FR2894964A1 - Composes a base de quatre cycles aromatiques, preparation et utilisations - Google Patents

Composes a base de quatre cycles aromatiques, preparation et utilisations Download PDF

Info

Publication number
FR2894964A1
FR2894964A1 FR0512900A FR0512900A FR2894964A1 FR 2894964 A1 FR2894964 A1 FR 2894964A1 FR 0512900 A FR0512900 A FR 0512900A FR 0512900 A FR0512900 A FR 0512900A FR 2894964 A1 FR2894964 A1 FR 2894964A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
phenoxy
ureido
ylmethyl
benzamide
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR0512900A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2894964B1 (fr
Inventor
Luliana Botez
Eric Nicolai
Nelly Gourlaouen
Basei Christelle David
Fabrice Balavoine
Le Gal Claudine Serradeil
Gerard Valette
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cerep SA
Original Assignee
Cerep SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cerep SA filed Critical Cerep SA
Priority to FR0512900A priority Critical patent/FR2894964B1/fr
Priority to PCT/FR2006/002773 priority patent/WO2007071840A2/fr
Publication of FR2894964A1 publication Critical patent/FR2894964A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2894964B1 publication Critical patent/FR2894964B1/fr
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés, leur préparation et leurs utilisations, notamment thérapeutiques. Elle concerne plus particulièrement des composés dérivés présentant au moins quatre cycles aromatiques, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine de la santé humaine ou animale. Ces composés ont en particulier une certaine affinité pour les récepteurs biologiques du neuropeptide Y, NPY et plus particulièrement pour les récepteurs NPY Y1, présents dans les systèmes nerveux central et périphérique. Les composés selon l'invention sont préférentiellement des antagonistes de NPY, et sont donc utilisables dans le traitement thérapeutique ou prophylactique de tout désordre impliquant NPY. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, leur préparation et leurs utilisations, ainsi que des méthodes de traitement utilisant lesdits composés.

Description

COMPOSES A BASE DE QUATRE CYCLES AROMATIQUES, PREPARATION ET UTILISATIONS
La presente invention concerne de nouveaux composes, leur preparation et leurs utilisations, notamment therapeutiques. Elie concerne plus particulierement des composes derives presentant au moins quatre cycles aromatiques, leur preparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine de la sante humaine ou animale. Ces composes ont une affinite pour les recepteurs biologiques du neuropeptide Y, NPY et plus particulierement pour les recepteurs NPY Y1, presents dans les systemes nerveux central et peripherique. Les composes selon l'invention sont preferentiellement des antagonistes de NPY, et sont donc utilisables dans le traitement therapeutique ou prophylactique de tout desordre impliquant NPY. La presente invention concerne egalement des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes, leur preparation et leurs utilisations, ainsi que des methodes de traitement utilisant lesdits composes. Le neuropeptide Y (NPY) est constitue de 36 acides amines et a ete isole pour la premiere fois en 1982 a partir de cerveau de porc. Ce neuropeptide fait partie d'une famille de peptides incluant egalement le peptide YY (PYY) et le peptide pancreatique (PP). I1 agit sur plusieurs types de recepteurs lies aux proteines G et appeles Y1, Y2... Y6 [Tatemoto et at Nature, 296, 1982, p. 659 ; Thorsell et at Neuropeptides, 36, 2002, p. 182; Redrobe et al Life Sci. , 71, 2002, p. 2921 ; Silva et at. Clin. Chim. Acta, 326, 2002, p. 3 ; Michel et at, Pharmacol. Rev, 50, 1998, p. 143]. 11 est present dans le systeme nerveux central et le systeme nerveux autonome [Grundemar et al Gen. Pharmacol., 24, 1993, p. 785 ; Lundberg et al Acta Physil. Scand., 116, 1982, p. 477 ; McDermott et al Cardiovasc. Res., 27, 1993, p. 893 ; Chronwall et al Neuroscience, 15, 1985, p. 1159]. Les souris obeses produisent ce neuropeptide en exces et it semble avoir une action opposee a celle de la leptine. Ainsi, l'injection de leptine diminue la production de NPY. Sa liberation au niveau du cerveau est inhibee par la leptine et 1'insuline et augmentee par les glucocorticoIdes. L'effet le plus notable du NPY est de regir le comportement alimentaire, en particulier en stimulant 1'appetit par effet hypothalamique. I1 diminue egalement la thermogenese des adipocytes et favorise 1'obesite. Le NPY a un effet anxiolytique et sedatif, un effet antinociceptif (analgesique). Il semble egalement jouer un roe clans la regulation centrale de la pression arterielle, car, injecte dans certaines zones du cerveau de 1'animal, it
provoque une hypotension et une bradycardie. I1 est egalement decrit que le NPY inhibe la liberation de certains mediateurs, celle du glutamate par exemple. Son principal effet peripherique decrit est la vasoconstriction. Il est decrit comme presentant egalement des effets antisecretoires digestifs [Mungani et al Drugs, 52, 1996, p. 371 ; Schwartz et al Nature, 404, 2000, p. 661 ; Kanatani et al Drugs of The Future, 27, 2002, p. 589 ; Franco-Cereceda et al Eur. J. Pharmacol., 349, 1998, p. 1]. Les differents roles du NPY et notamment dans la regulation de la prise de nourriture, du poids, de la tension arterielle, dans les desordres affectives, 1'addiction a 1'alcool ou aux drogues... ont ete recemment decrites dans Neuropeptides, 38 (4), 2004, p. 189-260 et p. 267-275.
Ainsi, la recherche d'antagonistes des recepteurs du NPY s'est developpee ces dernieres annees, notamment en vue d'application dans le traitement de 1'obesite [Parker et al Eur. J. Pharmacol, 440, 2002, p. 173]. La demanderesse a ainsi decouvert une famille de composes qui presentent une affinite pour les recepteurs NPY, et en particulier le recepteur NPY Y1. Plus particulierement, les composes decrits ci-dessous presentent une activite antagoniste des recepteurs NPY et en particulier NPY Y1. Its peuvent, a ce titre, etre d'un grand interet dans le domaine therapeutique.
Un premier objet de l'invention concerne des composes de formule generale (I) suivante : R9 RI Y R2 jNùL2 R7 0 R10 Ar 4 %ra / R8 R6 R5 Formule (I) 20 dans laquelle : X represente un groupe N-(C 1-C6) alkylamino eventuellement substitue par un groupe (C 1-C6)alkoxycarbonyle ; ou bien X represente un groupe N,N-(C 1-C6)dialkylamino, N-(C3-C 10)cycloalkylamino, (C 1 -C6)alkyl e ou (C1-C6)alkoxy, 25 ou X est un groupe de type hydrazine, comme represente ci-dessous : H N,N,R11 R12 dans lequel R11 et R12, identiques ou differents, representent un atome d'hydrogene, un radical (C1-C6)alkyle ou (C1-C6)alkoxycarbonyle, ou bien R11 et R12 peuvent former ensemble et avec 1'atome d'azote auquel ils sont lies, un heterocycle azote tel que aziridine, azetdine, pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, Y represente l'atome d'oxygene, un groupe ou l'atome de soufre,
Z represente l'atome d'oxygene, un radical ùNH- ou un radical (Cl-C6)alkylene, Quand Z represente un radical (C1-C6)alkylene ou 1'atome d'oxygene, X ne peut pas etre un groupe (C l -C6)alkyle ou (C 1-C6)alkoxy, En outre, X peut former avec Arl et le reste de la molecule auquel it est lie un heterocycle tel que 1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one - Arl represente un groupe aryle ou heteroaryle tel que phenyle, thiazole ou pyridine, R1 et R2, identiques ou differents, representent 1'atome d'hydrogene ; un atome d'halogene ; un groupe nitrile ; un radical (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, N-(Cl-
C6)alkylamino(C 1 -C3 ) alkyle, N,N-(C 1 -C6)dialkyl amino(C 1 -C3 )alkyle, (C1- C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, hydroxy(C 1 -C6)alkyle, hydroxycarbonyl(C 1 -C6)alkyle, (C 1-C6)alkoxycarbonyle, (C 1-C6)alkoxycarbonyl(C 1 -C3)alkyle, (C l - C6)alkylcarbonyl(C1-C3)alkyle, (C1-C3 )alkyl carbonyloxy(C 1 -C6)alkyl e, N-(C1-
C6)alkylaminocarbonyle, N,N-(C1-C 6) di alkyl aminocarbonyle, N-(C1-
C6)alkoxy(C 1 -C3 )alkylaminocarbonyle, N-(C 1 -C6) alkylaminocarbonyl(C 1-
C3)alkyle, N,N-(C 1 -C6)dialkylaminocarbonyl(C 1-C3)alkyl e, N-(C 1-C6)alkylaminosulfonyle ou N,N-(C1-C6)dialkylaminosulfonyle; run des R1 et R2 pouvant etre absent;
Ll represente l'atome d'oxygene, 1'atome de soufre, un radical (Cl-C6)alkylene ou une liaison simple,
- Ar2 represente un groupe aryle ou heteroaryle tel que phenyle, thiazole ou thiadiazole, Arl et Ar2 ne peuvent pas etre simultanement des groupes heteroaryle, 3 R3 et R4, identiques ou differents, representent 1'atome d'hydrogene ; un atome d'halogene ; un groupe nitrile ; un radical (Cl-C6)alkyle, (Cl -C6)alkoxy ou (C 1-C6)alkoxy(C 1-C3)alkyle ; R3 et/ou R4 peuvent etre absents, R5 represente l'atome d'hydrogene ou un radical (Cl-C6)alkyle, Ar3 represente un groupe aryle ou heteroaryle tel que phenyle ou pyridine, R6 represente l'atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical (C1-C6)alkyle ou (C 1-C6)alkoxy, Ar4 represente un indole ou un heteroaryle a 5 chainons comprenant un ou deux heteroatomes qui peuvent etre 1azote et/ou l'oxygene, tel que pyrrole, pyrazole, imidazole, furane ou oxazole, - R7 et R8, identiques ou differents, representent 1'atome d'hydrogene ; un atome d'halogene ; un radical (Cl-C6)alkyle ou (C1-C6)alkoxy ; Fun des R7 et R8 pouvant etre absent ; L2 est un radical (C1-C6)alkylene, eventuellement substitue par un radical (Cl- C3)alkyle ; - R9 et R10, identiques ou differents, representent : 1'atome d'hydrogene ; un radical (Cl-C6)alkyle ou (C3-C10)cycloalkyle, eventuellement substitue par un groupe hydroxyle, hydroxycarbonyle (carboxyle), aminocarbonyle, (C1-C6)alkoxy, (Cl-C6)alkoxycarbonyle, N-(C1-C6)alkylaminocarbonyle, N,N-(C 1-C6)dialkylaminocarbonyle, hydroxy(C 1 -C6)alkyle, (C l - C6)alkoxy(C l -C6)alkyle, ou bien par un heterocycle tel que piperidine, pyrrolidine ou morpholine, ou par un phenyle portant un ou plusieurs substituants, de preference (Cl -C6)alkoxy ; - R9 et R10 peuvent former, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont lies, un heterocycle tel que pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine, morpholine, piperidin-4-one ou 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decane, eventuellement substitues par un groupe hydroxyle, hydroxycarbonyle, aminocarbonyle, (C 1-C6)alkyle, (C 1-C6)a1koxy, (C 1-C6)alkoxycarbonyle, N-(C 1- C6)alkylaminocarbonyle, N,N-(C 1 -C6)dialkyl amino carbonyl e, hydro xy(C1-C6)alkyle, (Cl -C6)alkoxy(C 1-C6)alkyle, ou bien par un heterocycle tel que piperidine, pyrrolidine ou morpholine, ou par un phenyle portant un ou plusieurs substituants, de preference (Cl -C6)alkoxy , - R9 et/ou R10 peuvent former avec Ar4 et avec 1'atome d'azote auquel ils sont lies un heterocycle tel que 4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine, 4,5,6,7-tetrahydro-1 H-pyrrolo [2,3 -c]pyridine, 1,2,3,8-tetrahydro-2,8-diaza-cyclopenta[a]indene, 2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-pyrido [4,3 -b]indole ou 2,3,4,9- tetrahydro-1H-beta-carboline, portant un ou plusieurs substituants, de preference (C 1-C6)alkyle; R9 et/ou R10 peuvent former avec L2 et avec 1'atome d'azote auquel ils sont lies un heterocycle tel que pyrrolidine ou piperidine, portant un ou plusieurs substituants, de preference (Cl -C6)alkyle ; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates, isomeres optiques et geometriques ou leurs melanges. Selon la presente invention, le terme alkyle designe un radical monovalent hydrocarbons sature, lineaire ou ramifie. Par (Cl -C3)alkyle et (Cl -C6)alkyle, on entend un radical alkyle comprenant de 1 a 3 et respectivement de 1 a 6 atomes de carbone. On peut notamment citer les radicaux methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, 1-ethyl-propyle, pentyle, neopentyle ou n-hexyle.
Les groupes alkylene au sens de l'invention sont des groupes divalents correspondant aux groupes alkyle tels que definis ci-dessus par enlevement d'un atome d'hydrogene. Par exemple, le groupe (Cl -C6) alkylene correspond a un radical alkylene comprenant de 1 a 6 atomes de carbone. Par hydroxyalkyle, on entend un groupe hydroxyle relie au reste de la molecule par un radical alkylene tel que defini ci-dessus. Par exemple, par hydroxy(C 1-C6)alkyle, on entend un groupe hydroxyle relie au reste de la molecule par un radical alkylene comprenant de 1 a 6 atomes de carbone. 30 Au sens de l'invention, le terme a cycloalkyle designe un groupement alkyle de 3 a 10 atomes de carbone formant un systeme monocyclique sature. On peut notamment citer a25 -6 titre d'exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, ou norbornyle. Par (C3-C10)cycloalkyle et (C3-C8)cycloalkyle, on entend un radical cycloalkyle comprenant de 3 a 10 atomes de carbone et respectivement de 3 a 8 atomes de carbone. 5 Les groupes aryle sont des systemes hydrocarbones aromatiques mono- ou bicycliques, generalement a 5 ou 6 chainons, ayant de 6 a 14 atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phenyle ou naphtyle. Les groupes heteroaryle sont des systemes hydrocarbones aromatiques tels que definis ci-dessus presentant sur le (ou les) 10 cycle(s) au moins un heteroatome, tel que 1'azote, le soufre ou l'oxygene. A titre de heteroaryle, on peut notamment citer le groupe pyrrole, pyrazole, imidazole, furane, oxazole, thiazole, thiadiazole, oxadiazole, indole, benzimidazole, benzoxazole, benzofurane, benzothiazole et pyridine.
15 Le terme heterocycle designe des systemes hydrocarbones mono-, bi-ou polycycliques, satures ou non, presentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un heteroatome, tel que 1'azote, le soufre ou l'oxygene. Its peuvent etre aromatiques ou non. Its sont de preference non aromatiques. A titre d'heterocycle, on peut notamment citer le groupe piperidine, pyrane, dioxane, piperazine, pyrrolidine, morpholine, homopiperazine, 20 homopiperidine, thiomorpholine, piperidin-4-one, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decane, 1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one, 4,5 ,6,7-tetrahydro - 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine, 4,5,6,7- tetrahydro- 1 H-p yrrolo [2,3 -c]pyridine, 1,2,3,8-tetrahydro-2,8-diazacyclopenta[a]indene, 2,3 ,4,5-tetrahydro - 1 H-pyrido [4,3 -b ] indole ou 2,3,4,9-tetrahydro-1H-beta- carboline. 25 Les groupes alkoxy correspondent aux groupes alkyle definis ci-dessus et relies au reste de la molecule par 1'intermediaire d'une liaison -0(ether). On peut notamment citer a titre d'exemple les radicaux methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, 2-pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy, 3methylpentoxy. Par exemple, le groupe (Cl -C6)alkoxy correspond a un radical alkyle comprenant de 1 a 6 atomes de carbone relie au reste la molecule par 1'intermediaire d'une liaison -0- (ether).
Le terme alkoxyalkyle se refere a un radical alkyle interrompu par un atome d'oxygene. Le terme alkylcarbonyle se refere a des groupes alkyle tels que definis ci-dessus et relies au reste de la molecule par 1'intermediaire d'un groupe carbonyle 0 I I C Par (C 1-C6)alkylcarbonyle, on entend un radical alkyle tel que defini ci-dessus, comprenant de 1 a 6 atomes de carbone, relic au reste de la molecule par 1'intermediaire d'un groupe carbonyle. Par o alkylcarbonylalkyle >>, on entend un groupe alkylcarbonyle relic au reste de la molecule par un radical alkylene. Par hydroxycarbonylalkyle on entend un groupe hydroxycarbonyle (carboxyle) ù 15 COOH retie au reste de la molecule par 1'intermediaire d'un alkylene tel que defini cidessus. Par hydroxycarbonyl(C 1-C6)alkyle on entend un groupe carboxyle relic au reste de la molecule par 1'intermediaire d'un radical alkylene comprenant de 1 a 6 atomes de carbone. 20 Le terme alkoxycarbonyle se refere a des groupes alkoxy tels que definis ci-dessus et relies au reste de la molecule par 1'intermediaire d'un groupe carbonyle. Par (Cl -C6)alkoxycarbonyle on entend des groupes alkoxy tels que definis ci-dessus, comprenant de 1 a 6 atomes de carbone, relies au reste de la molecule par 1'intermediaire d'un groupe carbonyle.
25 Le terme alkoxycarbonylalkyle se refere a un groupe alkoxycarbonyle tel que defini cidessus relic au reste de la molecule par un radical alkylene tel que defini ci-dessus. Le terme o alkylcarbonyloxy>> se refere a un radical alkylcarbonyle tel que defini ci-dessus, 30 relic au reste de la molecule par un atome d'oxygene. 10 Le terme alkylcarbonyloxyalkyle se refere a un radical alkylcarbonyloxy tel que defini ci-dessus, relie au reste de la molecule par un radical alkylene tel que defini ci-dessus. Les groupes N-alkylamino >> ou N,N-dialkylamino correspondent a un groupe alkyle ou respectivement a deux groupes alkyle tels que definis ci-dessus, relies au reste de la molecule par un atome d'azote ou un groupe amine. Par exemple, le groupe N-(C1-C6)alkylamino correspond a un radical alkyle tel que defini ci-dessus comprenant de 1 a 6 atomes de carbone, relie au reste de la molecule par un atome d'azote ou un groupe amine. Un groupe alkylaminoalkyle correspond a un groupe N-alkylamino ou N,N-
dialkylamino tels que definis ci-dessus, relie au reste de la molecule par un radical alkylene tel que defini ci-dessus. Le groupe N-cycloalkylamino correspond a un groupe cycloalkyle tel que defini cidessus, relie au reste de la molecule par un atome d'azote ou un groupe amine. Par exemple, le groupe N-(C3-CI 0)cycloalkylamino correspond a un radical cycloalkyle tel que defini ci-dessus comprenant de 3 a 10 atomes de carbone, relie au reste de la molecule par un atome d'azote ou un groupe amine . Un groupe aminocarbonyle correspond a un groupe amine NH2-retie au reste de la molecule par 1'intermediaire d'un groupe carbonyle 0 I I C Les groupes o N-alkylaminocarbonyle ou N,N-dialkylaminocarbonyle correspondent a des groupes N-alkylamino >> ou N,N-dialkylamino >> tels que definis ci-dessus, relies au reste de la molecule par 1'intermediaire d'un groupe carbonyle. Les groupes N-alkylaminocarbonylalkyle ou N,Ndialkylaminocarbonylalkyle correspondent aux groupes N-alkylaminocarbonyle ou N,N-dialkylaminocarbonyle comme definis ci-dessus, relies au reste de la molecule par 1'intermediaire d'un radical alkylene tel que defini ci-dessus. 25 30 -9 Le groupe N-alkoxyalkylamino >> correspond a un groupe alkoxyalkyle tel que defini cidessus, relie au reste de la molecule par un atome d'azote ou un groupe amine. Le terme N-alkoxyalkylamino carbonyle se refere a un groupe N-alkoxyalkylamino tel
O I I C que defini ci-dessus, relie au reste de la molecule par un groupe carbonyle Les groupes N-alkylaminosulfonyle ou < N,N-dialkylaminosulfonyle correspondent aux groupes N-alkylamino ou N,N-dialkylamino comme definis ci-dessus, relies au reste de la molecule par 1'intermediaire d'une liaison ûSO2- (sulfonyle).
Par halogene >>, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par heteroatome >>, on entend un atome choisi parmi 0, N et S.
Lorsque Y represente un groupe N-C=N, le groupement dans la formule (I). zX peut etre represents par Y N z Lorsque les groupes R9 et R10 forment ensemble avec 1azote auquel ils sont lies un heterocycle, it s'agit de preference d'un cycle non aromatique comprenant de 3 a 8 atomes, comprenant un ou plusieurs heteroatomes, de preference 1 a 3. Dans un mode de realisation prefers, le cycle comprend 5 a 7 atomes, comprenant 1 ou 2 heteroatomes. De preference, les heteroatomes sont 1'oxygene ou 1azote. Des exemples preferes de tels cycles sont notamment pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine, morpholine. Dans un mode de realisation prefers, de tels cycles sont la piperidine ou la pyrrolidine.
Lorsque les groupes R9 et/ou R10 forment avec L2 et avec l'atome d'azote auquel ils sont lies un heterocycle, it s'agit de preference d'un cycle non aromatique comprenant de 3 a 8 -10- atomes, comprenant un ou plusieurs heteroatomes, de preference 1 a 3. Un exemple prefere de tels cycles est notamment la pyrrolidine.
Lorsque les groupes R9 et/ou R10 forment avec Ar4 et avec 1'atome d'azote auquel ils sont lies un heterocycle, it s'agit de preference d'un cycle comprenant de 3 a 8 atomes, aromatique ou non, comprenant un ou plusieurs heteroatomes, de preference 1 a 3. Un exemple prefere de tel cycle est notamment la 4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine.
Par les termes et/ou >>, on entend soit run des deux soit les deux R9 et R10, celui ne formant pas un heterocycle est tel que defini ci-dessus (i.e., hydrogene, alkyle ou cycloalkyle, eventuellement substitue). Selon l'invention, le groupe 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decane presente de preference la formule suivante : Selon l'invention, le groupe 1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one presente de preference la formule suivante : Selon l'invention, le groupe 4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine presente de preference la formule suivante : Selon l'invention, le groupe 4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine presente de preference la formule suivante : 25 -11- Selon 1'invention, le groupe 1,2,3,8-tetrahydro-2,8-diaza-cyclopenta[a]indene presente de preference la formule suivante : Selon l'invention, le groupe 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole presente de preference la formule suivante : Selon l'invention, le groupe 2,3,4,9-tetrahydro-1H-beta-carboline presente de preference la formule suivante : 15 Selon un aspect particulier de l'invention, une famille de composes preferes correspond a des composes de formule (I) ci-dessus dans laquelle Ll est un atome d'oxygene.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composes preferes correspond a des composes de formule (I) ci-dessus dans laquelle X represente un groupe 10 -12- N-(C1-C6)alkylamino ou N-(C3-C8)cycloalkylamino. De preference, X represente un groupe N-(C1-C6)alkylamino. Plus particulierement, X peut etre un groupe N-(C2-C6)alkylamino.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composes preferes correspond a des composes de formule (I) ci-dessus dans laquelle X est un groupe de type hydrazine tel que defini dans la formule (I) ci-dessus. De preference, R11 et R12 sont alors 1'atome d'hydrogene, un groupe (C1-C6)alkyle, de preference (C1-C3)alkyle, ou forment ensemble et avec l'atome d'azote auxquels ils sont lies, un heterocycle azote, de preference azetidine, pyrrolidine ou piperidine.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composes preferes correspond a des composes de formule (I) ci-dessus dans laquelle X represente un groupe (C 1 -C6)alkyle.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composes preferes correspond a des composes de formule (I) ci-dessus dans laquelle Y est un atome d'oxygene et X represente un groupe N-(Cl-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino, (C1-C6)alkyle ou un groupe de type hydrazine tel que defini dans la formule (I) ci-dessus.
De preference, X represente un groupe N-(C 1-C6)alkylamino. Plus particulierement, X peut etre un groupe N-(C2-C6)alkylamino. Dans une autre alternative preferee, X represente un groupe de type hydrazine tel que defini dans la formule (I) ci-dessus et R11 et R12 sont alors 1'atome d'hydrogene, un groupe (C1-C6)alkyle, de preference (Cl-C3)alkyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auxquels ils sont lies, un heterocycle azote, de preference azetidine, pyrrolidine ou piperidine.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composes preferes correspond a des composes de formule (I) ci-dessus dans laquelle Z est un radical ùNH-.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composes preferes correspond a des composes de formule (I) ci-dessus dans laquelle Z est un atome d'oxygene et X est un groupe N-(Cl-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino ou un groupe de type hydrazine tel que defini dans la formule (I) ci-dessus. De preference, Y est est egalement un atome d'oxygene.35 - 13 - Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composes preferes correspond a des composes de formule (I) ci-dessus dans laquelle Arl est selectionne parmi le groupe constitue par un phenyle, un thiazole ou une pyridine. Lorsque Arl est un thiazole, R1 ou R2 est absent. De preference Arl est un phenyle, avantageusement monosubstitue.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composes preferes correspond a des composes de formule (I) ci-dessus dans laquelle Ar2 est selectionne parmi le groupe constitue par un phenyle, un thiazole ou un thiadiazole. Lorsque Ar2 est un thiazole, R3 ou R4 est absent. Lorsque Ar2 est un thiadiazole, R3 et R4 sont absents. De preference, Arl est un phenyle ou un thiazole. De preference, Ar2 est un phenyle, et R3 ou R4 est un hydrogene, un methyle, un methoxy ou un methoxymethyle. De maniere particuliere, Ar2 est un phenyle monosubstitue. De preference, Ar2 est un thiazole, R3 est absent et R4 est un hydrogene.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composes preferes correspond a des composes de formule (I) ci-dessus dans laquelle R5 est un hydrogene ou un radical (C 1-C3)alkyle.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composes preferes correspond a des composes de formule (I) ci-dessus dans laquelle Ar3 est un phenyle ou une pyridine. De preference, Ar3 est un phenyle. Dans un aspect particulier, Ar3 est un phenyle et R6 est un hydrogene.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composes preferes correspond a des composes de formule (I) ci-dessus dans laquelle Ar4 est selectionne parmi le groupe constitue par un indole, un pyrrole, un pyrazole, un imidazole, un furane et un oxazole. Lorsque Ar4 est un oxazole, R7 ou R8 est absent. De preference, R7 et R8 sont un hydrogene ou un methyle. Dans un aspect particulier, R7 et R8 sont un hydrogene. De preference, Ar4 est un indole ou un pyrrole.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composes preferes correspond a des composes de formule (I) ci-dessus dans laquelle R9 et R10 forment, pris ensemble avec 1'atome d'azote auquel ils sont lies, un heterocycle selectionne parmi le groupe constitue de pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine, -14- morpholine, piperidin-4-one et 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decane, eventuellement substitues. De preference, R9 et R10 forment une piperidine ou une pyrrolidine. Dans un aspect particulierement prefere, R9 et R10 forment une piperidine substituee par un groupe hydroxyle ou hydroxy(C 1 -C6)alkyle.
De maniere encore plus avantageuse, le compose selon la formule (I) comprend une ou plusieurs caracteristiques selectionnees dans le groupe consistant en : X represente un groupe N-(C 1 -C6)alkylamino, (C 1-C6)alkyl e ou un groupe hydrazino tel que defini dans la formule generale (I), Y est un atome d'oxygene, Z est un radical ùNH, Arl est un phenyle, avantageusement monosubstitue, Ar2 est un phenyle, avantageusement monosubstitue, ou un thiazole, R3 et R4, identiques ou differents, sont un hydrogene, un methyle, un methoxy ou 15 un methoxymethyle, - R5 est un hydrogene ou un radical (C1-C3)alkyle, Ar3 est un phenyle, R6 est un hydrogene, Ar4 est un indole ou un pyrrole, et 20 R7 et R8, identiques ou differents, sont un hydrogene ou un methyle.
Selon un aspect particulier de l'invention, une famille de composes preferes correspond a des composes de formule (I) ci-dessus dans laquelle Ar4 est un indole, selon la formule (II) suivante : p R3 R1 Y R8 \Ar3 NArZ~L ~ Z X R6 R5 R4 R2 (II) Un sous-groupe particulier de composes correspond a des composes de formule (II) cidessus, dans laquelle LI est 1'atome d'oxygene, Arl est un radical phenyle, de preference 25 -15-4-phenyle, ou thiazole, Ar2 est un radical phenyle, de preference 4-phenyle, ou thiazole, Ar3 est un radical phenyle, de preference 4-phenyle ou pyridine, et X, Y, Z, L2 et Rl a R10 sont tels que definis dans la formule generale (I) ci-dessus. Une sous-famille de ce sousgroupe peut etre representee par la formule (IIa) suivante : (IIa) dans laquelle G est un groupe -CH- ou un atome d'azote.
10 De maniere encore plus avantageuse, le compose selon la formule (IIa) comprend au moms une des caracteristiques selectionnees parmi le groupe consistant en : X represente un groupe N-(C 1 -C6)alkylamino, N- (C3 -C8)cycloalkylamino, (C1-C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que defini dans la formule generale (I), Y est un atome d'oxygene, 15 Z est un radical ûNH- ou un atome d'oxygene, et L2 et R1 a R10 sont tels que definis dans la formule generale (I) ci-dessus.
Une autre sous-famille particuliere de composes correspond a des composes de formule (II) ci-dessus, dans laquelle L1 est 1'atome d'oxygene ou un radical (C1-C6)alkylene, Arl 20 et Ar3 sont des radicaux phenyle, de preference 4-phenyle, Ar2 est un thiazole ou un thiadiazole, et X, Y, Z, L2 et R1 a R10 sont tels que definis dans la formule generale (I) cidessus. Cette sous-famille peut etre representee par la formule (IIb) suivante : R5 R3 R2 -16- De maniere encore plus avantageuse, le compose selon la forrnule (IIb) comprend au moins une des caracteristiques selectionnees parmi le groupe consistant en : X represente un groupe N-(C1-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino, (Cl- C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que defini dans la formule generale (I), Y est un atome d'oxygene, - Z et un radical ûNH- ou un atome d'oxygene, L1 est un atome d'oxygene, et L2 et R1 a R10 sont tels que definis dans la formule generate (I) ci-dessus. 10 Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composes preferes correspond a des composes de formule (I) ci-dessus dans laquelle Ar4 est un heteroaryle a 5 chainons, de preference pyrrole, pyrazole, imidazole, furane ou oxazole.
15 Selon une variante preferee, Ar4 est un heteroaryle a 5 chainons, de preference pyrrole, pyrazole, imidazole, furane ou oxazole, avantageusement pyrrole, Arl et Ar3 sont des groupes phenyle, de preference 4-phenyle, Ar2 est un phenyle, de preference 4-phenyle, ou un thiazole, L1 est 1'atome d'oxygene, et X, Y, Z, L2 et R1 a R10 sont tels que definis dans la formule generale (I) ci-dessus, selon la formule (III) suivante : 20 R9 N RI0 \L2 Une sous-famille particuliere de composes correspond a des composes de formule (III) cidessus, dans laquelle Ar2 est un radical phenyle, de preference 4-phenyle, et X, Y, Z, L2 et 25 R1 a R10sont tels que definis dans la formule generale (I) ci-dessus. Cette sous-famille peut etre representee par la formule (IIIa) suivante : R7 Ar R8 R5 R4 R2 R3 RI R6 R9 1 N RI L2 R7 R3 RI R6 R5 R4 R2 -17- De maniere encore plus avantageuse, dans la formule (IIIa) : X represente un groupe N-(C1-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino, (Cl- C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que defini dans la formule generale (I), et/ou Y est un atome d'oxygene, et/ou Z et un radical ùNH- ou un atome d'oxygene, et/ou Le groupe R9
\ N R10~ \L2 R8 represente de preference R7 R10 R7 , et R1 a R10 sont tels que definis dans la formule generale (I) ci-dessus. R7 R9 NùR10 R7 R7 Une sous-famille particuliere de composes correspond a des composes de formule (III) ci- dessus, dans laquelle Ar2 est un thiazole, et X, Y, Z, L2 et R1 a RIO sont tels que definis dans la formule generale (I) ci-dessus. Cette sous-famille peut titre representee par la formule (IIIb) suivante : R9 N RIO LZ De maniere encore plus avantageuse, dans la formule (IIIb) : R7 R1 Y I o zX R2 R5
(IIIb) R620 -18- X represente un groupe N-(Cl-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino, (Cl-C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que defini dans la formule generate (I), et/ou Y est un atome d'oxygene, et/ou
Z et un radical ùNH- ou un atome d'oxygene, et/ou Le groupe R \ R7 R10 R8 est tel que defini dans la formule (IIIa) ci-dessus, et
- R1 a R10 sont tels que definis dans la formule generate (I) ci-dessus.
Comme indique, les composes de l'invention peuvent etre sous forme de sets, notamment de sets d'addition basiques ou acides, preferentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, a titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphoriqueä acetique, maleique, citrique, lactique ou methanesulfonique. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer a titre non limitatif, 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, la triethylamine et la tert-butylamine.
Les composes selon l'invention peuvent se presenter sous forme de differents isomeres optiques, separes ou en melange, en particulier sous forme de melanges racemiques. Les melanges racemiques peuvent etre separes en isomeres individuels grace a des techniques bien connues, telles que la separation des sets diastereoisomeres formes avec des acides optiquement actifs, suivi d'une reconversion en bases optiquement actives.
Les prodrugs des composes de formule (I) sont aussi compris dans le contexte de l'invention. Les prodrugs representent toute structure presentant des liaisons covalentes capables de liberer in vivo un compose repondant a la formule generate (I). Diff&rents types de prodrugs sont bien connus dans 1'art anterieur et decrits dans la litterature. On peut notamment citer les references suivantes : Design of Prodrugs, edit& par H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) ; Methods in Enzimology, vol 42, p 309-396, Mite par K. Widder et al (Academic Press, 1985) ; A Textbook of Drug Design and Development, edit& par Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapitre 5, Design and Application of -19- Prodrugs >>, p 113-191 (1991) et H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992).
Des exemples specifiques de composes preferes selon l'invention sont notamment les composes tels que decrits dans les exemples n 1 a 200 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, isomeres optiques et geometriques ou leurs melanges, plus specifiquement ceux des exemples n 1-25, 31-56, 67-91, 103-113, 115-140, 142-163, 168, 170, 172-174, 178, 180-183, 186-189, 193, 196, 198 et 199 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, isomeres optiques et geometriques ou leurs melanges, et en particulier les composes decrits dans les exemples 1-3, 5-16, 31-45, 67-77, 103, 105-110, 115-131, 133-139, 143-154, 180-183, 198 et 199 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, isomeres optiques et geometriques ou leurs melanges.
