CN103201276A - 吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的吲哚衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，其中R1-R6和X如权利要求中所定义，其为缓激肽B1的选择性拮抗剂，涉及制备这些化合物的方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗或预防疼痛或炎症病症中的用途。

Description

吲哚衍生物
发明领域
本发明涉及式(I)的新的吲哚衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，其用作选择性缓激肽1拮抗剂。本发明还涉及制备这样的化合物的方法。本发明进一步涉及包含这样的化合物的药物组合物以及这样的化合物在用于治疗或预防包括疼痛和炎症在内的病症的方法中的用途。本发明还提供用于制造可用于治疗或预防这样的病症的药物的方法。
发明背景
激肽是在血浆和周围组织中通过激肽释放酶蛋白酶剪切激肽原前体后形成的内源性肽(Bhoola，Pharmacol.Rev.1992，44，1-80)。通过表示为B1和B2的两种G蛋白偶联的膜受体介导它们的生物学作用。(Regoli和Barabe，Pharmacol.Rev.1980，32，1-46，Marceau等人，Pharmacol.Rev.1998，50，357-386)。
第一组激肽，缓激肽(BK)和胰激肽(LysBK)，涉及心血管、肾脏、神经和免疫系统的急性生理过程(Calixto等人，Pain，2000，87，1-5)。它们优先通过刺激组成性表达和快速脱敏性B2受体进行作用，B2受体广泛分布在许多组织中。
在另一方面，第二组激肽，BK和LysBK的活性羧肽酶代谢物，desArg9BK(DABK)和LysdesArg9BK(LysDABK)在病理条件下活化在外胚层(如：神经元、神经胶质)、中胚层(如：内皮细胞、平滑肌细胞、血细胞、间质细胞)和内胚层(如：气道上皮细胞)起源的几种细胞类型中的可诱导的B1受体(Leeb-Lundberg等人，Pharmacol.Rev.2005，57，27-77)。通常，在非病理条件下很少被表达的B1受体在多种性质的损伤（组织创伤、感染等）后快速出现，而不像B2受体由于非常低的配体离解所致的有限脱敏和内化而引发持续的响应(Couture等人，Eur.J.ofPharmacol.，2001，429，161-176)。
因此，B1受体上调似乎是广泛性炎症和疼痛反应的一部分，其包括在组织对多种类型的损伤的早期和晚期响应中众所周知起关键作用的酶、受体、自身有效物质、细胞因子和趋化因子的局部共表达（最终上调）。在动物模型中，已经证明在慢性炎性疼痛状态下有一个从B2至B1的功能优势的转换。而B2受体涉及炎症和疼痛响应的急性期，B1受体涉及该响应的慢性期。
对缺乏缓激肽B1受体的小鼠的研究结果已支持在炎症和疼痛转导中涉及激肽受体。在感觉功能、对有害的化学和热刺激显示提高的痛觉缺失阈值、显著减少在炎症位点的多形核白细胞的蓄积，以及在减少脊髓反射中，B1受体缺乏的小鼠不同于野生型小鼠(Pesquero等人，PNAS，2000，97，8140-8145)。在缓激肽B1受体敲除鼠中也证实了神经损伤诱导的神经性疼痛减少(Ferreira等人，J.Neuroscience，2005，25，2405-2412)。此外，对STZ施用的响应，B1受体KO小鼠发生了高血糖症但没有发生痛觉过敏(Gabra，Reg.Pept.，2005，127，245-248)。
越来越多的证据支持缓激肽B1受体在病理状态例如炎症(如：水肿形成、白细胞运输)、感染、缺血-再灌注损伤、癌症生长和转移中起关键作用。也已证实B1受体与中枢和外周介导的疼痛例如急性、慢性、神经性和癌症疼痛有关(Calixto等人，Br.J.of Pharmacol.，2004，143，803-818，Conley等人，Eur.J.Pharmacol,.2005，527，44-51，Sevcik等人，J.Pain，2005，6，771-775)。缓激肽B1受体在慢性炎性疾病例如哮喘、糖尿病、类风湿性关节炎的发生和维持中提供重要作用(Couture等人，Eur.J.Pharmacol.2001，429，161-176，Gabra等人，Biol.Chem.，2006，387，127-143，Cassim等人，Rheumatology，2009，48，490-496)。缓激肽B1受体可能是用于神经学障碍如癫痫症、多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病的治疗靶(Rodi等人，Cur.Pharm.Design2005，11，1313-1326，Prediger等人，Neuroscience，2008，151，631-643)。
几个专利和专利申请描述了缓激肽B1受体拮抗剂，其具有不同的化学结构。国际专利申请WO09124733涉及取代的磺酰胺衍生物。在WO09036996和WO09013299中公开了广泛多种具有不同化学结构的小分子，其具有有价值的性质。国际专利申请WO07101007公开了芳基磺酰基杂环类及它们的变体。依据国际专利申请WO05004810，一些N-芳基磺酰胺衍生物又称为缓激肽拮抗剂或反向激动剂，它们在治疗或预防与缓激肽B1生物途径有关的症状例如疼痛和炎症中有用。WO04054584公开了2-喹喔啉酮衍生物，WO02099388涉及苯并二氮杂
Figure BDA00003137321900031
类化合物。WO02076964描述了包含取代的氨基甲基的N-(芳基磺酰基)β-氨基酸的衍生物。这些参考文献中涉及的化合物可用于调节体内和体外的缓激肽受体活性，且在治疗哺乳动物中包括疼痛和炎症在内的对B1调节有响应的病况中有用。但是这些现有技术参考文献都没有公开具有本文下面描述的种类的化合物的范围的任何化合物。
发明概述
我们已经鉴别了一类吲哚衍生物，它们对缓激肽B1受体具有高度亲和力且相对于B2受体具有高度选择性，在治疗慢性疼痛性和炎性过程和病症中提供独特作用。另外，靶向可诱导的受体（其在体内稳态中没有或具有微小的生理作用）保证不具有涉及组成性B2受体的不期望的副作用。本发明涉及作为选择性缓激肽B1受体拮抗剂的化合物及其合成。本发明的化合物对于治疗包括炎症和疼痛在内的病症有用。
本发明涉及式(I)的吲哚衍生物
Figure BDA00003137321900032
其中
R1为氢原子、卤素原子或C1-C4烷氧基；
R2为氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基或氰基；
R3选自(1)–COOR；(2)–CN；(3)-CONRaRb；
Figure BDA00003137321900041
R4为氢原子或卤素原子；
R5为氢原子或C1-C4-烷基；
R6选自
(1)C3-C6-环烷基；
(2)任选取代的具有两个氮原子的五元或六元芳族环；
(3)任选取代的吡啶基；
(4)任选取代的具有一个选自O或S的杂原子的五元芳族环；
(5)-CF3；(6)-CH2-CF3；(7)-CH2-CH2-C≡CH；(8)–CH2-CH2-CH(CH3)2；
Figure BDA00003137321900042
Figure BDA00003137321900051
和
Figure BDA00003137321900052
X为–CH–或氮原子；
R为C1-C4烷基；
Ra和Rb彼此独立地为氢原子；C1-C4烷基或吡咯烷-1-基；
Rc为氢原子；C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
Rd为氢原子；C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
Re和Rf彼此独立地为氢原子；卤素原子；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；–CF3；-CN或-NH2基团；
及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
本发明还涉及包含式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋体和/或盐作为活性成分的药物组合物。
此外，本发明涉及式(I)的化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐的合成、包含它们的药物组合物以及含有这些化合物的药物的化学和药学制备、以及使用这些化合物的治疗方法，其意指向将被治疗的患有包括疼痛和炎症在内的病症的哺乳动物（包括人类）给予有效量的原样或药物形式的本发明的式(I)的化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
发明详述
本发明涉及式(I)的吲哚衍生物
其中
R1为氢原子、卤素原子或C1-C4烷氧基团；
R2为氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基或氰基团；
R3选自(1)–COOR；(2)–CN；(3)-CONRaRb；
Figure BDA00003137321900062
R4为氢原子或卤素原子；
R5为氢原子或C1-C4-烷基团；
R6选自
(1)C3-C6-环烷基团；
(2)任选取代的具有两个氮原子的五元或六元芳族环；
(3)任选取代的吡啶基团；
(4)任选取代的具有一个选自O或S的杂原子的五元芳族环；
(5)-CF3；(6)-CH2-CF3；(7)-CH2-CH2-C≡CH；(8)–CH2-CH2-CH(CH3)2；
Figure BDA00003137321900063
Figure BDA00003137321900071
和
Figure BDA00003137321900072
X为–CH–或氮原子；
R为C1-C4烷基团；
Ra和Rb彼此独立地为氢原子；C1-C4烷基或吡咯烷-1-基团；
Rc为氢原子；C1-C4烷基或C1-C4烷氧基团；
Rd为氢原子；C1-C4烷基或C3-C6环烷基团；
Re和Rf彼此独立地为氢原子；卤素原子；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基团；–CF3；-CN或-NH2基团；
及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
当R6的含义为任选取代的具有两个氮原子的六元芳族环时，术语“任选取代的”表示该环可被一个选自卤素原子、C1-C4烷基、–CF3或–SCH3的取代基取代。
当R6的含义为任选取代的具有两个氮原子的五元芳族环时，术语“任选取代的”表示该环可被C1-C4烷基取代。
当R6的含义为任选取代的具有一个选自O或S的杂原子的五元芳族环时，术语“任选取代的”表示该环可被一个选自C1-C4烷基或S(C1-C4)-烷基的取代基取代。
当R6的含义为任选取代的吡啶基时，术语“任选取代的”表示其可被一个或两个选自卤素原子、C1-C4烷基或–CF3的取代基取代。
术语“卤素”或“卤代”，如在本文中单独或作为另一基团的一部分使用，指的是氯、溴、氟和碘。
术语“C1-C4烷基”，如本文中所使用，指的是包含一至四个碳原子的支链或直链烷基，包括甲基、乙基、丙基、正丙基和异丙基以及不同的丁基基团。
术语“C3-C6环烷基”，如本文中所使用，指的是各自3至6个碳的碳环基团，例如：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“C1-C4烷氧基”，如本文中所使用，指的是通过氧原子键合的包含一至四个碳原子的支链或直链烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和叔丁氧基。
如本文中所使用，术语“选择性缓激肽1拮抗剂”指的是一种物质例如一种有机分子，其是一种强效的人类B1受体的完全拮抗剂，并显示至少50倍相对于B2受体的选择性。
术语“哺乳动物”，如本文中所使用，指的是“哺乳类”纲的任何成员，包括但不限于人类。
术语“盐”表示本发明的化合物的无毒的酸加成盐，其通常通过将所述碱与合适的有机或无机酸反应进行制备。典型地，本发明的盐是药学上可接受的盐，包括如：盐酸盐、氢溴酸盐。
本发明的范围内包括式(I)的化合物的所有的立体异构体、几何异构体和互变形式，包括显示超过一种类型的同分异构形式以及它们的一种或多种的混合物的化合物。
可以通过本领域普通技术人员熟知的常规技术（例如色谱法和分级结晶）分离顺式/反式异构体。
用于制备/分离单个的对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体（或盐或衍生物的外消旋体）。
术语“药学上可接受的”描述了一种成分，其可用于制备药物组合物且通常是安全、无毒的并且在生物学上或其他方面都不是不合乎需要的，以及包括用于兽药用途以及人类药学用途可接受的那些。
术语“药学有效量”应表示活性成分的量，该量会引发正被研究者或临床医师观察的组织、系统或动物的生物学或医学响应。
术语“药物组合物”指的是本发明的化合物与其他化学成分的混合物，所述化学成分例如药学上可接受的辅助物质，如：稀释剂或载体。所述药物组合物促进向受试者给予化合物。
术语“辅助物质”定义了促进化合物引入细胞或组织的化学化合物。
如本文中所使用，术语“治疗”表示使用有效的疗法以减少、缓解或消除与包括疼痛和炎症在内的病症有关的症状。
作为本发明的另一方面，其提供式(I)的化合物的合成。
根据下文描述的合成路线和方案合成了本发明的化合物。
因此，本发明的式(I)的化合物可通过下述方法之一进行合成：
方法a)
Figure BDA00003137321900091
将式(II)的吲哚衍生物
Figure BDA00003137321900101
-其中R1、R2和R3的含义如上文对于式(I)所描述-与式(III)的烃基代硼酸反应
Figure BDA00003137321900102
-其中R4和R5的含义如上文对于式(I)所描述–接着将这样得到(IV)的吲哚衍生物
Figure BDA00003137321900103
-其中R1、R2、R3、R4和R5的含义如上文对于式(I)所描述–脱保护得到式(V)的胺衍生物
Figure BDA00003137321900111
-其中R1、R2、R3、R4和R5的含义如上文对于式(I)所描述–最终使后者与式(VI)的酸衍生物反应
Figure BDA00003137321900112
-其中R6的含义如上文对于式(I)所描述–且可通过引入新的取代基和/或修饰或除去已存在的取代基，将得到的式(I)的吲哚衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐在给定的情况下转化为式(I)的其它化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
方法b)
Figure BDA00003137321900113
将式(II)的吲哚衍生物
Figure BDA00003137321900121
-其中R1、R2和R3的含义如上文对于式(I)所描述–与式(VII)的烃基代硼酸反应
Figure BDA00003137321900122
接着使这样得到的式(VIII)的吲哚衍生物
Figure BDA00003137321900123
-其中R1、R2和R3的含义如上文对于式(I)所描述–与盐酸羟胺反应以得到式(IX)的吲哚衍生物
Figure BDA00003137321900124
-其中R1、R2和R3的含义如上文对于式(I)所描述–将后者氢化以得到式(X)的胺衍生物
Figure BDA00003137321900131
-其中R1、R2和R3的含义如上文对于式(I)所描述–最终使后者与式(VI)的酸衍生物反应
Figure BDA00003137321900132
-其中R6的含义如上文对于式(I)所描述–且可通过引入新的取代基和/或修饰或除去已存在的取代基，将得到的式(I)的吲哚衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐在给定的情况下转化为式(I)的其它化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
方法c)
Figure BDA00003137321900133
使根据方法a)和方法b)中描述的方法获得的-式(V)或式(X)的胺衍生物–与式(XI)的氨基酸衍生物反应
并将这样得到式(XII)的吲哚衍生物
Figure BDA00003137321900142
-其中R1、R2、R3、R4和R5的含义如上文对于式(I)所描述–脱保护以得到式(XIII)的胺衍生物
Figure BDA00003137321900143
-其中R1、R2、R3、R4和R5的含义如上文对于式(I)所描述–最终使后者与式(XIV)的酸衍生物反应
Figure BDA00003137321900144
-其中R6的含义如上文对于式(I)所描述–且可通过引入新的取代基和/或修饰或除去已存在的取代基，将得到的式(I)的吲哚衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐在给定的情况下转化为式(I)的其它化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
式(II)的吲哚衍生物与式(III)的烃基代硼酸或式(VII)的烃基代硼酸的反应优选在合适的溶剂，优选在铜(II)盐存在下进行。该反应之后接着进行薄层色谱法。必需的反应时间是20-70h。反应混合物的后处理可通过下述方法进行：
将反应混合物通过硅藻土过滤并通过萃取或柱色谱法将产物从滤液中分离。使用硅胶60(Kieselgel60)作为吸附剂和不同的溶剂系统（如：正己烷/乙酸乙酯、氯仿/甲醇/乙酸、二氯甲烷/乙酸乙酯或氯仿/丙酮）作为洗脱剂正相进行所述柱色谱法。
产物的结构通过IR、NMR和质谱法确定。
式(IV)和式(XII)的吲哚衍生物的脱保护可在使用有机或无机酸如三氟乙酸或盐酸的合适溶剂中进行。
酰胺键的形成优选通过由式(VI)、(XI)或(XIV)的羧酸制备活性衍生物来进行，所述式(VI)、(XI)或(XIV)的羧酸分别与式(V)、(X)或(XIII)的胺反应，优选在碱存在下。
从羧酸至活性衍生物的转化可在酰胺键形成期间在原位在适当的溶剂(如：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、氯化烃类或烃类或它们的混合物)中进行。所述的活性衍生物可为活性酯(如：由羧酸与羟基苯并三唑(HOBt)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)在碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺存在下制备)。所述的活性衍生物可在0℃至室温的温度范围内制备。将式(V)、(X)或(XIII)的合适胺作为碱或与无机酸形成的盐在释放所述胺所需要的碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺存在下加至这样得到的溶液或悬浮液中。缩合反应后进行薄层色谱法。必需的反应时间是6-20h。反应混合物的后处理可通过不同的方法进行。
a)将反应混合物倾至水中并通过过滤或用合适的有机溶剂萃取进行产物分离，并在给定的情况下通过结晶或柱色谱法进行纯化。使用硅胶60(Kieselgel60)作为吸附剂和不同的溶剂系统（如：正己烷/乙酸乙酯、氯仿/甲醇或甲苯/丙酮）作为洗脱剂正相进行柱色谱法。
b)将反应混合物通过如上文所述的柱色谱法直接纯化以得到纯的产物。
产物的结构通过IR、NMR和质谱法确定。
可通过引入另外的取代基和/或修饰和/或除去已存在的取代基，将在给定的情况下得到的式(I)的吲哚衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐（独立于制备方法）转化为式(I)的另一种化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
例如，可通过有机或无机酸(如三氟乙酸或盐酸)裂解N-(叔丁氧羰基)基团。
大部分式(II)的吲哚衍生物是可商购的或可通过不同的已知方法进行合成。一些新的式(II)的吲哚衍生物的合成描述于实施例中。按照这些程序，也可制备式(II)的其他的吲哚衍生物。
可原样使用本发明的化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，或适宜地以药物组合物形式使用它们。
本发明还涉及用于治疗与缓激肽B1受体活性有关的某些病症的包含式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋体和/或盐作为活性成分的药物组合物。
合适的给药途径可以例如包括经口、直肠、经粘膜或肠给药，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及关节内、鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射和滴眼剂。
可选地，可以局部而非系统方式给予所述化合物，例如通过直接在肾脏或心脏区域注射所述化合物，经常以储库或缓释制剂形式。此外，可以靶向药物递送系统给药，例如：以用组织特异性抗体包覆的脂质体形式给药。所述脂质体将被靶向至器官并被器官选择性吸收。
所述药物组合物可按多种途径和剂型给药。本发明的化合物可单独给药或与其他药学上可接受的载体以单剂量或多剂量进行给药。发挥治疗效应所需剂量可在宽极限内变化并在各个特别病例中适应个体需要，这取决于疾病的阶段、将被治疗的患者的健康状况和体重，以及患者对活性成分的敏感度、给药途径和每日治疗的次数。被使用的活性成分的实际剂量可以安全地由本领域熟练的主治医师在了解将被治疗的患者的情况下进行确定。
为了简化给药，如果药物组合物包含含有一次给予的活性成分的量或它的较少倍数或者一半、三分之一或四分之一部分的剂量单元，则它是合适的。这样的剂量单元为例如片剂，其可被刻有槽沟以促进将该片剂二等分或四等分，以精确给予需要量的活性成分。
含有根据本发明的活性成分的药物组合物通常在单个剂量单元中含有0.01至500mg的活性成分。当然也有可能在一些组合物中所述活性成分的量超过上文定义的上限或下限。
作为本发明的又一方面，提供了含有式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋体和/或盐的药物的药物制备。
本发明的药物组合物可按照其自身已知的方式进行制备，例如，通过常规的混合、溶解、粒化、制锭、磨细、乳化、胶囊化、包埋或压片工艺。
因此，根据本发明使用的药物组合物可按常规方式配制，使用一种或多种促进活性化合物加工成可在药学上使用的制剂的生理学上可接受的载体（包括赋形剂和助剂）。合适的制剂取决于选择的给药途径。可以使用任何本领域适合并理解的熟知技术、载体和赋形剂。
特别地，合适的赋形剂为填充剂如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制品比如例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。如果需要，可加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。
上述成分和不同的制备路线仅是代表性的。也可以使用本领域熟知的其他材料以及工艺技术等。
本发明的化合物是缓激肽受体拮抗剂，特别是选择性的缓激肽B1受体拮抗剂，因此可用于治疗或预防包括疼痛和炎症在内的病症，其包括向将被治疗的哺乳动物原样给予或以药剂的形式给予有效量的本发明的式(I)的化合物。
所述化合物在治疗如下病况中将是有效的：躯体肌肉骨骼疼痛和病症，其包括骨和关节疼痛和病症（如：关节炎，包括类风湿性和其他类型的炎性关节炎、骨关节炎、脊椎炎和感染性关节炎、由痛风或假痛风引起的关节炎、自身免疫性和脉管炎性关节病症如系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、结节性多动脉炎、骨质疏松症）、腰痛、重复性运动障碍（如：腱鞘炎、腱炎、上髁炎、滑囊炎、腱鞘囊肿、腕管综合征、扳机指）、肌筋膜痛综合征和纤维肌痛。本发明的化合物还可用于治疗炎性皮肤病症，例如：银屑病、皮炎和湿疹、皮肤损伤包括烧伤和晒伤（如：紫外线红斑和疼痛）、瘙痒症和伤口。
所述化合物在治疗如下病况中将是有效的：胸部和腹部的内脏痛(咽峡炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、胆囊炎、肝病、肾炎、胃炎、阑尾炎、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病)、骨盆的内脏痛(膀胱炎、膀胱过度活动症、月经)中有用。它们可用作平滑肌松弛剂，用于治疗胃肠道或子宫的痉挛以及源自胆道和尿道的痉挛。该化合物可在治疗上用于治疗炎性气道疾病，如：慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ADRS)、支气管炎、肺炎、胸膜炎和哮喘。它们可用于控制、限制或逆转哮喘中的气道高反应性，以治疗内源性或外源性哮喘包括过敏性哮喘（特应性或非特应性的）、职业性哮喘、病毒或细菌加重型哮喘、其他非变应性哮喘、“婴儿喘鸣综合征”，以及运动诱发的支气管收缩。它们可在抗肺尘埃沉着病包括矾土肺、炭末沉着病、石棉沉着病、石墨沉着病、驼鸟毛尘肺、铁沉着病、硅沉着病、烟草尘肺和棉尘肺中有效。此外，所述化合物可用于治疗脉管损伤、病症和炎症状态例如血管性水肿、动脉粥样硬化、感染性休克如作为抗循环血容量减少和/或抗低血压药、缺血-再灌注损伤。所述化合物可用于治疗不同起因的炎性疼痛（如：变应性鼻炎、血管运动性鼻炎、葡萄膜炎、视网膜炎、龈炎）、特应性和变应性紊乱。所述化合物可用于缓解青光眼、牙痛和发热。
本发明的化合物可用于治疗神经性疼痛（如：神经痛、神经损伤、幻肢痛、单一神经病变、多发性神经病、神经炎和神经根炎）中有用。所述化合物在治疗疼痛性外周神经病例如带状疱疹感染（如：疱疹后神经痛）、与HIV相关的神经病、营养不足、毒素中有效。所述化合物会在治疗癌症疼痛和化疗、放疗损伤或手术损伤的副作用中有效。所述化合物可用于治疗纤维化疾病(如：肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化)、增生(如：良性前列腺增生)和癌症(如：乳腺癌)。所述化合物会在治疗免疫病症（自身免疫性疾病、超敏感性、移植排斥、免疫缺陷）中有效。所述化合物会在治疗手术期间的疼痛(如：普通外科手术、妇产科手术)、术后痛(外科手术后的疼痛综合征)、创伤后的疼痛(如：扭伤或骨折)中有效。所述化合物也会在治疗创伤性脑损伤中有效。本发明的化合物可以作为有用的镇痛药在一般性和监护性麻醉期间使用。此外，所述化合物可在治疗与糖尿病有关的疼痛和病症中有效，如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性血管病变、糖尿病性视网膜病、骨病、后毛细血管抵抗或与胰岛炎有关的糖尿病症状（如：高血糖症、多尿、蛋白尿和增加的亚硝酸盐和激肽释放酶尿排泄）。
此外，它们可有效地用于一些神经学障碍，如抗多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、中风、脑水肿、包括丛集性头痛在内的头痛、偏头痛（包括预防性和急性用途），以及闭合性头部创伤。
生物学评价
功能试验
通过用平板读数计荧光计测定表达重组人B1受体的细胞 中的胞质钙离子浓度评估对B1受体的拮抗效能
细胞培养
将稳定表达的重组人B1的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(CHO-B1，Euroscreen)受体在含有10%胎牛血清(FCS)、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素、0.25μg/ml两性霉素B、1%极限必需培养基(MEM)，非必需氨基酸溶液，600μg/ml G418的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中培养。在37℃在潮湿的培养箱中在5%CO2/95%空气的气氛中保持细胞，并一周三次将细胞传代1:4。将细胞在标准96孔微量培养板上以1.5-2.5×104细胞/孔进行接种，在细胞接种后1-2天进行胞质钙离子浓度([Ca2+]i)的测量。
胞质钙浓度的荧光测定法测定
分别在稳定表达的人类B1受体上的CHO-B1细胞上进行[Ca2+]i的测定。使细胞在标准96-孔微量培养板中生长并在测定前，装载荧光性Ca2+-敏感染料，荧光-4/AM(2μM)：在除去培养基后，将所述染料加至细胞（溶解在测定缓冲液中：145mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，2mM CaCl2，10mM HEPES，20mM D-葡萄糖，2mM丙磺舒，100μl/孔）中，并将细胞在37℃在潮湿的培养箱中在5%CO2/95%的气氛中培养40-120分钟。停止染料装载，用测定缓冲液洗细胞两遍。在洗涤后，根据试验设置，将不同浓度的测试化合物（在来自DMSO储备溶液的细胞外培养基中稀释，最终DMSO浓度为<0.1%）或缓冲液加至各孔中。在37℃培养20-25分钟后，用平板读数计荧光计(Fluoroskan Ascent，Labsystems)逐栏测量[Ca2+]i的基线和激动剂诱发的变化。从所述平板的底部进行发射的激发和检测。使用荧光-4：激发滤光片–485nm，发射滤光片–538nm的滤光器。整个测量过程在37℃进行并通过定制的软件进行控制。通过测定在不同浓度的化合物存在下激动剂诱发的[Ca2+]i-升高的减少，评价测试化合物的抑制效能。对于CHO-B1细胞，所述激动剂是LysDABK。以EC80浓度应用激动剂；EC80-值源自每日确定的剂量响应曲线。荧光数据表达为ΔF/F(对于基线标准化的荧光变化)。在多孔中测量单个板上的所有处理。取采用相同处理的所有孔的数据的平均值并将该平均值用于分析。将化合物在单个浓度点的抑制效能表达为对照激动剂响应的抑制百分比。用数据（来自至少三个独立的试验）拟合S浓度-抑制曲线，并将IC50值确定为产生所述化合物引起的最大抑制的一半的浓度。
在功能和结合试验中测定的所考查的参比化合物如下：
1)4-{2-[(2,2-二苯基-乙基)-氨基]-5-{4-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基]-1-哌啶基]-磺酰基}-苯甲酰基}-吗啉(NVP-SAA164，Br.J.Pharmacol.144(2005)889-899)；Ki8nM；IC50：33nM；
2)(R)-N-[2,3-二氢-2-氧代-5-(2-苯基-乙基)-1-丙基-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA00003137321900211
