标题化合物通过实施例379b在Chiralpak AD上使用庚烷／20％乙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(+)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，429.2495(M+H)+，
实施例380
(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺
标题化合物通过实施例379b在Chiralpak AD上使用庚烷／20％乙醇作为洗脱剂的手性色谱分离。将(-)-对映异构体分离。LC-MS(UV峰面积／ESI)100％，429.2503(M+H)+，
实施例381
(+)-5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基 -[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸[(R，S)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸(实施例351b)和α-环丙基-α，5-二甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲胺(CAN1155536-64-3)作为原料，类似于实施例1合成标题化合物。MS(EI)：m／e＝433.4[M+H]+。
b)(+)-5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
标题化合物通过实施例381a)的手性色谱分离。将(+)-对映异构体分离。MS(EI)：m／e＝433.4[M+H]+。
实施例382
(-)-5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺
标题化合物通过实施例381a)的手性色谱分离。将(-)-对映异构体分离。MS(EI)：m／e＝433.4[M+H]+。
实施例383
药理学试验
进行以下试验以确定式I化合物的活性：
放射性配体结合测定
本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性使用建议量的表达人CNR1或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)各自分别结合1.5或2.6nM[3H]-CP-55，940(Perkin Elmer)作为放射性配体确定。结合在总体积为0.2ml的结合缓冲液(对于CB1受体50mN4 Tris，5mM MgCl2，2.5mM EDTA，和0.5％(wt／vol)无脂肪酸BSA，pH7.4，和对于CB2受体50mMTris，5mM MgCl2，2.5mM EGTA，和0.1％(wt／vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4)中进行，在30℃振荡1h。通过经涂布有0.5％聚乙烯亚胺的微过滤板(UniFilter GF／B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(Activity Base，ID BusinessSolution，Limited)来分析结合的放射性，对于[3H]CP55，940的Kd值从饱和试验确定。式(I)化合物显示对于CB2受体的优异的亲和性。
根据式(I)的化合物在上述测定中的活性(Ki)在0.5nM至10μM之间。特别的式(I)化合物在上述测定中的活性(Ki)在0.5nM至3μM之间。其他特别的式(I)化合物在上述测定中的活性(Ki)在0.5nM至100nM之间。
cAMP测定
将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞／孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar#3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃下温育将培养基用具有1 mM IBMX的Krebs Ringer Bicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100ul，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(Roche Diagnostics)，通过加入50 μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％Triton X100，2.5％NP40，10％NaN3)和50μl检测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP1：1，和48μM Ruthenium-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND：YAG激光器作为激发源的TRF阅读器(Evotec Technologies GmbH)测量时间分辨能量转移。将平板测量两 次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的门(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730／Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。
使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC50值。对于参比化合物从该测定产生的宽范围的大麻素激动剂的EC50值与科学文献中公开的值吻合。
在上述测定中，根据本发明的化合物具有人CB2EC50，其在0.5nM至10μM之间。根据本发明的特别的化合物的人CB2EC50在0.5nM至1μM之间。根据本发明的更特别的化合物的人CB2EC50在0.5nM至100nM之间。在放射性配体和cAMP测定这两者中，或在这两个测定中的一个中，它们表现出至少10倍的相对于人CB1受体的选择性。
对本发明的代表性化合物获得的结果在下表中给出。
β-抑制蛋白易位测定-PathHunter TM (DiscoveRx)
PathHunterTMβ-抑制蛋白CHO-K1CNR1细胞系(目录号#93-0200C2)和β-抑制蛋白CHO-K1CNR2细胞系(目录号#93-0706C2)购白DiscoveRxCorporation。将细胞系改造以表达融合至β-抑制蛋白的β-半乳糖苷酶EA片段和融合至目标受体的ProLink互补肽。PathHunterTM蛋白互补测定(DiscoveRx Corporation#93-0001)根据制造商的方案进行。将测定板接种，使得在384孔板(Corning Costar#3707，白色，透明底部)中在20μL细胞平板试剂2(Discoverx#93-0563R2A)中含有7500(CNR1)和10000(CNR2)细 胞。在37℃(5％CO2，95％相对湿度)温育过夜后，加入5μl的测试化合物(1％最终DMSO浓度)并继续在30℃温育90min。然后加入检测试剂(12μ1)并继续在室温温育60min。然后使用Victor3V读数器(Perkin Elmer)分析板的化学发光信号。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片
核：
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
筛分活性成分，并与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液／悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分 每个胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
筛分组分并混合和填充到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量至获得pH5.0
注射液用水 加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

Claims (4)

1.化合物，所述化合物选自：
2-甲基-2-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺基)丙酸甲酯；
2-[(6-环己基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯；
2-{[6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
2-{[6-环丙基甲氧基-5-(1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺；
(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-甲酮；
(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-硫代吗啉-4-基-甲酮；
6-环己基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
[5-甲基-6-(哌啶-1-磺酰基)-吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮；
2-[(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯；
(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；
6-环丙基甲氧基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
6-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
(5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-甲酮；
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸[1-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3-甲基-1-噻唑-2-基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-(环丙基甲氧基)-5-(1，1-二氧-1，2-异噻唑烷-2-基)-N-[2-(1，3-噻唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-甲酮；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺；
6-环己基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-环己基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
2-[(6-环己基-吡啶-2-羰基)-氨基]-环己烷甲酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环戊基-吡啶-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环己基-吡啶-2-甲酸(2-羟基甲基-环己基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噁唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基氨基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基氨基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-环己基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-甲酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺；
7，7-二甲基-N-(2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-2-甲酰胺；
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-甲酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
6-环丙基甲氧基-5-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基氨基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(1-羟基-环丁基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-[双-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-[双-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
N-(2-氰基丙-2-基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
(S)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)吡啶甲酰胺；
N-(1-氨基-2，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
N-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)环丁基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
(R)-N-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
(R)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(1-(羟基甲基)环戊基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙-2-基)吡啶甲酰胺；
5-溴-6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
N-(1-氨基-2，4-二甲基-1-氧代戊-2-基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(4-氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
(S)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)吡啶甲酰胺；
(S)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(4，4-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-N-((S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-N-((S)-4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-N-((S)-4，4-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
N-((S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-5-环丙基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-溴-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-N-(1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)环丁基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-N-(环丙基(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)吡啶甲酰胺；
(S)-5-环丙基-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
(S)-5-环丙基-N-(4，4-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
5-环丙基-N-(2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-5-环丙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酰胺；
(S)-5-环丙基-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-N-(2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