Les composes particulierement preferes selon l'invention sont : N-{4-[4-(3-dimethylamino-ureido)-phenoxy]-3 -methoxymethyl-phenyl } -4-[3-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-fluoro-phenoxy}-phenyl)-4-[3(4-hydroxy-piperi din- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-b enzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-3-fluoro-phenoxy}-phenyl)-4-[3(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-indol-1 -yl] -benzamide N-{4-[4-(3-dimethylamino-ureido)-2-methoxy-phenoxy]-phenyl } -4-[3-(4-hydroxypiperidin-1-y1methyl)-indol-1-yl]-benzamide N-{4-[4-(3-dimethylamino-ureido)-phenoxy]-3-methyl-phenyl } -4-[3 -(4-hydroxy- piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-benzamide 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(4- {40 -(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoylamino}-phenoxy) -benzoate de methyle N- {4-[4-(3-diethylamino-ureido)-phenoxy]-3 -methyl-phenyl } -4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-N-methyl-2- {4-[4-(3-piperi din- 1 -ylmethyl-indol- 1 -yl)-benzoylamino]-phenoxy} -benzamide N-(5- {4-[3 -(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy}-thiazol-2-•yl)-4(3-piperi din- 1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide -20-5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(4-{4-[3(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yl]-benzoylamino } -phenoxy)-N-methyl-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Ethyl -propyl)-ureido]-phenoxy}-3-methyl-phenyl)-4-[3(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide 4- [3-(4-Hydroxypip eri din- l-ylmethyl) -indol-1-yl]-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy] - 3 -methyl-phenyl } -benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -phenyl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N-(5- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3-piperidin- 1 -ylmethyl- 1 0 indol- 1 -yl)-benzamide N-(4- {2-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-thiazol-5-yloxy} -3-methyl-phenyl)-4-[3-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl )-indol- l -yl]-benzamide 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-N-methyl-2-{4-[4-(3-piperidin- l -ylmethyl-pyrazol- l -yl)-benzoylamino] -phenoxy} -benzamide 15 N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-3-methyl-phenyl}-4(3-pyrrolidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy] -2-methoxy-phenyl } -4-(3 -pyrrolidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide N-(4-{4-[2-cyano-3-(1-Ethyl-propyl)-guanidino]-phenoxy} -3-methyl-phenyl)-4-[3-(4- 20 hydroxy-piperi din- 1 -ylmethyl)-indol-l-yl]-benzamide 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -indol-1-yl]-N- {3-methyl-4-[4-(3-pyrrolidin- l -ylureido)-phenoxy] -phenyl } -benzamide N- {4-[2-Cyano-4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]phenyl }-4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide 25 N-(4- {4-[3 -( 1 -Ethyl -propyl)-urei do] -phenoxy} -3 -methyl-phenyl)-4-[3-(4-hydroxypiperidin- 1 - ylmethyl)-2,5-dimethyl-p yrrol- l -yl]-benzamide 2-(4- {4-[3-(4-Hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-pyrrol- 1 -yl] -b enzoyl amino } -phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle N-(4- {4-[3-(1-Ethyl -propyl)-ureido]-phenoxy}-3-methyl-phenyl)-4-[2-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yl]-benzamide N- { 3 -Fluoro -4- [4-(3-i sopropyl-ureido) -phenoxy] -phenyl } -4-(3-pyrrolidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide N-{4-[2-Chloro-4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3-pyrrolidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide - 21 -5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-N-(2-methoxy-ethyl)-2- {4-[4-(3-piperidin1 -ylmethylpyrrol- 1- yl)-benzo ylamino]-phenoxy} -benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -443 -(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-indol- l -yl]-benzamide N-{4-[2-Hydroxymethyl-4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(4- {4- [3 -(4-hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-2,5-dimethylpyrrol- l -yl]-benzoylamino } -phenoxy)-N-methyl-benzamide 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(4{4-[3-(4-hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1- yl] - 1 0 benzoylamino } -phenoxy)-N-methyl-benzamide N-{4-[4-(3-dimethylamino-ureido)-phenoxy]-3-methyl-phenyl } -4-[3-(3-hydroxymethylpiperi din- 1 -ylmethyl)-indol-1 -yl]-benzamide N-{4-[4-(3-dimethylamino-ureido)-phenoxy]-3-methyl-phenyl } -4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide 15 N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy}-3-methoxymethyl-phenyl)-4-[3(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1 -yl]-benzamide 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(4{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoylamino}-phenoxy) -benzoate d'ethyl e N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -phenyl)-4-[3-(4-hydroxy- 2 0 piperidin-1-ylmethyl)-indol-1 -yl] -benzami de 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-N-methyl-2-{4-[4(3-piperidin-1-ylmethyl-pyrrol- l -yl)-benzoylamino]-phenoxy} -benzamide N',N'-Dimethyl-hydrazinecarboxylate de 4-(4-{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl] -benzoyl amino } -2-m ethyl-phenoxy)-phenyl e 25 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-N-methyl-2-{4-[4(3-piperidin-1-ylmethyl-pyrrol-l-yl)-3-methyl-benzoylamino] -phenoxy} -benzamide (1-Ethyl -propyl)-carbamate de 4-(4-{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoylamino } -2-methyl-phenoxy)-phenyle 5-(3-Isopropyl-ureido)-2- {4-[4-(3-piperi din-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzoylamino] - 30 phenoxy}-benzoate de methyle N-(4- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -phenyl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yl ] -benzamide N-(4- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3-methyl-phenyl)-6-[ 3-(4-hydroxypiperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-nicotinamide - 22 -N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy}-3-methyl-phenyl)-4-[3(4-hydroxy-piperi din- 1 -ylmethyl)-pyrrol- 1 -yl]-benzamide N-Ethyl-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-2- {4- [4-(3-piperidin- 1 -ylmethyl-pyrrol- l -yl)-benzoylamino ] -phenoxy} -benzamide 5-(3-Isopropyl -ureido)-N-methyl-2- {4-[4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indoll -yl)-benzoylamino]-phenoxy} -benzamide 5-(3-Isopropyl-ureido)-N,N-dimethyl-2-{4-[4(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol- l -yl)-benzoylamino] -phenoxy} -benzamide N-{4-[4-(3-dimethylamino-ureido)-2-methoxy-phenoxy]-3-methyl-phenyl } -4-[3-(4- hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-2,5-dimethyl-phenyl } -4-(3 pyrroli din- 1 -ylmethyl- indol- 1 -yl)-benzamide 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido] -2-(4- {4- [3-(4-hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- l -yl]-benzoylamino } -phenox y) -benzo ate d' isopropyle 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-N,N-dimethyl-2-{4-[4(3-piperidin-1-ylmethyl-pyrrol-l-yl)-benzoylamino]-phenoxy} -benzamide N-(4- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3-methyl-phenyl)-4-[5-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-furan-2-yl] -benzamide 4-[2-Ethyl-5-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yl]-N-(4-{4-[3(1-ethyl-propyl)- ureido]-phenoxy} -3 -methyl-phenyl)-b enzami de N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-3,5-dimethyl-phenyl } -4-(3-pyrrolidin- 1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-[3-(1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)- indol- l -yl]-benzamide [4-(4-{4-[3-(4-Hydroxy-piperi din-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoylamino}-2-methylphenoxy)-phenyl] -carbamate de 1-ethyl-propyle N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]phenyl } -4-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-propyl)-indol-1-yl]-benzamide N-{3-Cyano-4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl- indol- 1 -yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-2,5-dimethyl-phenoxy]-phenyl } -4-(3-pyrrolidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide N- {4-[4-( Isopropylcarbamoyl-methyl)-phenoxy]-phenyl}-4(3-pyrrolidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide - 23 N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4- [3-(3-pyrrolidin- 1 -yl-propyl)-indol- 1 - yl]-b enzamide 4- [3-(4-Hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-2-methylsulfamoyl-phenoxy]-phenyl } -benzamide N- {4[2-Dimethylsulfamoyl-4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-[3-(4-hydroxypiperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-benzamide N-(4-{4[3 -(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -3-methyl-phenyl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl] -benzamide N-(5- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-l-yl]benzamide 4-[3-(4-Hydroxy-piperi din- 1-ylmethyl)-indol-1-yl]-N- { 5-[4-(3-isopropyl-ureido)-2-methoxy-phenoxy]-thiazol-2-yl } -benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3-piperidin- 1 -ylm ethyl-indol- 1 -yl)-benzamide N-(5-{2-Ethoxy-4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy}-thiazol-2-yl)-4(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-(5-{2-Chloro-4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -3-methyl-phenyl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-l-yl] -benzamide N-(5-{2-Chloro-4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxypiperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-benzamide N-(4- {4-[34 1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3-methoxy-phenyl)-4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-3-methoxy-phenyl}-4(3-pyrrolidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide N- {4-[4-(3-Isopropyl -ureido)-phenoxy]-3 -methoxy-phenyl } -4-(3-piperidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide N-[4-(4-Isobutyrylamino -phenoxy)-3 -methoxy-phenyl]-4-(3 -piperidin-1-ylmethyl-indol-1-30 yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-2-methyl-phenyl}-4(3-pyrrolidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide 5-(3-Isopropyl-ureido)-2-(4-{4-[3-(1-piperidin-1-yl-ethyl)-indol-1-yl] -benzoylamino}-phenoxy)-benzoate de methyle -24- N-Ethyl-N{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy] -phenyl } -4-(3-pyrrolidin- 1 -ylmethyl- indol- 1 -yl)-b enzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(2-methyl-3-pyrrolidin1 -ylmethyl- indol- 1 -yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl }-4-(2-methyl-3-piperidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3 -methoxy-phenyl)-4-[3-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yl] -benzamide N- {4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-[3-(1-piperidin-1-yl-ethyl)-indol- l -yl]- benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-3-methyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-dimethylamino-ureido)-phenoxy]-3 -methyl-phenyl } -4-[3-(4-hydroxy- piperidin- 1 -ylm ethyl )-p yrrol- 1- yl ]-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy}-3-methoxy-phenyl)-4-[3(1-piperidin-l-ylethyl)-indol- 1-yl]-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(5-methoxy-3 -pyrrolidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -3 -methyl-4-(2-methyl-3 -piperidin- 1 - ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide 4-(5-Fluoro-3-pyrrolidin- 1 -ylmethyl-indol- 1 - yl)-N- {4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]- phenyl } -benzamide N- {4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -3-methoxy-4-(2-methyl-3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide 3-Chloro-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl }-4-(2-methyl-3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-{3,5-Dichloro-4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3-pyrrolidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide N-Ethyl-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl} -4-[3-(2-pyrrolidin1 -yl-propyl)- 3 0 indol- l -yl] -benzamide 4-(5-Chloro-3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-N{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]- phenyl } -benzamide 5-(3-Isopropyl-ureido)-2-{4-[4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl) -benzoylamino] -phenoxy}-benzoate de methyle - 25 N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol- l -yl)-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Ethyl -propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -phenyl)-4-[3-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl )-pyrrol-1-yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy}-thiazol-2-yl) -4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl )-indol-1-yl]-N-propyl-benzamide N-Ethyl-N-(5- {4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-b enzamide N-(5- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3-piperidin- 1 - 1 0 ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-(5- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -thiazol-2•-yl)-4-(3-piperidin-1-ylmethyl-pyrrol-1-yl)-benzamide N-Ethyl-N-(5- {4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3 - piperidin- 1 -ylmethyl-indol- 1 -yl)-benzamide 15 N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-2,6-dimethyl-phenyl } -4-(3-pyrrolidin- 1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide N- { 5-[4-(3-Isopropyl-ureido)-2-methoxy-phenoxy]-thiazol-2-yl } -4-(3-piperidin-1-ylmethyl-pyrrol-1-yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2,6-dimethyl-phenoxy} -thiazol--2-yl)-4-(3-piperidin- 20 1-ylmethyl-indol- 1 -yl)-benzamide N-(5- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxypiperidin- 1 -ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N-Ethyl-N-{4-[4-(3-dimethyl amino-ureido)-phenoxy]-3-methoxym thyl-phenyl}-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide 25 N-(5- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methylcarbamoylmethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-b enzami de [5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -indol- l -yl]-benzoylamino} -thiazol-5-yloxy)-phenyl]-acetate de methyle N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-propoxy-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- 30 piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-benzamide N- { 5-[4-(3-dimethylamino-ureido)-2-methylcarbamoylmethyl-phenoxy] -thiazol-2-yl } -4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-isopropoxy-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperi din- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-benzamide - 26 - Acetate de 5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -indol- l -yl]-benzoylamino } -thiazol-5-yloxy)-benzyle N-(5-{2-Ethoxymethyl-4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]benzamide N-(5- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-propoxy-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxypiperi din-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-N-methyl-benzamide N-(5-{2-Ethyl-4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl) -indol-1-yl]benzamide N- {5-[4-[3-(1-Ethyl -propyl)-ureido]-2-(2-hydroxy-ethyl)-phenoxy]-thiazol-2-yl } -4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3 -methoxy-phenyl)-4-[3-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl )-indol- l -yl]-b enzamide N-(5- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl] -N-methyl-benzamide N-(3-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy}-phenyl)-4-[3(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -3-methyl-phenyl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -indol-1-yl]-benzamide N-(5-{5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-l-yl]benzamide N-(4-{4-[(1-Ethyl-propylcarbamoyl)-methyl]-phenoxy} -3-methyl-phenyl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -indol-1-yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-fluoro-phenoxy} -thi azol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxypiperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-benzamide 4-[3-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-indol-1-yl]-N-(5-{4-[3(1-ethyl-propyl)-ureido] -2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-propoxy-phenoxy} -thiazol-2-yl)-N-methyl-4-(3-piperidin- 1 -ylmethyl-indol- 1 -yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl -propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4oxo-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yl] -benzamide N-(5- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-c] pyridin-1-yl)-benzamide - 27 N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -3-methyl-phenyl)-4-(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo [3,2-c]pyridin- 1 -yl)-benzamide N- { 4-[4-(3-dimethylami no-ureido)-phenoxy] -3 -methyl-phenyl } -4-(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo [3 ,2-c] pyridin-1-yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy}-thiazol-2-yl) -4-[3-(4-hydroxy-piperi din- 1-ylmethyl )-pyrazol-1-yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3-piperidin- 1 -ylmethyl-pyrazol- l -yl)-benzamide 5-[3-(l -Ethyl-propyl)-ureido]-2-(4- {4-[3-(3-hydroxymethyl-piperi din- 1 -ylmethyl)-indol- 1 - 10 yl]-benzoylamino}-phenoxy)-benzoate de methyle 2-(4-{4-[3-(3-Hydroxymethyl-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]benzoylamino } -phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle 2-(4-{4-[3-(4-Hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl] -benzo yl amino } -phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle 15 4-[3-(3-Hydroxymethyl-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-N-(4-[4(3-isopropyl-ureido)-phenoxy] -3 -methyl-phenyl } -benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3-methoxy-phenyl)-4-[3-(3 -hydroxymethyl-pip eri din- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-benzamide 4-[3-(3-Hydroxymethyl-piperi din- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-20 phenoxy] -phenyl } -benzamide 4[3-(4-H ydroxy-pip eridin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl] -N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -benzamide 4-[3-(3-Hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-N{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy] -phenyl } -benzamide 25 4-[3-(2-Hydroxymethyl-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-N-{4-[4(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -benzamide 4- [3-(4-H ydroxymethyl-piperi din- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl] -N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -benzamide Acide 1-[ 1 -(4-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenylcarbamoyl}-phenyl)-1 H-indol-30 3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylique amide N- {4-[4-(3 -Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3 -piperidin-1-ylmethyl-indol- l -yl)-benzamide N- {4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-[3-(4-methoxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-benzamide -28-1-[1-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenylcarbamoyl}-phenyl)1 H-indol-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylate d'ethyle 4-[3-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1 -ylmethyl)-indol-1 -yl]-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-benzamide 4-(3-Diethylaminomethyl-indol-1-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy] -phenyl}-benzamide 4-{3-[(2-Hydroxy-ethylamino)-methyl]-indol- l -yl } -N-{ 4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-benzamide 4 (3-[ 1,4']Bipiperidinyl-1'-ylmethyl-indol-1-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido) -phenoxy]-phenyl}-benzamide 4-[3-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1 -ylmethyl)-indol-1 -yl]-N-{444-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-4-[3(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide 1-[ 1-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenylcarbamoyl } -phenyl)-1 H-indol-3-ylmethyl]- piperidine-3-carboxylate d'ethyle N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-4-{3-[ (2-pyrrolidin-1-yl-etylamino)-methyl]- indol-1-yl } -benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl} -4-[3-(2-methoxymethyl-pyrrolidin- 1 -ylmethyl)- indol- l -yl]-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-4-{3-[(3-methyl-butylamino) -methyl]-indol-1- yl } -benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3-morpholin-4-ylmethyl-indol- l -yl)- benzamide 4-(3-Azepan-1 -ylmethyl-indol-1 -yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-benzamide Acide 1-[1-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenylcarbamoyl}-phenyl) -1H-indol-3- yl methyl]-pyrrolidine-2-carboxylique Acide 1-[1-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenylcarbamoyl}-phenyl) -1H-indol-3-ylmethyl]-piperidine-3-carboxylique Acide 1-[1-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenylcarbamoyl}-phenyl) -1H-indol-3- ylmethyl]-piperidine-4-carboxylique N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-4-{3-[ (2-morpholin-4-yi-ethylamino)-methyl]-indol-1-yl } -benzamide 4-(3- { [2-(4-Ethoxy-3-methoxy-phenyl)-ethylamino]-methyl } -indol- l -yl)-N-{4-[4-(3-isopropylureido)-phenoxy]-phenyl } -benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-4-{3-[(2-piperidin-1 -yl-ethylamino)-methyl]- indol- l -yl } -benzamide 4-(3-Cyclohexylaminomethyl-indol-1-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido) -phenoxy]-phenyl}- benzamide 2-(4- {4-[4-(3-Hydroxymethyl-piperidin- l -ylmethyl)-imidazol- 1 -yl]-benzoylamino} -phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle -29-2-(4-{4-[4-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-imidazol-l-yl] -benzoylamino} -phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle N {5-[4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(2-oxo-propyl)-phenoxy]-thiazol-2-yl} -4-[3-(4-hydroxypiperidin- l -ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N-(5-{2-Butoxy-4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide N- { 5-[4-(3-dimethylamino-ureido)-2-methoxymethyl-phenoxy]-thiazol-2-yl } -4-[3-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -phenyl)-4-(3-pyrrolidin-1 -ylmethyl-indol-1-yl)- benzamide N-{4-[4-(3 -Cyclopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-4(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-l-yl)- benzamide N-{4-[4-(3-sec Butyl-ureido)-phenoxy] phenyl}-4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Propyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3-pyrrolidin- 1 -ylmethyl-indol- 1 -yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Ethyl-ureido)-phenoxy] phenyl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-1 -yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Butyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-4(3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide 3-Methyl-2-[3-(4-{4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-1 -yl)-benzoylamino]-phenoxy}-phenyl)-ureido]-butyrate d'ethyle N-{4-[3-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-4-[3(2-pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-1-yl]- benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-2-methoxy-phenoxy]-phenyl } -4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-{3-Chloro-4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3-pyrrolidinl -ylmethyl-indol- l -yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-thioureido)-phenoxy]-phenyl}-4-[3(2-pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-1-yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methylaminomethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin- l -ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N-(5-{2-Dimethylaminomethyl-4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]benzamide N-{ 4-[4-(3-methylamino-ureido)-phenoxy]-3-methyl-phenyl }-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1 -yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-hydroxymethyl-phenoxy}-thiazol-2-yl) -4-[3-(4-hydroxy- pi peridin- l -ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide Acide [5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1 -y1methyl)-indol-1 -yl]-benzoylamino } -thiazol-5-yloxy)-phenyl]-acetique N-(4-{ 4-[3-(tertbutyloxycarbonyl-methyl-amino)-ureido]-phenoxy} -3-methyl-phenyl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl] -benzamide N-[4-(5-Methyl-2-oxo-2,3 -dihydro-1 H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl)-phenyl]-4-[3 -(4-pyrrolidin-1- yl-butyl)-indol- 1 -yl]-benzamide -30- N-(4- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3-methyl-phenyl)-4-[4-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-oxazol-2-yl] -benzamide N-(5- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-benzyl } -thiazol-2-yl)-4-(3-piperidin- l -ylmethyl-indol- l -yl)-benzamide N-[3-Methoxy-4-(4-propionylamino-phenoxy)-phenyl]-4(3-piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenylsulfanyl} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-benzyl}-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl)-4-(3-piperidin-1-ylmethyl- indol- 1 -yl)-benzamide N-{3-Methoxy-4-[4-(3-methyl-butyrylamino)-phenoxy]-phenyl } -4-(3-piperidin- l -ylmethyl-indoll-yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenylsulfanyl}-thiazol-2-yl)-4(3-piperidin-1-ylmethyl- indol- l -yl)-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-benzyl}-thiazol-2-yl)-4-(3-piperidin1 -ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-[4-(4-Isobutyrylamino-phenoxy)-phenyl]-4-(3-pyrrolidin- l -ylmethyl-indol- I -yl)-benzamide N-[4-(4-Propionylamino-phenoxy)-phenyl]-4-(3-pyrro lid in- 1 -ylmethyl-indol- 1 -yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-3-methyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3 -pyrrolidin-1-yl methyl-indol- l -yl)- benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl }-N-methyl-4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol- l -yl)-benzamide ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, isomeres optiques et geometriques ou leurs melanges.
La presente invention dealt differentes voies de synthese, qui sont illustrees sur les SCHEMAS 1 a 16 et dans les exemples, et peuvent titre miles en oeuvre par 1'homme du metier, comme indique dans les exemples. Les composes de depart peuvent titre obtenus dans le commerce ou synthetises selon des procedes decrits dans la litterature. II est entendu que la presente demande n'est pas limitee a une voie de synthese particuliere, et s'etend a d'autres procedes permettant la production des composes indiques.
Dans la description et les exemples, les abreviations suivantes sont utilisees : ACN : acetonitrile APCI+: atmospheric pressure positive chemical ionisation APCI-: atmospheric pressure negative chemical ionisation BOC : tertbutyloxycarbonyle (BOC)2O : di-tert-butyl dicarbonate BuLi: butyl lithium CDI: 1,1'-carbonyldiimidazole DCC : dicyclohexylcarbodiimide -31-
DCM : dichloromethane DIEA : N,N-diisopropylethylamine DMA : N,N-dimethylacetamide DMF : N,N-dimethylformamide DMSO: dimethylsulfoxyde EDCI : 1-ethyl-3 -(3 -dimethylaminopropyl)carbodiimide ESI+: electron spray positive ionisation Fmoc: 9-fluorenylmethyloxycarbonyle HOBT: 1-hydroxybenzotriazole HPLC: high pressure liquid chromatography KBH4 : borohydrure de potassium LAH : hydrure de lithium et aluminium MeOH : methanol MS: mass spectrometry NaBH4 : borohydrure de sodium NaH : hydrure de sodium a 60% dans 1'huile minerale NMP : N-methylpyrollidinone NH4OH : hydroxyde d'ammonium (solution aqueuse d'ammoniaque) PA : pression atmospherique PBr3 : tribromure de phosphore POC13 : trichlorure de phosphoryle SNAr : substitution nucleophile aromatique SOC12 : chlorure de thionyle TA: temperature ambiante TBME : tertbutyl methyl ether TEA : triethylamine TFA : acide trifluoroacetique THE : tetrahydrofurane TBTU: tetrafluoroborate de O-(1 H-benzotriazol- 1 yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium Les composes de formule (I) sont prepares avantageusement selon le SCHEMA 1 suivant : - 32 - (1) (2) \ NùL2 R7 R10 I ra` CO2H Ar
R8 a R6 R9 R5 R1 Y O ~Ar4ùAr/~ N / 3 / R6 R5 R3 R1 Y \ 2 \ L \1 ^,,, R4 H R7 O R8 R2 (I) (3) R9 /NùL2 R7 O R3 RI R10 \Ar %~ Ar a N 2\ Ar, R8/ /r3 / \4 L' \\z R6 R5 R2 (4) SCHEMA 1 Sur le SCHEMA 1, X, Y, Z, An, Ar2, Ar3, Ar4, L1, L2 et R1 a RIO sont tels que definis dans la formule generale (I) et Z' est un groupe amino -NH2. La presente invention a egalement pour objet un procede de preparation des composes de formule (I) caracterise en ce que : a/ on fait un couplage amidique d'un acide carboxylique (1) avec une amine (2) de formules decrites sur le SCHEMA 1 ci-dessus, soit par activation in situ de 1'acide (1) selon des procedures connues de 1'homme de fart, soit par le biais d'une espece activee isolee de cet acide tel que le chlorure d'acide ou l'ester d'HOBT; b/ ou bien on fait reagir en presence d'un reducteur tel que le borohydrure de sodium, le triacetoxyborohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, selon une reaction d'amination reductrice, un aldehyde de formule (3) decrit sur le SCHEMA 1 avec une amine appropriee, selon des procedures connues de l'homme de fart ; - 33 -
c/ ou bien on transforme un compose de formule (4) dans lequel Z' est un groupe ùNH2 en le faisant reagir avec : un isocyanate ; un isothiocyanate ; une amine ou une hydrazine en presence d'un agent activateur tel que le CDI ou le 1,1'-thiocarbonyldiimidazole ; - un acide carboxylique soit par activation in situ de cet acide selon des procedures connues de l'homme de Fart, soit par le biais d'une espece activee isolee de cet acide tel que chlorure d'acide ou 1'ester d'HOBT. Selon un objet particulier, 1'invention concerne un procede de preparation des acides carboxyliques de formule (1 a) suivante, R7 R9N RIO COZH R8 (1 a) derives de formule (1) dans laquelle : Ar3 est un phenyle ou une pyridine, G dans la formule (la) etant un groupe CH ou un atome d'azote, - Ar4 represente un indole, - L2 et R6 a R10 sont tels que definis dans la formule (I).
Les acides carboxyliques de formule (1a) sont prepares avantageusement selon les differentes voies indiquees sur les SCHEMAS 2.
Selon le Schema 2a voie 2a.I, 1'indole carbonyls (5), pour lequel L2' represente une liaison ou un radical (C1-05)alkylene et R13 represente 1'atome d'hydrogene ou un radical (C1-05)alkyle, reagit avec le derive halogens aromatique (6), pour lequel Hall est avantageusement un atome de fluor ou de chlore, G est un radical CH ou un atome d'azote et le groupe P est un precurseur d'acide carboxylique, de preference nitrile ou ester d'alkyle, dans un solvant tel que le DMF, DMA ou DMSO en presence d'une base telle que le NaH, KOH, NaOH, Na2CO3, K2CO3 ou Cs2CO3 a des temperatures comprises entre 0 C et 150 C, de 2 h a 72 h. La fonction carbonyle de 1'indole N-aryls (7) ainsi obtenu est soumise a une reaction d'amination reductrice en presence d'une amine appropriee (8), dans un solvant tel que le DCM, ACN, MeOH ou le chloroforme, en presence d'un reducteur tel que le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou le - 34 - triacetoxyborohydrure de sodium, a des temperatures comprises entre 0 C et 70 C, de 2 h a 72 h, pour engendrer le derive (9). L'acide (la) est obtenu a partir de (9) par hydrolyse acide ou basique de la fonction P, dans un solvant ou melange de solvants tels que 1'eau, le methanol, 1'ethanol ou le methoxyethanol en presence d'HC1 ou bien de K2CO3, KOH ou NaOH, a des temperatures comprises entre 20 C et 120 C, de 2 h a 72 h. Selon le Schema 2a voie 2a.11, l'indole carbonyls (5) est d'abord soumis a une amination reductrice pour engendrer l'indole intermediaire (10), lequel reagit avec le derive halogens (6) conduisant a l'indole aryls (9). L'amination reductrice avec famine (8) et la reaction du derive halogens (6) se font dans les conditions decrites au Schema 2a voie 2a.I. Selon le Schema 2b, l'indole (11) est mis en reaction avec une amine (8) en presence de formaldehyde et d'acide acetique dans 1'eau, a des temperatures comprises entre 0 C et 50 C, de 0,5 h a 24 h. L'indole amine (12) ainsi obtenu est mis en reaction avec le derive halogens aromatique (6), selon la procedure dscrite pour la reaction de (5), Schema 2a voie 2a.I., pour engendrer 1'intermsdiaire (13) lequel conduit a 1'acide carboxylique (1 a) apres hydrolyse acide ou basique de la fonction P. Selon le Schema 2c, 1'acide (la) est obtenu a partir de 1'intermediaire indole amine (16) par N-arylation avec le derive halogens aromatique (6) selon la procedure decrite pour la reaction de (5), Schema 2a voie 2a.I., suivie par hydrolyse acide ou basique du groupe P.
L'intermediaire (16) est obtenu selon les 3 voies alternatives decrites sur le Schema 2c : voie 2c.I : 1'acide carboxylique indolique (14), pour lequel L2"est un radical (C1-05)alkylene, est mis en reaction avec une amine appropriee (8) selon des procedures connues de 1'homme de fart pour engendrer l'amide (15) dont la liaison amide est reduite en presence d'un reducteur tel que le LAH, dans un solvant inerte tel que le THF, a des temperatures comprises entre 0 C et 60 C. - voie 2c.1I : le derive indole halogens (18), pour lequel Ha12 est avantageusement un atome de chlore ou de brome, est mis en reaction avec un exces d'amine (8), en absence ou en presence d'un solvant tel que le DMF ou le DMA, A. des temperatures comprises entre 80 C et 150 C, de 12 h a 48 h. voie 2c.I11 : la fonction carbonyle d'une aminocetone (19), pour laquelle L2"est un radical (C1-05)alkylene, obtenue selon des procedures connues de 1'homme de fart [J. Med. Chem., 35 (23), 1992, p 4503], est reduite en presence d'un reducteur tel que le LAH, dans un solvant inerte tel que le THF, a des temperatures comprises entre 0 C et 60 C.35 -35- 2a.II R9 NH 10 (8) amination reductrice R13 R8 R7 (5) R7 R9 R7 NH R10 (8) amination reductrice hydrolyse P RIO R13 R8 (9) Schema 2a R7 R7 R7 9 (6) NH (8) I formaldehyde R8 R8 (13) R6 NGriP hydrolyse P(1a) Schema 2b - 36 - R7 R8 (14) (8) 2c.I. couplage amidique HaIZ L2 R9 NH R10'N`L z NH R8 (18) (19) R8 R7 R7 (8) 2c.II. LAH 2c.III. R8 (16) (6) hydrolyse P -- (1a) R7 R9, N R10 R8 (17) Schema 2c SCHEMAS 2 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procede de preparation des acides carboxyliques de formule (lb) ou (lb'), (1b) R6 (1b') R6 CO2H CO2H N RIO R9~ - 37 - derives de formule (1) dans laquelle Ar3 represente un radical phenyle, Ar4 represente un pyrrole ou un pyrazole, G etant un groupe CH ou un atome d'azote, et R6 a R10 sont tels que definis dans la formule (I).
Les acides carboxyliques de formule (lb) et (lb') sont prepares avantageusement selon les differentes voies indiquees sur les SCHEMAS 3. Selon le Schema 3a, le derive carbonyls (20), pour lequel G est un groupe CH ou un atome d'azote, reagit avec le derive halogens aromatique (6'), pour lequel Hall est avantageusement un atome de fluor ou de chlore et le groupe P est un precurseur d'acide carboxylique, de preference nitrile ou ester d'alkyle, dans un solvant tel que le DMF, DMA ou DMSO en presence d'une base telle que le NaH, KOH, NaOH, Na2CO3, K2CO3 ou Cs2CO3 a des temperatures comprises entre 0 C et 150 C, de 1 h a 72 h. selon la voie 3a.I, la fonction P du compose (21) ainsi obtenu est hydrolysee en milieu acide ou basique, dans les memes conditions que celles decrites pour 1'hydrolyse de (9), pour engendrer l'acide carboxylique (22). La fonction carbonyle du (22) est soumise a une amination reductrice par une amine appropriee (8) dans des conditions decrites auparavant, conduisant a 1'acide (lb). Selon un autre protocole, 1'acide carboxylique (22) est d'abord protege sous forme d'ester, lequel est soumis a une amination reductrice par une amine (8), suivie de 1'hydrolyse de fester pour engendrer 1'acide (ib). Dans la formule (23) R14 represente un radical (Cl-C6)alkyle. selon la voie 3a.11, la fonction aldehyde de 1'intermediaire (21) est reduite en alcool en presence d'un reducteur tel que le borohydrure de sodium, suivie de la formation du derive brome (24) par traitement de 1'alcool avec du PBr3, dans un solvant tel que le DCM, a des temperatures comprises entre 0 C et 20 C, 2 h a 24 h. Le derive brome (24) est mis en reaction avec une amine appropriee (8) dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acetone, en presence d'une base telle que la DIEA, TEA, Na2CO3, K2CO3 ou Cs2CO3, a des temperatures comprises entre 20 C et 150 C, de 2 h a 72 h. L'acide (lb) est par la suite obtenu par hydrolyse acide ou basique de la fonction P de 1'intermediaire (25).
Selon le Schema 3b, la reaction a chaud d'un ewes d'une dicetone (26) avec une aniline de type (27) conduit au pyrrole (28) lequel, par traitement avec POC13 dans le 35 DMF, a des temperatures comprises entre 0 C et 60 C, permet 1'obtention de 1'aldehyde - 38 - (29) [J. Chem. Soc Perkin Trans. II., 1989, p 713]. La fonction nitrile du (29) est hydrolysee en milieu acide ou basique, et la fonction aldehyde de l'intermediaire acide (30) ainsi obtenu est soumise a une amination reductrice par une amine appropriee (8) pour engendrer 1' acide (lb').
Selon le Schema 3c voie 3c.1, un pyrrole (31) est mis en reaction avec le derive halogene aromatique (6') dans les conditions decrites pour la reaction de (20). Le pyrrole N-aryle (32) ainsi obtenu est mis en reaction avec une amine (8) en presence de formaldehyde et d'acide acetique dans 1'eau, a des temperatures comprises entre 0 C et 50 C, de 0,5 h a 24 h, conduisant au pyrrole amine (33) lequel, par hydrolyse acide ou basique de la fonction P conduit a 1'acide carboxylique (lb'). L'intermediaire (33) est egalement obtenu selon le Schema 3c voie 3c.11, par reaction du derive halogene aromatique (6') avec un pyrrole amine (34), obtenu selon des procedures connues de l'homme de 1'art.
OHC 3a.I. hydrolyse P R7 1/ NaBH4 3a.11. OHC G N 1/ (8) amination reductrice
2/ hydrolyse ester (8) amination reductrice (1b) R6 (22) 2/ PBr3 Br R9 1 N RIO (24) (25) Schema 3a -39- R8 (27) CN R8 R8 amination reductrice OHC (8) COZH (1b') Schema 3b (1 b') NH 5 (34) R7 Schema 3c SCHEMAS 3
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procede de preparation des acides 10 carboxyliques de formule (lc), CO2H (1c) R6 derives de formule (1) dans laquelle Ar3 represente un radical phenyle, Ar4 represente un 15 oxazole, et R6, R9 et R10 sont tels que definis dans la formule (I). - 40 - Les acides carboxyliques de formule (lc) sont prepares avantageusement selon la voie indiquee sur le SCHEMA 4 : un ester de dacide terephtalamique (35), R14 etant un (Cl-C6)alkyle, est chauffe en presence de 1,3-dichloroacetone pour engendrer l'oxazole chlore (36) [Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges., 304, 1971, p 425], lequel reagit avec une amine appropriee (8) dans les memes conditions que celles decrites pour le derive (24). La fonction ester de l'oxazole amine (37) ainsi obtenu est hydrolysee pour engendrer 1acide (lc). CI
CI N O-R14
O R6 0-R14 (36) R9,N_RIO 0 N \ /l o -R14 O (37) R6 CI (8) +
R6 (35) SCHEMA 4 Selon un autre objet particulier, 1'invention concerne un procede de preparation des acides carboxyliques de formule (1d), COZH R6 derives de la formule (1) dans laquelle Ar3 represente un radical phenyle, Ar4 represente un furane, et R6, R9 et R10 sont tels que definis dans la formule (I). 20 Les acides carboxyliques de formule (1d) sont prepares avantageusement selon la voie indiquee sur le SCHEMA 5 : le derive lithien du furane, obtenu en presence de BuLi selon des procedures connues de 1'homme derail, est mis en reaction avec un derive halogene aromatique (6"), pour lequel Ha13 est avantageusement un atome de brome ou d'iode et le groupe P est un precurseur d'acide carboxylique, de preference nitrile ou ester d'alkyle, 25 dans un solvant anhydre tel que le THF, en presence de ZnC12 et de palladiumtetrakis(triphenylphosphine), a des temperatures comprises entre 0 C et 50 C, de 2 h a 24 h [Heterocycles, 31 (11), 1990, p 1951]. Le furane aryle (38) ainsi obtenu est mis en reaction avec une amine appropriee (8) en presence de formaldehyde et d'acide15 -41-acetique, tel que decrit pour (32), pour engendrer le derive amine (39). L'hydrolyse acide ou basique de la fonction P du (39) conduit a 1'acide (id).
O 1/ -78 C, BuLi R6 (38) (39) SCHEMA 5 Selon un autre objet particulier, 1'invention concerne un procede de preparation des amines 10 de formule (2a) ou (2a'), (2a) (2a') derivees de la formule (2) dans laquelle : Arl et Ar2 sont des radicaux phenyle, 15 - Y est un atome d'oxygene, - Z est le groupe ùNH-, L1 est un atome d'oxygene, - X et R1 a R5 sont tels que definis dans la formule (I) 20 Les amines (2a) sont preparees avantageusement selon les voies indiquees sur les SCHEMAS 6, a partir des intermediaires des (42), (42') ou (46). Selon le Schema 6a, 1'intermediaire de (42) est obtenu par reaction d'un aminophenol (40), protege sur la fonction amine par un groupe protecteur GP, de preference BOC ou Fmoc, avec un derive nitre halogene (41), pour lequel Hall est de preference un atome de 25 fluor, de chlore ou de brome, dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO, THE ou acetone en presence d'une base telle que le NaH, KOH, NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 a des temperatures comprises entre -20 C et 150 C, de 2 h a 72 h. La fonction nitro du (42) est d'abord reduite en presence d'un reducteur tel que le fer/HC1 ou le chlorure d'etain/HCl R2 R2 - 42 - dans un solvant de type alcool tel que le MeOH a des temperatures comprises entre 0 C et 60 C, ou bien par hydrogenation en presence d'un catalyseur de type nikel de Raney ou palladium sur charbon, dans un solvant tel que le THF, MeOH, ethanol, methoxyethanol, DCM ou DMF, a TA et PA. L'aniline (43) ainsi obtenue est mise en reaction : - avec un isocyanate ; ou bien avec un aminoacylimidazole ou hydrazinoacylimidazole prepare extemporanement ou in situ par reaction d'une amine ou hydrazine appropriee avec le CDI ; ou bien avec un chlorure de carbamoyle prepare extemporanement ou in situ par reaction d'une amine ou hydrazine appropriee avec le triphosgene ; ou bien avec un Nalkoxycarbonylimidazole prepare extemporanement ou in situ par reaction d'un alcool approprie avec le CDI ; dans un solvant inerte tel que le THF ou ACN, a des temperatures comprises entre -20 C et 70 C, 3 h a 120 h avec un acide carboxylique approprie pour engendrer 1'amide, selon des procedures connues de 1'homme de fart.
Le groupement protecteur GP de 1'intermediaire ainsi obtenu est deprotege selon des procedures connues, conduisant a 1'amine (2a). Selon le Schema 6b, les amines (2a) sont obtenues a partir de 1'intermediaire cle (42') en suivant les memes etapes que celles decrites sur le Schema 6a a partir de (42). L'intermediaire cle (42') est obtenu de maniere similaire au (42), par reaction d'un aminophenol (40'), protege sur la fonction amine par un groupe protecteur GP, de preference BOC ou Fmoc, avec un derive nitre halogene (41') pour lequel Hall est de preference un atome de fluor, de chlore ou de brome. Selon le Schema 6c, le derive uree (45) est obtenu par reaction d'une aniline (44) avec un isocyanate ou bien avec un aminoacylimidazole ou hydrazinoacylimidazole prepare extemporanement ou in situ par reaction d'une amine ou hydrazine appropriee avec le CDI. La fonction phenol du (45) reagit par la suite avec le derive halogene aromatique (41'), dans les conditions decrites pour la reaction avec (40'), pour engendrer 1'intermediaire cle (46). La fonction nitro du (46) est reduite, dans les conditions decrites pour (42), pour engendrer 1'amine (2a).
Selon le Schema 6d, les amines (2a') sont obtenues a partir des amines (2a) par reaction de la fonction amine selon : - 43 -
une N-alkylation avec un derive halogene R5-Ha12 , Ha12 etant de preference un atome de chlore, de brome ou d'iode, dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acetone, en presence d'une base telle que la DIEA, TEA, Na2CO3, K2CO3 ou Cs2CO3, a des temperatures comprises entre 20 C et 150 C, de 2 h a 72 h; une amination reductrice d'un aldehyde R5-CHO en presence d'un reducteur tel que l'acetoxyborohydrure de sodium; une acylation par un acide carboxylique approprie R5-CO2Hä suivie de la reduction de la liaison amide ainsi formee par un reducteur tel que le LAH, dans un solvant inerte tel que le THF, a des temperatures comprises entre 0 C et 60 C Sur les SCHEMAS 6, R15 et R16 representent des groupes (C1-C6)alkyle, eventuellement substitues par un groupe (Cl -C6)alkoxycarbonyle, R5' represente un groupe (Cl-05)alkyle et R11 et R12 sont tels que definis dans la formule generale (I).
GP R3 HN O2 R1 OH O2 R2 (40) (41) (42) R2 R15 1/ R15ùNCO ou \NùR16 I activateur ou R11\ NùR12 / activateur H2N ou R15ùOH / activateur H2 ou R15ùCOZH / activateur (43) R2 2/ deprotection GP Schema 6a reduction NO2 (2a)20 -44- Halt + GP NH HO (40') R3 (41') R15 1/ R15ùNCO ou \N ùR16 activateur ou R11\ NùR12 / activateur H2N ou R15--OH / activateur ou R15--CO2H / activateur 2/ reduction NO2 (2a) NH2 Schema 6b HO HO" "R2 O R2 (45) NH2 ou R11\ /hi ùR12 / activateur H2N (44) RI R15 R15ùNCO ou NùR16I activateur RI X X 0 reduction NO2 (2a) (41') Schema 6c H2N (2a) Schema 6dR5ùHal2 ou R5 ùCHO ou 1/ R5.- CO2H / activateur 2/ reduction LAH (2a') SCHEMAS 6 - 45 - Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procede de preparation des amines de formule (2b), H2N R2 (2b) derivees de la formule (2) dans laquelle : Arl et Ar2 sont des radicaux phenyle, Y est un atome d'oxygene, Z est un radical (C1-C6)alkylene, L1 est un atome d'oxygene, X et R1 a R4 sont tell que definis dans la formule (I) 10 Les amines (2b) sont preparees avantageusement selon la voie indiquee sur le SCHEMA 7. L'intermediaire de (48) est obtenu par reaction du derive halogene aromatique (41') avec un phenol de type (47), R17 etant 1'atome d'hydrogene ou un radical (C1-C6)alkyle, dans les memes conditions que celles decrites pour la reaction avec (40'), Schema 6b. Si R17 est 15 un radical (C1-C6)alkyle, apres saponification de la fonction ester du (48), l'acide carboxylique est mis en reaction, selon des procedures connues de l'homme de fart, avec une amine appropriee pour engendrer le derive amide (49). L' amine (2b) est obtenue par reduction de la fonction nitro du (49), selon les procedures decrites pour (42). Sur le SCHEMA 7, R15 et R16 sont des radicaux (C1-C6)alkyle et Z est un radical (Cl- 20 C6)alkylene. (41') + RI CO2R17 CO2R17 02N HO (47) 1/ saponification 2/ activation acide I R15\ NùR16 715 N reduction NO2 R16 (2b) O2 SCHEMA 7 - 46 - Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procede de preparation des amines de formule (2c), R2 (2c) derivees de la formule (2) dans laquelle : Arl et Ar2 sont des radicaux phenyle, - Y, Z et L1 sont des atomes d'oxygene, X et R1 a R4 sont tels que definis dans la formule (I) Les amines (2c) sont preparees avantageusement selon la voie indiquee sur le SCHEMA 8. L'intermediaire de (51) est obtenu par reaction du derive halogene aromatique (41') avec un phenol de type (50), pour lequel le groupe protecteur GP est de preference un methyle, dans les memes conditions que celles decrites pour la reaction avec (40'), Schema 6b. Apres deprotection du groupe GP selon des procedures connues de l'homme de fart [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W., ed. John Wiley & Sons 1981], la fonction phenol ainsi liberee est mise en reaction avec le chloroformate de chloromethyle dans un solvant tel que le DCM, a des temperatures comprises entre -10 C et 25 C [Synth. Commun., 20 (18), 1990, p 2865]. Le carbonate de chloromethyle (52) ainsi obtenu est mis en reaction avec une amine ou une hydrazine appropriee, dans un solvant tel que le THE ou le DCM, en presence d'une base telle que la TEA ou le bicarbonate de sodium, a des temperatures comprises entre 0 C et 60 C, pour engendrer 1'intermediaire (53). L'amine (2c) est par la suite obtenue apres reduction de la fonction nitro du (53), selon les procedures decrites pour (42). Sur le SCHEMA 8, R15 et R16 sont des radicaux (C1-C6)alkyle et R11 et R12 sont tels que definis dans la formule generale (I).25 - 47 - (41') + GP RI HO GP (50) R15 R11 \ \ N--R16 ou NùR12 H2N x reduction NO2 (2c) o SCHEMA 8 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procede de preparation des amines 5 de formule (2d) ou (2d'), H2N R2 (2d) R2 (2d') derivees de la formule (2) dans laquelle : - Arl est un radical phenyle, 10 - Ar2 est un thiazole, Y est un atome d'oxygene, Z est le groupe ùNH-, L1 est un atome d'oxygene ou de soufre, X, R1, R2 et R5 sont tels que definis dans la formule (1) 15 Les amines (2d) et (2d') sont preparees avantageusement selon les voies indiquees sur le SCHEMA 9 a partir de 1'intermediaire de (55), obtenu par reaction du 2-amino-5- - 48 - bromothiazole avec un nitrophenol ou nitrothiophenol (54), dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO, acetone ou ethanol en presence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 a des temperatures comprises entre -20 C et 150 C, de 2 h a 72 h: selon la voie 9.I. la fonction nitro du (55) est reduite a ]'amine (56), selon les procedures decrites pour (42). La reaction de la fonction aniline du (56) avec un isocyanate ou un aminoacylimidazole ou hydrazinoacylimidazole prepare extemporanement ou in situ par reaction d'une amine ou d'une hydrazine appropriee en presence de CDI, dans un solvant inerte tel que le THF, a des temperatures comprises entre -20 C et 60 C, de 3 h a 120 h, conduit a (2d). selon la voie 9.I1., la fonction amine du (55) est protegee par un groupe BOC selon des procedures connues de 1'homme de ]'art et ensuite la fonction nitro est reduite pour engendrer (57). La fonction amine du (57) est mise en reaction avec un isocyanate ou avec une amine ou une hydrazine appropriee en presence de CDI dans les memes conditions que celles decrites pour la reaction de (56), et le groupe BOC est par la suite deprotege en milieu acide pour engendrer (2d).