-3-基]-N'-{4-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]-苯基}-脲(J.Med.Chem.46(2003)1803-1806)；Ki0.59nM；IC501.9nM；
3)N-[4-(,4'-联哌啶)-1'-基苯基]-N'-[(3R)-2,3-二氢-5-(4-甲基-苯基)-2-氧代-1-丙基-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA00003137321900212
-3-基]-脲(J.Med.Chem.46(2003)1803-1806)；
Ki13.4nM；IC5064.5nM
我们测量的参比化合物的Ki和IC50数据与文献中给出的数据完全一致。
在下表I中，列出了在功能试验中测定的本发明的化合物。
表I
实施例编号 B1功能 实施例编号 B1功能
1 +++ 102 +++
2 +++ 103 +++
3 +++ 104 +++
4 +++ 105 +++
5 +++ 106 +++
6 ++ 107 +++
7 +++ 108 +++
8 +++ 109 +++
9 +++ 110 +++
10 +++ 111 +++
11 +++ 112 +++
12 +++ 113 +++
13 +++ 114 +++
实施例编号 B1功能 实施例编号 B1功能
14 +++ 115 +++
15 +++ 116 ++
16 +++ 117 +++
17 +++ 118 +++
18 +++ 119 +++
19 +++ 120 +++
20 +++ 121 ++
21 +++ 122 ++
22 +++ 123 +++
23 +++ 124 ++
24 +++ 125 +++
25 ++ 126 ++
26 +++ 127 +++
27 +++ 128 +++
28 +++ 129 +++
29 +++ 130 +++
30 +++ 131 ++
31 +++ 132 +++
32 +++ 133 +++
33 + 134 +++
34 ++ 135 ++
35 ++ 136 ++
36 +++ 137 +++
37 +++ 138 ++
38 ++ 139 +++
39 +++ 140 +++
40 +++ 141 +++
41 +++ 142 ++
42 +++ 143 +++
43 ++ 144 ++
44 +++ 145 ++
45 +++ 146 +++
46 +++ 147 ++
实施例编号 B1功能 实施例编号 B1功能
47 +++ 148 ++
48 +++ 149 ++
49 +++ 150 ++
50 +++ 151 +
51 +++ 152 ++
52 +++ 153 +++
53 +++ 154 +++
54 +++ 155 ++
55 +++ 156 +++
56 + 157 ++
57 ++ 158 +++
58 +++ 159 +++
59 +++ 160 +++
60 +++ 161 ++
61 +++ 162 +++
62 +++ 163 +++
63 +++ 164 +++
64 +++ 165 +++
65 +++ 166 +++
66 +++ 167 ++
67 +++ 168 ++
68 +++ 169 +++
69 ++ 170 ++
70 +++ 171 ++
71 +++ 172 +++
72 +++ 173 ++
73 +++ 174 +++
74 +++ 175 ++
75 +++ 176 ++
76 +++ 177 +++
77 +++ 178 +++
78 +++ 179 ++
79 +++ 180 +++
实施例编号 B1功能 实施例编号 B1功能
80 +++ 181 +++
81 +++ 182 +++
82 +++ 183 ++
83 +++ 184 +++
84 +++ 185 +++
85 +++ 186 +++
86 +++ 187 ++
87 +++ 188 +++
88 +++ 189 +++
89 +++ 190 +++
90 +++ 191 +++
91 +++ 192 +++
92 +++ 193 +++
93 ++ 194 +++
94 +++ 195 +++
95 +++ 196 ++
96 +++ 197 +++
97 ++ 198 +++
98 ++ 199 +++
99 +++ 200 +++
100 +++ 201 +++
101 +++
+IC50为0.1～0.5μM
++IC50为20～100nM
+++IC50<20nM
受体结合试验
通过竞争性放射配体结合测定法体外评价对 B1和B2受体的配体结合亲和力
1．人类重组缓激肽B1受体结合
根据Euroscreen技术数据表(目录号：ES-091)，在人类重组缓激肽1受体（在CHO细胞中表达，hB1-A5）上进行结合试验。将20μg蛋白质/试管与作为放射配体的[3,4-脯氨酰-3,4-3H(N)]-[Des-Arg10]胰激肽一起保温。在10μM Lys-des-Arg9-缓激肽存在下测定非特异性结合。最终保温体积为250μl。将样品在25℃保温15分钟，接着通过预浸在0.5%PEI中至少1h的GF/B过滤器快速真空过滤。通过液体闪烁分光术测定放射性。
一式三份，使用最少七个浓度测定化合物的配体置换，并将实验重复至少两遍。将特异性放射配体结合定义为在过量未标记的配体存在下测定的总结合和非特异性结合之间的差值。将结果表达为在RGH-478或参比药物存在下获得的特异性结合的抑制百分数。使用GraphPadPrism软件4.0，通过S拟合由浓度-置换曲线计算IC50值（即，产生特异性结合的50%抑制的化合物的浓度）。使用Cheng-Prusoff方程计算Ki值(即，抑制常数)。由Scatchard作图(总编辑：Enna，S.J.andWilliams，M.Current protocols in pharmacology vol.1.John Wiley&sons Inc.,1998)确定KD。
在表II中，列出了在结合试验中测定的本发明的化合物。
表II
实施例编号 B1结合 实施例编号 B1结合
1 +++ 102 +++
2 +++ 103 +++
3 +++ 104 +++
4 +++ 105 +++
5 +++ 106 +++
6 ++ 107 +++
7 +++ 108 +++
8 +++ 109 +++
9 +++ 110 +++
10 +++ 111 +++
11 +++ 112 +++
12 +++ 113 +++
实施例编号 B1结合 实施例编号 B1结合
13 +++ 114 +++
14 +++ 115 +++
15 +++ 116 ++
16 +++ 117 +++
17 +++ 118 +++
18 +++ 119 +++
19 +++ 120 +++
20 +++ 121 +++
21 +++ 122 ++
22 +++ 123 +++
23 +++ 124 ++
24 +++ 125 +++
25 +++ 126 +++
26 +++ 127 +++
27 +++ 128 +++
28 +++ 129 +++
29 +++ 130 +++
30 +++ 131 +++
31 +++ 132 +++
32 +++ 133 +++
33 ++ 134 +++
34 +++ 135 +++
35 +++ 136 ++
36 +++ 137 +++
37 +++ 138 +++
38 +++ 139 +++
39 +++ 140 +++
40 +++ 141 +++
41 +++ 142 +++
42 +++ 143 +++
43 +++ 144 ++
44 +++ 145 ++
45 +++ 146 +++
实施例编号 B1结合 实施例编号 B1结合
46 +++ 147 +
47 +++ 148 +++
48 +++ 149 +++
49 +++ 150 +++
50 +++ 151 +
51 +++ 152 +++
52 +++ 153 +++
53 +++ 154 +++
54 +++ 155 ++
55 +++ 156 +++
56 + 157 +++
57 ++ 158 +++
58 +++ 159 +++
59 +++ 160 +++
60 +++ 161 +++
61 +++ 162 +++
62 +++ 163 +++
63 +++ 164 +++
64 +++ 165 +++
65 +++ 166 +++
66 +++ 167 ++
67 +++ 168 +++
68 +++ 169 +++
69 ++ 170 +++
70 +++ 171 +++
71 +++ 172 +++
72 +++ 173 +++
73 +++ 174 +++
74 +++ 175 +++
75 +++ 176 ++
76 +++ 177 ++
77 +++ 178 +++
78 +++ 179 +++
实施例编号 B1结合 实施例编号 B1结合
79 +++ 180 +++
80 +++ 181 +++
81 +++ 182 +++
82 +++ 183 ++
83 +++ 184 +++
84 +++ 185 +++
85 +++ 186 +++
86 +++ 187 +
87 +++ 188 ++
88 +++ 189 +++
89 +++ 190 +++
90 +++ 191 +++
91 +++ 192 +++
92 +++ 193 +++
93 ++ 194 +++
94 +++ 195 +++
95 +++ 196 +++
96 +++ 197 +++
97 +++ 198 +++
98 +++ 199 +++
99 +++ 200 +++
100 +++ 201 +++
101 +++
+Ki为0.1～0.5μM
++Ki为20～100nM
+++Ki<20nM
2．人类重组缓激肽B2受体结合
根据受体生物技术数据表(目录号：RBHB2M)，经微小调整，在人类重组缓激肽2受体（在CHO-K1细胞中表达）上进行结合试验。将8.4μg蛋白质/试管与作为放射配体的[2,3-脯氨酰-3,4-3H(N)]缓激肽一起保温。在5μM缓激肽存在下测定非特异性结合。最终保温体积为200μl。将样品在+4℃保温90分钟，接着通过预浸在0.5%PEI中至少1h的GF/B过滤器快速真空过滤。通过液体闪烁分光术测定放射性。化合物以5μM的测试浓度进行测试。
将特异性放射配体结合定义为在过量未标记的配体存在下测定的总结合和非特异性结合之间的差值。将结果表达为在RGH-478或参比药物存在下获得的特异性结合的抑制百分数。使用GraphPad Prism软件4.0，通过S拟合由浓度-置换曲线计算IC50值（即，产生特异性结合的50%抑制的化合物的浓度）。使用Cheng-Prusoff方程计算Ki值(即，抑制常数)。由Scatchard作图(总编辑：Enna，S.J.and Williams，M.Current protocols in pharmacology vol.1.John Wiley&sons Inc.,1998)确定KD。
根据结合试验，所述化合物显示相对于人类B2受体，对人类B1受体的高亲和性和选择性（>50倍）。
现将通过非限制性的实施例举例说明本发明。
参比例1
3-氟-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸
a)4-氨基甲基-3-氟-苯基硼酸
将5g(27.33mmol)3-氟-4-(羟基亚氨基-甲基)苯基硼酸(WO2006/38100)和0.6g10%Pd/C在80mL乙醇和4.6mL(54.7mmol)浓盐酸的搅拌混合物在室温氢化3h。通过将反应烧瓶浸入水浴中来控制最初的放热阶段。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在真空中浓缩。残余物用乙醚和乙酸乙酯的混合物研磨，滤出固体，用乙醚(2x15mL)洗涤，并干燥得到5.47g(97%)作为白色无定形固体的标题化合物。MS(EI)153.1([M-NH]+)。
b)3-氟-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸
向5g(29.6mmol)4-氨基甲基-3-氟-苯基硼酸在30mL水和50mL四氢呋喃的溶液中加入6.7g(30.5mmol)二碳酸二叔丁酯在15mL四氢呋喃中的溶液，接着加入15.5mL(88.8mmol)N,N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温搅拌2h。在0℃，通过加入2M盐酸溶液调节混合物的pH至6，并分离有机相和水相。水相用3x20mL乙酸乙酯洗涤，合并的有机层用10mL水和2x10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物用己烷研磨并搅拌2h。滤出固体并干燥得到5.44g(68%)作为黄色油的标题化合物。MS(EI)292.1[M+Na]+。
参比例2
(R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基-乙基)苯基硼酸
在氩气下，在-78℃经1.5h，向119.74g(400mmol)[(R)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在1500mL无水四氢呋喃中的溶液中滴加800mL2.5M n-BuLi的己烷溶液(2mol)。将混合物在-78℃搅拌20min后，经0.5h滴加125mL(545mmol)硼酸三异丙酯。将这样得到的混合物温热至-20℃并在该温度搅拌18h。通过加入500mL饱和氯化铵溶液(pH～8)冷却反应混合物并温热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。用500mL正己烷过夜搅拌残余物，接着过滤并干燥得到65.75g(62%)作为白色固体的标题化合物。MS(EI)288.2[M+Na]+。
参比例3
6-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-吡啶硼酸
a)频哪醇6-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-吡啶硼酸盐
向8.7g(38.7mmol，二盐酸盐)频哪醇6-(氨基甲基)-3-吡啶硼酸酯(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16，1277-81)在45mL水和135mL四氢呋喃的溶液中加入8.5g(38.9mmol)二碳酸二叔丁酯在10mL四氢呋喃中的溶液，接着加入27mL(155mmol)N,N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜。分离有机相和水相，将水相用3x160mL乙酸乙酯洗涤。合并的有机层用80mL水和80mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩得到9.64g(74%)作为黄色油的标题化合物。MS(EI)253.2(烃基代硼酸衍生物[252.07]H+)。
b)6-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-吡啶硼酸
向9.64g(26.26mmol)频哪醇6-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-吡啶硼酸酯在190mL丙酮中的溶液中加入5.63g(73mmol)乙酸铵在90mL水中的溶液，接着加入18.8g(87.8mmol)高碘酸钠。将悬浮液在室温搅拌3h并用180mL乙酸乙酯稀释。从不溶的残余物上倾出液相，并用20mL乙酸乙酯重复该操作。分离有机相和水相，将水相用2x10mL乙酸乙酯洗涤。合并的有机层用3x30mL水、2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。在90mL水中吸收残余物并通过加入1M氢氧化钠水溶液将悬浮液的pH调至6，用150mL乙酸乙酯洗涤这样得到的混合物。有机层用2x50mL水和2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。用己烷和乙醚的混合物研磨得到的黄色泡沫并将悬浮液搅拌过夜。滤出固体，用己烷洗涤并干燥得到3.55g(48%)作为类白色固体的标题化合物。MS(EI)253.2(MH+)。
参比例4
1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)- 吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐
a)3-氯-1H-吲哚-2-羧酸
将40.0g(0.248mol)1H-吲哚-2-羧酸、33.6g(0.251mol)N-氯代琥珀酰亚胺在800mL乙腈中的混合物回流5h。将反应混合物冷却，在真空中浓缩并将残余物用500mL水搅拌。滤出析出的产物，用水洗涤并干燥得到42.21g(87.0%)的标题化合物。Mp：192-193℃。
b)3-氯-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
将42.2g(0.215mol)3-氯-1H-吲哚-2-羧酸、42.2mL(0.580mol)亚硫酰氯、0.17mL N,N-二甲基甲酰胺在710mL氯仿中的混合物回流3h。将反应混合物冷却至20℃，倾至420mL25%氨水和1500g冰的混合物中，在搅拌2h。滤出析出的产物并用水洗涤以得到25.29g(60.2%)的标题化合物。Mp.：191-192℃。
c)3-氯-1H-吲哚-2-腈
将28.05g(144mmol)3-氯-1H-吲哚-2-羧酸酰胺、67.36mL(722mmol)三氯氧磷和525mL氯仿的混合物回流3h。将反应混合物冷却至20℃，倾至40mL37%氯化氢和1000g冰的混合物中，在搅拌2h。分离有机层并用500mL氯仿萃取水相。合并的有机层用水和饱和碳酸钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用2-丙醇和水的1:1的混合物结晶以得到20.89g(82.1%)的标题化合物。Mp.：150-154℃。
d)3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-吲哚
将23.31g(132mmol)3-氯-1H-吲哚-2-腈、9.32g(143mmol)叠氮化钠和7.95g(148mmol)氯化铵在240mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物回流3.5h。将反应混合物冷却至20℃，接着加入12.0mL(192mmol)碘甲烷并搅拌16h。将反应混合物倾至500mL水中，滤出析出的产物并从2-丙醇中并从2-丙醇中重结晶以得到13.95g(45.2%)的标题化合物。Mp.：197-199℃。
e){4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁 酯
将5.85g(25mmol)3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-吲哚、9.4g(37.4mmol)4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸、7.6g(50mmol)醋酸铜(II)、17.6mL(100mmol)N,N-二异丙基乙胺的混合物和12.2g3
Figure BDA00003137321900321
分子筛在200mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温在鼓入空气的情况下剧烈搅拌24h，再加入2.0g(7.9mmol)4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-苯基硼酸。将混合物在室温伴随气泡搅拌48h，接着通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷：乙酸乙酯=4:1作为洗脱剂得到11.8g作为黄色油的标题化合物。
f)4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐
将之前得到的产物(～25mmol)溶解在60mL含10%氯化氢的乙酸乙酯中并在室温搅拌16h。滤出析出的产物并用乙醚洗涤得到9.34g(99%)的标题化合物。Mp.：225-228℃。
g)1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}- 环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将6.0g(16mmol)4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐、3.3g(16.4mmol)1-叔丁氧羰基氨基-环丙烷羧酸、4.8mL(34.5mmol)三乙胺、6.3g(16.6mmol)HBTU[O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐]和75mL N,N-二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌24h并真空浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用甲苯:甲醇=4:1作为洗脱剂得到6.42g作为黄色油的标题化合物。
h)1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄 基酰胺盐酸盐
将之前得到的产物(～16mmol)溶解在50mL含10%氯化氢的乙酸乙酯中并在室温搅拌6h。将反应混合物在真空中浓缩，残余物从乙醚中结晶得到4.22g(62.5%)的标题化合物。Mp.：70-80℃。
参比例5
4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-基]-苄胺盐酸盐
a)2-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚
将1.0g(7.04mmol)1H-吲哚-2-腈(I.Borza等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，5439–5441)、1.5g(7.28mmol)叠氮化三甲基锡和50mL甲苯的混合物回流3h。将反应混合物冷却至20℃并滤出析出的产物以得到2.22g标题化合物的锡复合物。Mp.：236-240℃。
b)4-[2-(2H-四唑-5-基)-吲哚-基]-苯甲醛
将0.4g(1.4mmol)2-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚、0.31g(2.06mmol)4-甲酰基-苯基硼酸、0.42g(2.77mmol)醋酸铜(II)、0.98mL(5.6mmol)N,N-二异丙基乙胺和0.7g3
Figure BDA00003137321900331
分子筛在15mL N,N-二甲基甲酰胺的混合物在室温在鼓入空气的情况下剧烈搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿：甲醇：乙酸=10:1:0.1作为洗脱剂从2-丙醇结晶后得到0.12g(19%)的标题化合物。Mp.：210-212℃。
c)4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-基]-苯甲醛
将0.7g(2.4mmol)4-[2-(2H-四唑-5-基)-吲哚-基]-苯甲醛、0.2mL(3.2mmol)碘甲烷、1.0g(7.2mmol)碳酸钾和50mL乙腈的混合物回流0.5h。将反应混合物冷却至20℃，过滤并真空浓缩滤液。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用甲苯:甲醇=4:1作为洗脱剂得到0.238g(32.4%)的标题化合物(Rf：0.8)和0.21g(28.6%)4-[2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-基]-苯甲醛(Rf：0.7)。
d)4-[2-(2-甲基(Methly)-2H-四唑-5-基)-吲哚-基]-苯甲醛肟
将0.238g(0.78mmol)4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-基]-苯甲醛、0.07g(1.0mmol)盐酸羟胺、0.09mL(1.1mmol)吡啶和10mL乙醇的混合物回流1h。将反应混合物冷却至20℃，真空浓缩并将残余物用水处理。滤出析出的产物得到0.19g(75.6%)的标题化合物。Mp.：159-161℃。
e)4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-基]-苄胺盐酸盐
将0.19g(0.59mmol)4-[2-(2-甲基(methlyl)-2H-四唑-5-基)-吲哚-基]-苯甲醛肟、20mL甲醇、1mL36%盐酸和0.05g10%Pd/C催化剂的混合物氢化6h。滤出催化剂，将滤液真空浓缩并将残余物用乙醚处理以得到0.192g(94.5%)的标题化合物。Mp.：289-290℃。
参比例6
4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄胺盐酸盐
根据参比例4e和4f中描述的方法，由3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-吲哚(参比例4d)和3-氟-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)苯基-硼酸(参比例1)制备标题化合物。Mp.：268-269℃。
参比例7
4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,3,4] 二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐
a)3-氯-1H-吲哚-2-羧酸N’-乙酰基-酰肼
将1.5g(0.76mmol)3-氯-1H-吲哚-2-羧酸(参比例4a)、0.6g(0.81mmol)乙酰肼、1.2mL(0.86mmol)三乙胺、3.0g(0.79mmol)HBTU与45mL N,N-二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌24h，接着真空浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用甲苯:甲醇=4:1作为洗脱剂从2-丙醇结晶后得到1.1g(57.0%)的标题化合物。Mp.：253-255℃。
b)3-氯-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure BDA00003137321900352
二唑-2-基)-1H-吲哚
将1.1g(4.37mol)3-氯-1H-吲哚-2-羧酸N’-乙酰肼和13.19mL三氯氧磷的混合物回流1h。将反应混合物冷却至20℃，倾至100g冰中，搅拌2h，接着用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和饱和碳酸钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用甲苯:甲醇=4:1作为洗脱剂从乙醚结晶后得到0.38g(37.0%)的标题化合物。Mp.：267-268℃。
c)4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure BDA00003137321900353
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐
根据参比例4e和4f中描述的方法，由3-氯-2-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-1H-吲哚制备标题化合物。Mp.：265-272℃。
参比例8
4-[2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-基]-苄胺盐酸盐
根据参比例5d和5e中描述的方法，由4-[2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-基]-苯甲醛(参比例5c)制备标题化合物。Mp.：91-107℃。
参比例9
1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900355
二唑-3-基)- 吲哚-1-基]-苄基酰胺
a)3-氯-N-羟基-1H-吲哚-2-甲脒
将14.95g(84.65mmol)、3-氯-1H-吲哚-2-腈(参比例4c)、7.65g(110.04mmol)盐酸羟胺、11.38g(135.44mmol)碳酸氢钠和440mL甲醇的混合物在室温搅拌24h。将反应混合物倾至300mL水中并搅拌1h，滤出析出的产物，用水洗涤并干燥得到17.19g(96.8%)作为白色粉末的标题化合物。
b)3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900361
二唑-3-基)-1H-吲哚
将15.19g(72.46mmol)3-氯-N-羟基-1H-吲哚-2-甲脒、306mL乙酸和17.07mL(180mmol)乙酸酐的混合物在90℃搅拌10h。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用1:1的甲醇和水重结晶得到粗制产物，其从2-丙醇中结晶得到12.29g(72.6%)的标题化合物。
c)4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900362
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐
向10.0g(42.7mmol)3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-1H-吲哚、21.49g(85.5mmol)4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)苯基硼酸和12.98g(85.5mmol)醋酸铜(II)在520mL DMSO的搅拌混合物中加入29.8mL(310mmol)N,N-二异丙基乙胺和20g3
Figure BDA00003137321900364
分子筛。将反应混合物在室温在鼓入空气的情况下剧烈搅拌6天。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液用1000mL乙酸乙酯稀释并用2x500mL25%氨水溶液洗涤。有机层用500mL1M柠檬酸洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物溶解在350mL含10%氯化氢的乙酸乙酯中并在室温搅拌2h。滤出沉淀的粗制产物，用冷的乙酸乙酯洗涤并从2-丙醇中重结晶以得到14.2g(88.7%)的标题化合物。