(S)-5-环丙基-N-(4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-((S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸；
(S)-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)吡啶甲酰胺；
(S)-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(4，4-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺；
(S)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙基)吡啶甲酰胺；
(R)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
2-({5-[双-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基}-氨基)-2-乙基-丁酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((+)-二甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-二甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
2-{[5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
2-乙基-2-{[6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酸甲酯；
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲酯；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-3-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-3-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-氰基-甲基-甲基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-1-氰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((+)-氰基-环丙基-甲基)-酰胺；
2-[(6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯；
5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯；
2-[(6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸；
6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
2-乙基-2-{[6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酸乙酯；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(二甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸乙酯；
(S)-3-环丙基-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-1-乙基-丙基)-酰胺；
2-{[6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸乙酯；
6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-1-乙基-丙基)-酰胺；
2-[(5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸乙酯；
2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸乙酯；
2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸甲酯；
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[3-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-乙基-1-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-乙基-1-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-丙基]-酰胺；
6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-溴-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-溴-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-溴-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-1-乙基-丙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
2-[(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸乙酯；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺；
2-[(6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸N′-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰肼；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(5-氨基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺；
6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸N′-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰肼；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(3-氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲基-丁基]-酰胺；
2-[(6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸乙酯；
5-环丙基-6-((R)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-((R)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-吡啶-2-基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺；
6-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-2-甲酸[(S)-3-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
5-环丙基-6-((S)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-((S)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-吡啶-3-基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氯-苯基)-甲基]-酰胺；
6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-异丁基硫烷基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
2-{[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；
6-环丙基甲氧基-5-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺，
6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸[(S)-3-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
(S)-2-{[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸；
2-{[5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-嘧啶-2-基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基硫烷基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸{(S)-3-甲基-1-[(7-硝基-苯并[1，2，5]噁二唑-4-基氨基)-甲基]-丁基}-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲磺酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-异丁基硫烷基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-甲磺酰基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((R)-3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-乙基-1-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺；
2-{[5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸乙酯；
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺；
N′-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-N-环丙基甲基-肼甲酸叔丁酯；
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯；
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺；
5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氧代-[1，3]噁嗪烷-3-基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((+)-氨基甲酰基-环丙基-甲基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-氨基甲酰基-环丙基-甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((+)-氨基甲酰基-环丙基-甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((-)-氨基甲酰基-环丙基-甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；
(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
(+)-5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；和
(-)-5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺。
2.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-环戊基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3-甲基-1-噻唑-2-基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基氨基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-[双-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
(S)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶甲酰胺；
N-((S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-5-环丙基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
(S)-5-环丙基-N-(4，4-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶甲酰胺；
(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(SR)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
2-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-2-乙基丁酸；
5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((+)-二甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
2-{[5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
2-乙基-2-{[6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酸甲酯；
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲酯；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((-)-1-氰基-3-甲基-丁基)-酰胺；(S)-3-环丙基-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-乙基-1-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-丙基]-酰胺；
6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-3，3-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺；
5-环丙基-6-((R)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-乙基-丙基]-酰胺；
6-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-((S)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-吡啶-3-基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺；
5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸{(S)-3-甲基-1-[(7-硝基-苯并[1，2，5]噁二唑-4-基氨基)-甲基]-丁基}-酰胺；
5-环丙基-6-异丁基硫烷基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸((R)-3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(+)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(-)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺；
5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((+)-氨基甲酰基-环丙基-甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；和
(+)-5-环丙基-6-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺。
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至2中任一项的化合物和治疗惰性载体。
4.根据权利要求1至2中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤。
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