Les amines (2d') sont preparees avantageusement a partir des amines (2d) par reaction de la fonction amine avec un derive halogene R5-Hal2, selon une N-alkylation; ou bien par acylation avec un acide carboxylique approprie R'5-CO2H, suivie de la reduction de la liaison amide ainsi formee par un reducteur tel que le LAH dans un solvant inerte tel que le THF, a des temperatures comprises entre 0 C et 60 C. Sur le SCHEMA 9, R15 et R16 sont des radicaux (C1-C6)alkyle, R5' est un radical (Cl-05)alkyle et R11 et R12 sont tels que definis dans la formule generale (I).25 -49-R5ùHaI2 ou 1/ R5 ùCO2H / activateur 2/ reduction LAH (2d') SCHEMA 9 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procede de preparation des amines de formule (2e), 02 H2N NO2 9.11. 1/ (BOC)20 2/ reduction NO2 (56) ou ou R15-NCO R15,0,R16/CD1
R11,N,R12/CDi NH2 (2d) - 50 - R4 (2e) derivees de la formule (2) dans laquelle : Arl est un thiazole, Ar2 est un radical phenyle, Y est un atome d'oxygene, Z est le groupe ûNH-, L1 est un atome d'oxygene ou de soufre, X, R3 et R4 sont tels que definis dans la formule (I) Les amines (2e) sont preparees avantageusement selon la voie indiquee sur le SCHEMA 10. L'intermediaire de (55') est obtenu par reaction du 2-amino-5-bromothiazole avec un nitrophenol ou nitrothiophenol (54'), selon le protocole decrit: pour l'obtention de 1'intermediaire (55). La fonction amine du (55') est mise en reaction avec un isocyanate ou avec une amine ou une hydrazine appropriee en presence de CDI dans les memes conditions que celles decrites pour la reaction de (56), suivie de la reduction de la fonction nitro, selon les protocoles decrites pour (42). Sur le SCHEMA 10, R15 et R16 sont des radicaux (C1-C6)alkyle et R11 et R12 sont tels que definis dans la formule generale (I). R3 1/ R15ùNCO ou R15,H,R16/CDC ou R11,N,R12/CDI R4 R3 N=N N~ /l~~\ I NHe 2/ hydrogenation NO2 (55') (54') (2e) SCHEMA 10 Selon un autre objet particulier, 1'invention concerne un procede de preparation des amines de formule (20, R1 HZ (2f) -51- derivees de la formule (2) dans laquelle : - Arl est un radical phenyle, - Ar2 est un thiadiazole, Y est un atome d'oxygene, Z est le groupe ùNH-, - L l est un radical (Cl -C6)alkylene, X et R1 et R2 sont tels que definis dans la formule (I) Les amines (2f) sont preparees avantageusement selon la voie indiquee sur le SCHEMA 11 : le thiosemicarbazide est acyle par un acide carboxylique de type (58) en presence d'un activateur, selon des procedures connues de 1'homme de 1'art, pour engendrer 1'intermediaire (59). Le chauffage a reflux du (59) dans un solvant tel que le toluene conduit a 1'aminothiadiazole (60) [ J. Het. Chem., 17, 1980, p 607]. La fonction amine du (60) est protegee, de preference par un acetyle, en presence d'un exces d'anhydride acetique dans 1'acide acetique a chaud, et la fonction nitro est par la suite hydrogenee en presence d'un catalyseur de type nikel de Raney ou palladium sur charbon, dans un solvant tel que le THF, MeOH, ethanol, methoxyethanol, DCM ou DMF, a TA et PA. L'aniline (61) ainsi obtenue est mise en reaction avec un isocyanate ou avec une amine ou une hydrazine appropriee en presence de CDI dans les memes conditions que celles decrites pour la reaction de (56), et la fonction acetyle est par la suite deprotegee en milieu acide, de preference par un melange acide acetique/HC1 a reflux, pour engendrer l'amine (20. Sur le SCHEMA 11, R15 et R16 sont des radicaux (C1-C6)alkyle, R11 et R12 sont tels que definis dans la formule generale (I) et LI est un radical (C 1 -C6)alkylene. -52-RI H2N' NH2 + HO2C\ S R2 (58) RI R2 (59) NO2 NO2 1/ anhydride acetique 2/ hydrogenation NO2 R2 (61) NH2 R2 (60) H2N NO2 1/ R15ùNCO Ou R15-N-R16/CDC H ON R11~NR12/CDI
NH2 2/ deprotection acetyle SCHEMA 11 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procede de preparation des amines 5 de formule (2g) ou (2g'), R1 R2 (2g)
derivees de la formule (2) dans laquelle :
- Arl est un radical phenyle,
10 Ar2 est un thiazole,
Y est un atome d'oxygene, Z est le groupe -NH-,
- LI est un radical methylene,
X et R1 et R2 sont tels que definis dans la formule (I) 15 Les amines (2g) et (2g') sont preparees avantageusement selon les voies indiquees sur les SCHEMAS 12. (2f) R2 (2g') - 53 - Selon le Schema 12a, une halo-cetone(62), pour laquelle Ha12 represente de preference un atome de chlore ou de brome, reagit avec un exces de thiouree a reflux, dans un alcool tel que 1'ethanol, pour engendrer 1'aminothiazole (63). La fonction nitro du (63) est hydrogenee en presence d'un catalyseur de type nikel de Raney ou palladium sur charbon dans un solvant tel que le THF, MeOH, ethanol, methoxyethanol, DCM ou DMF, a TA et PA, et la fonction amine ainsi obtenue est mise en reaction avec un isocyanate ou avec une amine ou une hydrazine appropriee en presence de CDI, dans les memes conditions que celles decrites pour la reaction de (56). Selon le Schema 12b, un halo-aldehyde (62'), pour lequel Ha12 represente de preference un atome de chlore ou de brome, reagit dans les memes conditions que (62) avec la thiouree, pour engendrer 1'aminothiazole (63'). La fonction nitro du (63') est hydrogenee et la fonction amine ainsi obtenue est mise en reaction avec un isocyanate ou avec une amine ou une hydrazine appropriee en presence de CDI, selon les memes conditions que celles decrites pour la reaction de (63).
Sur les SCHEMAS 12, R15 et R16 sont des radicaux (C1-C6)alkyle et R11 et R12 sont tels que definis dans la formule generale (I). NO2 + H2NNH2 S R2 (63) HI R1 NO2 2/ 1/ hydrogenation NO2 R15ùNCO cm R15. N / -R16 /CDI H ou R71 N,R12/CDI NH2 (2g) Schema 12a - 54 - NO2 + H2NNH2 S R2 (63') O H2N ù R1 NO2 1/ hydrogenation NO2 2/ R15ùNCO ou R15. R16/Cpl H ou R11.N,R12/cDi
NH2 Schema 12b SCHEMAS 12 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procede de preparation des aldehydes de formule (3 a), R8 (3a) derivees de la formule (3) dans laquelle : - Ar3 est un phenyle ou une pyridine, G dans la formule (3a) etant un groupe CH ou un atome d'azote, Ar4 est un indole, - Arl, Ar2, X, Y, Z, L1, et R1 a R8 sont tels que definis dans la formule (I).
Les aldehydes (3a) sont prepares avantageusement selon la voie indiquee sur le SCHEMA 13 : le derive halogene aromatique (6) est mis en reaction avec 1'indole-aldehyde (5') selon la procedure decrite pour la reaction avec (5), Schema 2a voie 2a.I, et la fonction P de 1'intermediaire (7') est par la suite hydrolysee en milieu acide ou basique pour engendrer 1'acide (64). L'aldehyde (3a) est par la suite obtenu par couplage amidique du (64) avec une amine (2) de structure decrite sur le SCHEMA 1 ci-dessus, en presence d'un activateur selon des protocoles connus de 1'homme de Fart. H R7 0 13 RI ù 1r2__ L~Ar~ z R6 R5 R4 R2 (2g') - 55 - H R7 R7 G COZH (2) (6) i Nil x hydrolyse P ) N ---a / R8 H (64) R8 R6 couplage amidique (3a) R8 (5') SCHEMA 13 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procede de preparation des 5 aldehydes de formule (3b), (3b) derivees de la formule (3) dans laquelle : Ar3 est un phenyle, Ar4 est un imidazole, et Arl, Ar2, X, Y, Z, L1 et R1 a R6 sont tels que definis dans la formule (I). 10 Les aldehydes (3b) sont prepares avantageusement selon la voie indiquee sur le SCHEMA 14 : le derive halogene aromatique (6') est mis en reaction avec le 4-formylimidazole (65) selon la procedure decrite pour la reaction de (20), Schema 3a, et la fonction P de 1'intermediaire (66) est par la suite hydrolysee en milieu acide ou basique pour engendrer 15 1'acide (67). L'aldehyde (3b) est par la suite obtenu par couplage amidique du (67) avec une amine (2) de structure decrite sur le SCHEMA 1 ci-dessus, en presence d'un activateur selon des protocoles connus de 1'homme de 1'art. (65) R6 (66) hydrolyse P H R6 (67) (6') O COZH (2)
(3b) couplage amidique SCHEMA 14 20 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procede de preparation des amines de formule (4a), -56- (4a) derivees de la formule (4) dans laquelle : Z' est un groupe amine -NH2, Arl et Ar2 sont des radicaux phenyle, L1 est un atome d'oxygene, et Ar3, Ar4, L2 et R1 a R10 sont tels que definis dans la formule (I).
Les amines (4a) sont preparees avantageusement selon les voies indiquees sur les SCHEMAS 15 : selon le Schema 15a, le groupe protecteur GP de 1'intermediaire (42) est deprotege tel que decrit sur le Schema 6a pour 1'obtention des amines (2a). L'aniline (68) ainsi obtenue est acylee par un acide carboxylique (1) de structure decrite sur le SCHEMA 1 ci-dessus, en presence d'un activateur selon des protocoles connus de 1'homme de fart, et la fonction nitro est par la suite reduite selon les conditions decrites pour la reduction de (42); - selon le Schema 15b, la fonction nitro de I'intermediaire (42') est reduite selon les protocoles decrites pour (42). L'aniline (68') ainsi obtenue est acylee par un acide carboxylique (1) de structure decrite sur le SCHEMA 1 ci-dessus, en presence d'un activateur selon des protocoles connus de 1'homme de fart, et le groupe GP est par la suite deprotege selon le protocole decrit pour la deprotection de (42'), Schema 6b; - selon le Schema 15c, une aniline de type (68) ou (68') est mise en reaction, selon les procedures decrites pour la reaction de (2a), Schema 6d : avec un derive halogene R5-Ha12 selon une une N-alkylation; ou bien avec un aldehyde R5'-CHO selon une amination reductrice; ou bien avec un acide carboxylique R5'-CO2H selon une acylation, suivie par la reduction de la liaison amide ainsi obtenue par un reducteur tel que le LAH. Les intermediaires (69) et respectivement (69') ainsi obtenus sont acyles par un acide carboxylique (1) de structure decrite sur le SCHEMA 1 ci-dessus, en presence d'un activateur selon des protocoles connus de 1'homme de fart. La reduction de la fonction nitro ou, respectivement, la deprotection du groupe GP conduisent a Famine (4a). R9 N-R10 -57- Sur le Schema 15c, R5' represente un radical (C1-05)alkyle. R3 R1 deprotection GP 1/ (1) /acylation NO2 (4a) 2/ reduction NO2 (68) Schema 15a (42) R4 R2 H2N reduction NO2 1/ (1) /acylation (42') (4a) OP 2/ deprotection GP H2N (68) R5 (68') 10 R5ùHa12 ouR5 ùCHO ou 1/ RS CO2H / activateur 2/ reduction LAH (68') (69') Schema 15c SCHEMAS 15 2/ reduction NO2 (4a) I/ (1) / acylation \GP / 2/ deprotection GP R5ùHa12 ouR5 ùCHO Schema 15b R5N ou 1/ R5 ùCOZH / activateur N 2/ reduction LAH H~0
R4 (69) R3 RI R2 NO2 Selon un autre objet particulier, 1'invention concerne un procede de preparation des amines 15 de formule (4b), - 58 R9 (4b) derivees de la formule (4) dans laquelle : Z' est un groupe amine -NH2, Arl est un radical phenyle, Art est un thiazole, L1 est un atome d'oxygene, et Ar3, Ar4, L2, R1, R2 et R5 a R10 sont tels que definis dans la formule (I). 5 Les amines (4b) sont preparees avantageusement selon la voie indiquee sur le SCHEMA 16: la fonction amine de 1'intermediaire aminothiazole (55) est acylee par un acide carboxylique (1) de structure decrite sur le SCHEMA 1 ci-dessus, en presence d'un activateur selon des protocoles connus de 1'homme de fart. L'aniline (4b) est obtenue par 10 la suite par reduction de la fonction nitro de 1'intermediaire (70), selon les protocoles decrits pour (42). ~N-L2 R7 RIO R8 RI R2 RI acide (1) / acylation RI0 (55) R8 R2 (4b) (70) SCHEMA 16 15 Les composes selon 1'invention se fixent sur les recepteurs biologiques du neuropeptide Y, (NPY), peptide de 36 acides amines dont les activites physiologiques sont multiples, notamment dans le systeme nerveux central ou cardiovasculaire. Le NPY controle 1'activite psychomotrice, 1'anxiete, la sedation, c'est un stimulant de la prise de nourriture; it 20 intervient dans la depression, les processus de memorisation, certains comportements sexuels et 1'epilepsie; it inhibe la secretion d'insuline, de glucagon et d'hormone luteinisante; it agit au niveau du rein et notamment sur le systeme renine-angiotensine; enfin, c'est un vasoconstricteur puissant. - 59 -
Ainsi, les composes selon l'invention sont avantageusement des antagonistes NPY, de preference du recepteur NPY Y1. Its presentent generalement une CI50, telle que determinee ci-dessous, inferieure ou egale a 500 nM, preferentiellement inferieure ou egale a 100 nM, avantageusement inferieure ou egale a 50 nM, et encore plus avantageusement inferieure ou egale a 10 nM, voire inferieure ou egale a 5 nM. Its sont plus particulierement des antagonistes specifiques du recepteur NPY Y1, notamment en comparaison avec d'autres sous-types de recepteurs du NPY et plus specifiquement en comparaison avec les recepteurs NPY Y2, Y4 et/ou Y5. Ainsi, avantageusement, les composes selon l'invention presentent une CI50 pour le recepteur NPY Y1 10 fois plus faible, preferentiellement 100 fois plus faible, que pour les autres sous-types de recepteurs du rieuropeptide Y et plus specifiquement en comparaison avec les recepteurs NPY Y2, Y4 et/ou Y5.
Les composes selon ('invention sont particulierement interessants et peuvent titre utilises pour le traitement des pathologies ou desordres NPY dependants, avantageusement dans le traitement de 1'obesite ou dans le traitement d'un comportement alimentaire anormal ou pour controler la prise de nourriture, notamment dans le cas d'une boulimie, ou encore dans celui des surcharges graisseuses, etant donne leur activite lipolytique. Its peuvent titre aussi utilises pour le traitement du diabete de type II et du syndrome metabolique. Its peuvent titre egalement utilises comme antihypertenseurs ou pour le traitement de maladies vasculaires, de la maladie de Raynaud, des pheochromocytomes, ou de 1'angine de poitrine notamment pour leur activite vasodilatatrice, ou pour lutter contre les vasospasmes coronaires et cerebraux, ainsi que dans le traitement de 1'atherosclerose et de l'insuffisance cardiaque. Its peuvent aussi titre utilises pour traiter des ischemies, notamment a titre de neuroprotecteurs. Ces composes peuvent aussi titre utiles comme agents anorexigenes, antidepresseurs, tranquillisants, pour diminuer 1'anxiete ou reguler certains troubles du comportement sexuel. Its presentent aussi un reel interet dans le traitement de la douleur, de 1'inflammation, de 1'allergie, de certains desordres gastro-intestinaux, tels que le syndrome de l'intestin irritable (SII, encore appele << Irritable Bowel Syndrome >>, IBS), les affections abdominales inflammatoires (encore appele Inflammatory Bowel Disease >>, IBD), ou la maladie de Crohn ; ce sont aussi des immunomodulateurs. Its peuvent titre encore utilises pour traiter les problemes d'addiction ou de dependance aux drogues ou a 1'alcool. Its peuvent titre enfin utilises pour reguler l'apparition de la puberte. - 60 - Selon un aspect de l'invention, les composes definis ci-dessus peuvent etre donc utilises comme medicaments.
Un autre objet de la presente invention concerne toute composition pharmaceutique comprenant au moins un compose tel que defini ci-avant. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles le neuropeptide Y est implique et en particulier des maladies dans lesquelles 1'activite du neuropeptide Y est elevee. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisables en particulier pour le traitement de 1'obesite, pour traiter un comportement alimentaire anormal ou controler la prise de nourriture, notamment dans le cas d'une boulimie, ou encore pour traiter des surcharges graisseuses. Elles peuvent etre aussi utilisees pour le traitement du diabete de type II et du syndrome metabolique. Elles peuvent etre aussi utilisables pour le traitement de 1'hypertension ou pour le traitement de maladies vasculaires, de la maladie de Raynaud, des pheochromocytomes, ou de 1'angine de poitrine, notamment grace a 1'activite vasodilatatrice des composes selon l'invention, ou pour lutter contre les vasospasmes coronaires et cerebraux, ainsi que dans le traitement de 1'atherosclerose et de 1'insuffisance cardiaque. Elles peuvent aussi etre utilisees pour traiter des ischemies, notamment a titre de neuroprotecteurs. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisables egalement pour traiter la depression, 1'anxiete ou 1'anorexie ou pour traiter ou reguler certains troubles du comportement sexuel, pour traiter la douleur, 1'inflammation, 1'allergie, ou certains desordres gastro-intestinaux, tels que le syndrome de l'intestin irritable (SII, encore appele Irritable Bowel Syndrome >>, IBS), les affections abdominales inflammatoires (encore appele Inflammatory Bowel Disease >>, IBD), ou la maladie de Crohn. Elles peuvent etre encore utilisees pour traiter les problemes d'addiction ou de dependance aux drogues ou a 1'alcool. Elles peuvent etre enfin utilisees pour reguler l'apparition de la puberte.
L'invention concerne egalement l'utilisation d'un compose tel que defini ci-avant pour la preparation d'une composition pharmaceutique destinee a la miss en oeuvre d'une methode de traitement ou de prophylaxis du corps humain ou animal, et en particulier les pathologies et desordres mentionnes ci-dessus. - 61 - L'invention concerne egalement une methode de traitement d'une pathologie dans laquelle le neuropeptide Y est implique, et en particulier les pathologies et desordres mentionnes cidessus, comprenant 1'administration a un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'au moins un compose ou d'une composition pharmaceutique tels que definis ci-avant.
Dans le contexte de l'invention, le terme traitement designe le traitement preventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (reduction de la souffrance, amelioration des conditions de vie, ralentissement de la progression de la maladie), etc. Le traitement peut en outre etre realise en combinaison avec d'autres agents ou traitements.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs supports, excipients ou vehicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnees, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de 1'homme du metier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou vehicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou vehicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la methylcellulose, 1'hydroxymethylcellulose, la carboxymethylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gelatine, le lactose, des huiles vegetales, 1'acacia, etc. Les compositions peuvent etre formulees sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimes, suppositoires, poudres, gelules, capsules, etc., eventuellement au moyen de formes galeniques ou de dispositifs assurant une liberation prolongee et/ou retardee. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les composes ou compositions selon l'invention peuvent etre administres de differentes manieres et sous differentes formes. Ainsi, ils peuvent etre administres par voie parenterale, orale, rectale ou nasale. La voie parenterale inclut notamment la voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanee, trans-dermique, et intra-arterielle. Its peuvent etre egalement administres par voie topique, en particulier ils peuvent etre appliques sur la peau ou ses phaneres. Pour les injections, les composes sont generalement - 62 - conditionnes sous forme de suspensions liquides, qui peuvent etre injectees au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple.
Il est entendu que le debit, la quantite et/ou la dose administree peuvent etre adaptes par 1'homme du metier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Les composes sont administres a des doses journalieres pouvant varier entre environ 10 mg et 1000 mg, la dose a administrer dependant du mode d'administration et du poids du patient. Typiquement, afin d'obtenir l'effet desire, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 g et 100 mg, plus specifiquement de 0,01 a 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 a 1000 mg, de preference de 1 a 500 mg, d'ingredients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut etre administree 1 a 5 fois par jour de fawn a administrer un dosage journalier de 0,5 a 5000 mg, de preference de 1 a 2500 mg.
Lorsqu'on prepare une composition solide sous forme de comprimes, on melange 1'ingredient actif principal avec un vehicule pharmaceutique tel que la gelatine, 1'amidon, la lactose, le stearate de magnesium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimes de saccharose, d'un derive cellulosique, ou d'autres matieres appropriees ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activite prolongee ou retardee et qu'ils liberent d'une fawn continue une quantite predeterminee de principe actif.
On obtient une preparation en gelules en melangeant l'ingredient actif avec un diluant et en versant le melange obtenu dans des gelules molles ou dures.
Une preparation sous forme de sirop ou d'elixir ou pour 1'administration sous forme de gouttes peut contenir 1'ingredient actif conjointement avec un edulcorant, acalorique de preference, du methylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du gout et un colorant approprie.
Les poudres ou les granules dispersibles dans 1'eau peuvent conten.ir 1'ingredient actif en melange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en - 63 - suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de meme qu'avec des edulcorants ou des correcteurs du gout. Pour une administration rectale, on recourt a des suppositoires qui sont prepares avec des 5 liants fondant a la temperature rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyethyleneglycols. Pour une administration parenterale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions steriles et injectables qui contiennent des agents de 10 dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propyleneglycol ou le butyleneglycol.
Le principe actif peut etre formule egalement sous forme de microcapsules, eventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la presente invention peuvent contenir, en plus des composes selon 1'invention, d'autres principes actifs qui peuvent etre utiles clans le traitement des troubles ou maladies indiquees ci-dessus.
20 DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 : Effet sur la consommation alimentaire (exprimee en g) de souris a jeun d'un compose selon 1'invention administre par voie intra peritoneale en fonction du temps (exprime en heure). Figure 2 : Mesure de la pression arterielle en termes de changement du DBP (diastolic 25 blood pressure) (exprimees en mmHg) observe apres injection de [Leu31,Pro34]NPY chez le rat. Les composes selon 1'invention sont administres par voie intraveineuse i.v. (0.3 a 3 mg/kg).
D'autres aspects et avantages de la presente invention apparaitront a la lecture des 30 exemples qui suivent, qui doivent etre consideres comme illustratifs et non limitatifs. 15 - 64 - MATERIELS ET METHODES Les analyses de HPLC/MS ont ete realisees, sauf mention contraire, sur un spectrometre Plateform LC Micromass en utilisant pour la separation une colonne TSK gel super ODS 4,6 mm ID x 5 cm et pour 1'elution un gradient binaire allant de 100% de solvant A a 100% de solvant B en 3 min, avec un plateau de 1 min a 100% de solvant B, a un debit de 2,75 ml/min, le solvant A etant un melange eau/0,05% TFA et le solvant B un melange ACN/eau /TFA 80/20/0,05 (v/v/v). La detection de Pion moleculaire des produits a ete effectuee en utilisant la technique de 1'APCI+ ou APCF.
Les purifications par HPLC semi-preparative en milieu TFA ont ete realisees sur une chaine Shimadzu en utilisant pour la separation une colonise Uptisphere 50DB 100x28mm a un debit de 50 ml/min pour les quantites superieures a 100 mg de produit a purifier, et une colonise YMC phase ODSA 100x20mm a un debit de 20 ml/min pour les quantites inferieures a 100 mg, 1'elution se faisant par un gradient binaire de solvant A (eau/0,05% TFA) et de solvant B (ACN/eau /TFA 80/20/0,05 (v/v/v)). Les spectres de resonance magnetique nucleaire ont ete effectues, sauf mention contraire, dans le DMSO deuterie, sur un appareil AC-200-Brucker et les deplacements chimiques sont exprimes en ppm. Les abreviations utilisees ci-apres sont les suivantes : s = singulet ; d = doublet ; t = triplet ; q = quadruplet ; m = multiplet ; dd = doublet de doublet.
L'analyse elementaire organique a ete effectuee par combustion a 1000 C en presence d'oxygene, en utilisant une balance de type UM3 Mettler et un analyseur elementaire de type EA 1110. Les analyses centesimales des elements carbone, hydrogene, azote et soufre obtenues sont en accord avec les resultats theoriques attendus.
Sauf mention contraire, les differents intermediaires utilises pour la synthese des preparations et des composes de formule (I) sont commerciaux et ont ete utilises sans purification preliminaire, ou ont ete prepares selon des protocoles bien connus de 1'homme de fart. Les protocoles experimentaux ci-dessous ne sont nullement limitatifs et sont donnes a titre d'illustration.
PROCEDURES GENERALES Procedure Generale A : saponification des esters en acides carboxvlipues - 65 - On met fester en solution ou en suspension dans un melange ethanol/eau 1/12 (v/v), chauffe a reflux 3 h en presence de carbonate de potassium et evapore 1'ethanol. Dans le cas de 1'obtention d'un amino acide, on neutralise la phase aqueuse par barbotage de dioxyde de soufre. Le produit attendu precipite et on 1'isole par filtration, ou bien on 1'extrait dans un solvant tel que le DCM, TBME ou acetate d'ethyle. Dans ce dernier cas, on seche le solvant organique sur MgSO4, filtre et precipite le produit attendu sous forme de chlorhydrate par traitement de la phase organique avec une solution d'HCl concentre. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procedure generale B : hydrolyse des nitriles en acides carboxyliaues B1/ On met le nitrile en solution dans un melange ethanol/eau 1/2 (v/v) et chauffe a reflux en presence de KOH (5 eq). On suit 1'evolution de la reaction par HPLC jusqu'a la conversion totale du nitrile, on concentre alors sous vide, reprend le residu dans 1'eau et neutralise par barbotage de dioxyde de soufre. On filtre le precipite forme, le rince a 1'eau, ensuite au TBME ou a 1'acetone. Dans certains cas on reprend le produit dans un solvant tel que le diethyl ether, le diisopropyl ether ou l'isopropanol et on le precipite sous forme de chlorhydrate par traitement avec une solution d'HCl concentre. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel. B2/ On chauffe le nitrile a reflux dans un melange eau (1 ml/mmol)/HC1 concentre (4 ml/mmol) jusqu'a hydrolyse complete (9 h a 24 h.). On verse le milieu reactionnel dans 1'acetone, filtre le precipite forme, le lave par une solution aqueuse 1 N d'HCI, le seche, lave a nouveau a 1'acetone et le seche. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procedure generale C : deprotection des fonctions amine protegees par un carbamate 25 de tertbutvle (BOC) On met en solution dans le DCM 1'amine protegee par un goupe BOC, ajoute le TFA (700 ml/mmol) a 0 C et agite pendant 1 h a 12 h a TA. On obtient 1'amine sous forme de sel TFA apres evaporation sous vide du milieu reactionnel et precipitation au diethyl ether ou au pentane. Si le residu est huileux, on le reprend clans 1'eau et precipite le produit 30 attendu sous forme de base libre par passage en milieu basique avec de 1'ammoniaque aqueux. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel. Procedure generale D : debenzvlation des amines par hydrogenation catalytiaue. - 66 - On agite sous atmosphere d'hydrogene, a TA et PA pendant 3 h a 5 h et en presence de palladium a 10% sur charbon, une solution d' amine dans un melange acetate d'ethyle/acide acetique 10/1 (v/v). On isole le produit attendu apres filtration du catalyseur, rincage a 1'acetate d'ethyle et evaporation a sec du filtrat ainsi obtenu. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procedure generate E : reduction des groupes nitro- par hydrogenation catalytique On agite sous atmosphere d'hydrogene, a TA et PA et en presence d'une quantite catalytique de Nickel de Raney, une solution de derive nitre dans un solvant tel que le THF, acetate d'ethyle, MeOH, ethanol, methoxyethanol ou DMF (20m1/mmol), choisi en fonction de la solubilite du produit de depart. On isole le produit attendu apres filtration du catalyseur et rincage par les solvants de reaction, suivi de 1'evaporation a sec du filtrat. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procedure generate F : protection des fonctions amine par un carbamate de tertbutyle (BOC) A une solution d'amine dans le THF (0,7 ml/mmol) maintenue a 0 C, on ajoute une solution de (BOC)2O (1,1 eq) dans le THF (0.3 ml/mmol) et agite 2 h a 24 h a TA. On concentre le milieu reactionnel a sec, reprend le residu dans le DCM ou l'acetate d'ethyle, lave par une solution aqueuse 1 N d'HCI, puis par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore sous vide. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procedure generate G : svnthese de l'acide imidazole-l-carboxvlique (1-ethyl-25 propel)-amide A une solution de 1-ethyl-propylamine dans le THF (10 ml/g d'amine) refroidie a -5 C, on additionne 1 eq de CDI et agite 15 h a TA. On evapore le solvant sous vide, reprend le residu dans 1'eau, extrait au DCM, lave la phase organique a 1'eau, seche sur MgSO4, filtre et evapore sous vide. On reprend le residu dans le pentane, elimine le 30 surnageant et concentre a nouveau le residu sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'une huile epaisse. - 67 - Procedure generate H : synthese d'urees en utilisant 1'acide imidazole-l-carboxyliflue (1-ethyl-propvl)-amide On met en solution famine dans le THF (25 ml/mmol), ajoute 2 A. 5 eq d'acide imidazole-l-carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide et de la DIEA pour la neutralisation des sets si 1'amine est salifiee. On chauffe a reflux pendant 48 h a 240 h, concentre sous vide, reprend le residu dans l'eau, extrait au TBME ou au DCM, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore sous vide. On utilise le produit obtenu tel quel ou apres purification par chromatographie sur silice ou par HPLC semi-preparative.
Procedure generate I : synthese d'urees en utilisant 1'isocyanate approprie On met en solution 1'amine dans le THF (12 ml/mmol) en presence de DIEA a neutralite si la fonction amine est salifiee, ajoute une quantite catalityque de pyridine et 1,1 eq d'isocyanate. On chauffe a reflux pendant 4 h a 12 h, concentre sous vide, reprend le residu dans le diisopropyl ether, filtre le precipite obtenu, le rince au diisopropyl ether puis au pentane. On isole ainsi le produit attendu qui est utilise tel que ou apres purification par chromatographie sur silice.
Procedure generate J : condensation d'un phenol sur un 4-fluoronitrobenzene ou un 4-chloronitrobenzene.
A une suspension de NaH (1,3 eq) dans le DMF, on ajoute goutte a goutte le phenol (1,2 eq), chauffe entre 50 C et 80 C pendant 45 min A. 2 Ii, additionne par un goutte a goutte rapide le derive nitrohalogene (1 eq) en solution dans un minimum de DMF et chauffe a nouveau entre 90 C et 150 C pendant 3 h 48 h. On concentre sous vide, reprend le residu dans 1'eau, extrait a 1'acetate d'ethyle, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaOH, par une solution aqueuse de NaCl, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore sous vide. On obtient le produit attendu qui est utilise tel quel ou apres purification par chromatographie sur silice.
Procedure generale K : condensation d'un 4-nitrophenol sur un 2-amino-5-30 bromothiazole. Kl/ A une suspension de NaH (2,1 eq) dans le DMF (1,3 ml/1 mmol) on ajoute le nitrophenol (2 eq) en solution dans le DMF (1,3 ml/1 mmol), chauffe 1 h a 60 C, additionne goutte a goutte le 2-amino-5-bromothiazole (1 eq) en solution dans le DMF (1,3 - 68 -
ml/1 mmol) et agite 15 h a TA. On concentre sous vide, reprend le residu dans 1'eau, extrait au diethyl ether et elimine les goudrons noirs par filtration. On lave la phase organique du filtrat par une solution aqueuse de NaOH, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore sous vide.On obtient le produit attendu qui est utilise tel quel ou apres purification par chromatographie sur silice. K2/ A une solution de 2-amino-5-bromothiazole dans un minimum d'ethanol ou d'acetone chauffee vers 60 C, on ajoute un melange de K2CO3 (1 eq)/nitrophenol (1 eq) dans 1'eau/ethanol ou 1'eau/acetone 1/2 (v/v) et chauffe a reflux pendant 1 h. On filtre les goudrons et evapore sous vide. On reprend le residu dans le DCM, filtre le precipite forme, lave le filtrat par une solution aqueuse de NaOH, seche sur MgSO.4, filtre et evapore sous vide. On isole le produit attendu qui etre utilise tel que ou apres purification par chromatographie sur silice.
Procedure generale L : amination reductrice L1/ A une solution d'aldehyde ou cetone dans un melange ACN/chloroforme 50/50 (v/v) (13 ml melange/1 mmol de derive carbonyls) on ajoute 3 eq d'amine, chauffe 1,5 h a reflux, ajoute par petites portions 3 eq de triacetoxyborohydrure de sodium, chauffe 2 h a reflux et agite 48 h A. TA. On filtre les sels, evapore sous vide, reprend le residu dans un minimum de DMF et filtre les insolubles. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification du filtrat par HPLC semi preparative. L2/ On utilise le mode operatoire decrit A. la procedure generate L1, les 3 eq de triacetoxyborohydrure de sodium etant remplaces par 1 eq de tetraborohydrure de sodium, et en chauffant 15 h a reflux.
Procedure generale M : svnthese d'amides en presence d'EDCI M1/ On met en solution dans le DMF (5 ml a 15 ml/1 mmol) 1'acide carboxylique, 1,2 eq d'HOBT, 1,2 eq d'EDCI et 3,5 eq a 4,5 eq de DIEA, agite a TA pendant 30 min a 2 h, ajoute 1 eq d'amine solubilisee dans le DMF (2 ml/1 mmol amine), en presence de DIEA a neutralite si famine est salifiee, et agite le milieu reactionnel 12 h a 48 h a TA. On evapore le solvant sous vide, reprend le residu dans 1'eau, filtre le precipite obtenu et le lave a 1'eau. On isole le produit attendu apres purification de ce precipite par HPLC semi-preparative ou par chromatographie sur silice. - 69 - M2/ On utilise le mode operatoire decrit a la procedure generate Ml mais sans activation pi-eatable de 1'acide, 1'amine etant ajoutee au milieu reactionnel en mane temps que 1' acide. M3/ On utilise le mode operatoire decrit a la procedure generate M2, la reaction etant effectuee a 60 C au lieu de TA, pendant 4 h a 18 h.
Procedure generale N: synthese d'amides en presence de TBTU/HOBT N1/ On solubilise 1'acide carboxylique dans un melange 0.,4 M de TBTU/HOBT dans le DMF, 1,1 a 1,3 eq de chaque reactif par rapport a 1'acide, on ajoute 3,2 eq a 5 eq de DIEA et agite le milieu reactionnel a TA 5 min a 1 h. On ajoute 1 eq d'amine en solution dans le DMF (3 a 6 ml / 1 mmol d'amine), en presence de DIEA a neutralite si 1amine est salifiee, agite 2 h a 96 h a TA et evapore le solvant sous vide. On i.sole le produit attendu apres purification par HPLC semi-preparative ou par chromatographie sur silice. N2/ On utilise le mode operatoire decrit a la procedure generate N1, la reaction avec famine se faisant a TA, suivie d'un chauffage a 60 C pendant 3 h a 18 h. PREPARATIONS PREPARATION 1 Acide 4-13-(2-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-indol-1-yl]-benzoique Al 3-(2-Nitro-propenyl)-1H-indole On chauffe a reflux en presence de 0,8 eq d'acetate d'ammonium un melange de 150 g d'indole-3-carboxaldehyde dans 750 ml de nitroethane. Apres retour a TA on filtre le precipite forme, le rince a 1'eau, a l'isopropanol et au pentane. On obtient 112 g de produit attendu. On concentre sous vide le filtrat precedent, reprend le residu au DCM, lave la phase organique a 1'eau, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On obtient un second jet de 23 g de produit attendu. B/ 1-(1H-Indol-3-yl)-propan-2-one On chauffe a 60 C une suspension de 134 g de compose de 1'etape precedente, 0,01 eq de chlorure ferrique hexahydrate et 5 eq de fer en poudre, dans un melange de 175 ml - 70 - de dioxane et 460 ml d'eau, ensuite additionne goutte a goutte 56 ml d'une solution de HC1 concentre, en maintenant la temperature inferieure a 70 C. On agite 1 h a 70 C, refroidit a TA, ajoute de 1'acetate d'ethyle, filtre le milieu reactionnel, separe la phase organique, la seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 116,2 g de produit attendu.
C/ 3-(2-Pyrrolidin-l-yl-propyl)-1H-indole On met en solution le compose de 1'etape precedente dans 300 ml de DCM, ajoute 56 ml de pyrrolidine puis 1199 g de triacetoxyborohydrure de sodium par portions et agite 18 h a TA. On lave le milieu reactionnel par une solution aqueuse de NaHCO3 ensuite on 1'extrait par une solution aqueuse 1 N d'HCI, basifie cette phase aqueuse a 1'ammoniaque aqueux, extrait au diethyl ether, seche sur MgSO4, filtre et evapore sous vide. On obtient 40 g de produit attendu. D/ 4-[3-(2-Pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l-yl]-benzonitrile On agite a TA pendant 12 h un melange de 37 g de compose de 1'etape precedente et 1,4 eq de NaH dans 250 ml de DMF, ajoute 1,2 eq de 4-fluorobenzonitrile dans 100 ml de DMF, chauffe 3,5 h a 80 C ensuite evapore le solvant sous vide. On reprend le residu dans un melange eau/HCl concentre, filtre le precipite, extrait la phase aqueuse au diethyl ether, basifie la phase aqueuse et extrait a 1'acetate d'ethyle. On reunit les deux phases organiques, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 37,9 g de produit attendu. E/ Acide 4-[3-(2-Pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l-yl]-benzoique On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale B2. On isole 36 g de produit attendu.
PREPARATION 2 Acide 4-[3-(4-Pyrrolidin-l-yl-butyl)-indol-l-yl]-benzoique A/ 4-(1H-Indol-3-yl)-l-pyrrolidin-l-yl-butan-l-one On met en reaction 3 g d'acide 3-indolbutyrique et 13 ml de pyrrolidine en presence de 1 eq d'HOBT et 1 eq de DCC dans 40 ml de DMF pendant 3 h a 80 C. On evapore le solvant sous vide, reprend le residu dans le DCM, filtre le precipite, lave la phase 30 organique par une solution aqueuse 1 N d'HCI, a 1eau et par une solution aqueuse de25 -71- NaHCO3, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 3,5 g de produit attendu qui est utilise tel quel. B/ 3-(4-Pyrrolidin-l-yl-butyl)-1H-indole A une suspension de 0,82 g de LAH dans 25 ml de THF, on additionne goutte a goutte le compose de 1'etape precedente dans 90 ml de THF, chauffe 4 h a 60 C, ajoute du Na2SO4 humide, filtre et evapore le filtrat sous vide. On reprend le residu dans le DCM, lave la phase organique a 1'eau, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 3 g de produit attendu. C/ 4-[3-(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-indol-1-yl]-benzonitrile A une suspension de 0,8 g de NaH dans 30 ml de DMF, on additionne le compose de 1' etape precedente dans 65 ml de DMF, chauffe 1 h a 50 C, additionne ensuite 1,6 g de 4-fluorobenzonitrile dans 20 ml de DMF et chauffe 2,5 h a 70 C. On evapore sous vide, reprend le residu dans une solution aqueuse 1 N d'HCI, lave au TBME, basifie la phase aqueuse a 1'ammoniaque, extrait au DCM, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore a sec. On isole 3,1 g de produit attendu. D/ Acide 4-[3-(4-Pyrrolidin-1-yl-butyl)-indol-1-yl]-benzoique On traite 1,5 g de compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale B2. On isole 0,65 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 3 Acide 4-[3-(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-indol-l-yl]-benzoique OH A/ 3-(1H-Indol-3-yl)-1-pyrrolidin-l-yl-propan-l-one On met en reaction 15 g d'acide 3-indolpropionique avec 6,85 ml de pyrrolidine, en 25 presence de 1 eq de DCC et 1 eq d'HOBT, selon le protocole decrit a la Preparation 2, etape A. On isole 5,9 g de produit attendu. B/ 3-(3-Pyrrolidin-l-yl-propyl)-1H-indole On met en reaction le compose de 1'etape precedente avec 1,46 g de LAH, selon le protocole decrit a la Preparation 2, etape B. On isole 7,1 g de produit attendu. 30 C/ 4-[3-(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-indol-1-yl]-benzonitrile - 72 - A une suspension de 0,2 g de NaH dans 10 ml de DMF, on additionne 1 g de compose de 1'etape precedente dans 10 ml de DMF, chauffe 1 h a 50 C, additionne ensuite 0,54 g de 4-fluorobenzonitrile, agite 12 h a TA et 6,5 h a 70 C. On evapore sous vide, reprend le residu dans une solution aqueuse 1 N d'HCI, filtre le precipite forme, le reprend dans une solution aqueuse de NaHCO3, extrait au DCM, basifie la phase aqueuse a ammoniaque, extrait au DCM, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 1,2 g de produit attendu. D/ Acide 4-[3-(3-Pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l-yl]-benzoique On traite 5 g de compose obtenu tel que decrit a 1'etape precedente selon la 10 Procedure generate B2. On isole 3,5 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 4 Acide 4-[3-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-indol-1-yl]-benzoique 15 A/ 3-(2-Pyrrolidin-l-yl-ethyl)-1H-indole On met en reaction dans un autoclave A. 110 C, 10 g de 3-(2-bromoethyl)indole et 240 ml de pyrrolidine. On chauffe pendant 48 h, evapore sous vide, reprend le residu dans 1'eau, basifie, extrait au TBME, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole le produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange 20 DCM/MeOH 9/1 (v/v). B/ 4-[3-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-indol-1-yl]-benzonitrile A une solution de 2 g de compose de 1'etape precedente dans 46 ml de DMF, on additionne 0, 82 g de NaH, agite 1 h a TA, ajoute 1,13 g de 4-fluorobenzonitrile, agite 48 h a TA et evapore sous vide. On isole 1,38 g de produit attendu apres chromatographie sur 25 silice en eluant par le melange DCM/MeOH 9/1 (v/v) suivie par cristallisation dans le diisopropyl ether. C/ Acide 4-[3-(2-Pyrrolidin-l-yl-ethyl)-indol-l-yl]-benzoique On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate B2. On isole 1,09 g de produit attendu. -73- PREPARATION 5 Acide 4-(3-Pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique OH Al 4-(3-Formyl-indol-l-yl)-benzonitrile A une suspension de NaH (1,4 eq) dans 100 ml de DMF, on ajoute 10 g d'indole-3-carboxaldehyde dans 100 ml de DMF, chauffe 2,5 h a 70 C, additionne 1,2 eq de 4-fluorobenzonitrile dans 60 ml de DMF et chauffe 14 h a 80 C. On filtre le milieu reactionnel, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de KOH puis par une solution aqueuse d'HCI, seche sur Na2SO4, filtre et evapore. On isole 15,3 g de produit attendu. B/ 4-(3-Pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzonitrile On chauffe a reflux, dans un melange chloroforme (75 ml)/ACN (10 ml), 10 g de compose obtenu a 1'etape precedente et 10 ml de pyrrolidine, ajoute ensuite par portions 13 g d'acetoxyborohydrure de sodium et chauffe a reflux 1 h. On dilue le milieu reactionnel au DCM, filtre les insolubles, evapore le filtrat sous vide, reprend le residu dans le DCM , lave la phase organique par une solution aqueuse d'HCI, la seche sur MgSO4, filtre et evapore. On obtient 10,4 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate. C/ Acide 4-(3-Pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale B1. On evapore le milieu reactionnel sous vide, reprend le residu dans 1'eau, lave la phase aqueuse au DCM, acidifie a pH 1 par une solution aqueuse concentree d'HCI, filtre le precipite forme, le lave a l'eau et le seche. On isole 7,9 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 6 - 74 - Acide 4-(5-Chloro-3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique r% CI Al 5-Chloro-3-pyrrolidin-l-ylmethyl-lH-indole On chauffe a reflux pendant 2 h dans 100 ml de 1,2-dichloroethane et en presence de 2,1 eq de pyrrolidine, 3 g de 5-chloroindole-3-carboxaldehyde. On filtre le precipite forme, le rince au diisopropyl ether, le solubilise dans 100 ml d'ethanol et agite 2 h a TA en presence de 1,5 eq de NaBH4. On dilue le milieu reactionnel a leau, acidifie, evapore sous pression reduite, reprend le residu dans 1' eau et lave au TBME. On basifie la phase aqueuse a 1'ammoniaque, extrait au DCM, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 1,8 g de produit attendu. B/ 4-(5-Chloro-3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzonitrile A une suspension de NaH (1,4 eq) dans le DMF, on ajoute le compose de 1'etape precedente, agite 30 min a TA, additionne 1,2 eq de 4-fluorobenzonitrile dans le DMF et chauffe 8 h a 70 C. On concentre sous vide, reprend le residu dans 1eau, extrait au DCM, seche sur Na2SO4, filtre et evapore. On isole 1,4 g de produit attendu. C/ Acide 4-(5-Chloro-3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale B2. On isole 1, 2 g de produit attendu.