d)(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900365
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲 酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将14.0g(37.3mmol)4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900366
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐、200mL DMSO，9.0g(44.8mmol)1-叔丁氧羰基氨基-环丙烷羧酸、19.0g(44.8mmol)HBTU和13.0mL(74.6mmol)N,N-二异丙基乙胺的混合物在室温搅拌2h。将反应混合物倾至2000mL水中并搅拌1h。滤出析出的产物，用水洗涤并从2-丙醇和水的1:1的混合物中重结晶得到13.2g(67.7%)的标题化合物。
e)1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4] 二唑-3-基)-吲哚-1- 基]-苄基酰胺
将29.5g(56.5mmol)(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900372
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯和450mL含10%氯化氢的乙酸乙酯中的混合物在室温搅拌12h。将反应混合物冷却并加入500mL20%氢氧化钠溶液。在搅拌20min后分离有机层，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩得到23.5g(98%)的标题化合物。MS(EI)422.2(MH+)。
参比例10
4-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐
根据参比例4a-f中描述的方法，由5-氟-1H-吲哚-2-羧酸制备标题化合物。Mp.：216-220℃。
参比例11
4-[3,5-二氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐
根据参比例4a-f中描述的方法，由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸制备标题化合物。Mp.：267-270℃。
参比例12
4-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]- 2-氟-苄胺盐酸盐
根据参比例4a-f中描述的方法，由5-氟-1H-吲哚-2-羧酸和3-氟-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸(参比例1)制备标题化合物。Mp.：176-178℃。
参比例13
4-[3,5-二氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄胺盐酸盐
根据参比例4a-f中描述的方法，由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和3-氟-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸(参比例1)制备标题化合物。Mp.：186-189℃。
参比例14
1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-腈盐酸盐
a)[4-(3-氯-2-氰基-吲哚-1-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯
向0.353g(2.0mmol)3-氯-1H-吲哚-2-腈(参比例4c)、0.753g(3mmol)4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)苯基硼酸和0.606g(4mmol)醋酸铜(II)在24mL DMSO的搅拌混合物中加入1.4mL(8mmol)N,N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温在鼓入空气的情况下剧烈搅拌6天。用60mL乙酸乙酯稀释反应混合物并用2x50mL25%氨水溶液洗涤。有机层用50mL1M柠檬酸洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物经柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷：乙酸乙酯=4:1作为洗脱剂得到0428g(56%)的标题化合物。MS(EI)404.1[M+Na]+。
b)1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-腈盐酸盐
向0.428g(1.121mmol)[4-(3-氯-2-氰基-吲哚-1-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯在12mL乙酸乙酯的混合物中加入24mL含10%氯化氢的乙酸乙酯并将反应混合物在室温搅拌2h。将混合物用乙醚稀释，滤出析出的产物，用乙醚洗涤并干燥得到0.32g(90%)的标题化合物。MS(EI)282.1(MH+)。
参比例15
(R)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900381
二唑-3-基)- 吲哚-1-基]-苯基}-乙胺盐酸盐
a)(R)-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900382
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苯基}- 乙基)-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1e中描述的方法，由3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900383
二唑-3-基)-1H-吲哚(参比例9b)和(R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基-乙基)-苯基硼酸(参比例2)制备标题化合物。MS(EI)475.2[M+Na]+。
b)(R)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4] 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙 胺盐酸盐
根据参比例14b中描述的方法，由(R)-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900392
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)353.1(MH+)。
参比例16
1-(4-氨基甲基-苯基)-5-氯-1H-吲哚-2-腈盐酸盐
a)[4-(5-氯-2-氰基-吲哚-1-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯
根据参比例14a中描述的方法，由5-氯-1H-吲哚-2-腈(I.Borza at al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，5439–5441)制备标题化合物。MS(EI)404.1[M+Na]+。
b)1-(4-氨基甲基-苯基)-5-氯-1H-吲哚-2-腈盐酸盐
根据参比例14b中描述的方法，由[4-(5-氯-2-氰基-吲哚-1-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
参比例17
1-氨基-环丙烷羧酸4-(2-氰基-5-甲氧基- 吲哚-1-基)-苄基酰胺盐酸盐
a)1-(4-氨基甲基-苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-腈盐酸盐
根据参比例14a和14b中描述的方法，由5-甲氧基-1H-吲哚-2-腈(I.Borza at al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，5439–5441)制备标题化合物。MS(EI)261.[(M-NH2)]+。
b)1-氨基-环丙烷羧酸4-(2-氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-苄基酰胺盐酸 盐
根据参比例4g和4h中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-腈盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)361.2(MH+)。
参比例18
1-氨基-环丙烷羧酸4-(2-氰基-5-氟-吲哚-1-基)-苄基酰胺盐酸盐
a)1-(4-氨基甲基-苯基)-5-氟-1H-吲哚-2-腈盐酸盐
根据参比例14a和14b中描述的方法，由5-氟-1H-吲哚-2-腈(I.Borza at al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，5439–5441)制备标题化合物。MS(EI)249.1[(M-NH2)]+。
b)1-氨基-环丙烷羧酸4-(2-氰基-5-氟-吲哚-1-基)-苄基酰胺盐酸盐
根据参比例4g和4h中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-5-氟-1H-吲哚-2-腈盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)349.2(MH+)。
参比例19
1-氨基-环丙烷羧酸4-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4] 二唑-3-基)- 吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐
a)5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900402
二唑-3-基)-1H-吲哚
根据参比例9a和9b中描述的方法，由5-氟-1H-吲哚-2-腈(I.Borzaat al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，5439–5441)制备标题化合物。
b)1-氨基-环丙烷羧酸4-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900403
二唑-3-基)-吲哚-1- 基]-苄基酰胺盐酸盐
根据参比例9c-e中描述的方法，由5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900404
二唑-3-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS(EI)406.2(MH+)。
参比例20
1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900405
二唑- 5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐
a)3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸
根据参比例4a中描述的方法，由5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸制备标题化合物。
b)3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
向24.63g(109.3mmol)3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸在1200mL甲醇中的搅拌混合物中加入20mL浓硫酸并将反应混合物回流40h。将反应混合物浓缩至300mL并分批向混合物中加入38g碳酸钠，同时用冰浴冷却。接着用300mL乙酸乙酯稀释反应混合物，通过加入40%氢氧化钠溶液调节混合物的pH至8。分离各相，水相用3x100mL乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水洗涤并经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩得到23.68g(90.4%)的标题化合物。
c)1-[4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯基]-3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧 酸甲酯
向4.8g(20mmol)3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯、7.53g(30mmol)4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)苯基硼酸和6.0g(40mmol)醋酸铜(II)在150mL N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌混合物中加入14mL(80mmol)N,N-二异丙基乙胺和10g3分子筛。将反应混合物在室温在鼓入空气的情况下剧烈搅拌6天。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液用500mL乙酸乙酯稀释并用2x200mL25%氨水溶液洗涤。有机层用200mL水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。残余物用2-丙醇研磨，滤出结晶固体并干燥得到4.28g(48%)的标题化合物。MS(EI)467.2[M+Na]+。
d){4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900412
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄 基}-氨基甲酸叔丁酯
将4.28g(9.6mmol)1-[4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯基]-3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯、1.07g(14.4mmol)N-羟基-乙脒、3.58g(25.9mmol)碳酸钾和100mL甲苯的搅拌混合物回流20h，接着过滤并将滤液浓缩得到4.23g(94%)的标题化合物。MS(EI)491.1[M+Na]+。
e)4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900413
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺 盐酸盐
根据参比例14b中描述的方法，由{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900414
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)352.1[(M-NH2)]+。
f)(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900421
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄 基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将3.94g(9.7mmol)4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900422
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐、2.93g(14.7mmol)1-叔丁氧羰基氨基-环丙烷羧酸、4.43g(11.4mmol)HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐]、7.6g(43.7mmol)N,N-二异丙基乙胺、70mL二氯甲烷和2mL N,N-二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌1.5h，接着用100mL水稀释并分离各相。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机层经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。残余物用2-丙醇研磨，滤出结晶固体并干燥得到4.22g(79%)的标题化合物。MS(EI)574.2[M+Na]+。
g)1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900423
二唑-5- 基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐
根据参比例14b中描述的方法，由(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)452.2(MH+)。
参比例21
1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-腈盐酸盐
a)3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-腈
根据参比例4a-c中描述的方法，由5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸制备标题化合物。
b)1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-腈盐酸盐
根据参比例14a和14b中描述的方法，由3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-腈制备标题化合物。MS(EI)295.1[(M-NH2)]+。
参比例22
4-[5-氯-2-(5-甲基-[1,2,4] 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐
根据参比例9a-c中描述的方法，由5-氯-1H-吲哚-2-腈(I.Borza at al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，5439–5441)制备标题化合物。MS(EI)322.1[(M-NH2)]+。
参比例23
1-(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐
根据参比例9c中描述的方法，由3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和3-氟-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸(参比例1)制备标题化合物。MS(EI)333.1(MH+)。
参比例24
4-[3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900431
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺
a)5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
向10g(52.3mmol)5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸在300mL二氯甲烷和1mL N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液中滴加8.85mL(104.6mmol)草酰氯。将反应混合物在室温搅拌3h，接着在冰浴中冷却，并缓慢加入56mL浓氨水溶液。将得到的混合物在室温搅拌过夜，滤出析出的产物，用水洗涤并在真空中干燥得到9.8g(98.5%)的标题化合物。MS(EI)191.1(MH+)。
b)3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
向9.9g(52.3mmol)5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺在500mL乙腈的搅拌悬浮液中加入7.68g(57.5mmol)N-氯代琥珀酰亚胺。将反应混合物回流3h，接着冷却至室温。滤出分离的结晶固体，用乙腈洗涤并从2-丙醇中重结晶以得到7.96g(68%)的标题化合物。MS(EI)225.1(MH+)。
c)3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-腈
向5.5g(24.2mmol)3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺在200mL1,4-二
Figure BDA00003137321900432
烷中的搅拌悬浮液中加入17mL(183mmol)三氯氧磷。将反应混合物回流3h。将得到的黑色溶液冷却至室温并倾至碎冰上。将冰样混合物搅拌30min并用二氯甲烷萃取。用水、10%碳酸氢钠水溶液和盐水萃取合并的有机相，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到3.33g(66.6%)的标题化合物。MS(EI)207.1(MH+)。
d)3-氯-N-羟基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲脒
向2.2g(10.6mmol)3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-腈在50mL乙醇中的搅拌溶液中同时滴加1.5g(21.2mmol)盐酸羟胺在30mL水中的溶液和2.4mL(17mmol)三乙胺在20mL乙醇中的溶液。将得到的混合物回流3h，冷却至室温，接着真空浓缩。残余物用水研磨，滤出结晶固体并将得到的粗制产物从2-丙醇和水的1:1的混合物中重结晶得到1.6g(63%)的标题化合物。MS(EI)241.1(MH+)。
e)3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900441
二唑-3-基)-1H-吲哚
向1.6g(6.7mmol)3-氯-N-羟基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲脒在40mL二氯甲烷2mL(13.4mmol)中的溶液中加入N,N-二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛并将反应混合物在室温搅拌1h。将得到的混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取，经无水硫酸镁干燥，通过硅胶垫过滤，滤饼用氯仿洗涤并真空浓缩滤液。残余物从乙酸乙酯重结晶得到1.37g(81%)的标题化合物。MS(EI)264.1(MH+)。
f){4-[3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900442
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄 基}-氨基甲酸叔丁酯
向1g(3.79mmol)3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900443
二唑-3-基)-1H-吲哚在50mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.14g(4.55mmol)4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸、1.2g(7.58mmol)醋酸铜(II)、2.6mL(15.2mmol)N,N-二异丙基乙胺和2g3
Figure BDA00003137321900444
分子筛。将反应混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续6h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用N,N-二甲基甲酰胺和氯仿洗涤，合并的滤液在真空浓缩。在氯仿中吸收残余物并借着用浓氨水溶液、水、10%柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷：乙酸乙酯=2:1作为洗脱剂得到0.98g(57.6%)的标题化合物。MS(EI)491.1(M+Na)+。
g)4-[3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900445
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺
向0.9g(1.9mmol){4-[3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900451
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯在20mL二氯甲烷中的冰冷却的溶液中加入2mL(27mmol)三氟乙酸。将反应混合物温热至室温并搅拌48h。将反应混合物在真空中浓缩并用二氯甲烷吸收残余物和用饱和碳酸钠水溶液及盐水萃取，经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到0.467g(67%)的标题化合物。MS(EI)369.1(MH+)。
参比例25
1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
a)3-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
向1.1g(5.7mmol)4-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在60mL乙腈中的搅拌悬浮液中加入0.836g(6.26mmol)N-氯代琥珀酰亚胺。将反应混合物回流6h，接着冷却至室温。滤出分离的结晶固体，用乙腈洗涤并真空干燥。将粗制产物从2-丙醇结晶得到1.05g(81%)的标题化合物。
b)1-[4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯基]-3-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲 酯
向0.75g(3.3mmol)3-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在30mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.1g(4.4mmol)4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸、1.0g(6.4mmol)醋酸铜(II)、2.2mL(12.7mmol)N,N-二异丙基乙胺和1.4g3分子筛。将反应混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续36h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用N,N-二甲基甲酰胺和氯仿洗涤并将合并的滤液在真空中浓缩。在氯仿中吸收残余物并借着用浓氨水溶液、水、10%柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂以及己烷：乙酸乙酯=2:1作为洗脱剂得到0.695g(49%)的标题化合物。MS(EI)453.2(M+Na)+.
c)1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
向0.18g(0.416mmol)1-[4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯基]-3-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在10mL二氯甲烷中的冰冷的溶液中加入0.8mL(10.4mmol)三氟乙酸。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩并在二氯甲烷中吸收残余物和用饱和碳酸钠水溶液及盐水萃取，经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到0.138g(100%)的标题化合物。
参比例26
1-氨基-环丙烷羧酸4-[5-氟-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900461
二唑-5-基)- 吲哚-1-基]-苄基酰胺
a)5-氟-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900462
二唑-5-基)-1H-吲哚
向2.70g(14.29mmol)5-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在150mL甲苯中的搅拌溶液中加入1.59g(21.4mmol)N-羟基-乙脒和3.0g(21.7mmol)碳酸钾。将反应混合物回流24h，接着冷却并用60mL乙酸乙酯和60mL水稀释。分离反应混合物并将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到2.95(97%)作为白色固体的标题化合物。
b){4-[5-氟-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900463
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基}-氨基甲 酸叔丁酯
向1.5g(6.9mmol)5-氟-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900464