PREPARATION 7 A/ 5-Methoxyindole-3-carboxaldehyde A une solution de 3,8 ml de POC13 dans 16,6 ml de DMF a 0 C, on ajoute goutte a goutte 5,2 g de 5-methoxyindole dans 16,6 ml de DMF, agite 1 h a 0 C, ajoute goutte a goutte 69,6 ml d'eau et agite 1 h a TA. On neutralise par une solution aqueuse 2 N de NaOH, filtre 1'insoluble, le solubilise dans un melange MeOH/THF, acidifie a pH 1 par Acide 4-(5-Methoxy-3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique Ci OH OH -1'HCl concentre et laisse a TA 48 h. On neutralise par une solution aqueuse de NaOH et on evapore sous vide. On isole 5 g de produit attendu. B/ 5-Methoxy-3-pyrrolidin-1-ylmethyl-IH-indole On met en reaction le compose de 1'etape precedente en presence de pyrrolidine, suivi par traitement au NaBH4, selon le mode operatoire decrit A. la Preparation 6, etape A. On isole 3,7 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate, apres traitement de la base libre par une solution d'HCl dans l'isopropanol. C/ 4-(5-Methoxy-3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzonitrile On met en reaction le compose de 1'etape precedente avec 1,7 g de 4-fluorobenzonitrile en presence de 1,2 g de NaH, selon le mode operatoire decrit a la Preparation 6, etape B. On isole 1,9 g de produit attendu. D/ Acide 4-(5-Methoxy-3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale B1. On isole 2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 8 Acide 4-(5-Fluoro-3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzoique A/ 5-Fluoro-1H-indole-3-carboxaldehyde A une solution de 4,4 ml de POCl3 dans 19,3 ml de DMF a 0 C, on ajoute goutte a goutte 5,5 g de 5-fluoroindole dans 19,3 ml de DMF, agite 1 h a 0 C, ajoute goutte a goutte 81 ml d'eau et agite 1 h A. TA. On basifie par une solution aqueuse 2 N de NaOH, chauffe a reflux 20 min, refroidit a TA, neutralise, filtre et seche le precipite. On isole 5,9 g de produit attendu.
B/ 5-Fluoro-3-pyrrolidin-l-ylmethyl-1H-indole On met en reaction 3,5 g de compose de 1'etape precedente avec 3,6 g de pyrrolidine dans 200 ml de MeOH pendant 30 min a TA, ajoute 1,6 g de NaBH4 et agite 4 h a TA. On evapore sous vide, reprend le residua 1eau, acidifie a 1'HCI, lave au DCM, basifie la phase aqueuse a 1'ammoniaque, extrait au DCM, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 4,3 g de produit attendu. - 76 - C/ 4-(5-Fluoro-3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzonitrile On met en reaction le compose de 1'etape precedente avec 1 g de NaH dans le DMF pendant 30 min a TA, ajoute 2,4 g de 4-fluorobenzonitrile et agite 8 h a 70 C. On evapore sous vide, reprend le residu dans 1'eau, extrait au DCM, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 3,6 g de produit attendu apres cristallisation dans le TBME. D/ Acide 4-(5-Fluoro-3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate B1. On isole 4 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 9 Acide 4-(2-Methyl-3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique Al 2-Methyl-3-pyrrolidin-l-ylmethyl-lH-indole On met en reaction 3,5 g de 2-methylindole-3-carboxaldehyde avec 3,7 g de pyrrolidine en presence de 1,7 g de NaBH4, selon le mode operatoire decrit a la Preparation 8, etape B. On isole 1,8 g de produit attendu. B/ 4-(2-Methyl-3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzonitrile On met en reaction le compose de 1'etape precedente avec 0,42 g de NaH dans le DMF pendant 30 min a TA, ajoute 1,02 g de 4-fluorobenzonitrile et agite 8 h a 70 C. On evapore sous vide, reprend le residu dans 1'eau, extrait au DCM, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 1,3 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 90/10 (v/v).
C/ Acide 4-(2-Methyl-3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate Bl. On isole 0,8 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 10 -77- Acide 4-(3-Piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzo~que A/ 4-(3-Piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzonitrile On met en reaction 5,3 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 5, etape A avec la piperidine (3 eq) en presence de triacetoxyborohydrure de sodium, selon le mode operatoire decrit a la Preparation 5, etape B. On isole 6,5 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate. B/ Acide 4-(3-Piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale B2. On isole 5,3 g de produit attendu. PREPARATION 11
Acide 4-(2-Methyl-3-piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique ~N - CH3 OH A/ 2-Methyl-3-piperidin-l-ylmethyl-1H-indole A une solution de 8,9 g de piperidine dans 1'acide acetique (2,2 eq) refroidie vers 5 C, on additionne goutte a goutte 1 eq de formaldehyde en solution a 37% dans 1'eau, 1 eq de 2-methyl-indole, chauffe a 50 C pendant 20 min et agite a TA 8 h. On dilue a 1'eau, basifie a pH 9 par une solution aqueuse de NaOH, agite 2 h a TA, filtre le precipite forme, le lave a 1'eau et le seche. On isole 16,6 g de produit attendu. B/ 4-(2-Methyl-3-piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzonitrile A une suspension de NaH (1,2 eq) dans 50 ml de DMF on ajoute 5 g de compose de 1'etape precedente, agite 30 min a TA, additionne 1 eq de 4-fluorobenzonitrile, chauffe 8 h a 70 C, puis concentre sous vide. On reprend le residu dans 1'eau, extrait au TBME, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 5,6 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 90/10 (v/v). C/ Acide 4-(2-Methyl-3-piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique - 78 -
On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale B1. On isole 2,2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 12 Acide 3-Chloro-4-(2-methyl-3-piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique OH A/ 3-Chloro-4-(2-methyl-3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzonitrile A une suspension de NaH (1,2 eq) dans 50 ml de DMF on ajoute 3 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 11, etape A, agite 30 min a TA., additionne 1 eq de 3- chloro-4-fluorobenzonitrile, chauffe 5 h a 70 C, puis concentre sous vide. On reprend le residu dans 1'eau, extrait au DCM, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 3,6 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 90/10 (v/v). B/ Acide 3-Chloro-4-(2-methyl-3-piperidin-1-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale B1. On isole 3,3 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 13 Acide 3-Methoxy-4-(2-methyl-3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzoique A/ 3-Methoxy-4-(2-methyl-3-piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzonitrile On met en reaction 3 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 11, etape A avec 1 eq de 4-fluoro-3-methoxy-benzonitrile en presence de NaH (1,2 eq) dans le DMF selon le protocole decrit a la Preparation 12, etape A. On isole 3 g de produit attendu apres 25 chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 95/5 (v/v). B/ Acide 3-Methoxy-4-(2-methyl-3-piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique OH20 -79 - On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate B1. On isole 2,5 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 14 Acide 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-1-y1methyl)-indol-1-yl]-benzoique HO A/ 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzonitrile On met en reaction 10 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 5, etape A avec 20,7 g de 4-hydroxypiperidine en presence de 25 g de triacetoxyborohydrure de sodium, selon le mode operatoire decrit a la Preparation 5, etape B, en chauffant a reflux pendant 18 h. On isole 7,5 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 85/15 (v/v). B/ Acide 4- [3-(4-Hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-in dol-l-yl]-benzoique On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate B1. On isole 15 6,2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 15 Acide 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-pyrrol-l-yl]-benzoique HO OH 20 Al4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yl]-benzonitrile A une suspension de NaH (1,4 eq) dans 3 ml de DMF on ajoute 0,8 g de pyrrole-3-carboxaldehyde dans 8 ml de DMF, agite 30 min a TA, additionne 1,2 eq de 4-fluorobenzonitrile dans 3 ml de DMF, agite A. TA 1 h et evapore sous vide. On reprend le residu dans le MeOH, isole le precipite forme et le seche. On obtient 1,45 g de produit 25 attendu. B/ Acide 4-(3-Formyl-pyrrol-l-yl)-benzoique - 80 - On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale B1. On isole 1,1 g de produit attendu.
C/ Acide 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yl]-benzoique
On met en reaction 0,9 g de compose de 1'etape precedente avec 0,42 g de 4- hydroxypiperidine et 0,72 g de cyanoborohydrure de sodium dans 15 ml de MeOH en presence d'acide acetique (pH 6), pendant 18 h a TA. On evapore le milieu reactionnel sous vide, reprend le residu dans 1'eau, filtre le precipite forme, evapore le filtrat a sec et le lave a 1'acetone. On reprend le residu ainsi obtenu dans 1'eau, ajoute une solution d'HCl dans l'isopropanol, lave la phase aqueuse a 1'acetate d'ethyle et 1'evapore a sec. On isole 0,88 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate. PREPARATION 16 Acide 4-[3-(1-Piperidin-1-yl-ethyl)-indol-l-yl]-benzoique CH, OH Al 4-(3-Acetyl-indol-1-yl)-benzonitrile A une suspension de NaH (1,4 eq) dans 20 ml de DMF, on ajoute 2 g de 3-acetylindole dans 20 ml de DMF, chauffe 2,5 h a 70 C, additionne 1,2 eq de 4-fluorobenzonitrile dans 10 ml de DMF et chauffe 14 h a 80 C. On dilue le milieu reactionnel a 1'eau, filtre, extrait au DCM, seche sur Na2SO4, filtre et evapore. On isole 3,3 g de produit attendu.
B/ 4-[3-(1-Piperidin-l-yl-ethyl)-indol-l-yl]-benzonitrile On met en reaction le compose de 1'etape precedente avec la piperidine (6 eq) et le triacetoxyborohydrure de sodium (4 eq), selon le mode operatoire decrit a la Preparation 5, etape B, en chauffant a reflux pendant 24 h. On filtre le milieu reactionnel, evapore le filtrat sous vide, reprend le residu au DCM, extrait par une solution aqueuse d'HC1 et evapore la phase aqueuse a sec. On isole ainsi le produit attendu sous forme de chlorhydrate. C/ Acide 4-[3-(1-Piperidin-1-yl-ethyl)-indol-l-yl]-benzoique On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, par traitement du compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale B1.30 -81- PREPARATION 17 Acide 3-Methyl-4-(2-methyl-3-piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique A/ 4-Fluoro-3-methyl-benzonitrile
Selon Khanna et al J. Med. Chem. 40, 11, 1997, p. 1634, on met en reaction 10,6 g de 4-fluoro-3-methylbenzaldehyde avec 6,4 ml de nitroethane et 10,4 g de chlorhydrate de pyridine et chauffe 24 h a 120 C. On dilue le milieu reactionnel au DCM, lave par une solution aqueuse diluee d'HCI, evapore sous vide la phase organique et lave le residu obtenu au pentane. On isole 2,6 g de produit attendu.
B/ 3-Methyl-4-(2-methyl-3-piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzonitrile
On met en reaction 3 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 11, etape A avec 0,7 g de NaH dans le DMF, agite 30 min a TA, ajoute 1,8 g de 4-fluoro-3-methylbenzonitrile, chauffe 5 h a 70 C et concentre sous vide. On isole 3,2 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le DCM et ensuite par le melange
DCM/MeOH 95/5 (v/v). C/ Acide 3-Methyl-4-(2-methyl-3-piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique
On isole 2,9 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate, par traitement du compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate Bl.
PREPARATION 18
Acide 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-benzoique CH3 HO OH CH3 A/ 4-(2,5-Dimethyl-pyrrol-l-yl)-benzonitrile On chauffe pendant 13 h a 150 C un melange de 12 g de 4-aminobenzonitrile et 1,2 eq d'acetonylacetone. On refroidit le milieu reactionnel, additionne de 1'ethanol, filtre le precipite forme, le rince a l'ethanol et au pentane. On isole 10,6 g de produit attendu. B/ 4-(3-Formyl-2,5-dimethyl-pyrrol-l-yl)-benzonitrile - 82 - A une solution de POC13 (1 eq) dans 4 ml de DMF refroidie vers 0 C on ajoute 10,4 g de compose de 1'etape precedente en solution dans 11 ml de DMF, chauffe 3 h a 60 C puis verse sur de la glace et ramene a pH 9 en ajoutant sous agitation une solution aqueuse a 10% de NaOH. On filtre le precipite forme, le rince a 1'eau, a l'isopropanol et au pentane.
On isole 11,5 g de produit attendu. C/ Acide 4-(3-Formyl-2,5-dimethyl-pyrrol-l-yl)-benzoique On traite selon la Procedure generale B1, 5,5 g de compose de 1'etape precedente. On isole 4,6 g de produit attendu. DI Acide 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-2,5-dimethyl-pyrrol-l-yl]-benzoique On met en reaction 2,5 g de compose de 1'etape precedente avec 2 eq de 4-hydroxypiperidine et 4 eq de cyanoborohydrure de sodium dans 35 ml de MeOH en presence d'acide acetique (pH 6), pendant 8 h a reflux et evapore sous vide. On reprend le residu dans 1'eau, acidifie par une solution aqueuse 3 N d'HCI, lave a 1'acetate d'ethyle, evapore a sec la phase aqueuse, rince le residu obtenu a 1'eau et le seche. On isole 1,17 g de produit attendu.
PREPARATION 19 Acide 4-[2-(4-Hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-pyrrol-l-yl]-benzoique Al 4-(2-Formyl-pyrrol-1-yl)-benzonitrile A une suspension de NaH (1,4 eq) dans 60 ml de DMF, on ajoute 5 g de pyrrole-2-carboxaldehyde dans 50 ml de DMF, agite 30 min a TA, additionne 1,2 eq 4-fluorobenzonitrile dans 60 ml de DMF et chauffe 2 h a 90 C. On concentre sous vide, reprend le residu dans 1'eau, extrait a 1'acetate d'ethyle, seche la phase organique sur Na2SO4, filtre et evapore a sec. On precipite le residu dans le diisopropyl ether, filtre et seche. On isole 5,5 g de produit attendu. B/ Acide 4-(2-Formyl-pyrrol-l-yl)-benzoique On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale B1. On isole 6,3 g de produit attendu contenant des sels. On utilise ce produit tel quel.
C/ Acide 4-[2-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yl]-benzoique HO -83 - On met en reaction le compose de 1'etape precedente avec 1 eq de 4-hydroxypiperidine et 3,75 eq de cyanoborohydrure de sodium dans 100 ml de MeOH en presence d'acide acetique (pH 6), pendant 8 h a reflux. On evapore le milieu reactionnel sous vide, reprend le residu dans 1'acetone, isole le precipite forme, le lave au MeOH, acetone et pentane et le seche. On isole 3,2 g de produit attendu.
PREPARATION 20 Acide 4-(3-Piperidin-l-ylmethyl-pyrrol-l-yl)-benzoique OH Al 4-(2-Formyl-pyrrol-1-yl)-benzoate d'ethyle A une suspension de NaH (1,2 eq) dans 120 ml de DMF, on ajoute 10 g de pyrrole-2-carboxaldehyde, agite 30 min a TA, ajoute 22 g de 4-fluorobenzoate d'ethyle, chauffe 8 h a 90 C et evapore sous vide. On reprend le residu dans le DCM, lave la phase organique a 1'eau, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole le produit attendu qui est utilise tel que. B/ 4-(3-Formyl-pyrrol-1-yl)-benzoate d'ethyle Selon Dallemagne et al, Synth. Commun. 1994, 24 (13), p. 1855, on traite 11,9 g de compose de 1'etape precedente dans 24 ml de DCM avec 4 eq d'acide triflique en maintenant la temperature inferieure a 30 C, chauffe a reflux 7,5 h et concentre sous vide.
On verse le residu huileux ainsi obtenu dans 1'eau, filtre le precipite forme, le rince a 1'eau, au pentane et le seche. On obtient le produit attendu qui est utilise tel que a 1'etape suivante. C/ Acide 4-(3-Formyl-pyrrol-l-yl)-benzoique On isole 10,5 g de produit attendu apres traitement du compose de 1'etape 25 precedente selon la Procedure generale A. D/ 4 Acide 4-(3-Piperidin-l-ylmethyl-pyrrol-l-yl)-benzoique On met en reaction 4 g de compose de 1'etape precedente avec 1 eq depiperidine et 2,75 eq de cyanoborohydrure de sodium dans 63 ml de MeOH en presence d'acide acetique (pH 6), pendant 5 h a reflux. On filtre le milieu reactionnel, evapore le filtrat sous 30 vide, reprend le residu dans 1'acetone et isole le precipite forme. On reprend ce precipite - 84 -
dans 1'eau, acidifie par une solution aqueuse 3 N d'HCI, filtre le precipite, le lave a 1'acetate d'ethyle et au pentane et le seche. On isole 2,35 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 21 Acide 4-[2-Ethyl-5-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yl]-benzoique Al 2-Ethyl-lH-pyrrole On chauffe a 140-150 C pendant 45 min un melange de 25,7 g de 2-acetyl-pyrrole, 3,3 eq de KOH et 32 ml d'hydrate d'hydrazine dans 446 ml de dieth_ylene glycol, ensuite on chauffe lentement le milieu reactionnel vers 220 C sur 5 h. On additionne ensuite de 1'eau et une solution aqueuse sature de NaCl, refroidit le milieu reactionnel, extrait au diethyl ether, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre sous faible pression. On isole 17,8 g de produit attendu apres distillation sous 15 mmHg a 60 C.
B/ 4-(2-Ethyl-pyrrol-1-yl)-benzonitrile A une suspension de NaH (1,4 eq) dans 100 ml de DMF, on ajoute 7 g de 2-ethylpyrrole dans 50 ml de DMF, agite 30 mina TA, additionne 1,2 eq de 4-fluorobenzonitrile dans 50 ml de DMF et chauffe 3 h a 80 C. On concentration sous vide, extrait le residu au TBME, lave la phase organique a 1'eau, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 13,9 g de produit attendu. C/ 4-[2-Ethyl-5-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yl]-benzonitrile A une solution de 4,3 g de 4-hydroxypiperidine dans 1' acide acetique (2,2 eq) refroidie vers 5 C, on additionne goutte a goutte 1 eq de formaldehyde en solution a 37% dans 1'eau et 1 eq de compose de 1'etape precedente, chauffe 20 min a 50 C et agite 8 h a TA. On additionne de 1'eau, lave au TBME, basifie la phase aqueuse, extrait au DCM, seche cette derniere phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 11,1 g de produit attendu. D/ Acide 4-[2-Ethyl-5-(4-hydroxy-piperidin-1-y1methyl)-pyrrol-l-yl]-benzoique On isole 8,3 g de produit attendu apres traitement du compose de l'etape precedente 30 selon la Procedure generale B1. HO - 85 - PREPARATION 22 Acide 4-[3-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-indol-l-ylj-benzoique A/ 4- [3-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzonitrile On met en reaction 5 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 5, etape A avec 8,6 g de 1,4-dioxa-8-azaspiro(4.5)decane en presence de 12,8 g d'acetoxyborohydrure de sodium, selon le mode operatoire decrit a la Preparation 5, etape B. On dilue le milieu reactionnel a l'eau, basifie, extrait au DCM, seche la phase organique et evapore a sec. On reprend le residu dans le TBME, lave la phase organique a 1'eau, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 7,4 g de produit attendu. B/ Acide 4[3-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-ylmethyl)-indol- 1 -ylj-benzoique On isole 7 g de produit attendu apres traitement du compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale B1.
PREPARATION 23 Acide 4-(3-Piperidin-l-ylmethyl-pyrazol-l-yl)-benzoique N A/ 4-(3-Formyl-pyrazol-l-yl)-benzonitrile A une suspension de NaH (1,4 eq) dans 60 ml de DMF, on ajoute 5 g de pyrazole-3-carboxaldehyde dans 50 ml de DMF, agite 30 min a TA, additionne 1,2 eq de 4-fluorobenzonitrile, chauffe 3,5 h a 90 C et concentre sous vide. On reprend le residu dans 1'eau, filtre le precipite, le lave au MeOH et le seche. On isole 8,4 g de produit attendu. B/ 4-(3-Hydroxymethyl-pyrazol-l-yl)-benzonitrile On met en solution dans un melange MeOH (125 ml)/THF (50 ml) 4 g de compose de 1'etape precedente, ajoute 1 eq de NaBH4 et agite 5 h a TA. On verse le milieu reactionnel dans 1'eau, ajoute une solution aqueuse saturee de NaCl, evapore les solvants organiques sous vide, extrait la phase aqueuse au DCM, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 3,3 g de produit attendu.
C/ 4-(3-Bromomethyl-pyrazol-l-yl)-benzonitrile - 86 - A une solution du compose de l'etape precedente clans 38 ml de DCM refroidie vers 0 C, on ajoute goutte a goutte 0,98 eq de PBr3 en maintenant la temperature inferieure a 10 C. On agite 2 h a 0 C et 20 h a TA, additionne goutte a goutte 100 ml d'eau en maintenant la temperature inferieure a 10 C, separe la phase organique, la lave a 1'eau et avec une solution aqueuse saturee de NaCl, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 3, 25 g de produit attendu. D/ 4-(3-Piperidin-l-ylmethyl-pyrazol-l-yl)-benzonitrile On chauffe pendant 6 h a 90 C un melange de 2 g de compose de 1'etape precedente, 1,2 ml de piperidine et 2 ml de DIEA dans 16 ml de DMF. On evapore sous vide, reprend le residu dans deau, extrait au DCM, lave la phase organique a deau, la seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 0,71 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 95/5 (v/v). E/ Acide 4-(3-Piperidin-1-ylmethyl-pyrazol-1-yl)-benzoique On isole 1 g de produit attendu contenant des sels, apt-es traitement du compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale B1. On utilise ce produit tel quel.
PREPARATION 24 Acide 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-pyrazol-l-yl]-benzoique ^ J N HO" v ~/ OH Al 4- [3-(4-Hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-pyrazol- 1 -yl]-b enzoni trite
On chauffe a 90 C pendant 4 h une solution de 1,3 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 23, etape C, 0,75 g de 4-hydroxypiperidine et 1,3 ml de DIEA dans 10 ml de DMF. On evapore sous vide, reprend le residu dans 1' eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse saturee de NaCl, la seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 0,76 g de produit attendu.
B/ Acide 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-pyrazol-l-yl]-benzoique
On isole 0,5 g de produit attendu apres traitement du compose de l'etape precedente selon la Procedure generale B1.
PREPARATION 25
Acide 4-(5-Isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-yl)-benzoique 0 -87- A/ 1-Isopropyl-piperidin-4-one oxime On chauffe 7 h a 50 C une solution de 48,4 g de 4-isopropylpiperidone et d'hydroxylamine (1,2 eq) dans 450 ml d'ethanol en presence de NaHCO3 (1,2 eq). On evapore sous vide, reprend le residu dans 1'eau, extrait au DCM, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On reprend le residu dans 1'eau, filtre le precipite, le lave au TBME et le seche. On isole 21,4 g de produit attendu. B/ 5-Isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine On fait buller de 1'acetylene pendant 8 h dans un melange de 10 g de compose de 1'etape precedente et de KOH (3,1 eq) dans 80 ml de DMSO, a 85 C. On dilue le milieu reactionnel a 1'eau, extrait au DCM, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On reprend le residu dans le diisopropylether, filtre le precipite et le seche. On isole 6 g de produit attendu. C/ 4-(5-Isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-yl)benzonitrile A une suspension de NaH (1,4 eq) dans le DMF, on ajoute 3 g de compose de 1'etape precedente, agite 30 min a TA, additionne 1,2 eq de 4-fluorobenzonitrile dans le DMF et chauffe 8 h a 40 C. On filtre les insolubles, extrait an DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de KOH puis par une solution aqueuse d'HC1, seche sur Na2SO4, filtre et evapore. On isole 3,4 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 97/3 (v/v). D/ Acide 4-(5-Isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-clpyridin-1-yl)-benzoique On isole le produit attendu apres traitement, selon la Procedure generale B1, de 6 g de compose obtenu tel que decrit a 1'etape precedente.
PREPARATION 26 Acide 4-[4-(4-Hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-oxazol-2-yl]-benzoique HO- OH Al 4-(4-Chloromethyl-oxazol-2-yl)-benzoate de methyle - 88 - On chauffe a 170 C pendant 1 h un melange de 3 g de terephthalamate de methyle et 2,3 g de 1,3-dichloroacetone. On refroidit le milieu reactionnel, ajoute sous agitation 8,4 ml d'acide sulfurique et de la glace, filtre le precipite forme, le rince a 1'eau et le dissout dans le DCM. On lave la phase organique a 1'eau, puis par une solution saturee de NaHCO3, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 3,1 g de produit attendu. B/ 4-[4-(4-Hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-oxazol-2-yl]-benzoate de methyle On chauffe a 90 C pendant 5 h un melange du compose de 1'etape precedente, 1,9 g de 4-hydroxypiperidine et 3,2 ml de DIEA dans 25 ml de DMF. On evapore sous vide, reprend le residu dans une solution aqueuse de NaCl, filtre le precipite forme, le lave a 1'eau et le seche. On isole 2,1 g de produit attendu. C/ Acide 4-[4-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-oxazol-2-y1]-benzoique On isole 1,9 g de produit attendu apres traitement, scion la Procedure generate B1, du compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 27 Acide 4-[5-(4-Hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-furan-2-yl]-benzoique OH HO A/ 4-Furan-2-yl-benzonitrile Sur une solution de 5 g de furane dans 10 ml de THF anhydre on ajoute sous azote, a -78 C, 29,4 ml d'une solution de butyl lithium 2,5 M dans 1'hexane, ensuite laisse monter la temperature a 40 C et agite 2 h a 40 C. On transfere ce melange, sous azote, sur une suspension de ZnC12 anhydre dans 100 ml de THF en maintenant la temperature a 5 C, laisse revenir a TA et agite 2,5 h. On transfere cette derniere solution, sous azote, sur un melange de 10,7 g de 4-bromobenzonitrile et de 6,7 g de palladium tetrakis(triphenylphosphine) dans 20 ml de THF anhydre et agite 18 h a TA. On evapore sous vide, reprend le residu dans une solution aqueuse 1 N d'HCI, extrait au DCM, evapore la phase organique, reprend le residu dans le TBME, filtre le precipite forme, recupere et evapore le filtrat. On isole 7 g de produit attendu apres chromatographie sur silice de ce residu, en eluant par le melange acetate d'ethyle/ether de parole 5/95 (v/v).
B/ 4-[5-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-furan-2-yl]-benzonitrile - 89 -On agite 20 h a TA et 8 h a 50 C un melange de 4 g de compose de 1'etape precedente, 3,7 g de 4-hydroxypiperidine, 2 ml d'une solution aqueuse a 37 % de formaldehyde et 11 ml d'acide acetique. On dilue le milieu reactionnel a 1'eau, acidifie a pH 1 par une solution aqueuse concentree d'HCI, lave la phase aqueuse au DCM, la basifie par une solution aqueuse d'ammoniaque, extrait au DCM, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 2,1 g de produit attendu. C/ Acide 4-[5-(4-Hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-furan-2-yl]-benzoique On isole 1,2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate apres traitement, selon la Procedure generate B1, du compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 28 Acide 4-[3-(3-Hydroxymethyl-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique HO OH Al4-[3-(3-Hydroxymethyl-piperidin-1-y1methyl)-indol-1-yl]-benzonitrile On met en reaction 7 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 5, etape A avec 3 eq de 3-piperidinemethanol en presence de 3 eq d'acetoxyborohydrure de sodium, selon le mode operatoire decrit a la Preparation 5, etape B. On filtre le milieu reactionnel et evapore le filtrat sous vide. On isole 7 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v). B/ Acide 4-[3-(3-Hydroxymethyl-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoique On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate apres traitement, selon la Procedure generate B1, du compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 29 Acide 4-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique H3C O OH Al 2-(1H-Indole-3-carbonyl)-pyrrolidine-l-carboxylate de benzyle - 90 - A une solution de 10 g de pyrrolidine-1,2-dicarboxylate de 1-benzyle dans 200 ml de THF maintenue a 5 C, on ajoute goutte a goutte une solution de 6,9 ml de chlorure d'oxalyle dans 20 ml de THF, agite 48 h a TA et evapore sous vide. On solubilise 1'huile ainsi obtenue dans 41 ml de benzene et additionne cette solution sous azote, en maintenant la temperature a 0 C, sur une solution de 8,75 g d'indole et 82 mmol de bromure d'ethyl magnesium dans un melange benzene (112 ml)/diethyl ether (60 ml), preparee extemporanement sous azote a 0 C. On agite 1 h 0 C et 15 h a TA, ajoute 100 ml d'une solution saturee de NaHCO3 et 150 ml d'ac&tate d'ethyle, agite 1 h a TA, extrait la phase aqueuse a 1'acetate d'ethyle, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 9 g de produit attendu apres purification sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 99/1 (v/v). B/ 3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indole A une suspension de 2,6 g de LAH dans 70 ml de THF, on additionne 8 g de compose de 1'etape precedente dans 140 ml de THF et chauffe 3 h a reflux. On ajoute une solution aqueuse saturee de Na2SO4, evapore sous vide le THF, extrait au DCM, lave la phase organique a 1'eau, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 4,3 g de produit attendu apres precipitation du residu ainsi obtenu au diethyl ether. C/ 4-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzonitrile On met en reaction 4 g de compose de l'etape precedente et 2,37 g de 4-fluorobenzonitrile en presence de 1,12 g de NaH, selon le mode operatoire decrit a la Preparation 2, &tape C. On isole 4,5 g de produit attendu. D/ Acide 4-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique On isole 3,2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate apres traitement, selon la Procedure generale B1, de 3 g de compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 30 Acide 6-[3-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-l-yl]-nicotinique HO OH A/ 6-(3-Formyl-indol-1-yl)-nicotinate d'ethyle A une suspension de 3 g de NaH dans 70 ml de DMF, on ajoute 10,1 g d'indole 3-30 carboxaldehyde dans 70 ml de DMF, chauffe 1 h a 60 C, ajoute 11 g de 6-chloronicotinate - 91 -d'ethyle dans 120 ml de DMF et chauffe 5,5 h a 100 C. On evapore sous vide, lave le solide obtenu au pentane, au diisopropylether, au DMF et a l'eau et le seche. On isole 18 g de produit attendu qui est utilise tel quel. B/ 6-[3-(4-Hydroxy-piperidin-1-y1methyl)-indol-1-yl]-nicotinate d'ethyle On chauffe a reflux pendant 1 h, 5 g de compose de 1'etape precedente et 10,2 g de 4-hydroxypiperidine dans un melange de chloroforme (140m1)/ ACN (120 ml)/ MeOH (20 ml). On ajoute par petites portions 27 g de triacetoxyborohydrure de sodium, chauffe 15 h a reflux, filtre les insolubles et evapore le filtrat sous vide. On isole ainsi le produit attendu contenant des sets. Ce produit est utilise tel quel a 1'etape suivante.
C/ Acide 6-[3-(4-Hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-nicotinique On traite 2,5 g de compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate A. En fin de reaction, on acidifie le milieu reactionnel par une solution aqueuse 3 N d'HCI, evapore sous vide, reprend le residu dans le diethyl ether, isole le precipite, le lave a 1'eau, au pentane et le seche. On obtient 2,16 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 31 Acide 3-Methyl-4-(3-piperidin-l-ylmethyl-pyrrol-l-yl)-benzoique OH A/ 4-(3-Formyl-pyrrol-l-yl)-3-methyl-benzoate d'ethyle On chauffe a 90 C pendant 2 h un melange de 3,3 g de 4-amino-3-methylbenzoate de methyle et de 2,5-dimethoxy-3-tetrahydrofurancarboxaldehyde (1,25 eq) dans 20 ml d'acide acetique. On concentre sous vide, reprend le residu dans une solution aqueuse a 10% de NaOH, extrait a 1'acetate d'ethyle, lave la phase organique par une solution aqueuse a 10% de NaOH, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 2,5 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange cyclohexane/acetate d'ethyle 70/30 (v/v). B/ Acide 4-(3-Formyl-pyrrol-l-yl)-3-methyl-benzoique On isole 1,9 g de produit attendu apt-es traitement, selon la Procedure generate A, du compose de 1'etape precedente.
C/ Acide 3-Methyl-4-(3-piperidin-l-ylmethyl-pyrrol-l-yl)-benzoique - 92 -On met en reaction le compose de l'etape precedente avec 1 eq de piperidine et 2,75 eq de cyanoborohydrure de sodium selon le mode operatoire decrit a la Preparation 20, etape D. On evapore sous vide, reprend le residu dans 1'eau, acidifie au SO2, lave a 1'acetate d'ethyle, evapore la phase aqueuse a sec, reprend ce dernier residua 1'acetone, filtre le precipite forme et le seche. On isole 1,5 g de produit attendu.
PREPARATION 32 Acide 4-[3-(4-Oxo-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique On chauffe 3 h a reflux 1,25 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 22, en presence de 2,55 ml de H2SO4 concentre, dans un melange eau (10 ml) / THF (25 ml), ensuite on evapore sous vide. On isole 0,86 g de produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
PREPARATION 33 1- [4-(4-Amino-phenoxy)-phenyl] -3-isopropyl-uree 3 Al [4-(4-Amino-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle On met en reaction 8 g de 4,4'-oxydianiline avec 1 eq de (BOC)20 et 4,15 g de Na2CO3 dans 100 ml de THF, pendant 48 h a TA. On evapore sous vide, reprend le residu dans 1'eau, extrait a 1'acetate d'ethyle, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 6,4 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/acetate d'ethyle 90/10 (v/v). B/ {4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-carbamate de tertbutyle On met en reaction, selon la Procedure generale I, 2,5 g de compose de 1'etape precedente avec l'isocyanate d'isopropyle. On isole 2,3 g de produit attendu. C/ 1-[4-(4-Amino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree On chauffe a reflux pendant 2,5 h le compose de l'etape precedente dans un melange HC1 concentre (2,5 ml)/ethanol (20 ml). On evapore sous vide, reprend le residu - 93 - dans le diethyl ether, isole le precipite forme, le lave a 1'ethanol, au diethyl ether et au pentane et le seche. On isole 1,7 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 34 6-(4-Amino-phenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one H2N H3C A/ 4-Hydroxy-3-phenyl-but-3-en-2-one On ajoute lentement, a 0 C, un melange de 70 g de phenylacetone et 50 g de formiate d'ethyle, sur une solution de sodium (1,3 eq) dans 250 ml d'ethanol et agite 18 h a TA. On ajoute un melange eau/glace, acidifie le milieu reactionnel a pH 3 par une solution aqueuse 3 N d'HC1, extrait au TBME, lave la phase organique a 1'eau, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 47 g de produit attendu apres distillation du residu sous 20 mm Hg a 120 C. B/ 2-Hydroxy-6-methyl-5-phenyl-nicotinamide A un melange de compose de 1'etape precedente et de 24,4 g de cyanoacetamide dans 650 ml de MeOH, on ajoute goutte a goutte 35,3 ml de piperidine et, environ 1 h apres, 35,3 ml d'acide acetique et agite 48 h a TA. On filtre les cristaux formes et on recristallise dans 1 1 de MeOH. On isole 21,5 g de produit attendu. C/ 2-Chloro-6-methyl-5-phenyl-nicotinonitrile On chauffe a 140 C pendant 4 h le compose de 1'etape precedente dans 51 ml de dichlorure d'acide phenylphosphinique. On refroidit le milieu reactionnel, le verse sur de la glace, isole les cristaux formes, les lave a 1'eau et les seche. On isole 30,6 g de produit attendu. D/ Acide 2-Amino-6-methyl-5-phenyl-nicotinique On chauffe le compose de 1'etape precedente dans tin melange solution aqueuse concentree d'ammoniaque (330 ml)/ethanol (132 ml) a 185 C pendant 30 h. On evapore sous vide, ajoute de 1'eau, acidifie la phase aqueuse a pH 5 par 1'acide acetique, filtre le precipite forme, le lave a 1'eau et le seche. On isole 15,2 g de produit attendu. E/ 5-Methyl-6-phenyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one - 94 - On chauffe a reflux pendant 16 h un melange de 12 g de compose de 1'etape precedente, 15,9 ml de diphenylphosphorylazide et 14 ml de TEA dans 242 ml de dioxane. On isole 5,7 g de produit attendu apres filtration et sechage du prec:ipite forme. F/ 5-Methyl-6-(4-nitro-phenyl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one On ajoute lentement, a -2 C, le de compose de l'etape precedente sur un melange d'acide nitrique (55 ml)/eau (1,6 ml) et agite 2 h a TA. On verse le milieu reactionnel sur un melange eau/glace, filtre le precipite forme, le lave a 1'eau et au diethyl ether et le seche. On obtient 6,2 g de produit attendu. G/ 6-(4-Amino-phenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one On isole le produit attendu apres traitement du compose de l'etape precedente selon la Procedure generale E, en utilisant comme solvant le DMF.
PREPARATION 35 1- [4-(4-Ethylamino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree On met en reaction 1 g de chlorhydrate de 1-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree (Preparation 33), en presence de 1 eq de TEA, avec 1 eq d'acetaldehyde et 1,4 eq d'acetoxyborohydrure de sodium dans 15 ml de DCM, pendant 24 h a TA. On lave 20 le milieu reactionnel par une solution aqueuse diluee de NaHCO3, a 1'eau, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 0,5 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange cyclohexane/acetate d'ethyle/DIEA 80/20/1 (v/v/v). PREPARATION 36 25 1-[4-(4-Amino-2,6-dimethyl-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree CH3 3 CH3 A/ (4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenyl)-carbamate de tertbutyle On agite sous atmosphere d'hydrogene, pendant 2 h a TA, un melange de 2,6-dimethyl-4-nitrophenol (6 g), de palladium a 10% sur charbon (1,8 g) et de (BOC)2O (1,1 - 95 -
eq) dans le THF (260 ml). On filtre le milieu reactionnel, concentre le filtrat sous vide, reprend le residu au pentane, filtre et seche le precipite. On obtient 5,64 g de produit attendu sous forme de poudre blanche. B/ [3,5-Dimethyl-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procedure generale J, on obtient 3 g de produit attendu sous forme de cristaux jaunes, par condensation du compose de 1'etape precedente sur le 4-fluoronitrobenzene (1,93 ml). C/ [4-(4-Amino-phenoxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procedure generale E, on obtient 3,6 g de produit attendu sous forme de solide orange, a partir de 4,3 g de compose obtenu tel que decrit a 1'etape precedente. D/ {4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-carbamate de tertbutyle On met en reaction, selon la Procedure generale I, 0,8 g de compose de 1'etape precedente avec l'isocyanate d'isopropyle. On isole 0,96 g de produit attendu. E/ 1-[4-(4-Amino-2,6-dimethyl-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree Selon la Procedure generale C, on isole 0,66 g de produit attendu sous forme de sel TFA, a partir de 0,94 g de compose obtenu tel que decrit a 1'etape precedente.