二唑-5-基)-1H-吲哚在80mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入2.6g(10mmol)4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸、2.1g(13.8mmol)醋酸铜(II)、4.8mL(27.6mmol)N,N-二异丙基乙胺和3g3
Figure BDA00003137321900465
分子筛。将反应混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续120h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用N,N-二甲基甲酰胺和氯仿洗涤，并将合并的滤液真空浓缩。在乙酸乙酯中吸收残余物并接着用浓氨水溶液、水、10%柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂以及己烷：乙酸乙酯作为洗脱剂得到1.456g(50%)的标题化合物。
c)(1-{4-[5-氟-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900466
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲 酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
向1.456g(3.45mmol){4-[5-氟-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900471
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯在40mL二氯甲烷中的冷却溶液中加入3mL(3.9mmol)三氟乙酸。将反应混合物温热至室温并搅拌20h。将反应混合物在真空中浓缩并在80mL二氯甲烷中吸收残余物，用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。向得到的4-[5-氟-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900472
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺的搅拌溶液中在5℃加入0.73g(3.63mmol)1-叔丁氧羰基氨基-环丙烷羧酸和0.995g(5.2mmol)EDC。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用15mL水、2x15mL5%柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到1.54g(88%)作为白色泡沫的标题化合物。
d)1-氨基-环丙烷羧酸4-[5-氟-2-(3-甲基-[1,2,4] 二唑-5-基)-吲哚-1- 基]-苄基酰胺
向1.43g(2.83mmol)(1-{4-[5-氟-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900474
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯在50mL二氯甲烷中的冷却溶液中加入6mL(7.8mmol)三氟乙酸。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，在二氯甲烷中吸收残余物并用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到1.06g(92%)的标题化合物。
参比例27
1-氨基-环丙烷羧酸4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900475
二唑-3-基)- 吲哚-1-基]-苄基酰胺
a)4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4] 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺
根据参比例24a-g中描述的方法，由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸制备标题化合物。MS(EI)322.1[(M-NH2)]+。
b)1-氨基-环丙烷羧酸4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900477
二唑-3-基)-吲 哚-1-基]-苄基酰胺
根据参比例9d和9e中描述的方法，由4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺制备标题化合物。MS(EI)422.2(MH+)。
参比例28
1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900482
二唑- 3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
a)4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900483
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺
根据参比例24a-g中描述的方法，由5-氟-1H-吲哚-2-羧酸制备标题化合物。MS(EI)357.1(MH+)。
b)1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900484
二唑-3-基)-吲 哚-1-基]-苄基酰胺
根据参比例9d和9e中描述的方法，由4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900485
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺制备标题化合物。MS(EI)440.1(MH+)。
参比例29
1-氨基-环丙烷羧酸4-[5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure BDA00003137321900486
二唑- 2-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
a)4-[5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure BDA00003137321900487
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸 盐
根据参比例7a-c中描述的方法，由5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸制备标题化合物。MS(EI)318.2[(M-NH2)]+。
b)1-氨基-环丙烷羧酸4-[5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure BDA00003137321900488
二唑-2-基)-吲 哚-1-基]-苄基酰胺
根据参比例9d和9e中描述的方法，由4-[5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure BDA00003137321900489
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)418.2(MH+)。
参比例30
1-氨基-环丙烷羧酸4-[5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900491
二唑- 5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
a)5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
将9.6g(0.050mol)5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸和4.5mL浓硫酸在250mL甲醇中的混合物回流6h。将反应混合物冷却，在真空中浓缩并向残余物中加入200mL水和200mL二氯甲烷。分离有机层并用100mL二氯甲烷萃取水相。合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥、浓缩并干燥得到10.17g(98.7%)的标题化合物。Mp：178-181℃。
b)5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900492
二唑-5-基)-1H-吲哚
将5.5g(26.8mmol)5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯、3.0g(40.5mmol)N-羟基-乙脒和10g(72.3mmol)碳酸钾在150mL甲苯中的混合物回流18h，接着再加入2.0g(27mmol)N-羟基-乙脒和5g(36.1mmol)碳酸钾。将反应混合物回流20h，冷却至20℃，过滤、浓缩滤液并干燥得到5.45g(98.7%)的标题化合物。Mp：141-142℃.MS(EI)230.2(MH+)。
c)(1-{4-[5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900493
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨 基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
根据参比例4e-g中描述的方法，由5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900494
二唑-5-基)-1H-吲哚制备标题化合物。Mp.：212-214℃。MS(EI)418.2[(M-Boc)]+。
d)1-氨基-环丙烷羧酸4-[5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900495
二唑-5-基)-吲 哚-1-基]-苄基酰胺
将1.56g(3.0mmol)(1-{4-[5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900496
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯、15mL三氟乙酸和25mL二氯甲烷的混合物在室温搅拌2h。浓缩反应混合物并向残余物中加入100mL饱和碳酸钠溶液和100mL二氯甲烷。分离有机层并用50mL二氯甲烷萃取水相。合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用甲苯:甲醇=4:1作为洗脱剂。这样得到的产物从二异丙醚中结晶以得到0.99g(78.9%)的标题化合物。Mp.：145-146℃。MS(EI)418.2(MH+)。
参比例31
1-[4-(氨基甲基)苯基]-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐
a)3-氯-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
根据参比例5b中描述的方法，由3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(ZenecaLimited专利：US6288103B1，2001；)制备标题化合物。MS(EI)314.1(MH+)。
b)3-氯-1-{4-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
根据参比例5d中描述的方法，由甲基3-氯-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯制备标题化合物。MS(EI)329.1(MH+)。
c)1-[4-(氨基甲基)苯基]-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐
根据参比例5e中描述的方法，由3-氯-1-{4-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯制备标题化合物。MS(EI)315.1(MH+)。
参比例32
1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸酰胺盐酸盐
根据参比例9c中描述的方法，由3-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺(参比例4b)制备标题化合物。MS(EI)283.1[(M-NH2)]+。
参比例33
(1R)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)-1H-吲哚- 1-基]-2-氟-苯基}乙胺盐酸盐
a)3-氟-4-[(R)-1-(2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基氨基)-乙基]-苯基硼酸
在氩气下，在-78℃经1.5h，向6.42g(19.9mmol)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺(S.D.Kuduk等人J.Med.Chem.，2007，50，272-282)和4.4mL(30mmol)TMEDA(四甲基乙二胺)在520mL无水乙醚中的溶液中滴加38.5mL2.5M正丁基锂的己烷溶液(39.8mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌20min后，经0.5h滴加125mL(545mmol)硼酸三异丙酯。将这样得到的混合物温热至室温并在该温度搅拌18h。通过加入500mL饱和氯化铵溶液(pH～8)冷却反应混合物并温热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用100mL1M柠檬酸和水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩将残余物用50mL正己烷搅拌过夜，接着过滤并干燥得到3.2g(56%)作为白色固体的标题化合物。MS(EI)288.1(MH+)。
b)(1R)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA00003137321900511
二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]-2-氟 -苯基}乙胺盐酸盐
根据参比例9c中描述的方法，由3-氟-4-[(R)-1-(2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基氨基)-乙基]-苯基硼酸制备标题化合物。MS(EI)354.1[(M-NH2)]+。
参比例34
4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900512
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄胺盐酸盐
根据参比例9c中描述的方法，由3-氟-4-(叔丁氧羰基-氨基甲基)-苯基硼酸(参比例1)制备标题化合物。MS(EI)340.1[(M-NH2)]+。
参比例35
1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900513
二唑-5-基)- 吲哚-1-基]-苄基酰胺
a)3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900514
二唑-5-基)-1H-吲哚
根据参比例20d中描述的方法，由3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯制备标题化合物。MS(EI)234.1(MH+)。
b)4-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900515
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐
根据参比例9c中描述的方法，由3-氯-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS(EI)339.1(MH+)。
c)(1-{4-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900517
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲 酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
根据参比例9d中描述的方法，由4-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900518
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)422.2[(M-Boc)]+。
d)1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900521
二唑-5-基)-吲哚-1- 基]-苄基酰胺
根据参比例9e中描述的方法，由(1-{4-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900522
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)422.2(MH+)。
参比例36
1-氨基-环丙烷羧酸4-[2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900523
二唑-3-基)- 吲哚-1-基]-苄基酰胺
a)2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900524
二唑-3-基)-1H-吲哚
根据实施例9b中描述的方法，由N-羟基-1H-吲哚-2-甲脒(MerckSharp and Dohme Ltd.专利：US4952587A1，1990；)制备标题化合物。MS(EI)200.0(MH+)。
b)4-[2-(5-甲基-[1,2,4] 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐
根据参比例9c中描述的方法，由2-(5-甲基-[1,2,4]-
Figure BDA00003137321900526
二唑-3-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS(EI)305.2(MH+)。
c)(1-{4-[2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900527
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰 基}-环-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
根据参比例9d中描述的方法，由4-[2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)388.2[(M-Boc)]+。
d)1-氨基-环丙烷羧酸4-[2-(5-甲基-[1,2,4] 二唑-3-基)-吲哚-1-基]- 苄基酰胺
根据参比例9e中描述的方法，由(1-{4-[2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA000031373219005210
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)388.2(MH+)。
参比例37
1-氨基-环丙烷羧酸4-[2-(3-甲基-[1,2,4] 二唑-5-基)- 吲哚-1-基]-苄基酰胺
a)2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900531
二唑-5-基)-1H-吲哚
根据参比例20d中描述的方法，由1H-吲哚-2-羧酸甲酯制备标题化合物。MS(EI)200.0(MH+)。
b)4-[2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900532
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺
根据参比例9c中描述的方法，由2-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA00003137321900533
二唑-5-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS(EI)288.2[(M-NH2)]+。
c)(1-{4-[2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900534
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰 基}-环-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
根据参比例9d中描述的方法，由4-[2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900535
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)388.2[(M-Boc)]+。
d)1-氨基-环丙烷羧酸4-[2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900536
二唑-5-基)-吲哚-1-基]- 苄基酰胺
根据参比例9e中描述的方法，由(1-{4-[2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900537
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)388.2(MH+)。
参比例38
1-氨基-环丙烷羧酸4-(2-氰基-吲哚-1-基)-苄基酰胺
a)1-[4-(氨基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-腈盐酸盐
根据参比例9c中描述的方法，由1H-吲哚-2-腈(I.Borza at al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，5439–5441)制备标题化合物。MS(EI)231.1[(M-NH2)]+。
b){1-[4-(2-氰基-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-氨基甲酸叔 丁酯
根据参比例9d中描述的方法，由1-[4-(氨基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-腈盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)331.2[(M-Boc)]+。
c)1-氨基-环丙烷羧酸4-(2-氰基-吲哚-1-基)-苄基酰胺
根据参比例9e中描述的方法，由{1-[4-(2-氰基-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)331.2(MH+)。
参比例39
4-[3,5-二氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900541
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐
a)3,5-二氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900542
二唑-3-基)-1H-吲哚
向0.941g(4.33mmol)5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900543
二唑-3-基)-1H-吲哚(参比例19a)和30mL乙腈的混合物中加入1.535g(4.33mmol)Selectfluor[1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮基双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)]并将反应混合物在60℃搅拌18h。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物经柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷：乙酸乙酯=2:1作为洗脱剂得到0.335g(32.9%)作为黄色结晶固体的标题化合物。MS(EI)236.1(MH+)。
b){4-[3,5-二氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900544
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基}-氨 基甲酸叔丁酯
根据参比例4e中描述的方法，由3,5-二氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900545
二唑-3-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS(EI)463.2[M+Na]+。
c)4-[3,5-二氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900546
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸 盐
根据参比例4f中描述的方法，由{4-[3,5-二氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900547
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)341.1(MH+)。
实施例1
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(2-甲基-2H- 四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
向4.0g(8.7mmol)1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐(参比例4)和3.6mL(25.8mmol)三乙胺在180mL二氯甲烷中的搅拌溶液中在低于20℃滴加1.36mL(9.8mmol)三氟乙酸酐，并将反应混合物在室温搅拌3h。接着向混合物中加入100mL水，分离有机层，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用甲苯：丙酮=2:1作为洗脱剂从2-丙醇结晶后得到2.2g(48.7%)的标题化合物。MS(EI)518.2(MH+)。
实施例2
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900551
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)- 吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
将0.16g(0.42mmol)4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例4)、0.107g(0.47mmol)1-[3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900552
唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸(P.D.O’Shea等人J.Org.Chem.2009，74，4547-4553)、0.15mL(1.07mmol)三乙胺、0.192g(0.5mmol)HBTU和5mL N,N-二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌24h，接着真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用甲苯:甲醇=4:1作为洗脱剂从乙醚结晶后得到0.12g(51.5%)的标题化合物。MS(EI)548.1(MH+)。
实施例3
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900553
唑-5-羧酸(1-{4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)- 吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-基]-苄胺盐酸盐(参比例5)制备标题化合物。MS(EI)513.2(MH+)。
实施例4
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(2-甲基-2H- 四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟苄基酰胺
将0.197g(0.50mmol)4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄胺盐酸盐(参比例6)、0.105g(0.53mmol)1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸(M.R.Hickey等人Synlett.2005，255-258)、0.15mL(1.07mmol)三乙胺、0.2g(0.53mmol)HBTU和4mL N,N-二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌24h，接着真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷：乙酸乙酯=4:1作为洗脱剂得到0.14g(52.2%)的标题化合物。MS(EI)536.2(MH+)。