PREPARATION 37 1- [4-(4-Amino-2-fluoro-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree F 0 NN N HRH CH3 H, A/ (3-Fluoro-4-hydroxy-phenyl)-carbamate de tertbutyle On agite sous atmosphere d'hydrogene, pendant 2,5 h a TA, tin melange de 2-fluoro-4-nitrophenol (5 g), de palladium a 10% sur charbon (0,5 g) et de (BOC)2O (1,1 eq) dans le THF (230 ml). On filtre le milieu reactionnel et concentre le filtrat sous vide. On isole 5,5 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange cyclohexane/acetate d'ethyle 85/15 (v/v). B/ [3-Fluoro-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle On met en reaction, selon la Procedure generale J, 2,5 g de compose de 1'etape precedente avec le 4-fluoronitrobenzene (1,5 ml). On isole 0,67 g de produit attendu apres -96-
chromatographie sur silice en eluant par le melange cyclohexane/diisopropylether 70/30 (v/v). C/ [4-(4-Amino-phenoxy)-3-fluoro-phenyl]-carbamate de tertbutyle On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale E, en presence de palladium a 10% sur charbon. On isole 0,56 g de produit attendu. D/ {3-Fluoro-4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-carbamate de tertbutyle On met en reaction, selon la Procedure generale I, 0,25 g de compose de 1'etape precedente avec l'isocyanate d'isopropyle. On isole 0,27 g de produit attendu. E/ 1-[4-(4-Amino-2-fluoro-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree On isole 0,24 g de produit attendu sous forme de sel TFA par traitement du compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale C.
PREPARATION 38 2- [4-(4-Amino-ph enoxy)-phenyl]-N-isopropyl-acetamide CH3 H ~CH3 A/ Acide [4-(4-Nitro-phenoxy)-phenyl]-acetique On chauffe a 155 C pendant 3 h et ensuite agite a TA pendant 48 h un melange de 8 g d'acide 4-hydroxyphenylacetique, 8,2 g de 4-fluoronitrobenzene et 19,7 g de K2CO3 dans 115 ml de dimethylacetamide. On verse le milieu reactionnel dans un melange eau/glace, lave au diethyl ether, acidifie la phase aqueuse a 1'HCl concentre et collecte le precipite ainsi forme. On isole 9 g de produit attendu apres recristallisation de ce precipite dans le diisopropyl ether. B/ N,N-Dimethyl-2-[4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-acetamide On chauffe a reflux dans 50 ml de toluene, en presence de 1,2 eq de SOC12 pendant 2 h, 5 g de compose de 1'etape precedente. On concentre sous vide le milieu reactionnel, reprend dans le toluene, evapore sous vide et renouvelle cette operation plusieurs fois. On additionne goutte a goutte le residu ainsi obtenu en solution dans 60 ml de DCM, sur une solution d'isopropylamine (5 eq) dans 50 ml de DCM et agite 18 h a TA. On lave la phase organique a 1'eau, puis avec une solution aqueuse 1 N d'HC1, par une solution aqueuse de NaHCO3, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 1,4 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 98/2 (v/v). -97- C/ 2-[4-(4-Amino-phenoxy)-phenyl]-N-isopropyl-acetamide
Selon la Procedure generale E, on obtient 0,90 g de produit attendu a partir du compose de l'etape precedente.
PREPARATION 39
1- [4-(4-Amino-3-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree
CH3
N CH3 H H, Al (4-Hydroxy-2-methyl-phenyl)- carbamate de tertbutyle
On obtient le produit attendu a partir du 3-methyl-4-nitrophenol et du (BOC)20, 10 selon le mode operatoire decrit a la Preparation 36, etape A. B/ [2-Methyl-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle
On met en reaction, selon la Procedure generate J, 5 g de compose de 1'etape precedente avec le 4-fluoronitrobenzene (3,15 g). On isole 1,3 g de produit attendu. C/ [4-(4-Amino-phenoxy)-2-methyl-phenyl]-carbamate de tertbutyle
15 Selon la Procedure generale E, on obtient 0,18 g de produit attendu a partir du compose de 1'etape precedente.
D/ {4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-2-methyl-phenyl}-carbamate de tertbutyle Selon la Procedure generate I, on met en reaction le compose de 1'etape precedente avec 1'isocyanate d'isopropyle. On isole 0,20 g de produit attendu. 20 E/ 1-[4-(4-Amino-3-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree
On isole le produit attendu sous forme de base libre, par traitement du compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate C. PREPARATION 40
25 2-(4-Amino-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle H2N H3 A/ 2-Chloro-5-nitro-benzoate de methyle - 98 -
On chauffe a reflux pendant 2 h un melange d'acide 2-chloro-5-nitrobenzoique (35 g), de DMF (1 ml) et de SOC12 (430 ml), on concentre sous vide et additionne sur le residu du MeOH en maintenant la temperature a 0 C. On agite 18 h a TA, evapore sous vide, reprend le residu dans le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaOH puis par une solution aqueuse de NaCl, la seche sur MgSO4, filtre et evapore a sec. On obtient 37 g de produit attendu qui est utilise tel quel. B/ 2-(4-tert-Butoxycarbonylamino-phenoxy)-5-nitro-benzoate de methyle Selon la Procedure generale J, on isole 38 g de produit attendu sous forme de poudre orange, par reaction du compose de 1'etape precedente avec le 4-N-BOC- aminophenol. C/ 5-Amino-2-(4-tert-butoxycarbonylamino-phenoxy)-benzoate de methyle On traite selon la Procedure generale E, 7 g de compose obtenu a 1'etape precedente. On isole 3,9 g de produit attendu apres chromatogaphie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 95/5 (v/v).
D/ 2-(4-tent-Butoxycarbonylamino-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle Selon la Procedure generale I, on isole 2,7 g de produit attendu par reaction de 2,5 g de compose de 1'etape precedente avec l'isocyanate d'isopropyle. E/ 2-(4-Amino-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle Selon la Procedure generale C, on isole 2,1 g de produit attendu sous forme de base libre, a partir du compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 41 1-[4-(4-Amino-2,5-dimethyl-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree H2N H3 Al (4-Hydroxy-2,5-dimethyl-phenyl)-carbamate de tertbutyle Selon la Procedure generale F, on obtient 5,9 g de produit attendu a partir de 5 g de 4-amino-2, 5 -dimethylphenol. B/ [2,5-Dimethyl-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle25 - 99-On chauffe a reflux pendant 1 h une solution de 5,2 g de compose de 1'etape precedente dans le THE (50 ml) en presence de NaOH en pastilles (1,1 eq), ajoute ensuite le 4-fluoronitrobenzene (1,2 eq) et chauffe a reflux pendant 4 h. On evapore le solvant sous vide, reprend le residu dans 1'eau, extrait a 1'acetate d'ethyle, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaCl, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 3, 4 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le DCM. C/ [4-(4-Amino-phenoxy)-2,5-dimethyl-phenyl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procedure generale E, on isole 0,75 g de produit attendu a partir de 1,8 g de compose obtenu a 1'etape precedente.
D/ {4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-2,5-dimethyl-phenyl}-carbamate de tertbutyle Selon la Procedure generale I, on obtient 0,6 g de produit attendu par reaction du compose de 1'etape precedente avec 1'isocyanate d'isopropyle. E/ 1-[4-(4-Amino-2,5-dimethyl-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree On chauffe le compose de 1'etape precedente dans un melange HC1 concentre (2 ml) /ethanol (40 ml) a 70 C pendant 2 h. On evapore sous vide, reprend le residu dans une solution aqueuse de NaOH, extrait a 1'acetate d'ethyle, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore sous vide. On obtient 0,4 g de produit attendu.
PREPARATION 42 1-[4-(4-Amino-phenoxy)-2,5-dimethyl-phenyl]-3-isopropyl-uree CH, H2N 3 CH, A/ 2,5-Dimethyl-4-(4-nitro-phenoxy)-phenylamine On isole 1,2 g de produit attendu par traitement, selon le protocole decrit a la 25 Preparation 41, etape E, de 1,8 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 41, etape B. B/ 1-[2,5-Dimethyl-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree On isole 0,6 g de produit attendu par reaction de 0,7 g de compose de 1'etape precedente avec l'isocyanate d'isopropyle, selon la Procedure generale I. 30 C/ 1-[4-(4-Amino-phenoxy)-2,5-dimethyl-phenyl]-3-isopropyl-uree -100 - On isole 0,5 g de produit attendu par traitement du compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale E.
PREPARATION 43 1-[4-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree A/ (4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-carbamate de tertbutyle On isole 2,8 g de produit attendu apres hydrogenation, selon la Procedure generale E, du 4-nitroguaiacol (5 g), suivie par la protection avec un groupe BOC de 1'aniline ainsi 10 obtenue, selon la Procedure generale F. B/ [3-Methoxy-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procedure generale J, on isole 3 g de produit attendu par reaction de 1,5 g de compose de 1'etape precedente avec 1,5 g de 4-fluoronitrobenzene. C/ [4-(4-Amino-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-carbamate de tertbutyle 15 Selon la Procedure generale E, on isole 2,7 g de produit attendu a partir du compose de 1'etape precedente. D/ 1-[4-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree On isole 0,16 g de produit attendu sous forme de base Libre apres reaction, selon la Procedure generale I, de 0,33 g de compose de 1'etape precedente avec 1'isocyanate 20 d'isopropyle, suivie par la deprotection du groupe BOC, selon la Procedure generale C.
PREPARATION 44 1- [4-(4-Amino-phenoxy)-3-chloro-phenyl]-3-isopropyl-uree CH3 0 N /N\ CH3 0 CH3 H2N H2N CI\/~/N N\ /CH3 CH3 25 A/ (3-Chloro-4-hydroxy-phenyl)-carbamate de tertbutyle Selon la Procedure generale F, on isole 6,9 g de produit attendu a partir de 4,5 g de 4-amino-2-chlorophenol. B/ [3-Chloro-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]carbamate de tertbutyle Selon la Procedure generale J, on isole 3,5 g de produit attendu par reaction du 30 compose de 1'etape precedente avec le 4-fluoronitrobenzene (1,7 ml). -101- C/ {3-Chloro-4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-carbamate de tertbutyle On isole 0,50 g de produit attendu apres deprotection du groupe BOC du compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate C, suivie par reaction de 1 g de 1'aniline ainsi obtenue avec l'isocyanate d'isopropyle, selon la Procedure generate I.
D/ 1-[4-(4-Amino-phenoxy)-3-chloro-phenyl]-3-isopropyl-uree A une suspension de fer en poudre (320 mg) dans 3 ml d'eau chauff&e vers 60 C, on additionne 200 l d'HCl concentr& et ensuite une solution de 0,32 g de compose de 1'&tape precedente dans 1,5 ml de MeOH. On chauffe le milieu reactionnel a 80 C pendant 4,5 h, ajoute un melange d'HCl/MeOH, filtre le Fe et evapore le MeOH sous vide. On basifie la phase aqueuse ainsi obtenue, evapore sous vide, reprend le residu dans le THF, filtre, seche le filtrat sur MgSO4, filtre et evapore sous vide. On isole 0,30 g de produit attendu.
PREPARATION 45 N-14-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-isobutyramide On met en reaction 165 mg de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 43, &tape C, avec 2 eq de chlorure d'isobutyryle dans 6 ml de DCM en presence de 2 eq de pyridine, pendant 24 h a TA. On evapore le solvant et on traite le residu ainsi obtenu selon la Procedure generate C. On isole 86 mg de produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semipreparative.
PREPARATION 46 N- [4-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-propionamide On isole 57 mg de produit attendu sous forme de sel TFA apres reaction de 165 mg de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 43, &tape C, avec 2 eq de chlorure de propionyle, selon le protocole decrit a la Preparation 45. CH325 - 102 - PREPARATION 47 2-(4-Amino-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-N-methyl-benzamide H2N 3 H ONH CH3 A/ 2-Hydroxy-5-nitro-benzoate de methyle A une solution d'acide 2-hydroxy-5-nitrobenzoique (10 g) dans le MeOH (137 ml) refroidie vers -5 C, on additionnee goutte a goutte 27 ml d'H2SO4 concentre en maintenant la temperature vers 0 C. A la fin de 1'addition, on chauffe le milieu reactionnel 4 h a reflux, le refroidit ensuite vers 5 C, filtre le precipite forme, le rince a 1'eau et au pentane et le seche. On isole 8,1 g de produit attendu.
B/ 5-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-benzoate de methyle On met en reaction 50 g de compose obtenu tel que decrit a l'etape precedente avec 61 g de (BOC)2O dans 2 1 de THF, sous atmosphere d'hydrogene, en presence de 2,5 g de paladium a 10% sur charbon, 12 h a TA. On filtre le catalyseur, evapore le solvant sous vide, lave le residu ainsi obtenu au pentane et le seche. On isole 35 g de produit attendu.
C/ 5-tert-Butoxycarbonylamino-2-(4-nitro-phenoxy)-benzoate de methyle On met en reaction, selon la Procedure generale J, 34 g de compose de l'etape precedente et 17,5 ml de 4-fluoronitrobenzene. On isole 24 g de produit attendu. D/ 5-(3-Isopropyl-ureido)-2-(4-nitro-phenoxy)-benzoate de methyle On isole 1,2 g de produit attendu apres deprotection du groupe BOC, selon la 20 Procedure generale C, de 3 g de compose de 1'etape precedente, suivi par traitement, selon la Procedure generate I, avec l'isocyanate d'isopropyle. E/ Acide 5-(3-Isopropyl-ureido)-2-(4-nitro-phenoxy)-benzoique On isole 0,68 g de produit attendu apres saponification, selon la Procedure generale A, du compose de 1'etape precedente. 25 F/ 5-(3-Isopropyl-ureido)-N-methyl-2-(4-nitro-phenoxy)-benzamide On met en reaction le compose de 1'etape precedente avec 1,5 eq de chlorhydrate de methylamine, en presence de 3 eq de DIEA, 1,1 eq d'EDCI et 1,2 eq d'HOBT, 17 h a TA. On concentre le milieu reactionnel, reprend le residu dans une solution aqueuse 1 N d'HC1, extrait a 1'acetate d'ethyle, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH
- 103 - et par une solution aqueuse de NaCl, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 0,54 g de produit attendu. G/ 2-(4-Amino-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-N-methyl-benzamide On isole 0, 4 g de produit attendu par traitement, selon la Procedure generate E, du 5 compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 48 2-(4-Amino-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-N,N-dimethyl-benzamide CH, H2N 10 A/ 5-(3-Isopropyl-ureido)-N,N-dimethyl-2-(4-nitro-phenoxy)-benzamide On isole 0,58 g de produit attendu par reaction, selon le protocole decrit a la Preparation 47, etape F, de 0,68 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 47, etape E, avec 1,5 eq de chlorhydrate de dimethylamine. B/ 2-(4-Amino-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-N,N-dimethyl-benzamide 15 On isole 0,23 g de produit attendu par traitement, selon la Procedure generate E, du compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 49 1-[4-(4-Amino-2-cyano-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree A/ [4-(2-Cyano-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle On chauffe a reflux pendant 4 h un melange de 9 g de 4-N-BOC-aminophenol, 5,2 g de 2-chloro-5-nitrobenzonitrile et 29,7 g de K2CO3 Bans 860 ml de ACN. On filtre l'insoluble, evapore le filtrat sous vide, reprend le residu dans 1'acetate d'ethyle, le lave par 25 une solution aqueuse 1 N de NaOH, par une solution aqueuse saturee de NaCl, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 9,1 g de produit attendu apres filtration sur silice en eluant par le melange cyclohexane/DCM 60/40 (v/v). 20 H2N - 104 - B/ 2-(4-Amino-phenoxy)-5-nitro-benzonitrile On isole 4,3 g de produit attendu sous forme de sel TFA apres traitement, selon la Procedure generate C, de 4 g de compose de 1'etape precedente. C/ 1-[4-(2-Cyano-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree On met en reaction, selon la Procedure generate I, le compose de 1'etape precedente avec isocyanate d'isopropyle. On isole 3,2 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 90/10 (v/v). D/ 1-[4-(4-Amino-2-cyano-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree On porte a reflux un melange de 1 g de compose de l'etape precedente et 3 eq de Fe en poudre dans 9 ml d'ethanol aqueux a 50%, additionne un melange d'HC1 concentre (88 l)/ethanol (440 l) et chauffe a reflux pendant 2,5 h. On filtre sur celite, evapore le filtrat sous vide, reprend le residu dans acetate d'ethyle, lave la phase organique a 1'eau et par une solution aqueuse saturee de NaCl, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 0,4 g de produit attendu qui est utilise tel quel.
PREPARATION 50 1- [4-(4-Amino-2-methyl-ph enoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree ni H .N~ CH3 CH3 H2N CH3 A/ [4-(2-Methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle On met en reaction, selon la Procedure generate J, 4,7 g de 4-N-BOC-aminophenol et 5 g de 2-chloro-5-nitrotoluene. On isole 3,8 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange cyclohexane/acetate d'ethyle 95/5 (v/v), ensuite 85/15 (v/v). B/ 4-(2-Methyl-4-nitro-phenoxy)-phenylamine On isole 3,6 g de produit attendu sous forme de sel TFA apres traitement, selon la Procedure generate C, du compose de 1'etape precedente. C/ 1-[4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree On isole 2,4 g de produit attendu apres traitement, selon la Procedure generate I, du compose de 1'etape precedente avec l'isocyanate d'isopropyle, suivi par hydrogenation, 30 selon la Procedure generate E. -105- PREPARATION 51 N-[4-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-butyramide H3C CH3 H2N ~\/O ä-2 TI If CH3 On isole 67 mg de produit attendu sous forme de sel TFA apres reaction de 165 mg de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 43, etape C, avec 2 eq de chlorure d'isovaleryle, selon le protocole decrit a la Preparation 45. PREPARATION 52 1-[4-(4-Amino-2,6-dichloro-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree H2N 3 CI A/ [3,5-Dichloro-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle On met en reaction avec le (BOC)2O, selon la Procedure generate F, 8 g de 4-amino-2,6-dichlorophenol, suivi par reaction, selon la Procedure generate J, avec 2,97 ml de 4-fluoronitrobenzene. On isole 3,95 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange cyclohexane/DCM 50/50 (v/v). B/ {3,5-Dichloro-4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-carbamate de tertbutyle On isole 2,45 g de produit attendu apres traitement, selon la Procedure generate E, du compose de 1'etape precedente, suivi par reaction, selon la Procedure generale I, avec 1'isocyanate d'isopropyle. C/ 1-[4-(4-Amino-2,6-dichloro-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree On isole 1,1 g de produit attendu sous forme de sel TFA apres traitement, selon la Procedure generale C, du compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 53 1- [4-(4-Amino-3,5-dimethyl-phenoxy)-phenyl] -3-isopropyl-uree H3C H2N 3 CH, - 106 - A/ 4-Amino-3,5-dimethyl-phenol On chauffe jusqu'a solubilisation un melange de 17,3 g d'acide sulfanilique et 5,3 g de Na2CO3 dans 105 ml d'eau, refroidit a 15 C, additionne goutte a goutte une solution de 7,4 g de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau et verse le tout dans de 1'HCl concentre (21,2 ml)/glace (120 g). On additionne ce melange sur un melange de 12,2 g de 3,5-dimethylphenol et 22 g de NaOH dans de 1eau (120 ml)/glace (80 g), agite 1 h a TA, chauffe a 70 C et ensuite additionne lentement, sur une dui-6e de 4 h, 96 g de dithionite de sodium. On isole les cristaux formes, les lave a 1eau et les seche. On obtient 6,9 g de produit attendu.
B/ [2,6-Dimethyl-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle On traite le compose de 1'etape precedente par le (BOC)2O, selon la Procedure generate F, suivi par reaction, selon la Procedure generate J, avec le 4-fluoronitrobenzene. On isole 8,5 g de produit attendu. C/ [4-(4-Amino-phenoxy)-2,6-dimethyl-phenyl]-carbamate de tertbutyle On isole le produit attendu apres traitement, selon la Procedure generate E, du compose de 1'etape precedente. D/ 1-[4-(4-Amino-3,5-dimethyl-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree On met en reaction, selon la Procedure generate I, 164 mg de compose de 1'etape precedente avec l'isocyanate d'isopropyle, suivi par traitement au TFA, selon la Procedure 20 generate C. On isole 156 mg de produit attendu sous forme de base libre.
PREPARATION 54 1- [4-(4-Amino-phenoxy)-3-cyano-phenyl]-3-isopropyl-uree H2N 25 A/ [4-(2-Cyano-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de 9H-fluoren-9-ylmethyle A une suspension de 2,5 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 49, etape B, dans 25 ml de dioxane, on ajoute 17,6 ml d'une solution aqueuse a 10 % de Na2CO3, refroidit ce melange a 0 C et ajoute une solution de 1,75 g de chloroformate de 9-fluorenylmethyl dans 20 ml de dioxane. On agite 2,5 h a TA, verse le milieu reactionnel 30 dans 1eau, extrait a 1'acetate d'ethyle, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 - 107 - N d'HCI, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On obtient 2,9 g de produit attendu. B/ [4-(4-Amino-2-cyano-phenoxy)-phenyl]-carbamate de 9H-fluoren-9-ylmethyle Selon Markley, J. Med. Chem., 1986, 29 (3), p 427, on met en reaction 1 g de compose de 1'etape precedente, en suspension dans 15,7 ml de melange isopropanol/MeOH/HC1 concentre 1/1/05 (v/v/v), avec 1,45 g de chlorure d'etain, a reflux pendant 1 h. On isole le precipite forme par filtration, le lave it. 1'HC1 concentre et au diethyl ether et le seche. On isole 1,1 g de produit attendu qui est utilise tel quel. C/ {4-[2-Cyano-4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-carbamate de 9H-fluoren-9- ylmethyle On isole le produit attendu apres traitement, selon la Procedure generale I, du compose de 1'etape precedente avec l'isocyanate d'isopropyle. D/ 1-[4-(4-Amino-phenoxy)-3-cyano-phenyl]-3-isopropyl-uree On met en reaction 0,34 g de compose de 1'etape precedente avec 5 ml de piperidine, pendant 1,5 h a TA. On verse le milieu reactionnel dans 1'eau et isole par filtration le precipite forme. On obtient 170 mg de produit attendu apres chromatographie de ce precipite sur silice, en eluant par le melange DCM/MeOH 95/5 (v/v).
PREPARATION 55 1- [4-(4-Amino-3-methoxy-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree OCH3 \ /NyCH3 0 CH3
A/ [4-(3-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle On met en reaction, selon la Procedure generale J, 4,4 g de 4-N-BOC-aminophenol et 5 g de 5-chloro-2-nitroanisole. On isole 2,8 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange cyclohexane/acetate d'ethyle 95/5 (v/v) suivi par 85/15 (v/v). B/ 4-(3-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-phenylamine Selon la Procedure generale C, on obtient 3 g de produit attendu sous forme de sel TFA, a partir du compose de 1'etape precedente.
C/ 1-Isopropyl-3-[4-(3-methoxy-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-uree H2N - 108 -
On traite le compose de 1'etape precedente par l'isocyanate d'isopropyle, selon la Procedure generale I. On isole 1,9 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 98/2 (v/v). D/ 1-[4-(4-Amino-3-methoxy-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree Selon la Procedure generale E, on obtient 1,3 g de produit attendu a partir du compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 56 1-[4-(4-Amino-phenoxy)-3-hydroxymethyl-phenyl]-3-isopropyl-uree aN\ CH3 O CH, HO On chauffe vers 60 C une suspension de LAH (4 eq) dans 15 ml de THF, ajoute 500 mg de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 40 et chauffe 2,5 h a reflux. On refroidit a TA, ajoute 1 ml de solution saturee de Na2SO4, filtre, evapore le filtrat sous vide, lave le residu au pentane et le seche. On isole 430 mg de produit attendu. PREPARATION 57 2-(4-Amino-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-N,N-dimethylbenzenesulfonamide H3C,N,CH3 O=S=o A/ Chlorure de 2-chloro-5-nitro-benzenesulfonyle 20 On chauffe a 130 C pendant 12 h une solution de 15 g de 4-chloronitrobenzene dans 32 ml d'acide chlorosulfonique. On verse lentement le milieu reactionnel sur de la glace, filtre, rince les goudrons a 1'acetate d'ethyle, separe la phase organique, la lave par une solution aqueuse de NaCl, seche sur MgSO4, filtre et evapore.. On reprend le residu obtenu dans le pentane, filtre et seche le precipite ainsi forme. On isole 13,5 g de produit 25 attendu. B/ 2-Chloro-N,N-dimethyl-5-nitro- benzenesulfonamide 15 H2N - 109 - A une solution de chlorhydrate de dimethylamine (1 eq) et de TEA (2 eq) dans 10 ml de DCM refroidie vers 0 C, on additionne goutte a goutte 4 g de compose de 1'etape precedente en solution dans 15 ml de DCM, agite 2 h a 0 C et 18 h a TA. On lave le milieu reactionnel par une solution aqueuse 1 N d'HCI, puis par une solution aqueuse de NaHCO3, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 3,1 g de produit attendu. C/ [4-(2-Dimethylsulfamoyl-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle On isole 3,5 g de produit attendu apres reaction, selon la Procedure generate J, de 2,9 g de compose de l'etape precedente avec le 4-N-BOC-aminophenol. D/ {4-[2-Dimethylsulfamoyl-4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-carbamate de 10 tertbutyle On isole 1,2 g de produit attendu apres traitement, selon la Procedure generate E, du compose de 1'etape precedente, suivi par reaction, selon la Procedure generale I, avec 1' isocyanate d' isopropyl e. E/ 2-(4-Amino-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-N,N-dimethylbenzenesulfonamide 15 On obtient le produit attendu sous forme de base libre apres traitement, selon la Procedure generate C, du compose de 1'etape precedente. On isole 0,48 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate par traitement de la base avec une solution d'HCl dans l'isopropanol, suivi par evaporation et precipitation du residu dans un melange ethanol/diethyl ether 50/50 (v/v). 20 PREPARATION 58 2-(4-Amino-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-N-methyl-benzenesulfonamide HN'CH3 O=S=o Al 2-Chloro-N-methyl-5-nitro-benzenesulfonamide 25 On isole 2,6 g de produit attendu par traitement de 4,2 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 57, etape A, avec le chlorhydrate de methylamine (1 eq), selon le protocole decrit a la Preparation 57, etape B. B/ [4-(2-Methylsulfamoyl-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle -110- On met en reaction, selon la Procedure generale J, 2,1 g de 4-N-BOC-aminophenol et 2,1 g de compose de 1'etape precedente. On isole 2,1 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le DCM et ensuite par le melange DCM/MeOH 90/10 (v/v).
C/ {4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-2-methylsulfamoyl-phenoxy]-phenyl}-carbamate de tertbutyle On isole 0,89 g de produit attendu apres traitement, selon la Procedure generale E, de 2,6 g de compose obtenu tel que decrit a 1'etape precedente, suivi par reaction avec l'isocyanate d'isopropyle, selon la Procedure generale I.
D/ 2-(4-Amino-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-N-methyl-benzenesulfonamide On isole 0,49 g de produit attendu sous forme de base libre par traitement, selon la Procedure generale C, du compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 59 2-(4-Amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-benzoate de methyle H2N A/ 2-(4-tert-Butoxycarbonylamino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido] -benzoate de methyle On traite selon la Procedure generale H 1,6 g de compose obtenu tel que decrit A. la 20 Preparation 40, &tape C. On isole 1,5 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 90/10 (v/v). B/ 2-(4-Amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-benzoate de methyle On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale C. On isole 0,82 g de produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en 25 eluant par le melange DCM/MeOH 90/10 (v/v).
PREPARATION 60 2-(4-Amino-phenoxy)-5- [3-(1-ethyl-propyl)-ureido] -N-methyl-benzamide -111- A/ Acide 2-(4-tert-Butoxycarbonylamino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido] -benzoique Selon la Procedure generate A, on isole 4,1 g de produit attendu a partir de 4,3 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 59, etape A. B/ (4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido)-2-methylcarbamoyl-phenoxy}-phenyl)carbamate de tertbutyle On agite pendant 18 h a TA un melange du compose obtenu a 1'etape precedente, d'HOBT (1,2 eq), de DIEA (3 eq), de chlorhydrate de methylamine (1,5 eel) et d'EDCI (1,1 eq) dans 40 ml de DMF. On concentre le milieu reactionnel, reprend le residu dans une solution aqueuse 1 N d'HCI, filtre le precipite forme et le dissout dans 1'acetate d'ethyle. On lave la phase organique par une solution aqueuse d'ammoniaque, seche sur MgSO4, filtre et evapore sous vide. On isole 3,9 g de produit attendu. C/ 2-(4-Amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-N-methyl-benzamide Selon la Procedure generate C, on isole 2,9 g de produit attendu sous forme de base libre, a partir du compose de 1'etape precedente. PREPARATION 61 1-[4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree H HZN CH3 \/'cH 3 A/ 1-(1-Ethyl-propyl)-3-[4-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyl]uree Selon la Procedure generate H, on isole 5,6 g de produit attendu a partir de 6,5 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 50, etape B. B/ 1-[4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate E. On isole 5,4 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate apres traitement de la base libre par un melange HCl/isopropanol, suivi par evaporation du solvant et precipitation du residu obtenu dans le pentane. - 112 -PREPARATION 62 2-(4-Amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]benzoate d'isopropyle H H H,N 0~~~ CH 3 00 A/ 2-(4-tert-Butoxycarbonylamino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido] -benzoate 5 d'isopropyle On prepare une solution de 0,65 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 59, etape A dans 65 ml de MeOH et 1,6 ml d'eau et ajuste a pH 7-8 par addition d'une solution aqueuse a 20% de Cs2CO3 On concentre sous vide, reprend le residu dans 13 ml de DMF, additionne 1,1 eq de 2-iodopropane et agite 16 h a TA. On concentre sous vide, 10 reprend le residu dans 1'eau, extrait a 1'acetate d'ethyle, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 0,5 g de produit attendu. B/ 2-(4-Amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-benzoate d'isopropyle On isole 0,26 g de produit attendu sous forme de base libre par traitement, selon la Procedure generale C, du compose de 1'etape precedente. 15 PREPARATION 63 2-(4-Amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-benzoate d'ethyle H N CH3 \CH3 H H2N A/ 2-(4-tert-Butoxycarbonylamino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido] -benzoate 20 d'ethyle On prepare une solution de 1,4 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 59, etape A dans 15 ml de MeOH et 3,5 ml d'eau et ajuste a pH 7-8 par addition d'une solution aqueuse a 20% de Cs2CO3 On concentre sous vide, reprend le residu dans 28 ml de DMF, additionne 1,1 eq d'iodoethane et agite 16 h a TA. On concentre sous vide, 25 reprend le residu dans 1eau, extrait a 1'acetate d'ethyle, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 1,1 g de produit attendu. B/ 2-(4-Amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-benzoate d'ethyle -113- On isole 0,81 g de produit attendu sous forme de base libre par traitement, selon la Procedure generale C, du compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 64 1- [4-(4-Amino-ph enoxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree A/ 2-Methoxymethyl-4-nitro-phenol A une solution de Na (4 eq) dans 100 ml de MeOH on additionne goutte a goutte le 2-chloromethyl-4-nitrophenol (19 g) dans le MeOH (60 ml), agite 3 h a TA et evapore sous vide. On reprend le residu dans 1'eau, acidifie a pH 1, extrait la phase aqueuse au DCM, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore sous vide. On reprend le residu dans le diisopropyl ether, filtre et seche le precipite. On obtient 8,2 g de produit attendu sous forme de poudre jaune. B/ (4-Hydroxy-3-methoxymethyl-phenyl)-carbamate de tertbutyle On hydrogene, selon la Procedure generale E, 13,6 g de compose obtenu tel que decrit 1'etape precedente, suivi par protection avec un groupe BOC de 1'aniline ainsi obtenue, selon la Procedure generale F. On isole 7,6 g de produit attendu sous forme de cristaux jaunes, apres chromatographie sur silice en eluant par le melange cyclohexane/acetate d'ethyle 70/30 (v/v).
C/ [3-Methoxymethyl-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle On obtient 9,6 g de produit attendu par reaction du compose de l'etape precedente avec 3,8 g de 4-fluoronitrobenzene, selon la Procedure generale J. D/ 1-(1-Ethyl-propyl)-3-[3-methoxymethyl-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-uree On traite le compose de 1'etape precedente au TFA, selon la Procedure generale C.
On isole 6,7 g de produit de deprotection sous forme de base libre, lequel est mis en reaction avec 1'acide imidazole-l-carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide, selon la Procedure generale H. On isole 4,2 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange cyclohexane/acetate d'ethyle 70/30 (v/v). E/ 1-[4-(4-Amino-phenoxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree -114 - Selon la Procedure generale E, on isole 3,9 g de produit attendu a partir du compose de 1' etape precedente.
PREPARATION 65 2-(4-Amino-phenoxy)-N-ethyl-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-benzamide H, A/ (4-{2-Ethylcarbamoyl-4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy}-phenyl) -carbamate de tertbutyle On met en reaction 0,5 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 59, etape A, avec 1,5 eq de chlorhydrate d'ethylamine, en presence de 3 eq de DIEA, 1,1 eq d'EDCI et 1,2 eq d'HOBT, 18 h a TA. On concentre le milieu reactionnel, reprend le residu dans 1'eau, isole le precipite forme et le reprend dans une solution aqueuse 1 N d'HCI. On extrait cette phase aqueuse a 1'acetate d'ethyle, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaHCO3, la seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 0,5 g de produit attendu. B/ 2-(4-Amino-phenoxy)-N-ethyl-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-benzamide On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate C. On isole 0,33 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate apres traitement de la base libre par un melange HC1/diethyl ether/MeOH, suivi par evaporation du solvant et precipitation dans le diethyl ether.
PREPARATION 66 2-(4-Amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-N,N-dimethyl-benzamide H2N CH3 A/ (4-{2-Dimethylcarbamoyl-4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureiclo]-phenoxy}-phenyl) -carbamate de tertbutyle - 115 - On isole 0,5 g de produit attendu selon le mode operatoire decrit a la Preparation 65, etape A, par traitement de 0,5 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 59, etape A, avec 1,5 eq de chlorhydrate de dimethylamine. B/ 2-(4-Amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-N,N-dimethyl-benzamide On isole 0,37 g de produit attendu sous forme de base libre par traitement, selon la Procedure generate C, du compose de 1'etape precedente. PREPARATION 67 2-(4-Amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-N-(2-methoxy-ethyl) -benzamide H2N H H CH3 H A/ {4-[4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(2-methoxy-ethylcarbamoyl)-phenoxy] -phenyl}- carbamate de tertbutyle On isole 0,46 g de produit attendu selonle mode operatoire decrit a la Preparation 65, etape A, par traitement de 0,5 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 59, 15 etape A, avec 1,5 eq de 2-methoxyethylamine. B/ 2-(4-Amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-N-(2-methoxy-ethyl) -benzamide On isole 0,37 g de produit attendu sous forme de sel TFA par traitement, selon la Procedure generate C, du compose de 1'etape precedente. 20 PREPARATION 68 1-[4-(3-Amino-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree H2N 'CH3 A/ (3-Hydroxy-phenyl)-carbamate de tertbutyle 25 On isole 44,4 g de produit attendu par traitement de 25 g de 3-amino-phenol, selon la Procedure generate F. B/ [3-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle -116- On agite a TA pendant 1 h un melange de 1,9 g de compose de 1'etape precedente et 1 eq de KOH dans 13 ml d'ethanol, evapore le solvant sous vide, reprend le residu dans 50 ml de DMF et le verse sur une solution de 20,85 g de 2-bromo-5-nitro-anisole dans 50 ml de DMF. On chauffe le milieu reactionnel a reflux pendant 3 h, verse sur un melange eau/glace, filtre le precipite forme et le lave a 1'eau. On extrait le filtrat aqueux au TBME, reunit cette phase organique avec le precipite precedemment obtenu et evapore sous vide. On isole 2,3 g de produit attendu apres chromatographie de ce residu sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 97/3 (v/v). C/ (3-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy}-phenyl)-carbamate de tertbutyle On hydrogene le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate E, suivi par traitement avec 1' acide imidazole- l -carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide, selon la Procedure generale H. On isole 1,8 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange acetate d'ethyle/cyclohexane 30/70 (v/v), ensuite 50/50 (v/v).
D/ 1-[4-(3-Amino-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On isole 1,9 g de produit attendu sous forme de sel T'FA par traitement du compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate C.
PREPARATION 69 1-[4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-dimethylamino-uree Al 1-dimethylamino-3-[4-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-uree On coule une solution de 0,5 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 50, etape B dans 3 ml d'acetate d'ethyle, sur une suspension de 0,31 ml de chloroformate de trichloromethyle et d'une quantite catalytique de noir animal dans 8,5 ml d'acetate d'ethyle, agite 5 min a TA, filtre et evapore le filtrat sous vide. On solubilise le residu obtenu dans 1,5 ml de toluene, le coule sur une solution de dimethylhydrazine dans 0,5 ml de toluene a 0 C et agite 1 h a TA. On evapore le milieu reactionnel sous vide, reprend le residu dans le pentane, isole le precipite forme et le seche. On obtient 0,46 g de produit attendu. B/ 1-[4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-dimethylamino-uree - 117 - On hydrogene le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale E. On isole 0,24 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,2 (v/v/v).
PREPARATION 70 [4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-carbamate de 1-ethyl-propyle Al [4-(2-Methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de 1-ethyl-propyle On chauffe 4 h a reflux 2 g de 3-pentanol et 7,3 g de CDI dans 20 ml de THF, concentre le milieu reactionnel sous vide, reprend le residu dans 1'acetate d'ethyle, lave la phase organique a 1'eau, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On met en reaction 0,56 g de 1'imidazole-l-carboxylate de 1-ethyl-propyle ainsi obtenu avec 0,5 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 49, etape B, dans 3 ml de DMF, pendant 24 h a 100 C. On evapore sous vide et on isole 0,25 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange diisopropyl ether/pentane 80/20 (v/v). B/ [4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-carbamate de 1-ethyl-propyle On traite 1,75 g de compose obtenu tel que decrit a 1'etape precedente selon la Procedure generale E. On isole 1,8 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate, par traitement du compose obtenu sous forme de base libre avec un melange HC1/diethyl ether.
PREPARATION 71 (1-Ethyl-propyl)-carbamate de 4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyle A/ 1-(4-Methoxy-phenoxy)-2-methyl-4-nitro-benzene Selon la Procedure generale J, on met en reaction 16 g de 4-methoxyphenol et 10 g de 2-fluoro-5-nitrotoluene. On concentre le milieu reactionnel, reprend dans 1'eau, basifie la phase aqueuse, extrait au diethyl ether, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 16,7 g de produit attendu apres filtration sur silice en eluant par le DCM. B/ 4-(2-Methyl-4-nitro-phenoxy)-phenol - 118 - A une suspension refroidie vers -5 C de AiC13 (6,6 eq) dans 1'ethanethiol (114 ml), on ajoute goutte a goutte 10 g de compose de 1'etape precedente dans 46 ml d'ethanethiol et agite 3 h a 0 C. On verse lentement, a 0 C, le milieu reactionnel sur une solution aqueuse 3 N d'HCI, extrait au DCM, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore sous vide. On reprend le residu dans le pentane, collecte et seche le precipite obtenu. On isole 7,9 g de produit attendu sous forme de poudre jaune. C/ Carbonate de chloromethyle et 4-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyle Selon Patonay, Synth. Commun., 20(18), 1990, p 2865, a une solution refroidie vers -10 C de chloroformate de chloromethyle (1,05 eq) dans le DCM (24 ml), on ajoute un melange de 4 g de compose obtenu a 1'etape precedente et de TEA (1,05 eq) dans 8 ml de DCM et agite 2 h a une temperature inferieure a 5 C. On filtre le precipite forme, lave le filtrat par une solution aqueuse de NaHCO3 eta 1'eau, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore sous vide. On obtient 4,9 g de produit attendu sous forme de poudre blanche.
D/ (1-Ethyl-propyl)-carbamate de 4-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyle On met en reaction le compose de 1'etape precedente avec 2,6 eq de 1-ethylpropylamine dans 20 ml de THE pendant 48 h a TA et 5 h it reflux. On evapore le solvant sous vide, reprend le residu dans le DCM, lave par une solution aqueuse saturee de NaHCO3, a 1'eau et enfin par une solution aqueuse 1 N d'HCI, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 3,47 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/acetone 99/1 (v/v), suivie par precipitation dans le pentane. E/ (1-Ethyl-propyl)-carbamate de 4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyle Selon la Procedure generale E, a partir du compose de 1'etape precedente, on obtient 3,2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate, apres precipitation de la base libre par un melange HC1/diethyl ether.