实施例5
3-甲氧基-N-[1-({4-[3-氯-2-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA00003137321900561
二唑-2-基)-1H- 吲哚-1-基]苄基}氨基甲酰基)环丙基]异
Figure BDA00003137321900562
唑-5-甲酰胺
根据实施例2中描述的方法，由4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure BDA00003137321900563
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例7)制备标题化合物。MS(EI)547.2(MH+)。
实施例6
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基- [1,3,4]
Figure BDA00003137321900564
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
根据实施例4中描述的方法，由4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure BDA00003137321900565
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例7)制备标题化合物。MS(EI)518.2(MH+)。
实施例7
3-甲氧基-异 唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(1-甲基-1H-四唑- 5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由4-[2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-基]-苄胺盐酸盐(参比例8)制备标题化合物。MS(EI)547.1(MH+)。
实施例8
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(1-甲基- 1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
根据实施例4中描述的方法，由4-[2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-基]-苄胺盐酸盐(参比例8)制备标题化合物。MS(EI)518.1(MH+)。
实施例9
3-甲氧基-异 唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900572
二唑- 3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
23.0g(54.5mmol)1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900573
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺(参比例9)、350mL DMSO、9.4g(65.4mmol)3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900574
唑-5-羧酸、24.8g(65.4mmol)HBTU和11.4mL(65.4mmol)N,N-二异丙基乙胺的混合物在室温搅拌2h。将反应混合物倾至3000mL水中并搅拌2h。滤出析出的产物，用水洗涤并从2-丙醇中重结晶以得到22.5g(75.4%)的标题化合物。MS(EI)547.1(MH+)。
实施例10
3-氯-1-[4-({[1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}- 甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
根据实施例4中描述的方法，由1-[4-(氨基甲基)苯基]-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐(参比例31)制备标题化合物。MS(EI)494.1(MH+)。
实施例11
3-氯-1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900575
唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷- 羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
根据实施例2中描述的方法，由1-[4-(氨基甲基)苯基]-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐(参比例31)制备标题化合物。MS(EI)523.1(MH+)。
实施例12
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基- 2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
根据实施例4中描述的方法，由4-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例10)制备标题化合物。MS(EI)536.2(MH+)。
实施例13
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900581
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑- 5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由4-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例10)制备标题化合物。MS(EI)365.2(MH+)。
实施例14
1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900582
唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷羰基}- 氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
根据参比例5b、5d、5e和实施例2中描述的方法，由1H-吲哚-2-羧酸甲酯制备标题化合物。MS(EI)489.2(MH+)。
实施例15
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900583
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)- 吲哚-1-基]-2-氟苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄胺盐酸盐(参比例6)制备标题化合物。MS(EI)565.2(MH+)。
实施例16
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900584
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(1,3-
Figure BDA00003137321900585
唑-5-基)- 吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
a)3-氯-2-
Figure BDA00003137321900591
唑-5-基-1H-吲哚
将1.2g(6.68mmol)3-氯-1H-吲哚-2-甲醛、1.32g(6.76mmol)甲苯磺酰基甲基异氰化物、1.2g(8.69mmol)碳酸钾和30mL甲醇的混合物回流1h。将反应混合物冷却至20℃，真空浓缩，使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷：乙酸乙酯=2:1作为洗脱剂得到1.2g(82%)的标题化合物。Mp.：131-134℃。
b)4-(3-氯-2-
Figure BDA00003137321900592
唑-5-基-吲哚-基)-苄胺盐酸盐
根据参比例4e和4f中描述的方法，由3-氯-2-唑-5-基-1H-吲哚制备标题化合物。Mp.：183-189℃。
c)3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900594
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(1,3-
Figure BDA00003137321900595
唑-5-基)-吲哚-1-基]- 苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由4-(3-氯-2-
Figure BDA00003137321900596
唑-5-基-吲哚-基)-苄胺盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)532.2(MH+)。
实施例17
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3,5-二氯-2-(2-甲基- 2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
根据实施例4中描述的方法，由4-[3,5-二氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例11)制备标题化合物。MS(EI)552.1(MH+)。
实施例18
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900597
唑-5-羧酸(1-{4-[3,5-二氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)- 吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由4-[3,5-二氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例11)制备标题化合物。MS(EI)581.1(MH+)。
实施例19
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基- 2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基酰胺
根据实施例4中描述的方法，由4-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄胺盐酸盐(参比例12)制备标题化合物。MS(EI)554.1(MH+)。
实施例20
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900601
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)- 吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由4-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄胺盐酸盐(参比例12)制备标题化合物。MS(EI)583.2(MH+)。
实施例21
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900602
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氰基-2-(5-甲基-[1,2,4] 二唑- 3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
a)2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900604
二唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛
在0℃，向2mL N,N-二甲基甲酰胺和10mL二氯甲烷的搅拌混合物中滴加0.7mL(7.5mmol)三氯氧磷，并将反应混合物在0℃搅拌30min。接着向反应混合物中滴加在25mL二氯甲烷中的1.0g(5.0mmol)2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900605
二唑-3-基)-1H-吲哚(参比例36a)并在室温搅拌1h。接着向混合物中加入20g冰并在室温搅拌3h。滤出析出的产物得到1.1g(96.5%)的标题化合物。Mp.：228-230℃。
b)2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900606
二唑-3-基)-1H-吲哚-3-腈
将1.1g(4.8mmol)2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900607
二唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛、2.38g(29.0mmol)乙酸钠、2.6mL(36.2mmol)硝基乙烷和8mL乙酸的混合物回流8h。滤出析出的产物，用水洗涤并从异丙醇中重结晶得到0.68g(62.9%)的标题化合物。Mp.：209-212℃。
c)1-(4-氨基甲基-苯基)-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900611
二唑-3-基)-1H-吲哚-3-腈 盐酸盐
根据参比例4e和4f中描述的方法，由2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-1H-吲哚-3-腈和4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸制备标题化合物。Mp.：201-204℃。
d)3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900613
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氰基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900614
二唑-3- 基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900615
二唑-3-基)-1H-吲哚-3-腈盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)538.2(MH+)。
实施例22
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3,5-二氯-2-(2-甲基- 2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基酰胺
根据实施例4中描述的方法，由4-[3,5-二氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄胺盐酸盐(参比例13)制备标题化合物。MS(EI)570.1(MH+)。
实施例23
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基- [1,2,4]
Figure BDA00003137321900616
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
根据实施例4中描述的方法，由4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900617
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例9c)制备标题化合物。MS(EI)518.1(MH+)。
实施例24
5-环丙基-异
Figure BDA00003137321900618
唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)- 吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
将23.0mg(0.15mmol)5-环丙基-异
Figure BDA00003137321900619
唑-3-羧酸、30μl(0.21mmol)三乙胺、63.2mg(0.18mmol)1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺(参比例4)60.0mg(0.16mmol)HATU和1mL N,N-二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌24h。将反应混合物通过柱色谱法纯化，使用硅胶60(Merck)作为吸附剂和己烷：乙酸乙酯=4:1作为洗脱剂得到26mg(31%)的标题化合物。MS(EI)557.2(MH+)。
根据实施例24中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺(参比例4)制备了表1的化合物。
表1
Figure BDA00003137321900621
实施例32
3-氯-1-[4-(1-{[1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}- 乙基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺
a)3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺
向在20mL乙腈中的0.8g(4.6mmol)1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺(WO2007/53131)的搅拌悬浮液中加入0.68g(5mmol)N-氯代琥珀酰亚胺。将反应混合物回流6h并真空浓缩。使微黄白色残余物从乙醇中结晶得到0.45g(47%)作为浅褐色固体的标题化合物。MS(EI)209.1(MH+)。
b)1-(4-乙酰基-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺
向0.45g(2.16mmol)3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺在10mL N,N-二甲基甲酰胺0.53g(3.24mmol)中的搅拌溶液中加入4-乙酰基-苯基硼酸、0.79g(4.32mmol)醋酸铜(II)、1.5mL(8.6mmol)N,N-二异丙基乙胺和1g3
Figure BDA00003137321900631
分子筛。将反应混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续48h。在反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。滤饼用氯仿洗涤并将合并的滤液真空浓缩。在氯仿中吸收残余物并通过硅胶垫过滤(20g)，滤饼用氯仿洗涤并将合并的滤液真空浓缩。残余物用2-丙醇结晶得到0.42g(60%)作为浅褐色结晶的标题化合物。MS(EI)327.1(MH+)。
c)1-[4-(1-氨基-乙基)-苯基]-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺
向在3mL甲醇、3mL二氯甲烷和2mL乙腈的混合物中的0.42g(1.29mmol)1-(4-乙酰基-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺的溶液中加入0.074mL乙酸(1.29mmol)、0.12g(1.8mmol)氰基硼氢化钠、1g(12.9mmol)乙酸铵和0.5g3
Figure BDA00003137321900632
分子筛。将反应混合物在室温搅拌过夜，当加入第二部分氰基硼氢化钠(0.12g，1.8mmol)时，将混合物在室温搅拌72h。通过加入3M盐酸水溶液，调节反应混合物的pH至5，并将这样得到的混合物真空浓缩。残余物用50mL二氯甲烷处理并用10mL水萃取。水相再用二氯甲烷萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:甲醇:氨水溶液(25%)=95:5:1作为洗脱剂得到0.17g(40%)的标题化合物，为白色蜡状固体。MS(EI)328.1(MH+)。
d)3-氯-1-[4-(1-{[1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}-乙基)- 苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺
向在7mL二氯甲烷中的0.173g(0.53mmol)1-[4-(1-氨基-乙基)-苯基]-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺的溶液中加入0.109g(0.55mmol)1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸(M.R.Hickey等人Synlett.2005，255-258)、0.2g(1mmol)EDC[N-(3-二甲基氨基丙基-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐]、0.004g(0.03mmol)羟基苯并三唑一水合物和0.44mL(3.17mmol)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜。用100mL二氯甲烷稀释反应混合物并用2x20mL饱和碳酸氢钠水溶液、2x20mL水和20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:甲醇=95:5作为洗脱剂得到0.19g(73%)作为无定形固体的标题化合物。MS(EI)507.1(MH+)。
实施例33
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(吡咯烷- 1-羰基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙基)-酰胺
a)(3-氯-1H-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
向在20mL乙腈中的0.89g(4.15mmol)(1H-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(US2007/21463)的搅拌悬浮液中加入0.6g(4.6mmol)N-氯代琥珀酰亚胺。将反应混合物回流5h并使其在室温过夜。滤出分离的结晶固体，用乙腈洗涤并干燥得到0.66g(66%)作为微黄色结晶固体的标题化合物。MS(EI)249.1(MH+)。
b)1-{4-[3-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙酮
向在15mL N,N-二甲基甲酰胺中的0.66g(2.65mmol)(3-氯-1H-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮溶液中加入0.65g(3.96mmol)4-乙酰基-苯基硼酸0.96g(5.3mmol)醋酸铜(II)，1.9mL(10.6mmol)N,N-二异丙基乙胺和1.5g3
Figure BDA00003137321900641
分子筛。将反应混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续48h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用N,N-二甲基甲酰胺洗涤并将合并的滤液真空干燥。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:丙酮=95:5作为洗脱剂从2-丙醇结晶后得到0.33g(34%)为黄色结晶固体的标题化合物。MS(EI)367.1(MH+)。
c){1-[4-(1-氨基-乙基)-苯基]-3-氯-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮
在2mL甲醇和2mL二氯甲烷的混合物中的0.32g(0.87mmol)1-{4-[3-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙酮的溶液中加入0.67g(8.7mmol)乙酸铵和0.077g(1.22mmol)氰基硼氢化钠。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入3M盐酸水溶液，调节反应混合物的pH至5，并将这一得到的混合物真空浓缩。残余物用30mL二氯甲烷处理并用10mL水萃取。将水相再用10mL二氯甲烷萃取。合并的有机层用10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:甲醇:氨水溶液(25%)=95:5:1作为洗脱剂得到0.15g(46%)作为白色泡沫的标题化合物。MS(EI)368.1(MH+)。
d)1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(吡咯烷-1-羰 基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙基)-酰胺
向在5mL二氯甲烷中的0.15g(0.4mmol){1-[4-(1-氨基-乙基)-苯基]-3-氯-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮的溶液中加入0.089g(0.45mmol)1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸(M.R.Hickey等人Synlett.2005，255-258)、0.156g(0.82mmol)EDC、0.003g(0.02mmol)羟基苯并三唑一水合物和0.34mL(2.4mmol)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜。用100mL二氯甲烷稀释反应混合物并用2x20mL饱和碳酸氢钠水溶液、2x20mL水和20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:甲醇=95:5作为洗脱剂得到0.14g(66%)为灰白色无定型固体的标题化合物。MS(EI)547.2(MH+)。
实施例34
3-氯-1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900661
唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷-羰基}- 氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
a)3-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向在30mL乙腈中的3g(15.86mmol)1H-吲哚-2-羧酸乙酯的搅拌悬浮液中加入2.33g(17.44mmol)N-氯代琥珀酰亚胺。将反应混合物回流6h并使其在室温过夜。滤出分离的结晶固体，用乙腈洗涤并干燥得到2.4g(67%)作为微黄色结晶固体的标题化合物。MS(EI)224.1(MH+)。
b)3-氯-1-(4-甲酰基-苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向在20mL N,N-二甲基甲酰胺中的1.0g(4.47mmol)3-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯溶液中加入1.0g(6.7mmol)4-甲酰基-苯基硼酸、1.62g(8.94mmol)醋酸铜(II)、3.1mL(17.9mmol)N,N-二异丙基乙胺和2.5g3
Figure BDA00003137321900662
分子筛。将反应混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续30h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤，并将合并的滤液真空浓缩。残余物用100mL盐水处理并用4x50mL二氯甲烷萃取。合并的有机层用3x50mL水、50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷：乙酸乙酯=4:1作为洗脱剂得到0.71g(48%)为黄色无定型固体的标题化合物。MS(EI)350.1[M+Na]+。
c)3-氯-1-[4-(羟基亚氨基-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向10mL乙醇中的0.7g(2.13mmol)3-氯-1-(4-甲酰基-苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯溶液中加入0.72g(8.54mmol)盐酸羟胺和1.5mL(10.7mmol)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌1h并在真空中浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷：乙酸乙酯=2:1作为洗脱剂得到0.53g(72%)作为无定形固体的标题化合物。MS(EI)343.1(MH+)。
d)1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将0.53g(1.55mmol)3-氯-1-[4-(羟基亚氨基-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和0.10g10%Pd/C，50mL乙醇和10mL在乙酸乙酯中的2.44M氯化氢的搅拌混合物在室温氢化3h。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩得到0.56g(100%)作为黄色固体的标题化合物。MS(EI)312.1([M-NH2]+).
e)3-氯-1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异 唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷-羰基}-氨 基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向0.28g(0.77mmol)1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在5mL二氯甲烷中的溶液中加入0.17g(0.85mmol)1-[(3-甲氧基-异唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸(P.D.O’Shea等人J.Org.Chem.2009，74，4547-4553)、0.3g(1.53mmol)EDC、0.006g(0.04mmol)羟基苯并三唑一水合物和0.86mL(6.1mmol)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜。用100mL二氯甲烷稀释反应混合物并用2x20mL饱和碳酸氢钠水溶液、2x20mL水和20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:甲醇=95:5作为洗脱剂得到0.38g(92%)的标题化合物，为灰白色泡沫。MS(EI)538.2(MH+)。
实施例35
3-氯-1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异 唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷-羰基}- 氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺
a)3-氯-1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900674
唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷-羰基}-氨 基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸
向在1mL甲醇、2mL四氢呋喃和1mL水的混合物中的0.33g(0.61mmol)3-氯-1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900675
唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例34e)的溶液中加入0.128g(0.3mmol)氢氧化锂一水合物。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用2mL水稀释并通过加入1M盐酸水溶液将pH调节至5，并将这一得到的混合物用50mL氯仿萃取。有机层用3x8mL水和8mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿：甲醇：乙酸=90:10:1作为洗脱剂得到0.23g(74%)的标题化合物，为无定型固体。MS(EI)509.1(MH+)。
b)3-氯-1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900681
唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷-羰基}-氨 基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺
向0.15g(0.29mmol)3-氯-1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900682
唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸在5mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.13g(0.33mmol)HBTU、0.048g(0.59mmol)二甲胺盐酸盐和0.17mL(1.18mmol)三乙胺并将反应混合物在室温搅拌1h。将混合物真空浓缩。将油状残余物用50mL饱和碳酸钠溶液研磨，滤出析出的固体，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤以在干燥后得到0.1g(66%)的标题化合物，为无定型固体。MS(EI)536.2(MH+)。
实施例36
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)- 吲哚-1-基]-苄基酰胺
根据实施例4中描述的方法，由4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-基]-苄胺盐酸盐(参比例5)制备标题化合物。MS(EI)484.1(MH+)。
实施例37
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900683
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure BDA00003137321900684
二唑- 2-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
a)3-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸N'-乙酰肼
向2.62g(12.27mmol)3-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(US2005/20645)在30mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.19g(16mmol)乙酰肼、5.82g(15.3mmol)HBTU和2.2mL(15.3mmol)三乙胺，并通过加入三乙胺将混合物的pH调节至8。在室温搅拌反应混合物4h后，加入另外量的HBTU(1.16g，3mmol)并将混合物过夜搅拌。将混合物真空浓缩，残余物用60mL饱和碳酸钠溶液处理，得到的悬浮液搅拌45min，接着过滤。滤饼连续用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤并干燥得到2.59g(0.78%)的标题化合物，为橙色无定型固体。MS(EI)270.1(MH+)。
b)3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure BDA00003137321900691
二唑-2-基)-1H-吲哚
将2.55g(9.45mmol)3-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸N'-乙酰肼和20mL三氯氧磷的搅拌混合物回流90min。将冷的反应混合物倾至250g碎冰上，滤出析出的固体并彻底用水洗涤。将该淡红褐色固体悬浮在甲醇(5mL)中，室温搅拌30min，过滤并用冷的甲醇洗涤以在干燥后得到1.93g(81%)的标题化合物，且浅棕色固体。MS(EI)252.1(MH+)。
c){4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure BDA00003137321900692
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基}-氨 基甲酸叔丁酯
向1.9g(7.55mmol)3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure BDA00003137321900693
二唑-2-基)-1H-吲哚在40mL N,N-二甲基甲酰胺2.85g(11.33mmol)的溶液中加入4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-硼酸、2.75g(15.1mmol)醋酸铜(II)、5.3mL(30.2mmol)N,N-二异丙基乙胺和4g3分子筛。将反应混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续96h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用N,N-二甲基甲酰胺和氯仿洗涤并将合并的滤液真空浓缩。残余物用300mL氯仿处理并用2x50mL25%氨水溶液和2x50mL盐水萃取，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷：乙酸乙酯=3:1作为洗脱剂并按氯仿：丙酮=5:1再次进行层析得到1.99g(57%)的标题化合物，为黄色泡沫。MS(EI)457.1[M+Na]+。
d)4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure BDA00003137321900695
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸 盐
向1.54g(3.37mmol){4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure BDA00003137321900696
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯在5mL乙酸乙酯和5mL苯甲醚的溶液中在0℃加入30mL在乙酸乙酯中的2.44M氯化氢并将混合物在室温搅拌2h。滤出析出的固体，用乙酸乙酯和乙醚洗涤并干燥得到1.3g(98%)的标题化合物，为浅棕色无定型固体。MS(EI)340.1([M-NH2]+)。
e)3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900701
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure BDA00003137321900702
二唑 -2-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
向0.24g(0.61mmol)4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure BDA00003137321900703
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄胺在3mL二氯甲烷中的溶液中加入0.145g(0.64mmol)1-[(3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900704
唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸(P.D.O’Shea等人J.Org.Chem.2009，74，4547-4553)、0.24g(1.22mmol)EDC、0.005g(0.032mmol)羟基苯并三唑一水合物和0.68mL(4.9mmol)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜。用30mL二氯甲烷稀释反应混合物并用10mL饱和碳酸氢钠水溶液和10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:丙酮=9:1作为洗脱剂得到0.13g(38%)的标题化合物，为无定型固体。MS(EI)565.2(MH+)。
实施例38
3-甲氧基-异 唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-
Figure BDA00003137321900706
唑-2-基)- 吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
a)3-氯-2-(2-氧代-丙基氨基甲酰基)-吲哚
向0.3g(1.53mmol)3-氯-1H-吲哚-2-羧酸(参比例4a)在20mL二氯甲烷和0.05mL N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液中加入0.3mL(3mmol)草酰氯。将混合物在室温搅拌1h，接着回流1h。将混合物真空浓缩并再次溶解在20mL二氯甲烷中。在惰性气体氛下，在0℃，向溶液中加入0.33g(3.3mmol)1-氨基-丙-2-酮盐酸盐和0.9mL(6.3mmol)三乙胺。将悬浮液在室温搅拌1h并用20mL二氯甲烷和10mL水稀释。滤出静置析出的固体产物并干燥得到0.19g(50%)的标题化合物，为浅棕色无定型固体。MS(EI)251.1(MH+)。
b)3-氯-2-(5-甲基-
Figure BDA00003137321900707
唑-2-基)-吲哚
在氩气氛下，向0.24g(1mmol)伯吉斯（Burgess）试剂在6mL无水四氢呋喃0.176g(0.71mmol)中的溶液中加入3-氯-2-(2-氧代-丙基氨基甲酰基)-吲哚并将混合物在微波炉(CEM)中在120℃加热17分钟。用2mL甲醇稀释反应混合物，过滤悬浮液并将滤液用40mL二氯甲烷稀释，用2x10mL水和10mL盐水萃取，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷：乙酸乙酯=4:1作为洗脱剂得到0.135g(82%)为黄色无定型固体的标题化合物。MS(EI)233.1(MH+)。
c){4-[3-氯-2-(5-甲基-
Figure BDA00003137321900711
唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯
向0.1g(0.42mmol)3-氯-2-(5-甲基-
Figure BDA00003137321900712
唑-2-基)-吲哚在4mL N,N-二甲基甲酰胺0.16g(0.63mmol)的溶液中加入4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-硼酸、0.16g(0.84mmol)醋酸铜(II)、0.3mL(1.68mmol)N,N-二异丙基乙胺和0.4g3
Figure BDA00003137321900713
分子筛。将反应混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续6天。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用N,N-二甲基甲酰胺洗涤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷：乙酸乙酯=4:1作为洗脱剂得到0.16g(89%)的标题化合物，为黄色泡沫。MS(EI)438.2(MH+)。
d)4-[3-氯-2-(5-甲基- 唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄胺
向0.16g(0.37mmol){4-[3-氯-2-(5-甲基-唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯在1mL乙酸乙酯和1mL苯甲醚中的溶液中在0℃加入5mL在乙酸乙酯中的2.44M氯化氢并将混合物在室温搅拌90min。滤出析出的固体，用乙酸乙酯和乙醚洗涤、干燥并通过闪蒸煮层析法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:甲醇:氨水溶液(25%)=9:1:0.1作为洗脱剂得到0.097g(78%)的标题化合物，为浅棕色无定型固体。MS(EI)338.2(MH+)。
e)3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900716
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-
Figure BDA00003137321900717
唑-2-基)-吲哚-1- 基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
向0.097g(0.28mmol)4-[3-氯-2-(5-甲基-唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄胺在3mL二氯甲烷0.068g(0.3mmol)中的溶液中加入1-[(3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900719
唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸(P.D.O’Shea等人J.Org.Chem.2009，74，4547-4553)、(0.11g(0.57mmol)EDC、0.002g(0.015mmol)羟基苯并三唑一水合物和0.24mL(1.72mmol)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌48h。用20mL二氯甲烷稀释反应混合物并用2x5mL水和10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:甲醇=98:2作为洗脱剂在用水研磨后、过滤和干燥后得到0.046g(29%)的标题化合物，为无定型固体。MS(EI)546.2(MH+)。
实施例39
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900721
唑-5-羧酸{1-[4-(3-氯-2-氰基-吲哚-1-基)- 苄基-氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-腈盐酸盐(参比例14)制备标题化合物。MS(EI)490.1(MH+)。
实施例40
(R)-1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基- [1,2,4] 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙基)-酰胺
根据实施例4中描述的方法，由(R)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900723
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙胺盐酸盐(参比例15)制备标题化合物。MS(EI)532.1(MH+)。
实施例41
(R)-3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900724
唑-5-羧酸[1-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900725
二唑- 3-基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙基氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由(R)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900726
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙胺盐酸盐(参比例15)制备标题化合物。MS(EI)561.2(MH+)。
实施例42
3-丙基-异
Figure BDA00003137321900728
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900727
二唑- 3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
将0.06g(0.13mmol)1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900732
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐(参比例9)、0.022g(0.142mmol)3-丙基-异
Figure BDA00003137321900731
唑-5-羧酸、0.08mL(0.575mmol)三乙胺、0.054g(0.142mmol)HBTU和1.1mL N,N-二甲基甲酰胺在室温搅拌2h，接着真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中并先后用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物经柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用甲苯：丙酮=4:1作为洗脱剂得到0.04g(55%)的标题化合物，为白色结晶。MS(EI)559.2(MH+)。
实施例43
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900733
唑-5-羧酸{1-[4-(5-氯-2-氰基-吲哚-1-基)- 苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-5-氯-1H-吲哚-2-腈盐酸盐(参比例16)制备标题化合物。MS(EI)490.2(MH+)。
实施例44
N-{1-[4-(2-氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]- 环丙基}-5-三氟甲基-烟酰胺
根据实施例42中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-(2-氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-苄基酰胺盐酸盐(参比例17)和5-三氟甲基-烟酸制备标题化合物。MS(EI)534.2(MH+)。
实施例45
N-{1-[4-(2-氰基-5-氟-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]- 环丙基}-5-三氟甲基-烟酰胺
根据实施例42中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-(2-氰基-5-氟-吲哚-1-基)-苄基酰胺盐酸盐(参比例18)和5-三氟甲基-烟酸制备标题化合物。MS(EI)522.2(MH+)。
实施例46
N-(1-{4-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4] 二唑-3-基)-吲哚-1-基]- 苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
根据实施例42中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900742
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐(参比例19)和5-三氟甲基-烟酸制备标题化合物。MS(EI)579.2(MH+)。
实施例47
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900743
唑-5-羧酸(1-{4-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900744
二唑- 3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例42中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900745
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐(参比例19)和3-甲氧基-异唑-5-羧酸制备标题化合物。MS(EI)531.2(MH+)。
实施例48
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900747
唑-5-羧酸{1-[4-(2-氰基-5-甲氧基-吲哚- 1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
根据实施例42中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-(2-氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-苄基酰胺盐酸盐(参比例17)和3-甲氧基-异唑-5-羧酸制备标题化合物。MS(EI)486.2(MH+)。
实施例49
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900749
唑-5-羧酸{1-[4-(2-氰基-5-氟-吲哚-1-基)- 苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
根据实施例42中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-(2-氰基-5-氟-吲哚-1-基)-苄基酰胺盐酸盐(参比例18)和3-甲氧基-异
Figure BDA000031373219007410
唑-5-羧酸制备标题化合物。MS(EI)474.2(MH+)。
实施例50
N-(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900751
二唑-5-基)-吲哚-1-基]- 苄基-氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
根据实施例42中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐(参比例20)和5-三氟甲基-烟酸制备标题化合物。MS(EI)625.2(MH+)。
实施例51
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900753
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基- [1,2,4]
Figure BDA00003137321900754
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例42中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900755
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐(参比例20)和3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900756
唑-5-羧酸制备标题化合物。MS(EI)577.2(MH+)。
实施例52
3-甲氧基-异 唑-5-羧酸{1-[4-(3-氯-2-氰基-5-甲氧基- 吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-腈盐酸盐(参比例21)制备标题化合物。MS(EI)520.2(MH+)。
实施例53
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900758
唑-5-羧酸(1-{4-[5-氯-2-(5-甲基-[1,2,4] 二唑- 3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由4-[5-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA000031373219007510
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例22)制备标题化合物。MS(EI)547.2(MH+)。
实施例54
3-氯-1-[3-氟-4-({[1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]- 氨基}-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
根据实施例4中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐(参比例23)制备标题化合物。MS(EI)512.1(MH+)。
实施例55
3-氯-1-{3-氟-4-[({1-[(3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900761
唑-5-羰基)-氨基]-环-丙烷羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
根据实施例2中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐(参比例23)制备标题化合物。MS(EI)541.1(MH+)。
实施例56
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900762
唑-5-羧酸[1-({5-[2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900763
二唑-5-基)- 吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
a)2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900764
二唑-5-基)-1H-吲哚
根据参比例20d中描述的方法，由1H-吲哚-2-羧酸甲酯制备标题化合物。MS(EI)200.1(MH+)。
b){5-[2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900765
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨 基甲酸叔丁酯
向0.46g(2.3mmol)2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900766
二唑-5-基)-1H-吲哚在10mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.58g(2.3mmol)6-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-吡啶硼酸(参比例3)、0.84g(4.6mmol)醋酸铜(II)、1.6mL(9.2mmol)N,N-二异丙基乙胺和3g3
Figure BDA00003137321900767
分子筛。室温下，将反应混合物剧烈振摇并鼓入干燥空气流，持续6天。过滤混合物并接着用N,N-二甲基甲酰胺、浓氨水溶液和N,N-二甲基甲酰胺洗涤，真空浓缩滤液。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷：乙酸乙酯=1:1作为洗脱剂得到0.16g(17%)的标题化合物。MS(EI)406.2(MH+)
c)C-{5-[2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900771
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}-甲胺 二盐酸盐
在0℃，向0.16g(0.395mmol){5-[2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900772
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯在2mL乙酸乙酯和0.8mL苯甲醚的溶液中加入5mL在乙酸乙酯中的2.44M氯化氢并将混合物在室温搅拌3h。滤出析出的固体，用乙酸乙酯和乙醚洗涤并干燥得到0.11g(73%)的标题化合物。MS(EI)306.2(MH+)
d)3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900773
唑-5-羧酸[1-({5-[2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900774
二唑-5-基)-吲 哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
向0.378g(1mmol)C-{5-[2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}-甲胺二盐酸盐在14mL二氯甲烷中的溶液中加入0.237g(1.05mmol)1-[(3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900776
唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷-羧酸(P.D.O’Shea等人J.Org.Chem.2009，74，4547-4553)、0.385g(2mmol)EDC、0.007g(0.05mmol)羟基苯并三唑一水合物和1.25mL(9mmol)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩并将残余物从2-丙醇中重结晶两次以得到0.268g(52%)的标题化合物，为浅棕色结晶固体。MS(EI)514.2(MH+)
实施例57
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900778
唑-5-羧酸[1-({5-[2-(5-甲基-[1,2,4] 二唑-3-基)- 吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
a)2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900779
二唑-3-基)-1H-吲哚
根据参比例9a和9b中描述的方法，由1H-吲哚-2-腈制备标题化合物。MS(EI)200.0(MH+)
b){5-[2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA000031373219007710
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨 基甲酸叔丁酯
根据实施例56b中描述的方法，由2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA000031373219007711
二唑-3-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS(EI)406.2(MH+)
c)C-{5-[2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900781
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}-甲胺 二盐酸盐
根据实施例56c中描述的方法，由{5-[2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900782
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)306.2(MH+)
d)3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900783
唑-5-羧酸[1-({5-[2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900784
二唑-3-基)-吲 哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
根据实施例56d中描述的方法，由C-{5-[2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900785
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}-甲胺二盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)514.2(MH+)。
实施例58
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900786
唑-5-羧酸[1-({5-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900787
二唑-5-基)- 吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
a)3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900788
二唑-5-基)-1H-吲哚
根据参比例20d中描述的方法，由3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯制备标题化合物。MS(EI)234.1(MH+)。
b){5-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900789
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲 基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例56b中描述的方法，由3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA000031373219007810
二唑-5-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS(EI)440.2(MH+)
c)C-{5-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA000031373219007811
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}- 甲基-胺二盐酸盐
根据实施例56c中描述的方法，由{5-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA000031373219007812
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)340.1(MH+)
d)3-甲氧基-异 唑-5-羧酸[1-({5-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4] 二唑-5- 基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
根据实施例56d中描述的方法，由C-{5-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}-甲胺二盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)548.2(MH+)。
实施例59
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900792
唑-5-羧酸[1-({5-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)- 吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
a)3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-吲哚
根据参比例4a-4d中描述的方法，由5-氟-1H-吲哚-2-羧酸制备标题化合物。MS(EI)252.1(MH+)。
b){5-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲 基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例56b中描述的方法，由3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS(EI)458.2(MH+)
c)C-{5-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基} 甲胺三盐酸盐
根据实施例56c中描述的方法，由{5-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)358.2(MH+)
d)3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900793
唑-5-羧酸[1-({5-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5- 基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
根据实施例56d中描述的方法，由C-{5-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}甲胺三盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)566.2(MH+)。
实施例60
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900794
唑-5-羧酸[1-({5-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)- 吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
a){5-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨 基甲酸叔丁酯
根据实施例56b中描述的方法，由3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-吲哚(实施例1d)制备标题化合物。MS(EI)440.2(MH+)
b)C-{5-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}-甲基- 胺三盐酸盐
根据实施例56c中描述的方法，由{5-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)340.2(MH+)
c)3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900801
唑-5-羧酸[1-({5-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲 哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
根据实施例56d中描述的方法，由C-{5-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}甲胺三盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)548.2(MH+)。
实施例61
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900802
唑-5-羧酸[1-({5-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900803
二唑-3-基)- 吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
a)5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900804
二唑-3-基)-1H-吲哚