PREPARATION 72 1-[4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree ,CH, NCH H H,N30 - 119 - A/ [3-Methoxy-4-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle On met en reaction 3,56 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 43, etape A avec 2,31 g de 2-fluoro-5-nitrotoluene, selon la Procedure generale J. On isole 3,36 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/cyclohexane 20/10 (v/v), ensuite 40/10 (v/v) et enfin DCM pur. B/ 3-Methoxy-4-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-phenylamine Selon la Procedure generale C, on isole 5 g de produit attendu sous forme de sel TFA, a partir de 4,73 g de compose obtenu tel que decrit a l'etape precedente. C/ 1-(1-Ethyl-propyl)-3-[3-methoxy-4-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-uree On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale H. On isole 5,6 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 99/1 (v/v). D/ 1-[4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On traite le compose de I'etape precedente selon la Procedure generale E. On dissout ensuite le produit obtenu dans le DCM, le precipite a I'HCl concentre, collecte le precipite, le dissout dans un minimum de MeOH et le precipite a nouveau par un melange DCM/diethyl ether. On isole 3,15 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 73 N',N'-Dimethyl-hydrazinecarboxylate de 4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyle CH, A/ N',N'-Dimethyl-hydrazinecarboxylate de 4-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyle Selon Prata, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2002 , p 513, on met en reaction 4,5 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 71, etape C avec la N,N- dimethylhydrazine (4,4 eq) en presence de bicarbonate de sodium (1,5 eq) dans 130 ml de DCM, a 40 C pendant 4 h. On concentre sous vide et isole 1,6 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/acetone 97,5/2,5 (v/v). B/ N',N'-Dimethyl-hydrazinecarboxylate de 4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyle On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale E. On isole 1,5 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate, apres precipitation de la base libre par un melange HCl/diethyl ether. - 120 - PREPARATION 74 2-[4-(4-Amino-2-methyl-ph enoxy)-phenyl]-N-(1-ethyl-propyl)-acetamide A/ [4-(2-Methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-acetate de methyle
On obtient 1,5 g de produit attendu apres reaction, selon la Procedure generate J, de 0,93 g de 1-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene et 1, 5 g de (4-hydroxy-phenyl)-acetate de methyle. B/ Acide [4-(2-Methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-acetique
On chauffe a reflux pendant 2,5 h une solution du compose de 1'etape precedente dans 1'HCl concentre (60 ml)/acetone (20 ml), evapore sous vide 1'acetone, extrait au DCM, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole le produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le DCM et ensuite par le melange DCM/MeOH/acide acetique 98/2/0,5 (v/v/v).
C/ N-(1-Ethyl-propyl)-2-[4-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-acetamide
On agite 10 min a TA un melange de 0,85 g de compose obtenu a 1'etape precedente, de TBTU (1,2 eq), d'HOBT (1,2 eq) et de DIEA (3,2 eq) dans 50 ml de DCM, ajoute de la 1-ethyl-propylamine (3 eq) et agite 18 h a TA. On concentre le milieu reactionnel a sec, reprend le residu au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaOH et par une solution aqueuse 1 N d'HCI, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 0,90 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange acetate d'ethyle/cyclohexane 70/30 (v/v). D/ 2-[4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-N-(1-ethyl-propyl)-acetamide
On isole 0,77 g de produit attendu apres traitement, selon la Procedure generate E, 25 du compose de I'etape precedente. PREPARATION 75 N-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-N'-Cyano-N"-(1-ethyl-propyl) -guanidine H H,N CH3NY CH3
CH3 N 30 - 121 - A/ N-Cyano-S-methyl-N'-[4-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyll-isothiouree
On chauffe a reflux pendant 28 h un melange de 2 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 50, &tape B et de dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonate (2,2 eq) dans 40 ml d'ethanol. On filtre le milieu reactionnel, rince le precipite a l'isopropanol et au pentane et le seche. On obtient 1,6 g de produit attendu.
B/ N-Cyano-N'-(l-ethyl-propyl)-N"-[4-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyl] -guanidine
On chauffe a 1'autoclave a 115 C pendant 10 h un melange de 1,2 g de compose de 1' &tape precedente et de 1-ethyl-propylamine (10 eq) dans 80 ml de methoxyethanol, ensuite on evapore sous vide. On isole 0,36 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/acetone 95/5 (v/v).
C/ N-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-N'-Cyano-N"-(l-ethyl-propyl) -guanidine On isole 0,20 g de produit attendu par traitement, selon la Procedure genet-ale E, du compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 76
1- [4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-diethylamino-uree H H H2N CH3 N,Nä.-\CH \CH3 3 Al L'1-diethylamino-3-[4-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-uree On agite a 0 C pendant 1 h et ensuite a TA 0,5 h un melange de 1,1 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 50, &tape B et de CDI (2 eq) dans 30 ml de THF. On ajoute une solution d'oxalate de diethylhydrazine (1 eq) et de TEA (2 eq) dans le THF et chauffe 12 h a reflux. On evapore sous vide, reprend le residu dans 1' eau, extrait a 1' acetate d'ethyle, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 0,24 g de produit attendu apres deux chromatographies successives sur silice en eluant pour la premiere par le melange DCM/MeOH 98/2 (v/v) et pour la deuxieme par le melange DCM/acetone 98/2 (v/v).
B/ 1-[4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-diethylamino-uree
On obtient 0,14 g de produit attendu apres traitement, selon la Procedure generale E, de 0,21 g de compose de 1'etape precedente. - 122 -PREPARATION 77 1- [4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-pyrrolidin-l-yl-uree A/ (4-Hydroxy-3-methyl-phenyl)-carbamate de tertbutyle On obtient 36 g de produit attendu par traitement, selon la Procedure generale E, de 25 g de 2-methyl-4-nitrophenol, suivi par reaction avec le (BOC)20, selon la Procedure generale F. B/ [3-Methyl-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle On met en reaction 28,3 g de compose de 1'etape precedente avec 10 g de 4-chloronitrobenzene, selon la Procedure generale J. On isole 13,2 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange cyclohexane/acetate d'ethyle 90/10 (v/v). C/ [4-(4-Amino-phenoxy)-3-methyl-phenyl]-carbamate de tertbutyle On obtient 3 g de produit attendu par traitement, selon la Procedure generale E, de 4 g de compose de 1'etape precedente. D/ {3-Methyl-4-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-carbamate de tertbutyle On additionne goutte a goutte, a -5 C, une solution de 0,5 g de compose de 1'etape precedente dans 5 ml de THF, sur une solution de CDI (6 eq) dans 5 ml de THF et agite 1 h a -5 C. On additionne ensuite un melange de chlorhydrate de 1-aminopyrrolidine/TEA (6 eq) dans 2 ml de THF et agite 18 h a TA et 2,5 h a reflux. On evapore sous vide, reprend le residu dans 1'eau, extrait au DCM, lave la phase organique a 1'eau, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On obtient 0,73 g de produit attendu qui est utilise tel quel. E/ 1-[4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-pyrrolidin-1-yl-uree On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale C. On isole 0,2 g de produit attendu sous forme de base, apres chromatographic sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 78 1- [4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-3-meth oxy-phenyl] -3-dimethyla ruin o-uree -123- H2N CH3- 0 y 0 H3C CH3 N CH3 A/ 1-dimethylamino-3-[3-methoxy-4-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-uree Sur une suspension de 22 g de CDI et 2,75 ml de TEA dans 70 ml de THF maintenue a -5 C et sous azote, on additionne goutte a goutte une solution de 7,5 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 72, etape B, dans 70 ml de THF et agite 30 min a -5 C. On additionne ensuite goutte a goutte une solution de 13,5 ml de dimethylhydrazine dans 20 ml de THF en maintenant la temperature vers 0 C et agite 15 h a TA et 1 h a 60 C. On evapore sous vide, reprend le residu dans le DCM, lave la phase organique a 1'eau, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On obtient 6,4 g de produit attendu.
B/ 1-[4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-3-dimethylamino-uree On traite le compose de l'etape precedente selon la Procedure generale E. On isole 3,85 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,3 (v/v/v).
PREPARATION 79 1-[4-(4-Amino-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree H3C'0 A/ 1-(1-Ethyl-propyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-uree On traite 15 g de 4-nitroguaiacol selon la Procedure generale E, suivie par reaction avec 1'acide imidazole-l-carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide selon la Procedure generale H. On isole 12,4 g de produit attendu apres deux chromatographies sur silice successives en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v) pour la premiere et par le melange cyclohexane/acetate d'ethyle 50/50 (v/v) pour la deuxieme. B/ 1-(1-Ethyl-propyl)-3-[3-methoxy-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-uree On met en reaction, selon la Procedure generale J, le compose de 1'etape precedente et 6,28 g de 4-chloronitrobenzene. On evapore le solvant sous vide, reprend le residu dans 1'eau, separe l'insoluble, extrait la phase aqueuse a 1'acetate d'ethyle, reunit la phase - 124 - organique avec l'insoluble et concentre a sec cette phase organique. On lave le residu et ensuite le recristallise dans le MeOH. On isole 9,2 g de produit attendu. C/ 1-[4-(4-Amino-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On obtient 7,5 g de produit attendu a partir du compose de 1'etape precedente, selon 5 la Procedure generale E.
PREPARATION 80 1-[4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3(tertbutyloxycarbonyl-methyl-amino)-uree A/ N-Methyl-hydrazinecarboxylate de tertbutyle On met en reaction 2 g de methylhydrazine avec 9,5 g de (BOC)20 dans 33 ml d'ethanol, pendant 18 h a TA, ensuite on evapore sous vide. On isole 6 g de produit attendu qui est utilise tel quel. 15 B/ 1-(tertbutyloxycarbonyl-methyl-amino)-3-[4-(2-methyl-4-nitro-phenoxy) -phenyl]- uree Sur une suspension de 2,7 g de CDI et 0,39 ml de TEA dans 10 ml de THF maintenue a -5 C et sous azote, on additionne goutte a goutte une solution de 1 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 50, etape B, dans 10 ml de THF et agite 1 h 20 a -5 C. On additionne ensuite goutte a goutte une solution de 3,70 g de compose de 1'etape precedente dans 4 ml de THF en maintenant la temperature vers 0 C et agite 24 h a TA et 3 h a 60 C. On evapore sous vide, reprend le residu dans le DCM, lave la phase organique a 1'eau, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 1,29 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 95/5 (v/v). 25 C/ 1-[4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3(tertbutyloxycarbonyl-methyl-amino)-uree On isole 1,1 g de produit attendu a partir du compose de 1'etape precedente, apres hydrogenation selon la Procedure generale E
30 PREPARATION 81 1- [4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-3-methoxymethyl-phenyl] -3 -(1-ethyl-propyl)-uree 10 - 125 - H2N A/ [3-Methoxymethyl-4-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle On met en reaction, selon la Procedure generate J, 17,1 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 64, etape B et 9 g de 2-chloro-5-nitrotoluene. On obtient 3,7 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eivant par le melange cyclohexane/acetate d'ethyle 80/20 (v/v). B/ 3-Methoxymethyl-4-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-phenylamine On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate C. On isole 2,3 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate apres traitement de la base libre par une solution d'HCl dans l'isopropanol, suivi par precipitation au diethyl ether. C/ 1-[4-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree On traite 4 g de compose obtenu tel que decrit a 1'etape precedente selon la Procedure generate H, suivi par hydrogenation catalytique, selon la Procedure generate E.
On isole 2,5 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate apres precipitation de la base libre par une solution aqueuse d'HCI.
PREPARATION 82 1-[4-(4-Amino-2-methoxymethyl-phenoxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree CH3 0 CH3 Al [4-(4-Amino-phenoxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procedure generate E, on obtient 12 g de produit attendu a partir de 14,8 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 64, etape C. B/ (4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy}-3-methoxymethyl-phenyl) -carbamate 25 de tertbutyle On traite 6 g de compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate H. On isole 6,74 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange cyclohexane/acetate d'ethyle 70/30 (v/v). H2N - 126 - C/ 1-[4-(4-Amino-2-methoxymethyl-phenoxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate C. On evapore le solvant sous vide, reprend le residu dans 1'eau basique, extrait le produit au DCM et evapore la phase organique. On isole 4,28 g de produit attendu sous forme de
chlorhydrate, par traitement du residu obtenu a 1'HCl dans l'isopropanol, suivi par evaporation a sec et lavage du solide au pentane et au TBME. PREPARATION 83 1- [4-(4-Amino-phenoxy)-3-methoxy-phenyl] -3-dimethylamino-uree H H N,N,CH, CH3 H,C Al 3-Methoxy-4-(4-nitro-phenoxy)-phenylamine On isole 16 g de produit attendu sous forme de sel TFA par traitement, selon la Procedure generate C, de 17 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 43, etape B.
B/ 1-dimethylamino-3-[3-methoxy-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-uree Sur une suspension de 13 g de CDI et 1,7 ml de TEA Bans 40 ml de THF maintenue a -5 C et sous azote, on additionne goutte a goutte une solution de 12 g de compose de 1'etape precedente dans 40 ml de THF et agite 1 h a -5 C. On additionne ensuite goutte a goutte une solution de 8,25 ml de N,N-dimethylhydrazine dans 15 ml de THF en maintenant la temperature vers 0 C et agite 18 h a TA et 2 h a 60 C. On evapore sous vide, reprend le residu au DCM, lave la phase organique a 1'eau, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 1,2 g de produit attendu apres chromatographic sur silice en eluant par le melange cyclohexane/acetate d'ethyle 40/60 (v/v). C/ 1-[4-(4-Amino-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-3-dimethylamino-uree On traite 0,5 g de compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate E. On isole 0,14 g de produit attendu apt-6s chromatographie sur silice, en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5.
PREPARATION 84 1-[4-(4-Amino-2-methoxymethyl-phenoxy)-phenyl]-3-dimethylamino-uree H2 -127-CH3 H2N A/ {4-[4-(3-dimethylamino-ureido)-phenoxy]-3-methoxymethyl-phenyl}-carbamate de tertbutyle On additionne 5,7 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 82, etape A, en solution dans le THF (60 ml), sur une solution de CDI (6 eq) dans le THF (60 ml), ajoute 2 eq de TEA, agite 1 h a TA, additionne 6 eq de N,N-dimethylhydrazine et agite 24 h supplementaires a TA. On concentre le milieu reactionnel sous vide, reprend dans le DCM, lave la phase organique a 1'eau, seche sur MgSO4, filtre et evapore a sec. On isole 3,23 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange cyclohexane/acetate d'ethyle 35/65 (v/v). B/ 1-[4-(4-Amino-2-methoxymethyl-phenoxy)-phenyl]-3-dimethylamino-uree Selon la Procedure generate C, on obtient 3,7 g de produit attendu sous forme de sel TFA a partir du compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 85 1- [4-(4-Amino-ph enoxy)-3-fluoro-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree C~~\ ,,CH3 H2N F~~H/ N CH3 A/ 2-Fluoro-4-N-BOC-aminophenol On agite 4 g de 2-fluoro-4-nitrophenol sous atmosphere d'hydrogene, en presence de palladium a 10% sur charbon (1,2 g) et de (BOC)20 (1,05 eq), dans 120 ml de THF pendant 11 h, filtre le catalyseur et concentre le filtrat a sec. On isole 5,89 g de produit attendu sous forme de poudre blanche apres precipitation du residu par le pentane. B/ [3-Fluoro-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle On condense, selon la Procedure generate J, 12,1 g de compose obtenu tel que decrit a 1'etape precedente sur 10,8 g de 4-chloronitrobenzene. On isole 7,4 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange cyclohexane/acetate d'ethyle 90/10 (v/v) suivie par precipitation dans le pentane. C/ 3-Fluoro-4-(4-nitro-phenoxy)phenylamine - 128 - Selon la Procedure generale C, on obtient 4,8 g de produit attendu sous forme de base libre, a partir du compose de 1'etape precedente. D/ 1-(1-Ethyl-propyl)-3-[3-fluoro-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-uree Selon la Procedure generale H, on obtient 3,7 g de produit attendu a partir de 4 g de compose de 1'etape precedente. E/ 1-[4-(4-Amino-phenoxy)-3-fluoro-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale E. On isole 1,76 g de produit attendu sous forme de sel HC1 apres chromatographie sur silice en eluant par le melange cyclohexane/acetate d'ethyle 40/60 (v/v), suivie par traitement a 1'HCl dans 1'isopropanol et precipitation au diethyl ether.
PREPARATION 86 1-[4-(4-Amino-phenoxy)-2-fluoro-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree H2N CH3 0 NNCH3 H H A/ 3-Fluoro-4-N-BOC-aminophenol On agite le 3-fluoro-4-nitrophenol (23,7 g) sous atmosphere d'hydrogene, en presence de palladium a 10% sur charbon (7 g) et de (BOC)20 (1,05 eq) dans le THE pendant 11 h, filtre le catalyseur, le rince au MeOH et concentre a sec le filtrat. On isole 32 g de produit attendu sous forme de poudre rose apres filtration sur silice en eluant par le melange cyclohexane/acetate d'ethyle 85/15 (v/v). B/ [2-Fluoro-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle On obtient 16 g de produit attendu par reaction, selon la Procedure generale J, de 18 g de compose de 1'etape precedente avec 8,6 g de 4-fluoronitrobenzene. C/ 2-Fluoro-4-(4-nitro-phenoxy)-phenylamine On obtient 8 g de produit attendu sous forme de sel TFA par traitement, selon la Procedure generale C, de 8 g de compose de l'etape precedente. D/ 1-(1-Ethyl-propyl)-3- [2-flu oro-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-uree On traite 4 g de compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale H. On isole 2 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange 30 DCM/acetate d'ethyle 95/5 (v/v). - 129 - E/ 1-[4-(4-Amino-phenoxy)-2-fluoro-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree Selon la Procedure generale E, on obtient 1,5 g de produit attendu a partir du compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 87 1-Dimethylamino-3-[4-(4-ethylamino-2-methoxymethyl-phenoxy)-phenyl]-uree /CH3 O,CH3 r HN NON ,CH3 ~N CH3 Al N-{4-[4-(3-Dimethylamino-ureido)-phenoxy]-3-methoxymethyl-phenyl} -acetamide On agite pendant 3 h a TA 1,5 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation
84, en solution dans un melange anhydride acetique (2,5 ml)/acide acetique (5 ml) , ajoute ensuite du cyclohexane et evapore sous vide. On isole 0,9 g de produit attendu apres chromatographie sur silice. B/ 1-Dimethylamino-3-[4-(4-ethylamino-2-methoxymethyl-phenoxy)-phenyl]-uree On additionne goutte a goutte une solution de 0,84 g de compose de 1'etape
precedente dans 20 ml de THF sur une suspension de LAH (13 eq) dans 5 ml de THF, chauffe 18 h a reflux, ajoute une solution aqueuse de NaOH, filtre les insolubles et evapore sous vide. On isole 0,3 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,2 (v/v/v).
PREPARATION 88 1-[4-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree 0 CH3 /CH3 H2N A/ (4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy}-3-methoxy-phenyl)-carbamate de tertbutyle On met en reaction 1,55 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 43, etape C, avec 3 eq de CDI et 3 eq de 3-aminopentane dans un melange DMF (20 ml)/THF (38 ml), pendant 120 h a TA. On evapore sous vide, reprend le residu au TBME, lave la - 130- phase organique a 1'eau et la concentre. On isole 1,5 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 95/5 (v/v). B/ 1-[4-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On isole le produit attendu sous forme de base libre par traitement, selon la 5 Procedure generale C, du compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 89 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree H2N 10 A/ 5-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-thiazol-2-ylamine Selon la Procedure generale K2, on met en reaction 7,8 g de 4-nitroguaiacol et 10 g de 2-amino-5-bromothiazole. On isole 2,6 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange acetate d'ethyle/pentane 100/30 (v/v), 15 B/ 5-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-thiazol-2-ylamine Selon la Procedure generale E, on isole 1,3 g de produit attendu a partir de 1,56 g de compose de 1'etape precedente. C/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale H. On isole 20 1 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v) suivie par precipitation dans le diethyl ether.
PREPARATION 90 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree H H A/ 5-(4-Nitro-phenoxy)-thiazol-2-ylamine On obtient 1,2 g de produit attendu par reaction du 4-nitrophenol avec 4 g de 2-amino-5-bromothiazole, selonla Procedure generale K1. B/ [5-(4-Nitro-phenoxy)-thiazol-2-yl]-carbamate de tertbutyle H3 H2N 25 - 131 - On traite 4,2 g de compose obtenu tel que decrit a 1'etape precedente selon la Procedure generate F. On isole 1,3 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 98/2 (v/v), ensuite 95/5 (v/v). C/ (5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy}-thiazol-2-yl)-carbamate de tertbutyle On isole 0,95 g de compose attendu par traitement du compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate E, suivi par reaction avec 1'acide imidazole-lcarboxylique (1-ethyl-propyl)-amide, selon la Procedure generate H. D/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree Selon la Procedure generate C, on isole 0,448 g de produit attendu sous forme de sel TFA, a partir du compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 91 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-2-methyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree au II cH:, 0 A/ 5-(3-Methyl-4-nitro-phenoxy)-thiazol-2-ylamine On met en reaction 3,06 g de 3-methyl-4-nitrophenol avec le 2-amino-5-bromothiazole, selon la Procedure generate K2, en utilisant comme solvant 1'acetonitrile a la place de 1'ethanol. On isole 1,6 g de produit attendu sous forme d'huile brune qui est utilisee telle quelle.
B/ 5-(4-Amino-3-methyl-phenoxy)-thiazol-2-ylamine On isole 1 g de produit attendu par traitement, selon la Procedure generate E, du compose de 1'etape precedente. C/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-2-methyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate H. On isole 0,43 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 92 1- [4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-methyl-phenyl] -3-(1-ethyl-propyl)-uree - 132 - H2N A/ 5-(2-Methyl-4-nitro-phenoxy)-thiazol-2-ylamine On isole 2,5 g de produit attendu par reaction, selon la Procedure generate K1, de 4,2 g de 2-amino-5-bromothiazole avec 3,6 g de 2-methyl-5-nitrophenol.
B/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-methyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On hydrogene le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate E, suivi par traitement avec 1'acide imidazole-l-carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide, selon la Procedure generale H. On isole 0,58 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 93 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree O'CH3 H3 A/ 5-(2-Methoxymethyl-4-nitro-phenoxy)-thiazol-2-ylamine On met en reaction, selon la Procedure generale K1, 8,2 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 64, etape A, avec 18,4 g de 2-amino-5-bromothiazole. On isole 5,1 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange diisopropyl ether/acetone 90/10 (v/v). B/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale E, suivi par traitement avec 1'acide imidazole-l-carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide, selon la Procedure generale H. On isole 4 g de produit attendu apt-es chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). N-N NN H H PREPARATION 94 1-[4-(5-Amino[ 1,3,4] thiadiazol-2-ylmethyl)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree o /CH3 133 -
A/ Chlorure de (4-Nitro-phenyl)-acethyle On chauffe a reflux pendant 3 h, 10 g d'acide 4-nitrophenylacetique dans 100 ml de SOC12. On concentre sous vide, reprend le residu plusieurs fois par le toluene et evapore. On isole 11 g de produit attendu.
B/ Acetyl-(4-nitro-phenyl)-thiosemicarbazide On met en reaction 2 g de compose de 1'etape precedente, en solution dans 10 ml de THF, avec 2,5 eq de thiosemicarbazide dans 25 ml de DMF, pendant 18 h a TA. On concentre sous vide, reprend le residu dans une solution aqueuse 1 N d'HC1, filtre le precipite forme, le lave a 1'eau, a 1'ethanol et le seche. On isole 1, 9 g de produit attendu.
C/ 5- (4-Nitro-b enzyl)- [ 1,3,4] thiadiazol-2-ylamine Selon Kress, J. Het. Chem., 1980, 17, p 607, on chauffe a reflux pendant 4 h le compose de 1'etape precedente dans 23 ml de toluene, en presence de 0,8 ml d'acide methanesulfonique. On filtre les insolubles, dilue le filtrat a 1'eau, basifie a pH 8 par une solution aqueuse d'ammoniaque, isole le precipite obtenu par filtration et le seche. On obtient 1,12 g de produit attendu. D/ N-15-(4-Nitro-benzyl)-[1,3,41thiadiazol-2-yl]-acetamide On chauffe le compose de 1'etape precedente dans un melange anhydride acetique (2 ml)/acide acetique (2 ml) vers 50 C pendant 4 h. On verse le milieu reactionnel sur de la glace, filtre le precipite forme et le seche. On isole 1,2 g de produit attendu.
E/ N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-benzyl}-[1,3,4] thiadiazol-2-yl)-acetamide On isole 0,93 g de produit attendu par traitement du compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale E, suivi par reaction, selon la Procedure generale H, avec 1' acide imidazole-1-carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide. F/ 1-[4-(5-Amino-[1,3,4] thiadiazol-2-ylmethyl)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On chauffe pendant 1,5 h a reflux, dans un melange acide acetique (7,9 ml)/HC1 concentre (4 ml), 0,71 g de compose de 1'etape precedente. On evapore sous vide, reprend le residu dans 1'eau, basifie par une solution aqueuse d'ammoniaque, filtre et seche le precipite forme. On obtient 0,45 g de produit attendu.
PREPARATION 95 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree - 134 - H2N A/ 5-(2,6-Dimethyl-4-nitro-phenoxy)-thiazol-2-ylamine On isole 3,1 g de produit attendu par reaction de 3,4 g de 2-amino-5-bromothiazole avec 3,35 g de 2,6-dimethyl-4-nitrophenol, selon la Procedure generale K1.
B/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree On hydrogene 2,5 g de compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale E, suivi par traitement avec 1' acide imidazole- l -carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide, selon la Procedure generale H. On isole 0,42 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v) ensuite 90/10/0,1 (v/v/v). PREPARATION 96 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-ethoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree /CH, H3 A/ 1,2-Diethoxy-4-nitro-benzene On additionne goutte a goutte une solution de 27 g de 1,2-diethoxybenzene dans 80 ml d'acide acetique glacial sur un melange d'acide nitrique (22 ml)/acide acetique glacial (80 ml) maintenu a -17 C. On laisse revenir a TA, agite 18 h a TA, verse ensuite le milieu reactionnel sur 2 1 de melange eau/glace, isole le precipite forme et le seche. On obtient 29,3 g de produit attendu. B/ 2-Ethoxy-4-nitro-phenol On chauffe a reflux pendant 80 h, 5 g de compose de 1'etape precedente dans un melange eau (10 ml)/2-methoxyethanol (10 ml), en presence de 5 eq de KOH. On evapore sous vide, reprend le residu dans 1'eau, filtre l'insoluble, acidifie le filtrat par une solution concentree d'HCI, extrait a 1'acetate d'ethyle, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On obtient 3,1 g de produit attendu qui est utilise tel quel. C/ 5-(2-Ethoxy-4-nitro-phenoxy)-thiazol-2-ylamine -135-On isole 1,4 g de produit attendu par reaction, selon la Procedure generale K1, du compose de 1'etape precedente avec 3 g de 2-amino-5-bromothiazole. D/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-ethoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On hydrogene le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale E, suivi par traitement avec 1'acide imidazole-l-carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide, selon la Procedure generale H. On isole 95 mg de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 97 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-chloro-phenyl] -3-(1-ethyl-propyl)-uree A/ 5-(2-Chloro-4-nitro-phenoxy)-thiazol-2ylamine On isole 1,4 g de produit attendu par reaction de 5,18 g de 2-amino-5-bromothiazole avec 5 g de 2-chloro-4-nitrophenol, selon la Procedure generale K1. 15 B/ 5-(4-Amino-2-chloro-phenoxy)-thiazol-2-ylamine On chauffe a reflux pendant 4 h une solution du compose de 1'etape precedente dans un melange MeOH (14 ml)/HC1 concentre (4,4 ml), en presence de Fe en poudre (3,9 eq). On ajoute de 1'eau, filtre l'insoluble et evapore le filtrat sous vide. On isole 0,77 g de produit attendu qui est utilise tel quel. 20 C/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-chloro-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On isole 0,43 g de produit attendu par reaction, selon la Procedure generale H, du compose de 1'etape precedente avec 1'acide imidazole-l-carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide.
25 PREPARATION 98 1-[4-(2-Amino-thiazol-4-ylmethyl)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree o CH, NjN~CH3 A/ 1-Chloro-3-(4-nitro-phenyl)-propan-2-one -136- On ajoute une solution de 4 g de compose obtenu tel que decrit A. la Preparation 94, etape A dans un melange ACN (10 ml)/THF (10 ml), sous azote, sur 20 ml de trimethylsilyldiazomethane refroidi vers 0 C, agite 6 h a 0 C ensuite concentre sous vide. On reprend le residu dans le diethyl ether a 0 C, ajoute une solution d'HCl dans le diethyl ether, lave la phase organique a 1'eau et par une solution aqueuse de NaHCO3, seche sur MgSO4 en presence de noir animal, filtre et evapore. On isole 2,4 g de produit attendu. B/ 4-(4-Nitro-benzyl)-thiazol-2-ylamine On chauffe 2,5 h a reflux un melange du compose de 1'etape precedente et 1 eq de thiouree dans 16 ml d'ethanol. On concentre sous vide, reprend le residu dans 1'eau, filtre l'insoluble, extrait le filtrat a 1'acetate d'ethyle, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 1,85 g de produit attendu. C/ 4-(4-Amino-benzyl)-thiazol-2-ylamine On isole 1,2 g de produit attendu apt-es traitement, selon la Procedure generale E, du compose de 1'etape precedente.
D/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-4-ylmethyl)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On isole 0,84 g de produit attendu apres traitement, selon la Procedure generale H, de 1,66 g de compose obtenu tel que decrit a 1'etape precedente.
PREPARATION 99 1-[4-(2-Ethylamino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree A/ N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy}-thiazol-2-yl) -acetamide On met en reaction 48 h a TA, 0,61 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 89, avec 1,75 ml d'anhydride acetique dans 3 ml de pyridine. On ajoute une solution aqueuse 1 N d'HCI, filtre le precipite forme et evapore le filtrat sous vide. On dissout le residu ainsi obtenu dans le THF, seche sur MgSO4 en presence de noir animal, filtre et evapore. On isole 0,47 g de produit attendu. B/ 1-[4-(2-Ethylamino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree A une suspension de LAH (6 eq) dans 20 ml de THF, on additionne 0, 58 g de 30 compose obtenu tel que decrit a 1'etape precedente solubilise dans 18 ml de THF et chauffe - 137 - 13 h a reflux. On additionne quelques gouttes d'une solution de Na2SO4, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore sous vide. On isole 0,13 g de produit attendu apt-es chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 95/5 (v/v). CH, 3 Al 2-Chloro-3-(4-nitro-phenyl)-propionaldehyde On solubilise a chaud 10,6 g de 4-nitroaniline dans un melange d'HCl concentre 10 (72 ml)/eau (131 ml), refroidit a 0 C, ajoute une solution aqueuse 0,55 M de nitrite de sodium (leq) en maintenant la temperature inferieure a 5 C et agite 30 min A. 5 C. On additionne goutte a goutte cette solution sur un melange de CuCl (0.,25 eq) et d'acroleine (1 eq) dans 6 ml d'acetone en maintenant la temperature inferieure a 5 C. On agite 18 h a TA, verse ensuite le milieu reactionnel dans 60 ml d'eau, extrait au diethyl ether, seche la phase 15 organique sur MgSO4, filtre et evapore. On obtient 6,9 g de produit attendu qui est utilise tel quel. B/ 5-(4-Nitro-benzyl)-thiazol-2-ylamine On chauffe a reflux pendant 8 h le compose de 1'etape precedente en presence de thiouree (1 eq) dans 16 ml d'ethanol. On evapore le solvant sous vide, reprend le residu 20 dans le DCM, lave la phase organique a 1eau, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 0,84 g de produit attendu apt-es chromatographie sur silice en eluant par le melange cyclohexane/acetate d' ethyle 50/50 (v/v). C/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-ylmethyl)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On hydrogene 2,1 g de compose obtenu tel que decrit a 1'etape precedente selon la 25 Procedure generale E, suivi par reaction avec 1' acide imidazole- l -carboxylique (1-ethylpropyl)-amide selon la Procedure generale H. On isole 0,95 g de produit attendu.
PREPARATION 101 1- [4-(2-Amino-thiazol-5-ylsulfanyl)-phenyl] -3-(1-ethyl-propyl)-uree PREPARATION 100 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-ylmethyl)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree H -138H3 A/ 5-(4-Nitro-phenylsulfanyl)-thiazol-2-ylamine On isole 8,6 g de produit attendu par reaction, selon la Procedure generate K1, de 6,9 g de 2-amino-5-bromothiazole avec le 4-nitrothiophenol.
B/ 5-(4-Amino-phenylsulfanyl)-thiazol-2-ylamine A une solution de 7,5 g de compose de 1'etape precedente dans un melange MeOH (90 ml)/HC1 concentre (30 ml) on ajoute 4 eq de Fe en poudre et chauffe a reflux pendant 2 h ensuite agite 18 h a TA. On filtre les insolubles, evapore sous vide., reprend le residu dans 1'eau, basifie a pH 11 par une solution aqueuse d'ammoniaque, extrait au TBME, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 4,8 g de produit attendu. C/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-ylsulfanyl)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On traite 5,4 g de compose obtenu tel que decrit a 1'etape precedente avec 1'acide imidazole-l-carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide, selon la Procedure generate H. On isole 5,6 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,2 (v/v/v) ensuite 90/10/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 102 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-fluoro-phenyl] -3-(1-ethyl-propyl)-uree ~N I CHs O l A/ 5-(2-Fluoro-4-nitro-phenoxy)-thiazol-2-ylamine On met en reaction 5 g de 2-fluoro-4-nitrophenol et 5,7 g de 2-amino-5-bromothiazole, selon la Procedure generate K1. On isole 1,7 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange acetate d'ethyle/cyclohexane 70/30 (v/v) ensuite par 1' acetate d' ethyle pur.
B/ 5-(4-Amino-2-fluoro-phenoxy)-thiazol-2-ylamine Selon la Procedure generate E, on obtient 1,4 g de produit attendu par hydrogenation du compose de 1'etape precedente. C/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-fluoro-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree -139 - On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale H. On isole 0,59 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,02 (v/v/v).
PREPARATION 103 1-(1-Ethyl-propyl)-3-[4-(2-methylamino-thiazol-5-yloxy)-3-propoxy-phenyl] -uree ~/CH3 A/ 4-Nitro-1,2-di-n-propoxy-benzene On isole 34,7 g de produit attendu par nitration, selon le mode operatoire decrit a la 10 Preparation 96, etape A, de 33,8 g de 1,2-di-n-propoxybenzene. B/ 4-Nitro-2-propoxy-phenol On chauffe a reflux pendant 72 h le compose de 1'etape precedente en solution dans un melange eau (190 ml)/2-methoxyethanol (190 ml), en presence de 12,5 eq de KOH. On evapore sous vide, reprend le residu dans 1'eau, filtre l'insoluble, acidifie a 1'HC1 15 concentre, extrait a 1'acetate d'ethyle, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On obtient 22,8 g de produit attendu. C/ 5-(4-Nitro-2-propoxy-phenoxy)-thiazol-2-ylamine On isole 6 g de produit attendu apres reaction, selon la Procedure generale K1, de 10 g de compose obtenu a 1'etape precedente avec 9,1 g de 2-amino-5-bromothiazole. 20 D/ 5-(4-Amino-2-propoxy-phenoxy)-thiazol-2-ylamine On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale E. On isole 1,6 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). E/ 1-(1-Ethyl-propyl)-3-[4-(2-methylamino-thiazol-5-yloxy)-3-propoxy-phenyl] -uree 25 On met en reaction le compose de 1'etape precedente avec 1'acide imidazole-lcarboxylique (1-ethyl-propyl)-amide, selon la Procedure generale H, en presence de 1,5 eq d'iodure de methyle. On isole 0,20 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,2 (v/v/v). 30 PREPARATION 104 -1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-isopropoxy-phenyl] -3-(1-ethyl-propyl)-uree H CH3 A/ 2-Isopropoxy-l-methoxy-4-nitro-benzene A un melange de 15 g de 2-methoxy-5-nitrophenol et de NaH (2,5 eq) dans 400 ml de DMF, on ajoute 2,5 eq de 2-iodopropane et agite 48 h a TA. On verse le milieu reactionnel dans 1 1 de melange eau/glace, filtre le precipite forme, le rince a 1eau et le seche. On obtient 18,4 g de produit attendu. B/ 2-Isopropoxy-4-nitro-phenol On chauffe pendant 8 h a 1'autoclave, en presence de 5 eq de KOH, 7,1 g de compose de 1'etape precedente. On dilue le milieu reactionnel dans 200 ml d'eau, lave au TBME, acidifie la phase aqueuse a 1'HC1 concentre, extrait au TBME, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On obtient 6,5 g de produit attendu. C/ 5-(2-Isopropoxy-4-nitro-phenoxy)-thiazol-2-ylamine On met en reaction 10 g de compose obtenu tel que decrit a 1'etape precedente avec 9,1 g de 2-amino-5-bromothiazole, selon la Procedure generale K1. On isole 2 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange diisopropyl ether/acetone 90/10 (v/v). D/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-isopropoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree On hydrogene le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale E, ensuite traite avec 1'acide imidazole-l-carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide, selon la Procedure generale H. On isole 0,75 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 105 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-propoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree CH3 ~a O CH, On hydrogene 1,7 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 103, etape C selon la Procedure generale E, suivi par traitement avec 1'acide imidazole-1-carboxylique - 141 -(1-ethyl-propyl)-amide, selon la Procedure generale H. On isole 0,5 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 106 1-(1-Ethyl-propyl)-3-[3-methoxymethyl-4-(2-methylamino-thiazol-5-yloxy) -phenyl] - uree 0-CH, H,C\ N H CH3 A/ N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy}-thiazol-2-yl) - formamide A une solution de 1,04 g de compose obtenu a la Preparation 93 dans 3,5 ml de THF, on ajoute un melange de CDI (4 eq) et d'acide formique (4 eq) dans 3,8 ml de THF et agite le milieu reactionnel 48 h a TA. On evapore le solvant, reprend le residu dans une solution aqueuse 1 N d'HCI, extrait a 1'acetate d'ethyle, lave la phase organique a 1'eau puis par une solution aqueuse de NaHCO3, seche sur MgSO4, filtre et evapore sous vide. On obtient 730 mg de produit attendu qui est utilise tel quel. B/ 1-(1-Ethyl-propyl)-3-[3-methoxymethyl-4-(2-methylamino-thiazol-5-yloxy) -phenyl]-uree A une suspension de LAH (2 eq) dans le THF (7 ml) on additionne goutte a goutte le compose de l'etape precedente en solution dans le THF (8 ml), chauffe a 80 C pendant 24 h, ramene a TA, ajoute quelques gouttes d'une solution aqueuse saturee de Na2SO4, seche la phase organique sur MgSO4, filtre, evapore sous vide et precipite le residu au diethyl ether. On obtient 488 mg de produit attendu qui est utilise tel quel.
PREPARATION 107 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-ethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree CH, H3 A/ 2-Ethyl-4-nitro-phenol - 142 - A un melange de 39,1 g de 2-ethyl-phenol et de nitrate d'ammonium (1 eq) dans 75 ml d'ACN refroidi vers -10 C, on ajoute goutte a goutte 1,1 eq d'anhydride trifluoroacetique en maintenant la temperature vers -10 C. Une heure apres la fin de 1'addition on verse le milieu reactionnel sur de la glace, evapore IACN, extrait la phase aqueuse au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse saturee de NaCl, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 3,6 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/cyclohexane 80/20 (v/v), ensuite DCM/MeOH 99/1 (v/v). B/ 5-(2-Ethyl-4-nitro-phenoxy)-thiazol-2-ylamine On met en reaction, selon la Procedure generale K1, le compose de 1'etape precedente avec 3,8 g de 2-amino-5-bromothiazole. On isole 3,2 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange acetate d'ethyle/cyclohexane 50/50 (v/v), ensuite 70/30 (v/v) et enfin par 1'acetate d'ethyle pur. C/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-y1oxy)-3-ethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On hydrogene le compose de 1'etape precedente selon la Procedure genet-ale E, suivi par traitement avec 1'acide imidazole- l -carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide, selon la Procedure generale H. On isole 1,7 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v).
PREPARATION 108 1- [4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-ethoxymethyl-phenyl] -3-(1-ethyl-propyl)-uree H2N CH3 A/ 2-Ethoxymethyl-4-nitro-phenol A une solution de sodium (4 eq) dans 220 ml d'ethanol absolu on additionne goutte a goutte une solution de 25 g de bromure de 2-hydroxy-5-nitrobenzyle dans 110 ml d'ethanol absolu, agite 48 h A. TA et evapore sous vide. On reprend le residu dans 1'eau, acidifie a pH 1, filtre le precipite obtenu, le rince a 1'eau et au pentane et le seche. On obtient 16,3 g de produit attendu qui est utilise tel quel. B/ 5-(2-Ethoxymethyl-4-nitro-phenoxy)-thiazol-2-ylamine - 143 - On isole 6 g de produit attendu apres reaction, selon la Procedure generale K1, du compose de 1'etape precedente avec 15 g de 2-amino-5-bromothiazole. C/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-ethoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale E, suivi par traitement avec 1acide imidazole-l-carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide, selon la Procedure generale H. On isole 3,5 g de produit attendu apres purification du milieu reactionnel par chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v), suivie par cristallisation dans le diisopropyl ether.