根据参比例9a和9b中描述的方法，由5-氟-1H-吲哚-2-腈(I.Borza等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，5439–5441)制备标题化合物。MS(EI)218.1(MH+)。
b){5-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900805
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲 基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例56b中描述的方法，由5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900806
二唑-3-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS(EI)424.2(MH+)
c)C-{5-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4] 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}- 甲基-胺二盐酸盐
根据实施例56c中描述的方法，由{5-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900808
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)324.2(MH+)
d)3-甲氧基-异 唑-5-羧酸[1-({5-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900812
二唑-3- 基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
根据实施例56d中描述的方法，由C-{5-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900813
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}-甲胺二盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)532.2(MH+)。
实施例62
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900815
唑-5-羧酸[1-({5-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900814
二唑- 3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
a)3-氯-5-氟-1H-吲哚-2-腈
根据参比例4a-c中描述的方法，由5-氟-1H-吲哚-2-羧酸制备标题化合物。
b)3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900816
二唑-3-基)-1H-吲哚
根据参比例9a和9b中描述的方法，由3-氯-5-氟-1H-吲哚-2-腈制备标题化合物。
c){5-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900817
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基 甲基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例56b中描述的方法，由3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900818
二唑-3-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS(EI)458.2(MH+)
d)C-{5-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900819
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶 -2-基}-甲胺二盐酸盐
根据实施例56c中描述的方法，由{5-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)358.1(MH+)
e)3-甲氧基-异
Figure BDA000031373219008111
唑-5-羧酸[1-({5-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4] 二 唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
根据实施例56d中描述的方法，由C-{5-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA000031373219008113
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}-甲胺二盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)566.2(MH+)。
实施例63
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基- [1,2,4]
Figure BDA00003137321900821
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
向0.166g(0.36mmol)4-[3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺(参比例24)在2mL二氯甲烷中的搅拌且冰冷却的溶液中加入0.093g(0.47mmol)1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸(M.R.Hickey等人Synlett.2005，255-258)和0.103g(0.54mmol)EDC。将反应混合物温热至室温并搅拌4h。将得到的混合物用二氯甲烷稀释并接着用0.1N盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷：乙酸乙酯=1:1作为洗脱剂得到0.129g(65%)的标题化合物。MS(EI)548.1(MH+)。
实施例64
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900823
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基- [1,2,4]
Figure BDA00003137321900824
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
向0.166g(0.36mmol)4-[3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900825
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺(参比例24)在2mL二氯甲烷中的搅拌且冰冷却的溶液中加入0.107g(0.47mmol)1-[3-甲氧基-异唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸(P.D.O’Shea等人J.Org.Chem.2009，74，4547-4553)和0.103g(0.54mmol)EDC。将反应混合物温热至室温并搅拌4h。将得到的混合物用二氯甲烷稀释并接着用0.1N盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷：乙酸乙酯=1:1作为洗脱剂得到0.132g(64%)的标题化合物。MS(EI)577.1(MH+)。
实施例65
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3,5-二氯-2-(5-甲基- [1,2,4]
Figure BDA00003137321900831
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
根据实施例63中描述的方法，由4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900832
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺(参比例27a)制备标题化合物。MS(EI)552.1(MH+)。
实施例66
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900833
唑-5-羧酸(1-{4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900834
二唑- 3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例64中描述的方法，由4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900835
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺(参比例27a)制备标题化合物。MS(EI)581.1(MH+)。
实施例67
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900836
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900837
二唑- 3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例64中描述的方法，由5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(参比例28a)制备标题化合物。MS(EI)565.1(MH+)。
实施例68
3-氯-4-氟-1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900838
唑-5-羰基)-氨基]-环- 丙烷羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
根据实施例64中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(参比例25)制备标题化合物。MS(EI)541(MH+)。
实施例69
3-氯-4-氟-1-[4-({[1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]- 氨基}-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
根据实施例63中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(参比例25)制备标题化合物。MS(EI)512(MH+)。
实施例70
2-氯-N-(1-{4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900842
二唑-3-基)- 吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
向31.51mg(0.2mmol)2-氯-烟酸在2mL二氯甲烷和0.2mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入45.63mg(0.1mmol)1-氨基-环丙烷羧酸4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900843
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺(参比例27)、76mg(0.2mmol)HATU和104.6μL(0.6mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。将反应混合物在室温振摇8h，接着通过柱色谱法纯化，使用正己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂得到26mg(43.6%)的标题化合物。MS(EI)597.1(MH+)。
根据实施例70中描述的方法，制备了表2的化合物。
表2
Figure BDA00003137321900841
Figure BDA00003137321900861
Figure BDA00003137321900871
Figure BDA00003137321900891
Figure BDA00003137321900911
实施例134
异
Figure BDA00003137321900912
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900913
二唑-3-基)- 吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
向12.0mg(0.106mmol)异
Figure BDA00003137321900914
唑-5-羧酸在2mL二氯甲烷和0.2mLN,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入15mg(0.036mmol)1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900922
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺(参比例9)、40.5mg(0.106mmol)HBTU和28.8μL(0.43mmol)三乙胺。将混合物在室温振摇18h，接着通过柱色谱法，使用正己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂得到17mg(91%)的标题化合物。MS(EI)517.1(MH+)。
根据实施例134中描述的方法，制备了表3的化合物。
表3
Figure BDA00003137321900921
Figure BDA00003137321900931
Figure BDA00003137321900941
Figure BDA00003137321900951
Figure BDA00003137321900971
实施例186
3-氨基-N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900981
二唑-3-基)-吲哚- 1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-苯甲酰胺盐酸盐
a)[3-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900982
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基-氨 基甲酰基}-环丙基氨基甲酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例134中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900983
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺(参比例9)和3-叔丁氧羰基氨基-苯甲酸制备标题化合物。
b)3-氨基-N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900984
二唑-3-基)-吲哚-1-基]- 苄基氨基甲酰基}-环丙基)-苯甲酰胺盐酸盐
根据参比例14b中描述的方法，由[3-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900985
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基-氨基甲酰基}-环丙基氨基甲酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)542.0(MH+)。
实施例187
3-氯-1-[4-({[1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]- 氨基}-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
根据实施例4中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(参比例32)制备标题化合物。MS(EI)479.1(MH+)。
实施例188
3-氯-1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900986
唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷- 羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
根据实施例2中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸酰胺盐酸盐(参比例32)制备标题化合物。MS(EI)508.2(MH+)。
实施例189
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-5-氟-2-(5- 甲基-[1,2,4] 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
根据实施例4中描述的方法，由4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900992
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺(参比例28a)制备标题化合物。MS(EI)536.1(MH+)。
实施例190
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸((R)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基- [1,2,4]
Figure BDA00003137321900993
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苯基}-乙基)-酰胺
根据实施例4中描述的方法，由(1R)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]-2-氟苯基}乙胺盐酸盐(参比例33)制备标题化合物。MS(EI)550.0(MH+)。
实施例191
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900996
唑-5-羧酸[1-((R)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900995
二唑- 3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苯基}-乙基氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由(1R)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA00003137321900997
二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]-2-氟苯基}乙胺盐酸盐(参比例33)制备标题化合物。MS(EI)579.2(MH+)。
实施例192
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321900998
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321900999
二唑- 3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA000031373219009910
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄胺盐酸盐(参比例34)制备标题化合物。MS(EI)565.0(MH+)。
实施例193
3-甲氧基-异
Figure BDA000031373219009911
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA000031373219009912
二唑- 5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由4-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901001
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例35b)制备标题化合物。MS(EI)547.3(MH+)。
实施例194
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(3-甲基- [1,2,4] 二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
根据实施例4中描述的方法，由4-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例35b)制备标题化合物。MS(EI)518.2(MH+)。
实施例195
3-甲氧基-异 唑-5-羧酸(1-{4-[2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901004
二唑-3-基)- 吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-[2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901006
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐(参比例36b)制备标题化合物。MS(EI)513.2(MH+)。
实施例196
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321901007
唑-5-羧酸(1-{4-[2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901008
二唑-5-基)- 吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据参比例2中描述的方法，由4-[2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901009
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例37b)制备标题化合物。MS(EI)513.2(MH+)。
实施例197
3-甲氧基-异
Figure BDA000031373219010011
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4] 二唑- 3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
a)4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4] 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄胺 盐酸盐
根据参比例9c中描述的方法，由3-氟-4-(叔丁氧羰基-氨基甲基)-苯基硼酸(参比例1)和3-氯-5-氟-2-(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA00003137321901012
二唑-3-基)-1H-吲哚(实施例62b)制备标题化合物。MS(EI)358.1[(M-NH2)]+。
b)3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321901011
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901013
二唑 -3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901014
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄胺盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)583.2(MH+)。
实施例198
3-甲氧基-异 唑-5-羧酸(1-{4-[3,5-二氟-2-(5-甲基-[1,2,4] 二唑- 3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例2中描述的方法，由4-[3,5-二氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901017
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例39)制备标题化合物。MS(EI)549.2(MH+)。
实施例199
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3,5-二氟-2-(5-甲基- [1,2,4]
Figure BDA00003137321901018
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
根据实施例4中描述的方法，由4-[3,5-二氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901019
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例39)制备标题化合物。MS(EI)520.2(MH+)。
实施例200
3-甲氧基-异
Figure BDA000031373219010110
唑-5-羧酸(1-{4-[5-氟-3-甲基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA000031373219010111
二唑 - 3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
a)5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
根据参比例4b中描述的方法，由5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(US2005/222148)制备标题化合物。MS(EI)193.2(MH+)。
b)5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-腈
根据参比例4c中描述的方法，由5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺制备标题化合物。MS(EI)175.2(MH+)。
c)5-氟-N-羟基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲脒
根据参比例9a中描述的方法，由5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-腈制备标题化合物。MS(EI)208.1(MH+)。
d)5-氟-3-甲基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901021
二唑-3-基)-1H-吲哚
根据参比例9b中描述的方法，由5-氟-N-羟基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲脒制备标题化合物。MS(EI)232.1(MH+)。
e){4-[5-氟-3-甲基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901022
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基}- 氨基甲酸叔丁酯
根据参比例24f中描述的方法，由5-氟-3-甲基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901023
二唑-3-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS(EI)459.2[M+Na]+。
f)4-[5-氟-3-甲基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901024
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺
根据实施例37d中描述的方法，由{4-[5-氟-3-甲基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901025
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)320.2[(M-NH2)]+。
g)3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321901027
唑-5-羧酸(1-{4-[5-氟-3-甲基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901026
二 唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例34e中描述的方法，由4-[5-氟-3-甲基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901028
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺制备标题化合物。MS(EI)545.2(MH+)。
实施例201
3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321901029
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢- [1,2,4] 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
a)3-(3-氯-1H-吲哚-2-基)-4H-[1,2,4]
Figure BDA000031373219010211
二唑-5-酮
将4.91g(23.4mmol)3-氯-N-羟基-1H-吲哚-2-甲脒(参比例9a)和4.91g(30.28mmol)1,1’-羰基二咪唑在49.1mL四氢呋喃中回流1.5h。将反应混合物冷却，在真空中浓缩并将残余物用50mL水搅拌。滤出析出的产物，用水洗涤并干燥得到4.0g(72.5%)的标题化合物。Mp：240-241℃。
b)3-(3-氯-1H-吲哚-2-基)-4-甲基-4H-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901031
二唑-5-酮
将3.69g(15.6mmol)3-(3-氯-1H-吲哚-2-基)-4H-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901032
二唑-5-酮、3.69mL(59.2mmol)碘甲烷在240mL丙酮中回流1h。将反应混合物冷却至20℃，过滤并将滤液浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷：乙酸乙酯=2:1作为洗脱剂得到0.4g(10.2%)的标题化合物。MS(EI)250.1(MH+)。
c)3-[1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-基]-4-甲基-4H-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901033
二唑-5-酮盐酸盐
根据参比例9c中描述的方法，由3-(3-氯-1H-吲哚-2-基)-4-甲基-4H-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901034
二唑-5-酮和4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)苯基硼酸(参比例1)制备标题化合物。MS(EI)355.1(MH+)。
d)3-甲氧基-异
Figure BDA00003137321901035
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢 -[1,2,4] 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据实施例34e中描述的方法，由3-[1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-基]-4-甲基-4H-[1,2,4]
Figure BDA00003137321901037
二唑-5-酮盐酸盐和1-[(3-甲氧基-异唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸(P.D.O’Shea等人J.Org.Chem.2009，74，4547-4553)制备标题化合物。MS(EI)563.2(MH+)。
药物组合物的制备
下述制剂实施例举例说明了本发明的代表性药物组合物。但是，本发明不限于下述药物组合物。混合物的浓度以重量百分比表示。
制备例1
药物组合物的制备:
a)片剂:
将0.01-50%式(I)的活性成分、15-50%乳糖、15-50%马铃薯淀粉、5-15%聚乙烯吡咯烷酮、1-5%滑石粉、0.01-3%硬脂酸镁、1-3%胶体二氧化硅和2-7%超支链淀粉混合，接着通过湿粒法制粒并压制成片剂。
b)锭剂、薄膜包衣片剂:
将根据上文描述的方法制得的片剂用由肠溶膜或胃溶膜组成或者由糖和滑石粉组成的层进行包衣。锭剂用蜂蜡和巴西棕榈蜡的混合物抛光。
c)胶囊剂:
将0.01-50%式(I)的活性成分、1-5%十二烷基硫酸钠、15-50%淀粉、15-50%乳糖、1-3%胶体二氧化硅和0.01-3%硬脂酸镁充分混合，将混合物过筛并在硬明胶胶囊中填充。
d)混悬剂:
成分：0.01-15%式(I)的活性成分、0.1-2%氢氧化钠、0.1-3%柠檬酸、0.05-0.2%尼泊金(4-羟基苯甲酸甲酯钠)、0.005-0.02%尼泊金丙酯、0.01-0.5%聚羧乙烯(聚丙烯酸)、0.1-5%的96%乙醇、0.1-1%矫味剂、20-70%山梨醇(70%水溶液)和30-50%蒸馏水。
向尼泊金和柠檬酸在20ml蒸馏水中的溶液中，在剧烈搅拌下，以小量分批加入聚羧乙烯，并将溶液静置10-12h。接着在搅拌下加入氢氧化钠的1ml蒸馏水溶液、山梨醇水溶液，并最后加入乙醇覆盆子矫味剂。向该载体中以小量分批加入活性成分并用浸入式匀浆器助悬。最后用蒸馏水填充悬浮液直至期望的最终体积，并将悬浮液糖浆通过胶体磨装置。
e)栓剂:
对于各个栓剂，将0.01-15%的式(I)的活性成分和1-20%乳糖充分混合，接着熔化50-95%的栓剂用豚脂（例如Witepsol4），冷却至35℃并将活性成分和乳糖的混合物用匀浆器混合在其中。得到的混合物以冷却形式塑模。
f)冻干粉末的安瓿组合物:
用注射用的重蒸水制得甘露醇或乳糖的5%溶液，并过滤该溶液以获得无菌溶液。再用注射用的重蒸水制得式(I)的活性成分的0.01-5%溶液，并过滤该溶液以获得无菌溶液。在无菌状态下混合这两种溶液，在每个安瓿中充入1ml的量，冻干安瓿中的内容物并在氮气下将安瓿封口。在给药前，将安瓿的内容物溶解在无菌水或0.9%(生理学的)无菌氯化钠水溶液中。
本文描述和要求的本发明不限于本文具体实施方案所公开的范围，因为这些实施方案仅意在说明本发明的一些方面。任何等效的实施方案均意味着在本发明的范围内。实际上，基于前述说明书，除了本文说明和描述的那些之外的本发明的许多变型对本领域普通技术人员而言会是显而易见的。这样的变型也意味着落入所附权利要求的范围内。

Claims (10)

1.式(I)的吲哚衍生物，及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，
其中
R1为氢原子、卤素原子或C1-C4烷氧基团；
R2为氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基或氰基团；
R3选自(1)–COOR；(2)–CN；(3)-CONRaRb；
Figure FDA00003137321800012
R4为氢原子或卤素原子；
R5为氢原子或C1-C4-烷基团；
R6选自
(1)C3-C6-环烷基团；
(2)任选取代的具有两个氮原子的五元或六元芳族环；
(3)任选取代的吡啶基团；
(4)任选取代的具有一个选自O或S的杂原子的五元芳族环；
(5)-CF3；(6)-CH2-CF3；(7)-CH2-CH2-C≡CH；(8)–CH2-CH2-CH(CH3)2；
Figure FDA00003137321800021
X为–CH–或氮原子；
R为C1-C4烷基团；
Ra和Rb彼此独立地为氢原子；C1-C4烷基或吡咯烷-1-基团；
Rc为氢原子；C1-C4烷基或C1-C4烷氧基团；
Rd为氢原子；C1-C4烷基或C3-C6环烷基团；
Re和Rf彼此独立地为氢原子；卤素原子；C1-C4烷氧基团；–CF3；-CN或-NH2基。
2.权利要求1的化合物，其选自下组化合物：
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800031
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800032
唑-5-羧酸(1-{4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟苄基酰胺
3-甲氧基-N-[1-({4-[3-氯-2-(5-甲基-1,3,4-
Figure FDA00003137321800033
二唑-2-基)-1H-吲哚-1-基]苄基}氨基甲酰基)环丙基]异
Figure FDA00003137321800034
唑-5-甲酰胺
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure FDA00003137321800035
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
3-甲氧基-异唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800037
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-氯-1-[4-({[1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
3-氯-1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800039
唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷-羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA000031373218000310
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异
Figure FDA000031373218000311
唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
3-甲氧基-异
Figure FDA000031373218000312
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-甲氧基-异唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(1,3-
Figure FDA00003137321800042
唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3,5-二氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800043
唑-5-羧酸(1-{4-[3,5-二氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800044
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800045
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氰基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800046
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3,5-二氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基酰胺
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800047
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
5-环丙基-异
Figure FDA00003137321800048
唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
5-甲基-异
Figure FDA00003137321800049
唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
2-氯-N-(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-异烟酰胺
1-(3,3,3,-三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-氟-苯甲酰胺
3-氯-1-[4-(1-{[1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}-乙基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙基)-酰胺
3-氯-1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800051
唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷-羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
3-氯-1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800052
唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷-羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800053
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure FDA00003137321800054
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800055
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800057