PREPARATION 109 {2-(2-Amino-thiazol-5-y1oxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenyl}acetate de methyle H NCH, H2N A/ Acide (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-acetique A une solution de 52 g d'acide 2-hydroxyphenylacetique dans 135 ml d'eau on ajoute lentement, a 0 C, 69 ml d'une solution a 40% d'acide nitrique, agite le melange 3 h en maintenant la temperature comprise entre -10 C et 0 C, puis 18 h a TA. On verse le milieu reactionnel sur un melange eau/glace, filtre l'insoluble et evapore sous vide le filtrat. On isole 26 g de produit attendu apres chromatographie du residu sur silice, en eluant par le melange DCM/MeOH/acide acetique 95/5/1 (v/v/v). B/ (2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-acetate de methyle A une solution de 12,9 g de compose de 1'etape precedente dans 250 ml de MeOH on additionne goutte a goutte, a 0 C, 5,4 eq de chlorure de thionyle, agite 2 h a reflux ensuite evapore sous vide. On reprend le residu dans 1'acetate d'ethyle, lave par une solution aqueuse de NaHCO3, a 1eau et enfin par une solution aqueuse 1 N d'HC1, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore sous vide. On obtient 11,2 g de produit attendu qui est utilise tel quel. C/ [2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-nitro-phenyl]-acetate de methyle On met en reaction 10 g de compose de 1'etape precedente avec 8,5 g de 2-amino-5-30 bromo-thiazole selon la Procedure generale K2, en utilisant comme solvant 1'acetone. On - 144 - isole 10,6 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange acetate d'ethyle/cyclohexane 50/50 (v/v), ensuite 80/20 (v/v) et enfin acetate d'ethyle pur. D/ {2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenyl}acetate de methyle On hydrogene 9,3 g de compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale E, suivi par traitement avec 1' acide imidazole- l -carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide, selon la Procedure generale H. On isole 3,9 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/1 (v/v/v).
PREPARATION 110 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3(1-ethyl-propyl)-uree H2N OH On chauffe a reflux pendant 96 h, en presence de KBH4 (3 eq) et de LiCI (3 eq), 2,2 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 109. On additionne de 1'eau, agite 1 h a TA, extrait la phase aqueuse plusieurs fois au DCM a chaud, seche les phases organiques rassemblees sur MgSO4, filtre et evapore. On obtient 1.,6 g de produit attendu qui est utilise tel quel. PREPARATION 111 Acetate de 2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-benzyle CH3 O ~I JI \ N ~ N~~~CH3 H H Al Acetate de 2-hydroxy-5-nitro-benzyle On met en reaction 40 g de bromure de 2-hydroxy-5-nitrobenzyle et 28 g d'acetate de sodium dans 400 ml d'acide acetique pendant 18 h a TA. On filtre le precipite forme, le lave a 1'eau et le seche. On extrait le filtrat au DCM, evapore la phase organique sous vide, reprend le residu dans un melange eau/glace, isole le precipite forme, le seche et le reunit avec le precipite isole auparavant. On obtient 30 g de produit attendu. B/ Acetate de 2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-5-nitro-benzyle - 145 - On obtient 9,8 g de produit attendu apres reaction, selon la Procedure generate K1, de 25 g de compose de 1'etape precedente avec 21 g de 2-amino-5-bromothiazole. C/ Acetate de 2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-benzyle On traite 5 g de compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate E, en utilisant comme solvant le THF. On filtre le catalyseur et on met en reaction le compose hydrogens contenu dans le filtrat avec 1' acide imidazole- l -carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide, selon la Procedure generate H. On isole 2 g de produit attendu apres purification du milieu reactionnel par chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v), suivie par cristallisation clans le diisopropyl ether.
PREPARATION 112 1-(1-Ethyl-propyl)-3-[3-methoxymethyl-4-(2-propylamino-thiazol-5-yloxy) -phenyl]- uree H ----/\CH, CH, A/ N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy}-thiazol-2-yl) - propionamide On met en reaction, pendant 20 mina TA, 9,7 eq d'acide propionique et 4 eq de CDI dans 5,3 ml de THF, ajoute 1,5 g de compose obtenu a la Preparation 93, en solution dans le THF (1,5 ml), et agite le milieu reactionnel 48 h a TA. On evapore le solvant, reprend le residu dans une solution aqueuse 1 N d'HCI, extrait a 1'acetate d'ethyle, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH, seche sur MgSO4, filtre et evapore sous vide. On isole 1,3 g de produit attendu. B/ 1-(1-Ethyl-propyl)-3-[3-methoxymethyl-4-(2-propylamino-thiazol-5-yloxy) -phenyl]-uree A une suspension de LAH (2,5 eq) dans le THF (12 ml), on additionne goutte a goutte le compose de 1'etape precedente en solution dans le THF (14 ml), chauffe 21 h a reflux, ramene a TA, ajoute quelques gouttes d'une solution aqueuse saturee de Na2SO4, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore sous vide. On isole 0,66 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 95/5 (v/v). - 146 - PREPARATION 113 1-[4-(2-Ethylamino-thiazol-5-y1oxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3(1-ethyl-propyl)-uree A/ N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy}-thiazol-2-yl) -acetamide On met en reaction, pendant 20 min a TA, 8 eq d'acide acetique et 8 eq de CDI dans 9,6 ml de THF, ajoute 1,5 g de compose obtenu a la Preparation 93 en solution dans 2,3 ml de THF, et agite 48 h a TA. On evapore le solvant, reprend le residu dans une solution aqueuse 1 N d'HCI, extrait a 1'acetate d'ethyle, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH, seche sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 1,1 g de produit attendu. B/ 1-[4-(2-Ethylamino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3(1-ethyl-propyl)-15 uree A une suspension de LAH (4 eq) dans le THF (10 ml), on additionne goutte a goutte le compose de 1'etape precedente en solution dans le THF (12 ml), chauffe 47 h a reflux, ramene a TA, ajoute quelques gouttes d'une solution aqueuse saturee de Na2SO4, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On obtient 0,39 g de produit attendu 20 qui est utilise tel quel.
PREPARATION 1142-{2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido] -phenyl}-N-methylacetamide A/ Acide {2-(2-Amino-thiazol-5-y1oxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenyl} -acetique On chauffe a reflux pendant 1 h, dans un melange HC1 concentre (7 ml)/eau (7 ml), 200 mg de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 109. On dilue ensuite le milieu H2N 25 - 147 - reactionnel a 1'eau, isole le precipite forme et le seche. On obtient 130 mg de produit attendu sous forme de chlorhydrate. B/ 2-{2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenyl} -N-methylacetamide On agite 5 min a TA un melange de 50 mg de compose de 1'etape precedente, 1,3 eq de TBTU, 1,3 eq d'HOBT et 4,2 eq de DIEA dans 1 ml de DMF, ajoute un melange de chlorhydrate de methylamine/DIEA (10 eq) dans 3 ml de DMF et agite 1 h a TA. On concentre le milieu reactionnel a sec et on isole 20 mg de produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi-preparative.
PREPARATION 115 2-[2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-(3-dimethylamino-ureido)-phenyl] -N-methylacetamide H H CH3 7I N CH3 O H2N YI'CH3 O A/ 2-(2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-N-methyl-acetamide On met en reaction 10 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 109, etape B, avec 230 ml d'une solution aqueuse a 40 % de methylamine, pendant 18 h A. TA. On evapore sous vide, reprend le residu dans 1'eau, lave au TI3ME, acidifie la phase aqueuse, extrait au TBME et evapore a sec cette derniere phase organique. On obtient 8,9 g de produit attendu. B/ 2-[2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-nitro-phenyl]-N-methyl-acetamide On met en reaction le compose de 1'etape precedente avec 7,6 g de 2-amino-5-bromothiazole selon la Procedure generale K2, en utilisant comme solvant 1'acetone. On isole 5,9 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 1/1 (v/v). C/ 2-[5-Amino-2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-phenyl]-N-methyl-acetamide On hydrogene 2,1 g de compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale E, en utilisant comme solvant le THF. On utilise ce produit en solution tel quel, sans l'isoler du milieu reactionnel d'hydrogenation, apres concentration partielle du solvant. - 148 - D/ 2-[2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-(3-dimethylamino-ureido)-phenyl] -N-methylacetamide On maintient une suspension de 3,5 g de CDI dans le THE (15 ml) a 0 C, additionne la solution de compose obtenue a 1'etape precedente et agite 1 h a 0 C. On
refroidit ce melange a -10 C, additionne par petites portions 3 ml de N,N-dimethylhydrazine, laisse revenir a TA, agite 15 h a TA ensuite evapore sous vide. On isole 1,2 g de produit attendu apres chromatographie sur silice, en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1.
PREPARATION 116 1-[5-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-thiazol-2-yl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree CH3 H3 CH3 H2N A/ 1-(1-Ethyl-propyl)-3-[5-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-thiazol-2-yl]-uree On traite 1,4 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 92, etape A selon la Procedure generale H. On isole 0,49 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 99/1 (v/v). B/ 1-[5-(4-Amino-2-methyl-phenoxy)-thiazol-2-yl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On obtient 0,29 g de produit attendu par traitement, selon la Procedure generale E, du compose de 1'etape precedente.
PREPARATION 117 1- [4-(2-Amin o-thiazol-5-yloxy)-3-methoxy-phenyl] -3-isopropyl-uree A/ [5-(2-Mehoxy-4-nitro-phenoxy)-thiazol-2-yl]carbamate de tertbutyle On met en reaction 2,7 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 89, etape A avec le (BOC)20, selon la Procedure generale F, en chauffant a 50 C pendant 120 h. On isole 2,6 g de produit attendu. - 149 - B/ {5-[4-(3-Isopropyl-ureido)-2-methoxy-phenoxy]-thiazol-2-yl}- carbamate de tertbutyle On hydrogene le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate E, suivi par reaction avec l'isocyanate d'isopropyle selon la Procedure generate I, pendant 5 120 h a 40 C. On obtient 0,9 g de produit attendu. C/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-y1oxy)-3-methoxy-phenyl]-3-isopropyl-uree On isole le produit attendu sous forme de base libre par traitement, selon la Procedure generate C, de 0,5 g de compose de 1'etape precedente.
10 PREPARATION 118 1-[3-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-4-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree A/ 5-(2-Methoxy-5-nitro-phenoxy)-thiazol-2-ylamine On met en reaction 9,4 g de 2-methoxy-5-nitrophenol et 10 g de 2-amino-5-15 bromothiazole selon la Procedure generate K1, en utilisant comme solvant 1'acetone. On isole 1,6 g de produit attendu. B/ 1-[3-(2-Amino-thiazol-5-y1oxy)-4-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree On traite le compose de 1'etape precedente selon la Proceduregenerale E, en utilisant comme solvant le THF. On filtre le catalyseur et on met en reaction le compose 20 hydrogens contenu dans le filtrat avec 1' acide imidazole- l -carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide, selon la Procedure generale H. On isole 1,4 g de produit attendu apres purification du milieu reactionnel par chromatographie sur silice en sluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
25 PREPARATION 119 5- [3-(1-Ethyl-p ropyl)-ureido] -2{4-[4-(3-formyl-indol-1-y1)-benzoylamino]-phenoxy}-benzoate de methyle CH3 0 ICI CH3 N CH3 o o O CH3 // HRH -CH3 - 150- A/ Acide 4-(3-Formyl-indol-l-yl)-benzoique On obtient le produit attendu par traitement, selon la Procedure generate B1, de 10 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 5, etape A. B/ 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-14-[4-(3-formyl-indol-1-yl)-benzoylamino] -5 phenoxy}-benzoate de methyle On met en reaction 0,30 g de compose de 1'etape precedente avec 0,17 g d'HOBT et 0,26 g de DCC dans un melange DCM (13 ml)/DMF (0,5 ml) pendant 1 h a TA, ajoute 0,43 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 59, en solution dans DCM (9,5 ml)/DMF (3,5 ml) et agite 15 h a TA. On filtre les insolubles, evapore le filtrat, reprend le 10 residu dans le DCM, lave par une solution aqueuse 1 N d'HC1 eta l'eau, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 0,60 g de produit attendu qui est utilise tel quel. PREPARATION 120 15 2-{4-[4-(3-Formyl-indol-1-yl)-benzoylamino]-phenoxy}-5(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle NCH3 \\ O CFi3 ,CH3 O On met en reaction 0,40 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 119, etape A, avec 0,51 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 40, en presence 20 d'un melange TBTU/HOBT, selon la Procedure generate N1. On evapore le milieu reactionnel sous vide, reprend le residu dans le DCM, lave par une solution aqueuse de Na2CO3 et par une solution aqueuse d'HCI, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole ainsi le produit attendu qui est utilise tel quel. 25 PREPARATION 121 4-(3-Formyl-indol-1-y1)-N-{4- [4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy] -3-methyl-phenyl}-benzamide -151- H CH3 N- CH \1 CH, On met en reaction 1 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 119, etape A, avec 1, 1 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 50, en presence de DCC/HOBT, selon le protocole decrit a la Preparation 119, etape B. On filtre l'insoluble, evapore le milieu reactionnel sous vide, reprend le residu dans le DCM, lave par une solution aqueuse de NaOH, recupere le produit qui precipite en phase organique, le lave par le MeOH a chaud et le seche. On isole 0,78 g de produit attendu qui est utilise tel quel.
PREPARATION 122 N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy}-3-methoxy-phenyl)-4(3-formyl-indol-1-yl)-benzamide On met en reaction 0,53 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 119, etape A, avec 0,92 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 88, en presence d'un melange TBTU/HOBT, selon la Procedure generale N1. On evapore le milieu reactionnel sous vide, reprend le residu dans le DCM, lave par une solution aqueuse de NaOH et par une solution aqueuse d'HCI, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 0,3 g de produit attendu apres purification par HPLC semi preparative.
PREPARATION 123 4-(3-Formyl-indol- l -yl)-N{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy] -ph enyl}-benzamide 0 - 152 - On met en reaction 2,65 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 119, etape A, avec 3,22 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 33, en presence de DCC/HOBT, selon le protocole decrit a la Preparation 119, etape B. On filtre l'insoluble, evapore le milieu reactionnel sous vide, reprend le residu dans le DCM, lave par une solution aqueuse de KOH, recupere le produit qui precipite en phase organique et le seche. On isole 4,2 g de produit attendu qui est utilise tel quel.
PREPARATION 124 2-{4-[4-(4-Formyl-imidazol-1-yl)-benzoylamino]-phenoxy}-5(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle A/ 4-(4-Formyl-imidazol-1-yl)-benzonitrile Sur une solution de 3,1 g d'imidazole-4-carboxaldehyde dans 50 ml de DMF on additionne lentement 1, 8 g de NaH, chauffe 2 h a 70 C, ajoute 4,7 g de 4-fluorobenzonitrile dans 30 ml de DMF et chauffe 20 h a reflux. On dilue le milieu reactionnel a 1'eau, filtre le precipite forme, le lave a 1'eau, au methanol et le seche. On isole 3,8 g de produit attendu qui est utilise tel quel. B/ Acide 4-(4-Formyl-imidazol-l-yl)-benzoique On traite 2 g de compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale B2. On 20 filtre le precipite forme et le lave a 1'eau, au diethyl ether et le seche. On isole ainsi le produit attendu qui est utilise tel quel. C/2{4-[4-(4-Formyl-imidazol-1-yl)-benzoylamino] -ph enoxy}-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle On met en reaction 0,25 g de compose de 1'etape precedente avec 0,34 g de 25 compose prepare tel que decrit A. la Preparation 40 en presence d'un melange TBTU/HOBT, selon la Procedure generale N1. On evapore le milieu reactionnel sous vide. On isole 0,27 g de produit attendu apres purification par HPLC semi preparative.
PREPARATION 125 - 153 N-[4-(3-Amino-phenoxy)-phenyl]-4-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-propyl)-indol-1-yl] - benzamide H2 A /[3-(4-Nitro-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle On met en suspension 2,1 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 68, etape A et 1,62 g de carbonate de cesium dans un melange eau (10 ml)/DMF (10 ml), evapore 1'eau sous vide, rajoute 1,34 g de 4-fluoronitrobenzene et chauffe 0,5 h a 60 C. On evapore sous vide. On isole 2 g de produit attendu apres chromatogtraphie sur silice en eluant par le melange DCM/pentane 90/10 (v/v).
B/ [3-(4-Amino-phenoxy)-phenyl]-carbamate de tertbutyle On hydrogene le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate E, en utilisant comme catalyseur le Pd a 10% sur charbon. On isole 1,7 g de produit attendu. C/ N-[4-(3-Amino-phenoxy)-phenyl]-4-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-propyl)-indol-1-yl] - benzamide On met en reaction 0,49 g de compose de 1'etape precedente et 0,58 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 1 en presence de DCC/HOBT, selon le protocole decrit a la Preparation 119, etape B. On filtre l'insoluble a froid, evapore le milieu reactionnel sous vide, reprend le residu dans le DCM, lave par une solution aqueuse de Na2CO3, seche sur MgSO4, filtre et evapore. Le residu ainsi obtenu est traite par une solution de TFA dans le DCM, selon la Procedure generate C. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA.
PREPARATION 126 N-[4-(4-Amino-phenoxy)-phenyl] -4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l-yl]- benzamide - 154 - On met en reaction 0,48 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 33, &tape A et 0,77 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 1 en presence de DCC/HOBT, selon le protocole decrit A. la Preparation 125, &tape C. Le residu ainsi obtenu est trait& par une solution de TFA dans le DCM, selon la Procedure generate C. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA.
PREPARATION 127 N- [4-(4-Amino-phenoxy)-phenyl] -4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide On met en reaction 2,40 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 33, &tape A et 2,89 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 5 en presence de TBTU/HOBT, selon la Procedure generate N1. On evapore sous vide, reprend le residu dans le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de Na2CO3 et a 1'eau, 15 seche sur MgSO4, filtre et evapore. Le residu ainsi obtenu est trait& par une solution de TFA dans le DCM, selon la Procedure generale C. On isole 3 g de produit attendu sous forme de base libre.
PREPARATION 128 20 N-{5-[4-Amino-2-(2-oxo-propyl)-phenoxy]-thiazol-2-yl}-4-[3(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl] -benzamide A/ Propan-2-one O-(4-nitro-phenyl)-oxime Sur une solution de 12 g d'acetone oxime dans 400 ml de DMSO anhydre on 25 additionne par petites portions 7,9 g de NaH, agite 30 min a TA, ajoute une solution de 4-fluoronitrobenzene dans 300 ml de THF et agite 48 h A. TA. On evapore sous vide le THF, ajoute un melange eau/glace, filtre le precipite forme, le lave par un melange ethanol/eau, NHZ10 - 155 - le solubilise dans le DCM, seche cette solution sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 25,8 g de produit attendu. B/ 1-(2-Hydroxy-5-nitro-phenyl)-propan-2-one On chauffe 1 h a 40 C ensuite agite 18 h A. TA 7,6 g de compose de 1'etape precedente dans 56 ml de solution d'HCl 2 N dans 1'acide acetique glacial. On ajoute ensuite du TBME, filtre, seche le precipite obtenu, le reprend dans 200 ml d'eau et agite 18 h a TA. On filtre et seche le nouveau precipite. On isole 6,1 g de produit attendu. C/ 1- [2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-nitro-phenyl] -prop an-2-one On met en reaction 17,9 g de compose obtenu tel que decrit a 1'etape precedente avec 16,4 g de 2-amino-5-bromothiazole selon la Procedure generale K2, en utilisant comme solvant 1'acetone. On isole 6, 34 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange acetate d'ethyle/cyclohexane 50/50 (v/v), ensuite 80/20 (v/v). D/ 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-N-{5-[4-nitro-2(2-oxo-propyl)- phenoxy]-thiazol-2-yl}-benzamide On agite A. TA pendant 1 h un melange de 5 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 14, 1,93 g d'HOBT, 4,58 g de TBTU et 7,4 ml de DIEA dans 200 ml de DCM. On lave le milieu reactionnel par une solution aqueuse 1 N de NaOH, par une solution aqueuse 1 N d'HC1, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. Au residu ainsi obtenu on additionne 2,7 g de compose de 1'etape precedente en solution dans le DMF, evapore le solvant sous vide a 60 C et maintient le melange reactionnel sous vide a 60 C pendant 12 h. On isole 3,5 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/1 (v/v/v). E/ N-[4-(4-Amino-phenoxy)-phenyl]-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl) -indol-l-25 yl]-benzamide On traite 3,25 g de compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale E, en presence d'acide acetique. On isole 3,30 g de produit attendu sous forme d'acetate.
PREPARATION 129 30 N-[5-(4-Amino-2-butoxy-phenoxy)-thiazol-2-yl]-4-[3(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide - 156 - HO CH, A/ 1,2-Dibutoxy-4-nitro-benzene On isole 45 g de produit attendu par nitration, selon le mode operatoire decrit a la Preparation 96, etape A, de 39 g de 1,2-dibutoxy-benzene.
B/ 2-Butoxy-4-nitro-phenol On chauffe a reflux pendant 68 h le compose de 1'etape precedente en solution dans un melange eau (220 ml)/2-methoxyethanol (220 ml), en presence de 10 eq de KOH. On evapore sous vide, reprend le residu dans l'eau, filtre l'insoluble, lave la phase aqueuse au TBME, acidifie a 1'HC1 concentre, extrait au TBME, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On obtient 18,3 g de produit attendu. C/ 5-(2-Butoxy-4-nitro-phenoxy)-thiazol-2-ylamine On met en reaction 18,3 g de compose de 1'etape precedente avec 15,5 g de 2-amino-5-bromothiazole selon la Procedure generale K2, en utilisant comme solvant 1'acetone. On isole 15,3 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange acetate d'ethyle/cyclohexane 50/50 (v/v), ensuite 80/20 (v/v). D/ N-[5-(2-Butoxy-4-nitro-phenoxy)-thiazol-2-yl]-4-[3(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide On met en reaction 2,8 g de compose de 1'etape precedente avec 5 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 14, selon le mode operatoire decrit a la Preparation 128, etape D. On isole 3,6 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v). E/ N-[5-(4-Amino-2-butoxy-phenoxy)-thiazol-2-yl]-4-[3(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide On isole 2,3 g de produit attendu par traitement du compose de 1'etape precedente 25 selon la Procedure generale E.
PREPARATION 130 N[5-(4-Amino-2-methoxymethyl-phenoxy)-thiazol-2-yl]-4-[3(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide - 157 - HO A/ 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-N-[5(2-methoxymethyl-4-nitrophenoxy)-thiazol-2-yl]-benzamide On met en reaction, selon le mode operatoire decrit a la Preparation 128, &tape D 1,8 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 93, &tape A avec 4,6 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 14. On isole 2,9 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v). B/ N-[5-(4-Amino-2-methoxymethyl-phenoxy)-thiazol-2-yl]-4-[3-(4-hydroxy-10 piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide On isole 2,7 g de produit attendu par traitement du compose de 1'&tape prec&dente selon la Procedure generale E.
PREPARATION 131 15 N-[4-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-4(3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzamide On met en reaction, selon la Procedure generale N1, 0,18 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 5 et 0,17 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 43, 20 &tape C. On &vapore le solvant sous vide et traite le residu au TFA, selon la Procedure generale C. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
PREPARATION 132 N- [4-(4-Amino-phenoxy)-3-chloro-phenyl] -4-(3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-25 benzamide NH, - 158 - NH2 Al N-[3-Chloro-4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-4(3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzamide On traite selon la Procedure generate C 3,5 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 44, etape B. On met en reaction, selon la Procedure generate N1, 0,47 g de compose ainsi obtenu avec 0,45 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 5. On isole 0,38 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v). B/ N-[4-(4-Amino-phenoxy)-3-chloro-phenyl]-4-(3-pyrrolidin-1-• ylmethyl-indol-1-yl)-10 benzamide On isole le produit attendu apt-es reaction du compose de 1'etape precedente avec le Fe en poudre, selon le mode operatoire decrit a la Preparation 44, etape D.
PREPARATION 133 15 N-[4-(4-Amino-phenoxy)-phenyl]-N-methyl-4(3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzamide A/ Acide 4-(3-Formyl-indol-1-yl)-benzoique On isole 7,1 g de produit attendu par traitement, selon la Procedure generate B2, de 20 7,6 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 5, etape A. B/ 4-(3-Formyl-indol-l-yl)-N-[4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-benzamide On met en reaction 0,75 g de compose de 1'etape precedente et 0,65 g de 4-(4-nitrophenoxy)aniline en presence d'EDCUHOBT, selon la Procedure generate M3. On evapore le solvant sous vide, reprend le residu au DCM, lave a ['eau, par une solution 25 aqueuse 1 N d'HCI, par une solution aqueuse de NaHCO3 et enfin par une solution aqueuse de NaCl, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 1,19 g de produit attendu. C/ 4-(3-Formyl-indol-l-yl)-N-methyl-N-[4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-benzamide NH,, - 159 - Sur une suspension de 0,10 g de NaH dans 13 ml de DMF on ajoute le compose de 1'etape precedente, agite 30 min a TA, ajoute 0,17 mL d'iodomethane, agite 4 h a TA, puis evapore sous vide. On reprend le residu dans 1'acetate d'ethyle, lave A. 1'eau et par une solution aqueuse saturee de NaCl, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore.
Le residu obtenu est lave au diisopropyl ether et au pentane. On isole 1 g de produit attendu. D/ N-Methyl-N-[4-(4-nitro-phenoxy)-phenyl]-4(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide On met en reaction le compose de 1'etape precedente avec 0,51 mL de pyrrolidine dans 20 ml de chloroforme, pendant 1 h a reflux. On ajoute par portions 1,3 g d'acetoxyborohydrure de sodium, chauffe 4 h a reflux, ajoute une solution aqueuse saturee de NaHCO3, extrait au DCM, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole 0,7 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v).
E/ N-[4-(4-Amino-phenoxy)-phenyl]-N-methyl-4(3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzamide On isole 0,40 g de produit attendu par traitement du compose de 1'etape precedente selon la Procedure generale E.
PREPARATION 134 [5- [3-(1-Ethyl-propyl)-ureido] -2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoylamino} -thiazol-5-yloxy)-benzyll-methyl-carbamnate de tertbutyle H3C CH3 -CH3 HO Al 2-Methylaminomethyl-4-nitro-phenol On met en reaction 25 g de 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde et 50,6 g de chlorhydrate de methylamine dans un melange chloroforme (400 ml)/ACN (200 ml), 1 h a reflux. On ajoute par petites portions 28,3 g de tetraborohydrure de sodium, chauffe 5 h a -160 - reflux, verse le milieu reactionnel dans 1 1 d'eau et agite 1 h. On isole les cristaux formes, les reprend dans une solution aqueuse d'HCI, lave au TBME, neutralise la phase aqueuse au NaHCO3, isole les cristaux formes, les lave a 1eau et les seche. On obtient 22,3 g de produit attendu.
B/ (2-Hydroxy-5-nitro-benzyl)-methyl-carbamate de tertbutyle On traite le compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate F. On isole 34,7 g de produit attendu. C/ [2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-nitro-benzyl]-methyl-carbamate de tertbutyle On met en reaction 15 g de compose de 1'&tape precedente avec 9,5 g de 2-amino-5- bromothiazole selon la Procedure generate K2, en utilisant comme solvant 1'acetone. On isole 12,4 g de produit attendu apt-es chromatographie sur silice en eluant par le melange acetate d'ethyle/cyclohexane 70/30 (v/v). D/ [2-(2-{4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-ylj-benzoylamino} -thiazol-5-yloxy)-5-nitro-benzyl]-methyl-carbamate de tertbutyle On met en reaction 0,95 g de compose de 1'&tape precedente et 1,05 g de compose obtenu tel que decrit a la Preparation 14 selon le mode operatoire decrit a la Preparation 128, &tape D. On isole 2,3 g de produit attendu apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v) E/ [5-Amino-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -indol-1-ylj-benzoylamino}-20 thiazol-5-yloxy)-benzyl]-methyl-carbamate de tertbutyle On isole 2,2 g de produit attendu par traitement du compose de 1'etape precedente selon la Procedure generate E. F/ [5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -indol-lyl]-benzoylamino}-thiazol-5-yloxy)-benzyl]-methyl-carbamate de tertbutyle 25 On obtient le produit attendu sous forme de residu huileux, par traitement du compose de l'&tape precedente selon la Procedure generate H. Ce produit est utilise tel quel. - 161 - EXEMPLES
Exemple 1 : N-{4-1 4-(3-dimethvlamino-ureido)-phenoxvl-3-methoxvmethvl-phenyl}-4-f 3-(4-hvdroxy- piperidin-l-vlmethvl)-indol-l-ell-benzamide On met en reaction 0,193 g d'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique et 0,082 g de 1-[4-(4-amino-2-methoxymethyl-phenoxy)-phenyl]-3-dimethylamino-uree, selon la Procedure generale Ml. On obtient le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluarit par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v). On isole le chlorhydrate apres traitement par un melange HC1/diethyl ether. Selon le mode operatoire decrit a l'Exemple 1 on obtient les composes suivants : N-(4-{4-f3-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-fluoro-phenoxv}-phenyl)-4-f3(4-hydroxypiperidin-l-vlmethvl)-indol-l-ell-benzamide (Exemple 2) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-3-fluoro-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On obtient le produit attendu sous forme de sel TFA apt-es chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie d'une purification par HPLC semi preparative. On solubilise le compose sous forme de sel TFA dans le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de Na2CO3, seche sur MgSO4, filtre, ajoute au frltrat un melange HC1/diethyl ether, evapore le solvant sous vide et lave la poudre ainsi obtenue au diethyl ether. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate.
N-(4-{4-f 3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-3-fluoro-phenoxv}-phenvl)-4-1 3-(4-hvdroxvpiperidin-1-vlmethvl)-indol-l-ell-benzamide (Exemple 3) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-2-fluoro-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 2. N-{4- f 4-(3-dimethvlamino-ureido)-2-methoxv-phenoxvl-phenvl}-4-f 3-(4-hvdroxvpiperidin-1-vlmethvl)-indol-l-vll-benzamide (Exemple 4) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-3- methoxy-phenyl]-3-dimethylamino-uree. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 1. - 162 - Exemple 5 : N-{4- f 4-(3-dimethylamino-ureido)-phenoxyl-3-methyl-phenvl}-4-f 3-(4-hydroxypiperidin-1-vlmethyl)-indol-1-yll-benzamide On met en reaction 1,80 g d'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1•-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoIque et 1,0 g de 1-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-dimethylamino-uree, selon la Procedure generale M3. On obtient le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v). On isole le chlorhydrate apres traitement par un melange HC1/diethyl ether.
RMN 'H : 10,39 (s, 1H) ; 10,28 (s, 1H) ; 8,20 (d, 2H) ; 8,07-7,88 (m, 2H) ; 7,85-7,57 (m, 5H) ; 7,50 (d; 2H) ; 7,31 (m, 3H) ; 6,90-6,78 (m, 4H) ; 4,52 (m, 3H) ; 3,40-2,90 (m, 4H) ; 2,72 (s, 6H) ; 2,19 (s; 3H); 2,05-1,85 (m, 2H); 1,85-1,55 (m, 2H) MS (APCI+): 633 (M+H)+ Analyse elementaire : trouve C 57,66 ; H 6,08 ; N 10,66 ; calcule pour C37H40N6O4. 2,5HC1.2,5H2O C 57,79 ; H 6,23 ; N 10,93 Selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 5 on obtient les composes suivants : 5-13-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-2-(4-{4-f 3-(4-hvdroxv-piperidin-l-ylmethvl)-indol-1-yll-benzovlamino}-phenoxy) -benzoate de methyle (Exemple 6) : on met en reaction 1'acide 4-[3 -(4-hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-benzoique et le 2-(4-amino-phenoxy)-5- [3-( 1 -ethyl-propyl)-ureido]-benzoate de methyle. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
N-{4-f 4-(3-diethvlamino-ureido)-phenoxvl-3-methyl-phenvl}-4-f 3-(4-hvdroxv-piperidin-1-vlmethyl)-indol-l-yll-benzamide (Exemple 7) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-diethylamino-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative. 5-1 3-(1-Ethvl-propvl)-ureidol-N-methyl-2-{4-1 4-(3-piperidin-l-vlmethvl-indol-1-yl)-benzoylaminol-phenoxy}-benzamide (Exemple 8) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzoique et le 2-(4-amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)- ureido]-N-methyl-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres - 163 -chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie d'une purification par HPLC semi preparative.
N-(5-14-13-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy)-thiazol-2-yl)-4(3-piperidin-l- ylmethyl-indol-l-yl)-benzamide (Exemple 9) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-lylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree, en presence de 1 eq d'HOBT et 1 eq d'EDCI supplementaires. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 90/10 (v/v), suivie d'une purification par HPLC semi preparative.
MS (APCI+): 667 (M+H)+ Analyse elementaire : trouve C 58,51 ; H 5,70 ; N10,22 ; S 4,59; calcule pour C37H42N604S. 1C2HF302.IH2O C 58,64 ; H 5,68 ; N 10,52; S 4,01 5-f 3-(1-Ethyl-propyl)-u reidol-2-(4- {4- f 3-(4-hydroxv-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yll-benzoylamino}-phenoxy) -N-methyl-benzamide (Exemple 10) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yl]-benzoique et le 2-(4-amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-N-methyl-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 5. RMN 1H : 10,30 (s, 1H) ; 10,10 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ; 8,20-8,00 (m, 3H) ; 7,80-7,60 (m, 20 6H) ; 7,65 (s; 1H) ; 7,45 (dd, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ; 6,85 (d, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 6,05 (d, 1H) ; 4,15 (m; 2H); 3,95 (m, 1H); 3,40-2,85 (m, 5H); 2,70 (d, 3H); 2,05-1,60 (m, 4H); 1,60-1,20 (m, 4H); 0,90 (t, 6H) MS (APCI+): 653 (M+H)+ Analyse elementaire : trouve C 60,23 ; H 6,85 ; N 11,47 ; calcule pour C37H44N605. 25 1,5HC1.1,5H20 C 60,50 ; H 6,66 ;N 11,44 N-(4-{4-f3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-phenoxy}-3-methyl-phenyl)-4-13(4-hydroxypiperidin-l-ylmethyl)-indol-1-vll-benzamide (Exemple 11) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydrox y-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-b enzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methylphenoxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree, en presence de 1 eq d'HOBT et 1 eq d'EDCI supplementaires. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v). - 164 - 4-f 3-(4-Hvdroxy-piperidin-1-ylmethvl)-indol-1-yll-N-{4-14(3-isopropvl-ureido)-phenoxvl-3-methyl-phenyl}-benzamide (Exemple 12) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate selon le mode operatoire decrit a l'Exemple 5.
N-(4-{4-f 3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-2-methoxvmethyl-phenoxv}-phenyl)-4- f 3-(4-hvdroxv-piperidin-l-vlmethvl)-indol-l-vll-benzamide (Exemple 13) : on met en reaction 1' acide 4- [3-(4-hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v).
N-(5-{4-1 3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-phenoxvl-thiazol-2-yl)-4(3-piperidin-l-vlmethyl- indol-l-vl)-benzamide (Exemple 14) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-l-ylmethylindol-1-yl)-benzoique et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree, en presence de 1,2 eq d'HOBT et 1,2 eq d'EDCI supplementaires. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v).
N-(4- {2-13-(1-Ethyl-propel)-ureidol -thiazol-5-vloxv}-3-methyl-phenyl)-4-13-(4-hvdroxvpiperidin-1-vlmethvl) -indol-l-yll-benzamide (Exemple 15) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoique et la 1-[:5-(4-amino-2-methylphenoxy)-thiazol-2-yl]-3-(1-ethyl-prop yl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v).
5-f 3-(1-Ethyl-propel)-ureidol-N-methyl-2-{4-f 4-(3-piperidin-l-vlmethvl-pyrazol-1-yl)-benzovlaminol-phenoxvl-benzamide (Exemple 16) : on met en reaction 1'acide 4-(3- piperidin- 1 -ylmethyl-pyrazol- 1-yl) -b enzoique et le 2-(4-amino-ph enoxy)-5 - [3 -( 1 -ethylpropyl)-ureido]-N-methyl-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,2 (v/v/v), suivie d'une purification par HPLC semi preparative. - 165 - N-{4- 1 4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxvl-3-methyl-phenvl}-4(3-pvrrolidin-l-vlmethvlindol-1-vl)-benzamide (Exemple 17) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-lylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyluree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v), suivie d'une purification par HPLC semi preparative.
N-{4-f 4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxvl-2-methoxv-phenvl}-4(3-pvrrolidin-1-ylmethvlindol-1-vl)-benzamide (Exemple 18) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-l- ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-3-methoxy-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 17.
N-(4-{4-f 2-cyano-3-(1-Ethyl-propel)-guanidinol-phenoxv}-3-methyl-phenvl)-4(3-(4-hvdroxv-piperidin-l-vlmethvl)-indol-l-v11-benzamide (Exemple 19) _ on met en reaction 1' acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1 -yl]-benzoique et la N-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-N'-cyano-N"-(1-ethyl-propyl) -guanidine. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v). 4-1 3-(4-Hvdroxv-piperidin-1-ylmethyl)-indol-l-vll-N-{3-methyl-4-1 4-(3-pvrrolidin-1-vlureido)-phenoxvl-phenvl}-benzamide (Exemple 20) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-pyrrolidin-l-yl-uree. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
N-{4-f 2-Cyano-4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenvl}-4(3-piperidin-1-vlmethvlindol-1-vl)-benzamide (Exemple 21) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-l-ylmethylindol-1-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-3-cyano-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative. RMN 1H : 10,48 (s, 1H) ; 9,45 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H) ; 8,25 (d, 2H) ; 7,98-7,78 (m, 7H) ; 7,70 (d; 1H) ; 7,55 (dd, 1H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,10 (d, 2H) ; 7,00 (d, 1H) ; 6.30 (d, 1H) ; 4,58 (s; 2H); 4,20-3,85 (s large, 4H); 3,80 (m, 1H); 3,55-3,45 (m, 2H); 3,10-2,90 (m, 2H); 1,98-1,30 (m, 6H); 1,10 (d, 6H) - 166 -
Analyse elementaire : trouve C 59,20 ; H 5,13 ; N 9,82 ; calcule pour C38H38N6O3. 1,5C2HF3O2.2H2O C 59,06 ; H 5,26 ;N 10,08 N-(4-14-f 3-(1-Ethyl-propvl)-ureidol -phenoxv}-3-methyl-phenvl)-4-13-(4-hydroxv-piperidin-1-ylmethyl)-2, 5-dimethyl-pyrrol-l-yll-benzamide (Exemple 22) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperi din- 1 -ylmethyl)-2,5-dimethyl-p yrrol1-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 2. 2-(4-{4-13-(4-Hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-pyrrol-1-yll-benzoylamino} -phenoxv)-5-(3-isopropvl-ureido)-benzoate de methvle (Exemple 23) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yl]-benzoique et le 2-(4-amino-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 17.
N-(4-{4- f 3-(1-Ethyl-propel)-ureidol-phenoxv}-3-methyl-phenyl)-4-12(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yll-benzamide (Exemple 24) : on met en reaction 1'acide 4-[2-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-pyrrol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methylphenoxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v).
N-{3-Fluoro-4-14-(3-isopropvl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-4(3-pvrrolidin-l-ylmethvlindol-1-vl)-benzamide (Exemple 25) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-l- ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-fluoro-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyluree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 17.
N-{4-f 2-Chloro-4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenvl}-4(3-pvrrolidin-1-ylmethyl- indol-l-vl)-benzamide (Exemple 26) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-3-chloro-phenyl]-3-isopropyluree. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v). - 167 - N-(4-{4f 3-(tertbutvloxvcarbonvl-methyl-amino)-ureidol-phenoxv}-3-methyl-phenyl)-4[3-(4-hvdroxv-piperidin-1-vlmethvl)-indol-l-vll-benzamide (Exemple 27) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperi din- 1 -ylmethyl)-indol-1 -yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3(tertbutyloxycarbonyl-methyl-amino)-uree. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v).
5-f 3-(1-Ethyl-propel)-ureidol-N-(2-methoxv-ethyl)-2-{4-1 4-(3-piperidin-1-vlmethylpvrrol- 1-vl)-benzovlaminol-phenoxvl-benzamide (Exemple 28) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pip eridin-1-ylmethyl-pyrrol-1-yl)-benzoique et le 2-(4-amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-N-(2-methoxy-ethyl) -benzamide. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange L)CM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
N-{4-f 4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenyl}-4-f 3-(2-pvrrolidin-1-yl-ethyl)-indol-1-vllbenzamide (Exemple 29) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-indol-lyl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
N-{4-f 2-Hvdroxvmethvl-4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenyl}-4(3-piperidin-1-vlmethvl-indol-1-vl)-benzamide (Exemple 30) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-lylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-3-hydroxymethyl-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode operatoire decrit a l'Exemple 17.
5-f 3-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-(4-{4- f 3-(4-hvdroxv-piperidin-1-ylmethyl)-2, 5-dimethvlpvrrol-1-ell-benzovlaminol-phenoxv)-N-methyl-benzamide (Exemple 31) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1 -ylmethyl)-2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl]-benzoique et le 2-(4-amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-N-methyl-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative. Exemple 32 : - 168 -
5-f 3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-2-(4-{4-13-(4-hvdroxv-piperidin-l-ylmethyl) -indol-l-yllbenzovlamin o }-phenoxy)-N-methyl-benzamide On met en reaction 0,387 g d'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique et 0,389 g de 2-(4-amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-N-methyl- benzamide, selon la Procedure generale M2. On obtient le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v). Selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 32 on obtient les composes suivants : 10 N-{4-14-(3-dimethylamino-ureido)-phenoxyl-3-methyl-phenyl}-4-l3(3-hvdroxvmethvlpiperidin-1-vlmethyl)-indol-1-yll-benzamide (Exemple 33) : on met en reaction 1acide 4-[3-(3-hydroxymethyl-piperidin-1 -ylmethyl)-indol- l -yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-dimethylamino-uree. On isole le produit attendu sous forme de 15 sel TFA selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 17.