唑-5-羧酸{1-[4-(3-氯-2-氰基-吲哚-1-基)-苄基-氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
(R)-1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800058
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙基)-酰胺
(R)-3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800059
唑-5-羧酸[1-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000510
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙基氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
3-丙基-异
Figure FDA000031373218000511
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA000031373218000513
唑-5-羧酸{1-[4-(5-氯-2-氰基-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
N-{1-[4-(2-氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-5-三氟甲基-烟酰胺
N-{1-[4-(2-氰基-5-氟-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-5-三氟甲基-烟酰胺
N-(1-{4-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800061
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800062
唑-5-羧酸(1-{4-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800063
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800064
唑-5-羧酸{1-[4-(2-氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
3-甲氧基-异唑-5-羧酸{1-[4-(2-氰基-5-氟-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
N-(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800066
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基-氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800067
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800068
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-甲氧基-异唑-5-羧酸{1-[4-(3-氯-2-氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
3-甲氧基-异唑-5-羧酸(1-{4-[5-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000611
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-氯-1-[3-氟-4-({[1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
3-氯-1-{3-氟-4-[({1-[(3-甲氧基-异唑-5-羰基)-氨基]-环-丙烷羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
3-甲氧基-异
Figure FDA000031373218000613
唑-5-羧酸[1-({5-[2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA000031373218000615
唑-5-羧酸[1-({5-[2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000616
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA000031373218000617
唑-5-羧酸[1-({5-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000618
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800071
唑-5-羧酸[1-({5-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800072
唑-5-羧酸[1-({5-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800073
唑-5-羧酸[1-({5-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800074
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800075
唑-5-羧酸[1-({5-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800076
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800078
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800079
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000710
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA000031373218000711
唑-5-羧酸(1-{4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA000031373218000713
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000714
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-氯-4-氟-1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异
Figure FDA000031373218000715
唑-5-羰基)-氨基]-环-丙烷羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
3-氯-4-氟-1-[4-({[1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
2-氯-N-(1-{4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000716
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
N-(1-{4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000717
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-氟-苯甲酰胺
5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1-{4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
5-甲基-异
Figure FDA000031373218000719
唑-3-羧酸(1-{4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000720
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
N-(1-{4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800081
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-异烟酰胺
5-环丙基-异
Figure FDA00003137321800082
唑-3-羧酸(1-{4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800083
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
N-(1-{4-[3,5-二氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800084
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800085
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(3,3,3-三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800086
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
N-(1-{4-[5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800087
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800088
唑-5-羧酸(1-{4-[5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800089
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(3,3,3-三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000810
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
N-(1-{4-[2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
N-(1-{4-[2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000812
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
N-{1-[4-(2-氰基-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-5-三氟甲基-烟酰胺
2-氯-N-(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000813
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
N-(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000814
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-氟-苯甲酰胺
5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000815
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
5-甲基-异
Figure FDA00003137321800091
唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
N-(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800093
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-异烟酰胺
5-环丙基-异
Figure FDA00003137321800094
唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
N-(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800096
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800097
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800098
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800099
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000910
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-烟酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000911
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-氟-异烟酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000913
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000914
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-6-氟-烟酰胺
N-{1-[4-(5-氯-2-氰基-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-5-三氟甲基-烟酰胺
1-(3,3,3-三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[5-氟-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000915
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
N-(1-{4-[5-氟-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218000916
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800101
唑-5-羧酸(1-{4-[5-氟-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800102
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
2-氯-N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800104
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-氟-苯甲酰胺
5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800105
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
5-甲基-异
Figure FDA00003137321800106
唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800107
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(3,3,3-三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800108
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800109
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-异烟酰胺
5-环丙基-异
Figure FDA000031373218001010
唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001011
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001012
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
1-(3,3,3-三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001013
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001014
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-异烟酰胺
5-环丙基-异
Figure FDA000031373218001015
唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001016
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001017
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
2-氟-N-(1-{4-[5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001018
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
N-(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800111
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-烟酰胺
N-(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-烟酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-烟酰胺
2-氟-N-(1-{4-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800114
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
2-氧代-咪唑烷-4-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800115
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-乙基-异
Figure FDA00003137321800116
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800117
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(3,3,3-三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure FDA00003137321800118
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
N-(1-{4-[5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure FDA00003137321800119
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
3-甲氧基-异唑-5-羧酸(1-{4-[5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure FDA000031373218001111
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(3,3,3-三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[5-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001112
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
N-(1-{4-[5-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001113
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001114
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
N-(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001115
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1-{2-氟-4-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001116
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
N-(1-{2-氟-4-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800121
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800122
唑-5-羧酸(1-{2-氟-4-[5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800123
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
异
Figure FDA00003137321800124
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800125
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
5-甲基-异
Figure FDA00003137321800126
唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800127
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
四氢呋喃-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800128
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
呋喃-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
2-甲基-环丙烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-戊-4-炔酰基氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001211
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
1-(4-甲基-戊酰基氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001212
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
1H-吡唑-4-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001213
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-氰基-环丙烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001214
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
环丁烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001215
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
环戊烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001216
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
呋喃-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001217
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800131
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-氰基-苯甲酰胺
1-(2-噻吩-3-基-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800132
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
4-甲基-噻唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
2,4-二甲基-噻唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800135
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(2-乙酰氨基-3-羟基-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800136
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800137
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
2-氯-N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800138
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800139
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-6-甲基-烟酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001310
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-甲基-烟酰胺
2-氯-N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001311
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-6-甲基-烟酰胺
6-溴-吡啶-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001312
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001313
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
喹啉-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001314
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001315
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800141
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800142
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(3,3,3-三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800143
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800144
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-异烟酰胺
5-环丙基-异
Figure FDA00003137321800145
唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800146
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
嘧啶-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800147
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
噻吩-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800148
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(3-呋喃-3-基-丙烯酰基氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001410
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-4-氰基-苯甲酰胺
1-(3-呋喃-2-基-丙烯酰基氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001412
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
噻吩-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001413
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
5-甲硫基-噻吩-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001414
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
[1,2,3]噻二唑-4-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001415
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800152
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-碘-苯甲酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800153
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-氟-苯甲酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800155
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-甲基-苯甲酰胺
N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800156
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
3-甲基-异
Figure FDA00003137321800157
唑-4-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800158
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
喹啉-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure FDA00003137321800159
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(3,3,3-三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure FDA000031373218001510
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
嘧啶-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,3,4]
Figure FDA000031373218001511
二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
2-甲基-嘧啶-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001512
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-氨基-N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001513
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-苯甲酰胺盐酸盐
3-氯-1-[4-({[1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
3-氯-1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷-羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800161
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸((R)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800162
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苯基}-乙基)-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800163
唑-5-羧酸[1-((R)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800164
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苯基}-乙基氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800165
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA00003137321800167
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00003137321800168
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA000031373218001610
唑-5-羧酸(1-{4-[2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA000031373218001612
唑-5-羧酸(1-{4-[2-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001613
二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA000031373218001614
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001615
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
3-甲氧基-异唑-5-羧酸(1-{4-[3,5-二氟-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001617
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
1-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3,5-二氟-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺
3-甲氧基-异
Figure FDA000031373218001619
唑-5-羧酸(1-{4-[5-氟-3-甲基-2-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001620
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺和
3-甲氧基-异
Figure FDA000031373218001621
唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]
Figure FDA000031373218001622
二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
3.制备如权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其特征在于：
a)将式(II)的吲哚衍生物
Figure FDA00003137321800171
-其中R1、R2和R3的含义如权利要求1中对于式(I)所描述
–与式(III)的烃基代硼酸反应
Figure FDA00003137321800172
-其中R4和R5的含义如权利要求1中对于式(I)所描述
–接着将这样得到(IV)的吲哚衍生物脱保护
Figure FDA00003137321800173
-其中R1、R2、R3、R4和R5的含义如权利要求1中对于式(I)所描述1–得到式(V)的胺衍生物
Figure FDA00003137321800181
-其中R1、R2、R3、R4和R5的含义如权利要求1中对于式(I)所描述—最终使后者与式(VI)的酸衍生物反应
Figure FDA00003137321800182
-其中R6的含义如权利要求1中对于式(I)所描述；或者
b)将式(II)的吲哚衍生物
Figure FDA00003137321800183
-其中R1、R2和R3的含义如权利要求1中对于式(I)所描述
–与式(VII)的烃基代硼酸反应
接着将这样得到的式(VIII)的吲哚衍生物
Figure FDA00003137321800185
-其中R1、R2和R3的含义如权利要求1中对于式(I)所描述–与盐酸羟胺反应以得到式(IX)的吲哚衍生物
-其中R1、R2和R3的含义如权利要求1中对于式(I)所描述
–将后者氢化以得到式(X)的胺衍生物
Figure FDA00003137321800192
-其中R1、R2和R3的含义如权利要求1中对于式(I)所描述–最终使后者与式(VI)的酸衍生物反应
Figure FDA00003137321800193
-其中R6的含义如权利要求1中对于式(I)所描述；或者
c)使根据方法a)和方法b)中描述的所述方法获得的-式(V)或式(X)的胺衍生物–与式(XI)的氨基酸衍生物反应
Figure FDA00003137321800194
并将这样得到的式(XII)的吲哚衍生物脱保护
Figure FDA00003137321800201
-其中R1、R2、R3、R4和R5的含义如权利要求1中对于式(I)所描述–得到式(XIII)的胺衍生物
Figure FDA00003137321800202
-其中R1、R2、R3、R4和R5的含义如权利要求1中对于式(I)所描述–最终使后者与式(XIV)的酸衍生物反应
Figure FDA00003137321800203
-其中R6的含义如权利要求1中对于式(I)所描述；且任选地可通过引入新的取代基和/或修饰或除去已存在的取代基将方法a)或方法b)或方法c)中得到的式(I)的吲哚衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐转化为式(I)的另一种化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
4.药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1所要求保护的式(I)的化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，以及药学上可接受的辅助材料。
5.制备具有选择性缓激肽B1受体拮抗剂效应的药物组合物的方法，其特征在于将作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1所要求保护的式(I)的化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐与辅助材料混合。
6.如权利要求1所要求保护的式(I)的化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，其用作选择性缓激肽B1受体拮抗剂。
7.如权利要求1所要求保护的式(I)的化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，其用于治疗或预防与缓激肽B1受体活性相关的病症。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述病症选自疼痛和炎症，包括躯体肌肉骨骼疼痛、腰痛、重复性运动障碍、肌筋膜痛综合征、关节炎-包括骨关节炎、类风湿性关节炎和痛风-纤维肌痛、内脏痛、炎性皮肤病症和皮肤损伤、与糖尿病有关的并发症例如神经病、肾病、血管病变、视网膜病变、癌症疼痛和炎性肠病。
9.治疗和/或预防需要抑制缓激肽1受体的病症的方法，其特征在于向被治疗的哺乳动物原样给予或与通常应用于药物中的药学上可接受的辅助材料等结合给予有效量的权利要求1所要求保护的式(I)的化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
10.根据权利要求9的方法，其中病症选自疼痛和炎症，包括躯体肌肉骨骼疼痛、腰痛、重复性运动障碍、肌筋膜痛综合征、关节炎-包括骨关节炎、类风湿性关节炎和痛风-纤维肌痛、内脏痛、炎性皮肤病症和皮肤损伤、与糖尿病有关的并发症例如神经病、肾病、血管病变、视网膜病变、癌症疼痛和炎性肠病。
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