N-{4-14-(3-dimethylamino-ureido)-phenoxyl-3-methyl-phenyl}-4(3-pyrrolidin-lvlmethvl-indol-l-vl)-benzamide (Exemple 34) :, on met en reaction 1acide 4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methyl•-phenoxy)-phenyl]-3- 20 dimethylamino-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 17. N-(4-{4-13-(1-Ethyl-propel)-ureidol -phenoxy}-3-methoxvmethyl-phenvl)-4-13-(4-hydroxv-piperidin-l-ylmethyl) -indol-l-yll-benzamide (Exemple 35) : on met en reaction 1' acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-b enzoique et la 1-[4-(4-amino-2- 25 methoxymethyl-phenoxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 17.
5- [ 3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol -2-(4-{4-l3-(4-hvdroxv-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-vllbenzovlamino} -phenoxy) -benzoate d'ethvle (Exemple 36) : on met en reaction 1acide 4-[3- 30 (4-hydroxy-piperi din- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-b enzoique et le 2-(4-amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-benzoate d'ethyle. On obtient le produit attendu sous forme de base libre selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 32. - 169 - N-(4-{4-f 3-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-methoxv-phenoxvl-phenyl)-4-13(4-hvdroxypiperidin-1-ylmethyl)-indol-l-yll-benzamide (Exemple 37) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On obtient le produit attendu sous forme de base libre selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 32.
5-f 3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-N-methyl-2-{4-1 4-(3-piperidin-1-ylmethyl-pvrrol-l-vl)-benzovlaminol-phenoxy}-benzamide (Exemple 38) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperi din- 1 -ylmethyl-pyrrol- l -yl)-benzoique et le 2-(4-amino-phenoxy)- 5 -[ 3 -( 1 -ethyl-propyl)- ureido]-N-methyl-benzamide. On obtient le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v).
N',N'-Dimethvl-hvdrazinecarboxvlate de 4-(4-14-13-(4-hvdroxy-piperidin-1-vlmethyl)-indol-1-v11-benzovlamino} -2-methyl-phenoxv)-phenvle (Exemple 39)_ on met en reaction 1' acide 4-[3-(4-hydroxy-piperi din- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl ]-b enzoique et le N',N'-dimethyl hydrazinecarboxyl ate de 4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyle. On obtient le produit attendu sous forme de base libre selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 32.
5- f 3-(1-Ethyl-propvl)-ureidol-N-methyl-2-{4-f 4-(3-piperidin-l-vlmethvl-pvrrol-1-vl)-3-methyl-benzovlaminol-phenoxv} -benzamide (Exemple 40) : on met en reaction 1'acide 3-methyl-4-(3-piperi din- 1 -yl methyl-pyrrol- 1 -yl)-b enzoique et le 2-(4-amino-phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-N-methyl-benzamide. On obtient le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v). (1-Ethyl-propel)-carbamate de 4-(4-{4-f3-(4-hvdroxv-piperidin-1-vlmethvl)-indol-1-yllbenzovlamino} -2-methyl-phenoxv)-phenvle (Exemple 41) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique et le (1-ethyl-propyl)-carbamate de 4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyle. On obtient le produit attendu sous forme de base libre selon le mode operatoire decrit a l'Exemple 32.
5-(3-Isopropyl-ureido)-2-{4- f 4-(3-piperidin-1-y1methvl-indol-l-vl)-benzovlaminolphenoxy}-benzoate de methvle (Exemple 42) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-lylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et le 2-(4-amino-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate - 170 - de methyle. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 17.
N-(4-{4-f 3-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-methoxvmethvl-phenoxv}-phenyl)-4-f 3-(4- hydroxv-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yll-benzamide (Exemple 43;11 on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-pyrrol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-aminophenoxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres purification par HPLC semi preparative, suivie par chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v).
N-(4-{4-f3-(1-Ethyl-propel)-ureidol-phenoxv}-3-methyl-phenyl)-6-13(4-hydroxypiperidin-1-vlmethvl)-indol-1-ell-nicotinamide (Exemple 44) : on met en reaction 1'acide 6-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-nicotinique et la 1-[4-(4-amino-2-methylphenoxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On obtient le produit attendu sous forme de base libre selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 32.
N-(4-{4- f 3-(1-Ethyl-propel)-ureidol-phenoxv}-3-methyl-phenyl)-4-13(4-hvdroxvpiperidin-1-vlmethvl)-pyrrol-l-ell-benzamide (Exemple 45) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperi din- 1 -ylmethyl)-pyrrol- 1 -yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On obtient le produit attendu sous forme de base libre selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 32.
N-Ethyl-5-f 3-(1-ethyl-propyl)-ureidol-2-14- f 4-(3-piperidin-1-ylmethyl-pvrrol-l-vl)-benzovlaminol-phenoxv}-benzamide (Exemple 46) : on met en reaction 1'acide 4-(3- piperidin-1-ylmethyl -pyrrol-l-yl)-benzoique et le 2-(4-amino-phenoxy)-N-ethyl-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-benzamide. On obtient le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v).
5-(3-Isopropyl-ureido)-N-methyl-2-{4-f 4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)- benzovlaminol-phenoxv}-benzamide (Exemple 47) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et le 2-(4-amino-phenoxy)-5-(3-isopropylureido)-N-methyl-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 17. -171- 5-(3-Isopropyl-ureido)-N,N-dimethyl-2-{4-14(3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzovlaminol-phenoxv}-benzamide (Exemple 48) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzoique et le 2-(4-amino-phenoxy)-5-(3 -isopropylureido)-N,N-dimethyl-benzamide. On obtient le produit attendu sous forme de sel TFA, apres purification par HPLC semi preparative.
N-{4-14-(3-dimethylamino-ureido)-2-methoxv-phenoxyl-3-methyl-phenyl}-4-1 3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-l-ell-benzamide (Exemple 49) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-3-dimethylamino-uree. On obtient le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
N-{4-14-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-2,5-dimethyl-phenyl}-4(3-pyrrolidin-1-vlmethvlindol-1-vl)-benzamide (Exemple 50) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-lylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2,5-dimethyl-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 17. 5-13-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-(4-{4-1 3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-vllbenzoylamino}-phenoxv) -benzoate d'isopropyle (Exemple 51) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoique et le 2-(4-amino-phenoxy)-5- [3-( 1 -ethyl-propyl)-ureido]-benzoate d'isopropyle. On obtient le produit attendu sous forme de base libre selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 32.
5-13-(1-Ethyl-propel)-ureidol -N,N-dimethyl-2{4-14-(3-piperidin-l-ylmethyl-pvrrol-1-yl)-benzovlaminol-phenoxv} -benzamide (Exemple 52) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-1-ylmethyl-pyrrol-1-yl)-benzoique et le 2-(4-amino -phenoxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-N,N-dimethyl-benzamide. On obtient le produit attendu sous forme de base libre apt-es chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v). - 172 N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-phenoxy}-3-methyl-phenyl)-4-[5(4-hvdroxypiperidin-1-vlmethyl)-furan-2-vll-benzamide (Exemple 53) : on met en reaction 1'acide 4-[5-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-furan-2-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methylphenoxy)-phenyl]-3-(l-ethyl-propyl)-uree. On obtient le produit attendu sous forme de base libre apres deux chromatographies successives sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v).
4-[2-Ethyl-5-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yll -N-(4{4-[3-(1-ethyl-propvl)-ureidol-phenoxv}-3-methvl-phenyl)-benzamide (Exemple 54) : on met en reaction 1'acide 4-[2-ethyl-5-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-pyrrol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On obtient le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v).
N-{4-14-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-3,5-dimethyl-phenyl}-4(3-pvrrolidin-1-ylmethylindol-1-vl)-benzamide (Exemple 55) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-lylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2,6-dimethyl-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On obtient le produit attendu sous forme de base libre selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 32.
N-{4- 14-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-4-[3(1-methyl-pyrrolidin-2-vlmethyl)-indol-l-vll-benzamide (Exemple 56) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 17.
[4-(4- {4- [3-(4-Hvdroxy-piperidin- l -y1methvl)-indol-1-v11-benzovlamin o }-2-methylphenoxy)-phenvll-carbamate de 1-ethyl-propvle (Exemple 57) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique et le [4-(4-amino-2-methyl- phenoxy)-phenyl]-carbamate de 1-ethyl-propyle. On obtient le produit attendu sous forme de base libre selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 32.
N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-4-[3-(2-pvrrolidin-1 _yl-propvl)-indol-lvll-benzamide (Exemple 58) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-propyl)- - 173 - indol-1-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 80/20 (v/v), suivie d'une HPLC semi preparative.
N-{3-Cvano-4-f4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenvl}-4(3-pvrrolidin-l-vlmethvlindol-1-vl)-benzamide (Exemple 59) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-lylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-cyano-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyluree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode operatoire decrit a 1' Exemple 17.
N-{4- f 4-(3-Isopropyl-ureido)-2,5-dimethvl-phenoxvl-phenv11-4(3-pvrrolidin-l-vlmethvlindol-1-vl)-benzamide (Exemple 60) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-lylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-2,5-dimethyl-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apt-es purification par HPLC semi preparative.
N-{4-f 4-(Isopropvlcarbamovl-methyl)-phenoxvl-phenyl}-4(3-pvrrolidin-l-vlmethvlindol-l-vl)-benzamide (Exemple 61) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-lylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et le 2-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-N-isopropyl- acetamide. On obtient le produit attendu sous forme de base libre selon le mode operatoire decrit a I'Exemple 32.
N-{4-f 4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenvl}-4-f 3-(3-pvrrolidin-1-vl-propel)-indot- 1-vll-benzamide (Exemple 62) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)- indol-1-yl]benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On obtient le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
4- f 3-(4-Hvdroxv-piperidin-l-vlmethvl)-indol-1-ell-N-{4-f 4-(3-isopropyl-ureido)-2- methvlsulfamoyl-phenoxvl-phenvl}-benzamide (Exemple 63) : on met en reaction 1'acide 4- [3 -(4-hydroxy-piperi din-1-y1methyl)-indol-1-yl]-benzoique et le 2-(4-amino-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-N-methyl-benzenesulfonamide. Le precipite obtenu par traitement du milieu reactionnel selon la Procedure generale M2 est lave au pentane et seche. On isole ainsi le produit attendu sous forme de base libre. - 174 - N-{4-f 2-Dimethylsulfamoyl-4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxv1-phenyl}-4- f 3-(4-hvdroxvpiperidin-l-vlmethyl)-indol-1-vll-benzamide (Exemple 64) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperi din-1-y1methyl)-indol-l-yl]-benzoique et le 2-(4-amino -phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-N,N-dimethyl-benzenesulfonamide. On obtient le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v). On isole le chlorhydrate apres traitement par un melange HCl/isopropanol.
N- f 4-(5-Methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-lH-imidazo f 4,5-bl pvridin-6-yl)-phenyll-4-f 3-(4-pyrrolidin-1-vl-butyl)-indol-l-vll-benzamide (Exemple 65) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-pyrrolidin- 1 -yl-butyl)-indol- 1 -yl]-benzoique et la 6-(4-amino-phenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-(4-{4-13-(1-Ethyl-propel)-ureidol-phenoxy}-3-methyl-phenyl)-4- f 4-(4-hydroxypiperidin-l-vlmethvl)-oxazol-2-ell-benzamide (Exemple 66) : on met en reaction 1'acide 4-[4-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-oxazol-2-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methylphenoxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On obtient le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). N-(4-{4-13-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-methoxvmethyl-phenoxy} -3-methyl-phenvl)-4- f 3-(4-hvdroxv-piperidin-l-vlmethyl)-indol-l-vll-benzamide (Exemple 67) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree. On obtient le produit attendu sous forme de base libre apres purification sur HPLC semi preparative, suivie d'une chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v). 30
Exemple 68 : N-(5-{4- f 3-(1-Ethvl-propvl)-ureidol-2-methoxymethyl-phenoxv}-thiazol-2-yl)-4-f 344-hydroxy-piperidin-l-vlmethvl)-indol- l-yll-benzamide - 175 - On met en reaction 0,140 g d'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique et 0,146 g de 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethylpropyl) -uree, scion la Procedure generale N1. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative. Selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 68 on obtient les composes suivants :
4- [3-(4-Hydroxv-piperidin-1-vlmethvl)-indol-1-vll -N-{5-14-(3-isopropyl-ureido)-2-methoxv-phenoxvl-thiazol-2-yl}-benzamide (Exemple 69) : on met en reaction 1'acide 4[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-(5-{4-[3-(1-Ethvl-propvl)-ureidol-2-methoxvmethvl-phenoxvl-thiazol-2-vl) -4-(3- 15 piperidin-l-vlmethvl-indol-l-vl)-benzamide (Exemple 70) : on met en reaction 1'acide 4- (3-piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v). 20 N-(5-{2-Ethoxv-4-13-(1-ethyl-propel)-ureidol-phenoxv}-thiazol-2-vl)-4(3-piperidin-1-vlmethvl-indol-l-vl)-benzamide (Exemple 71) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-lylmethyl-indol-1-yl)-benzoique et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-ethoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par 25 HPLC semi preparative.
N-(5-{2-Chloro-4-[3-(1-ethyl-propel)-ureidol-phenoxv}-thiazol-2-yl)-4(3-piperidin-lvlmethvl-indol-l-vl)-benzamide (Exemple 72) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-lylmethyl-indol-1-yl)-benzoique et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-chloro-phenyl]-3-(1ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA, scion le mode operatoire decrit a I'Exemple 17.
N-(4- {4- [3-(1-Ethyl-pro pvl)-ureidol -2-methoxy-ph enoxv}-3-methyl-phenyl)-4-[3-(4-hvdroxv-piperidin-l-vlmethvl) -pvrrol-l-ell-benzamide (Exemple 73. on met en reaction 35 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-pyrrol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu5 - 176 - sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0,6 (v/v/v). N-(5-{2-Chloro-4-f 3-(1-ethyl-propyl)-ureidol-phenoxv}-thiazol-2-vl)-4-f
3-(4-hydroxv- piperidin-1-ylmethyl)-indol-l-v11-benzamide (Exemple 74) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique et la 1-.[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-chloro-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA, selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 17.
N-(4-{4-13-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-phenoxv}-3-methoxy-phenyl)-4(3-piperidin-1-vlmethvl-indol-l-vl)-benzamide (Exemple 75) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-lylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-3-(1-ethylpropyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 2.
N-{4- 1 4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-3-methoxy-phenyl}-4(3-pvrrolidin-l-vlmethvlindol-l-vl)-benzamide (Exemple 76) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-lylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-{4- f 4-(3-Isopropvl-ureido)-phenoxyl-3-methoxy-phenyl}-4(3-piperidin-1-vlmethvlindol-1-vl)-benzamide (Exemple 77) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-l-ylmethylindol-1-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-f 4-(4-Isobutyrylamino-phenoxy)-3-methoxy-phenyll-4(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide (Exemple 78) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-l-ylmethyl-indol-1-yl)-benzoique et le N-[4-(4-amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-isobutyramide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-{4-f 4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-2-methyl-phenyl}-4(3-pyrrolidin-l-vlmethylindol-1-yl)-benzamide (Exemple 79) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-lylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-3-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl- uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative. - 177 -5-(3-Isopropyl-ureido)-2-(4-{4-[3-(1-piperidin-l-vl-ethyl) -indol-1-yll-benzovlamino}-phenoxy)-benzoate de methyle (Exemple 80) : on met en reaction l'acide 4-[3-(1-piperidin-1-yl-ethyl)-indol-l-yl]-benzoique et le 2-(4-amino-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-Ethyl-N-{4- 14-(3-isopropyl-ureido)-phenoxyl -phenyl}-4-(3-pvrrolidin-l-vlmethylindol-1-vl)-benzamide (Exemple 81) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-l- ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-ethylamino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-4(2-methvl-3-pyrrolidin-l-vlmethyl- indol-l-yl)-benzamide (Exemple 82) : on met en reaction 1'acide 4-(2-methyl-3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-{4- [4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl -phenyl}-4-(2-methyl-3-piperidin-1-v1methv1- indol-l-yl)-benzamide (Exemple 83) : on met en reaction 1'acide 4-(2-methyl-3-piperidin-lylmethyl-indol-1-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-phenoxy}-3-methoxv-phenyl)-4-[3(4-hvdroxy- piperidin-l-ylmethyl)-pyrrol-l-yll-benzamide (Exemple 84) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-pyrrol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methoxyphenoxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-4-[3(1-piperidin-1-vl-ethyl)-indol-l-vllbenzamide (Exemple 85) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(1-piperidin-l-yl-ethyl)-indol-lyl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree.. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 2.
N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-3-methyl-phenoxy}-thiazol-2-yl)-4(3-piperidin-1-vlmethyl-indol-l-vl)-benzamide (Exemple 86) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-l- - 178 - ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-2-methyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 2.
N-{4-f4-(3-dimethylamino-ureido)-phenoxyl-3-methyl-phenyl}-4-f3(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-l-yll-benzamide (Exemple 87) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-pyrrol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methylphenoxy)-phenyl]-3-dimethylamino-uree. On purifie le milieu reactionnel par HPLC semi preparative, concentre partiellement les fractions, les basifie par une solution aqueuse de NaHCO3, extrait au DCM et evapore sous vide la phase organique. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
N-(4-{4- f3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-phenoxy}-3-methoxy-phenyl)-4-f 3-(1-piperidin-1-ylethyl)-indol-l-vll-benzamide (Exemple 88) :, on met en reaction 1'acide 4-[3-(1-piperidin-l- yl-ethyl)-indol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-3-(1-ethylpropyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 2.
N-{4- f 4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-4(5-methoxy-3-pvrrolidin-l-ylmethyl- indol-l-vl)-benzamide (Exemple 89) : on met en reaction 1'acide 4-(5-methoxy-3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-{4-f 4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenv1}-3-methyl-4(2-methyl-3-piperidin-l- vlmethyl-indol-l-yl)-benzamide (Exemple 90) : on met en reaction 1'acide 3-methyl-4-(2-methyl-3-piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, selon le mode operatoire (Merit a 1'Exemple 2. 4-(5-Fluoro-3-pvrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-N-{4-f4(3-isopropyl-ureido)-phenoxylphenyl}-benzamide (Exemple 91) :, on met en reaction 1'acide 4-(5-•fluoro-3-pyrrolidin-lylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl].-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-{4-14-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-3-methoxy-4(2-methyl-3-piperidin-lvlmethyl-indol-l-vl)-benzamide (Exemple 92) : on met en reaction 1'acide 3-methoxy-4-(2- - 179 -methyl-3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative. 3-Chloro-N-{4-14-(3-isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-4(2-methvl-3-piperidin-lvlmethvl-indol-l-yl)-benzamide (Exemple 93) : on met en reaction 1'acide 3-chloro-4-(2-methyl-3-piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-{3,5-Dichloro-4-1 4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenyl}-4(3-pyrrolidin-l-ylmethylindol-1-vl)-benzamide (Exemple 94) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-2,6-dichloro-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de base libre, selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 32.
N-Ethyl-N-{4-f4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-4-13(2-pyrrolidin-1-vl-propvl) -indol-1-yll-benzamide (Exemple 95) : on met en reaction 1'acide 4•[3-(2-pyrrolidin-l-ylpropyl)-indol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(4-ethylamino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree.
On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-(5-{4- 1 3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-benzyl}-thiazol-2-yl)-4(3-piperidin-1-vlmethylindol-1-yl)-benzamide (Exemple 96) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-l-ylmethyl- indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-ylmethyl)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA, apres deux purifications successives par HPLC semi preparative.
N-13-Methoxv-4-(4-propionylamino-phenoxv)-phenyll-4(3-piperidin-l-ylmethyl-indol- 1-vl)-benzamide (Exemple 97) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-l-ylmethyl-indol-1-yl)-benzoique et le N-[4-(4-amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-propionamide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-(5-{4-f 3-(1-Ethyl-propv1)-ureidol-phenv1sulfanv1}-thiazol-2-yl)-4- f 3-(4-hydroxy- piperidin-l-vlmethyl)-indol-l-vll-benzamide (Exemple 98) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperi din-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoique et la 1- [4-(2-amino-thi azol- 5- 180-ylsulfanyl)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
4-(5-Chloro-3-pvrrolidin-l-vlmethvl-indol-1-vl)-N-{4-14(3-isopropvl-ureido)-phenoxyl-phenvl}-benzamide (Exemple 99) : on met en reaction 1'acide 4-(5-chloro-3-pyrrolidin-lylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-(5-{4-13-(1-Ethyl-propyl)-ureidol -benzyl}-11,3,41 thiadiazol-2-vl)-4-(3-piperidin-l- vlmethvl-indol-l-yl)-benzamide (Exemple 100) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzoique et la 1-14-(5-amino-[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylmethyl)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-{3-Methoxy-4-14-(3-methyl-butyrvlamino)-phenoxyl-phenvl}-4(3-piperidin-1-ylmethvl-indol-l-vl)-benzamide (Exemple 101) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et le N-[4-(4-amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-butyramide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-(5- {4-13-(1-Ethyl-propyl)-ureidol -phenvlsulfanvl}-thiazol-2-yl)-4-(3-piperidin-1-vlmethvl-indol-l-vl) -benzamide (Exemple 102) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzoique et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-ylsulfanyl)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
5-(3-Isopropyl-ureido)-2-{4-14-(3-pvrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-vl) -benzovlaminolphenoxv}-benzoate de methvle (Exemple 103) : on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl -indol-1-yl)-benzoique et 1e 2 -(4-amino -phenoxy)-5 -(3 -i sopropyl -urei do)-b enzo ate methyle. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/4/1 (v/v/v), suivie d'une HPLC semi preparative. RMN'H : 10,35 (s, 1H) ; 8,65 (s, 1H) ; 8,15 (d, 2H) ; 8,00 (d, 1H) ; 7,80-7,60 (m, 7H) ; 7,55 (dd; 1H) ; 7,30-7,05 (m, 2H) ; 7,00 (d, 1H) ; 6,90 (d, 2H) ; 6,10 (d, 1H) ; 4,08-3,95 (q, 1H) ; 3,90 (s; 2H); 3,75 (s, 3H); 2,60 (m, 4H); 1,70 (m, 4H); 1,05 (d, 6H) MS (APCI+): 646 (M+H)+ - 181 - Analyse elementaire : trouve C 56,10 ; H 4,99 ; N 8,13 ; calcule pour C38H39N5O5• 2C2HF3O2.1,5H2O C 56,00 ; H 4, 92 ; N 7,77
N-{4-f 4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-4(3-pvrrolidin-l-ylmethvl-indol-l-yl)- benzamide (Exemple 104) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin- l -ylmethyl-indol- l - yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-3-isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
Exemple 105 : N-(4-14-13-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-methoxy-phenoxy}-phenyl)-4-13(4-hvdroxypiperidin-1-vlmethvl)-pyrrol-1-vll -benzamide On met en reaction 0,247 g d'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1-yl]-benzoique et 0,172 g de 1-[4-(4-amino-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree, selon la Procedure generale N2. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative. Selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 105 on obtient les composes suivants : N-(5-{4-13-(1-Ethyl-propyl)-u reidol-2-methoxymethvl-phenoxy}-thiazol-2-vl)-4-f 344-hvdroxv-piperidin-l-vlmethyl)-indol-l-yll-N-propel-benzamide (Exemple 106) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique et la 1-(1-ethyl-propyl)-3-[3-methoxymethyl-4-(2-propylamino-thiazol-5-yloxy) -phenyl]-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA, apres deux purifications successives par HPLC semi preparative.
N-Ethyl-N-(5-{4-f 3-(1-ethyl-propyl)-ureidol-2-methoxvmethvl-phenoxy}-thiazol-2-vl)-4-f3(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethvl)-indol-l-yll-benzamide (Exemple 107) : on met en reaction 1'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique et la 1-[4-(2-ethylamino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie d'une HPLC semi preparative.
N-(5-{4-f 3-(1-Ethyl-propel)-ureido1 -2-methyl-phenoxy)-thiazol-2-yl)-443-piperidin-1-ylmethvl-indol-1-yl) -benzamide (Exemple 108) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-methyl-phenyl]-3- - 182 -(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-(5-{4-13-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-methoxv-phenoxv}-thiazol-2-yl)-4-(3 piperidin-l- ylmethyl-pvrrol-l-vl)-benzamide (Exemple 109) : on met en reaction l'acide 4-(3-piperidin-l-ylmethyl-pyrrol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxyphenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On obtient le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On isole le chlorhydrate apres traitement par un melange HC1/diethyl ether.
N-Ethvl-N-(5-{4-13-(1-ethvl-propel)-ureido] -2-methoxv-phenoxvl-thiazol-2-vl)-4-(3-piperidin-1-vlmethvl-indol-l-vl) -benzamide (Exemple 110) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(2-ethylamino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative. N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxvl-2,6-dimethvl-phenyl}-4(3-pyrrolidin-l-ylmethvlindol-l-vl)-benzamide (Exemple 111) :, on met en reaction 1'acide 4-(3-pyrrolidin-lylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(4-amino-3,5-dimethyl-phenoxy)-phenyl]-3- isopropyl-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative. N-{5-14-(3-Isopropvl-ureido)-2-methoxv-phenoxvl-thiazol-2-vl}-4(3-piperidin-lvlmethvl-pvrrol-l-vl)-benzamide (Exemple 112) : on met en reaction 1'acide 4-(3- piperidin-1-ylmethyl-pyrrol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxyphenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative. N-(5-{4-f 3-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2,6-dimethvl-phenoxvl-thiazol-2-vl)-4(3-piperidin- 1-vlmethvl-indol-l-y1)-benzamide (Exemple 113) : on met en reaction 1'acide 4-(3- piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoique et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA tel que decrit a 1'Exemple 107.
N-(4-{4-13-(1-Ethvl-propel)-ureidol-benzvll-thiazol-2-vl)-4(3-piperidin-1-vlmethylindol-1-vl)-benzamide (Exemple 114) : on met en reaction 1'acide 4-(3-piperidin-l- -183- ylmethyl-pyrrol-l-yl)-benzoique et la I-[4-(2-amino-thiazol-4-ylmethyl)-phenyl]-3-(1-ethylpropyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
Exemple 115 N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-2-methoxy-phenoxv}-thiazol-2-yl)-4-[3(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yll-benzamide A/ 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite a TA pendant 1 h un melange de 1,5 g d'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l- ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoIque, 0,59 g d'HOBT, 1,4 g de TBTU et 2 ml de DIEA dans 200 ml de DCM. On lave le milieu reactionnel par une solution aqueuse 1 N de NaOH, par une solution aqueuse 1 N d'HCI, seche la phase organique sur MgSO4, filtre et evapore. On isole le produit attendu qui est utilise tel quel a 1'etape suivante. B/ N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3(4- hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol- 1 -yl]-benz amide On melange 0, 47 g de compose de 1' etape precedente avec 0,30 g de 1-[4-(2-aminothiazol-5-yloxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree dans 4 ml de DMF, evapore le solvant sous vide a 60 C et maintient le melange reactionnel sous vide a 60 C pendant 12 h. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate tel que decrit a 1'Exemple 2.
Selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 115 on obtient les composes suivants : N-Ethyl-N-{4-[4-(3-dimethyl amino-ureido)-phenoxvl-3-methoxymethyl-phenyl}-4-[3(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yll-benzamide (Exemple 116) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la 1-dimethylamino-3-[4-(4-ethylamino-2-methoxymethyl-phenoxy)-phenyl]-uree. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate tel que decrit a 1'Exemple 2. N-(5-{4- 13-(1-Ethyl-propyl)-ureidol -2-methylcarbamoylmethvl-phenoxv}-thiazol-2-yl)-4-[3(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-vll-benzamide (Exemple 117) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1 -yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et le 2-{2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenyl} -N-methylacetamide en presence de 1 eq de DIEA. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.35 - 184 - f 5-f 3-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-(2-{4-13-(4-hydroxy-piperidin-1-vlmethyl) -indol-1-vll- benzoylamino}-thiazol-5-yloxy)-phenvl1-acetate de methyle (Exemple 118) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1 -ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoate de benzotriazol- 1 -yle et le {2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenyl}acetate de methyle.
On isole le produit attendu sous forme de sel TFA tel que decrit a 1'Exemple 17.
N-(5-{4- 1 3-(1-Ethyl-propvl)-ureidol-2-propoxy-phenoxv}-thiazol-2-vl)-4-f 3-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yll-benzamide (Exemple 119) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol- 1 -yle et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-propoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,2 (v/v/v).
N-{5- f 4-(3-dimethylamino-ureido)-2-methvlcarbamoylmethyl-phenoxyl-thiazol-2-yl} -4- 13-(4-hydroxv-piperidin-1-ylmethvl)-indol-l-el1-benzamide (Exemple 120) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoate de benzotriazol- 1 -yle et le 2- [2-(2-amino -thi azol-5 -yl oxy)-5 -(3 -dimethylamino-ureido)-phenyl]-N-methylacetamide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-(5-{4-f 3-(1-Ethyl-propvl)-ureidol-2-isopropoxy-phenoxy}-thiazol-2-yl)-4-1 3-(4-hydroxv-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yll-benzamide (Exemple 121) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-isopropoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,2 (v/v/v).
Acetate de 5-13-(1-ethyl-propel)-ureidol-2-(2-{4-f3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -indol-l-vll-benzovlamino}-thiazol-5-vloxy)-benzyle (Exemple 122) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-y1methyl) -indol-l-yl]benzoate de b enzotriazol- 1 -yle et 1' acetate de 2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-benzyle. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA tel que decrit a 1'Exemple 107. - 185 -N-(5-{2-Ethoxvmethyl-4-13-(1-ethyl-propel)-ureidol-phenoxy}-thiazol-2-yl) -4-13-(4-hvdroxy-piperidin-1-vlmethyl)-indol-1-yll-benzamide (Exemple 123) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-ethoxymethyl-phenyl]-3-(I-ethyl-propyl) -uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA tel que decrit a 1'Exemple 107.
N-(5-{4-13-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-2-propoxv-phenoxy}-thiazol-2-vl)-4-13(4-hvdroxvpiperidin-1-vlmethyl)-indol-l-vll-N-methyl-benzamide (Exemple 124) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1 -ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoate de benzotri azol-1-yle et la 1-(1-ethyl-propyl)-3-[4-(2-methylamino-thiazol-5-yloxy)-3-propoxy-phenyl] -uree. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres deux chromatographies successives sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,2 (v/v/v).
N-(5-{2-Ethyl-4-13-(1-ethyl-propel)-ureidol-phenoxy}-thiazol-2-vl)-4-13(4-hydroxy- piperidin-1-ylmethyl)-indol-l-yll-benzamide (Exemple 125) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-l-yle et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-ethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-{5-14-13-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-(2-hydroxy-ethyl) -phenoxvl-thiazol-2-yl}-4-13-(4-hydroxv-piperidin-1-ylmethvl) -indol-1-ell-benzamide (Exemple 126) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-(4-{4-13-(1-Ethyl-propvl)-ureidol-phenoxv}-3-methoxy-phenyl)-4-13(4-hvdroxypiperidin-1-ylmethvl)-indol-l-vll-benzamide (Exemple 127) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la 1-[4-(4-amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree en presence de 1 eq de DIEA.
On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-(5-{4-13-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-2-methoxymethvl-phenoxv}-thiazol-2-vl) -4-13-(4-hydroxv-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-ell-N-methyl-benzamide (Exemple 128) : on met - 186 - en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-lyle et la 1-(1-ethyl-propyl)-3-[3-methoxymethyl-4-(2-methylamino-thiazol-5-yloxy) -phenyl]-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA tel que decrit a 1'Exemple 107.
N-(3-{4-13-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-methoxv-phenoxvl-phenyl)-4-13(4-hydroxvpiperidin-1-ylmethvl)-indol-1-v11-benzamide (Exemple 129) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la 1-[4-(3-amino-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree en presence de 1 eq de DIEA. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-(4-{4-13-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-methoxv-phenoxvl-3-methyl-phenyl) -4-13-(4-hvdroxv-piperidin-1-vlmethvl)-indol-1-v11-benzamide (Exemple 130) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la 1-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-(5-{5-13-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-methoxv-phenoxv}-thiazol-2-vl)-4-13(4-hvdroxypiperidin-1-vlmethvl)-indol-1-v11-benzamide (Exemple 131) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la 1-[3-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-4-methoxy-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v).
N-(4-{4-1(1-Ethyl-propvlcarbamovl)-methvll-phenoxvl-3-methyl-phenyl)-4-13(4-hydroxv-piperidin-l-vlmethvl)-indol-1-v11-benzamide (Exemple 132) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et le 2-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-N-(1-ethyl-propyl)-acetamide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
N-(5- {4-13-(1-Ethyl-propel)-ureidol -2-fluoro-phenoxvl-thiazol-2-vl)-4- 1 3-(4-hvdroxvpiperidin-1-ylmethvl)-indol-l-vll-benzamide (Exemple 133) : on met en reaction le 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la 1-[4-(2- - 187 -amino-thiazol-5-yloxy)-3-fluoro-phenyl]-3-(l-ethyl-propyl)-uree. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres deux purifications successives par HPLC semi preparative.
Exemple 134 4-f3-(1,4-Dioxa-8-aza-spirof4.51dec-8-vlmethvl)-indol-l-vll-N-(5-{4-f3(1-ethyl-propvl)-u reidol -2-methoxymethyl-ph enoxv}-thiazol-2-yl)-benzamide A/ 4-[3-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5Jdec-8-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite a TA pendant 1 h un melange de 1,5 g d'acide 4-[3-(1,4-dioxa-8-aza- spiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique, 0,67 g d'HOBT, 1,59 g de TBTU et 2 ml de DIEA dans 100 ml de DCM. On isole le produit attendu selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 115, etape A. Ce compose est utilise tel quel a l'etape suivante. B/ 4-[3-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-indol-1-yl]-N-(5-{4-[3(1-ethyl- propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy}-thiazol-2-yl)benzamide On met en reaction le compose de 1'etape precedente avec 1,39 g de 1-[4-(2-aminothiazol-5-yloxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree dans 6 ml de DMF, pendant 24 h a TA. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
Exemple 135 N-(5-{4-f 3-(1-Ethel-propel)-ureidol-2-propoxy-phenoxv}-thiazol-2-vl)-N-methyl-4(3-piperidin-1-vlmethvl-indol-l-vl)-benzamide A/ 4-(3-Piperidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite a TA pendant 1 h un melange de 0,56 g d'acide 4-(3-piperidin-l-ylmethyl- indol-l-yl)-benzoique, 0,26 g d'HOBT, 0,74 g de TBTU et 0,39 ml de DIEA dans 50 ml de DCM. On isole le produit attendu selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 115, etape A. Ce compose est utilise tel quel a 1'etape suivante. B/ N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-propoxy-phenoxy}-thiazol-2-yl) -N-methyl-4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-l-yl)-benzamide On met en reaction 0,36 g de compose de 1'etape precedente avec 0,20 g de 1-(1-ethylpropyl)-3-[4-(2-methylamino-thiazol-5-yloxy)-3-propoxy-phenyl] -uree dans 2 ml de DMF en presence de 1 eq de DIEA, pendant 48 h a TA. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres deux chromatographies successives sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,2 (v/v/v). - 188 -
Exemple 136 N-(5-14-13-(1-Ethyl-propvl)-ureidol -2-methoxvmethyl-phenoxv}-thiazol-2-yl)-4-13-(4-oxo-piperidin-1-ylmethyl) -indol- l-vll-benzamide A/ 4-[3-(4-Oxo-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite a TA pendant 1 h un melange de 0,86 g d'acide 4-[3-(4-oxo-piperidin-lylmethyl)-indol-l-yl]-benzoique, 0,33 g d'HOBT, 0,78 g de TBTU et 1,29 ml de DIEA dans 100 ml de DCM. On isole le produit attendu selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 115, etape A. Cecompose est utilise tel quel a 1'etape suivante.
B/ N-(5-14-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxvmethyl-phenoxv}-thiazol-2-yl) -4-[344-oxo-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl] -benzamide On melange 0,32 g de compose de 1'etape precedente avec 0,25 g de 1-[4-(2-aminothiazol-5-yloxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree dans 4 ml de DMF, evapore le solvant sous vide a 60 C et maintient le melange reactionnel sous vide a 60 C pendant 12 h. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative. Exemple 137 N-(5-{4-13-(1-Ethyl-propvl)-ureidol-2-methoxymethvl-phenoxv}-thiazol-2-vl) -4-13-(4-20 hvdroxv-piperidin-l-vlmethyl)-pyrrol-1-yll-benzamide Al 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-pyrrol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite a TA pendant 1 h un melange de 1 g d'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-lylmethyl)-pyrrol-l-yl]-benzoique, 0,45 g d'HOBT, 1,04 g de TBTU et 1,7 ml de DIEA dans 100 ml de DCM. On isole le produit attendu selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 115, 25 etape A. Ce compose est utilise tel quel a 1'etape suivante. B/ N-(5-14-[341-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethvl-phenoxyl-thiazol-2-yl) -4-[344-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-pyrrol- l-yl] -benzamide On met en reaction 0,17 g de compose de 1' etape precedente avec 0,25 g de 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree dans 2 ml de 30 DMF, pendant 3 h a 50 C. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA par purification tel que decrit a 1'Exemple 107. Exemple 138 -189- N-(5- {4- [3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol -2-methoxymethyl-phenoxy}-thiazol-2-vl)-4-(5-isopropyl-4,5,6, 7-tetrahydro-pvrrolo [3,2-cl pyridin-l-vl)-benzamide Al 4-(5-Isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-yl)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite a TA pendant 1 h un melange de 0,28 g d'acide 4-(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-yl)-benzoique, 0,15 g d'HOBT, 0,35 g de TBTU et 0,56 ml de DIEA dans 30 ml de DCM. On isole le produit attendu selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 115, etape A. Ce compose est utilise tel quel a 1'etape suivante. B/ N-(5-{4-13-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy}-thiazol-2-yl) -4-(5- isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-yl)-benzamide On melange le compose de 1' etape precedente avec 0,13 g de 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree dans 5 ml de DMF, evapore le solvant sous vide a 60 C et maintient le melange reactionnel sous vide a 60 C pendant 12 h. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative. Selon le mode operatoire decrit a l'Exemple 138 on obtient les composes suivants :
N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-2-methoxv-phenoxy}-3-methyl-phenyl)-4(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-pvrrolo[3,2-clpvridin-1-vl)-benzamide (Exemple 139) : on met en reaction le 4-(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-yl)-benzoate de benzotriazol-1-yle et la 1-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-3-methoxy-phenyl]-3-(1-ethylpropyl)-uree en presence de 1 eq de DIEA. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification du milieu reactionnel par HPLC semi preparative.
N-{4-14-(3-dimethvlamino-ureido)-phenoxvl-3-methyl-phenyl}-4(5-isopropyl-4,5, 6,7-tetrahydro-pvrrolo[3,2-clpvridin-1-vl)-benzamide (Exemple 140) : on met en reaction le 4-(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin- 1 -yl)-benzoate de benzotriazol-1-yle et la 1-[4-(4-amino-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-3-dimethylamino-uree en presence de 2 eq de DIEA. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
Exemple 141 - 190 N-(5-{4-13-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-methoxymethyl-phenoxy}-thiazol-2-vl) -4-13-(4-hvdroxy-piperidin-l-ylmethyl)-pyrazol-1-vll -benzamide Al 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-pyrazol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite a TA pendant 1 h un melange de 0,25 g d'acide 4-[3-(4-hydroxy-piperidin-l- ylmethyl)-pyrazol-l-yl]-benzoique, 0,17 g d'HOBT, 0,40 g de TBTU et 0,46 ml de DIEA dans 8 ml de DCM. On isole le produit attendu selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 115, &tape A. Ce compose est utilise tel quel a l'&tape suivante. B/ N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy}-thiazol-2-yl) -4-[3-(4-hydroxy-piperidin- l-ylmethyl)-pyrazol-l-yl] -benzamide On met en reaction 0,18 g de compose de 1'&tape precedente avec 0,03 g de 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -urge dans 2 ml de DMF, pendant 96 h a TA. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4O:H 90/10/1 (v/v/v).
Exemple 142 N-(5- {4-13-(1-Ethyl-propel)-ureidol -2-methoxymethyl-phenoxy}-thiazol-2-vl)-4(3-piperidin-1-ylmethyl-pyrazol-1-yl)-benzamide A/ 4-(3-Piperidin-1-ylmethyl-pyrazol-1-yl)-benzoate de benzotriazol-l-vle On agite a TA pendant 1 h un melange de 0,23 g d'acide 4-(3-piperidin-l-ylm&thyl- pyrazol-l-yl)-benzoique, 0,16 g d'HOBT, 0,38 g de TBTU et 0,45 ml de DIEA dans 8 ml de DCM. On isole le produit attendu selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 115, &tape A. Ce compose est utilise tel quel a l'etape suivante. B/ N-(5-{4-13-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-methoxymethyl-phenoxy}-thiazol-2-yl) -4-(3-piperidin-1-vlmethvl-pyrazol- l -yl)-benzamide On met en reaction 0,30 g de compose de 1'etape precedente avec 0,15 g de 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-methoxymethyl-phenyl]-3-(1-ethyl-propyl) -uree dans 3 ml de DMF, pendant 96 h a TA. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
Exemple 143 5-13-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-2-(4-{4-13(3-hvdroxvmethvl-piperidin-1-ylmethyl) -indol-1-ell-benzovlaminol-phenoxy)-benzoate de methvle On met en reaction 0,7 g de 5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-2-{4-[4-(3-formyl-indol-1-yl)-benzoylamino] -phenoxy}-benzoate de methyle et 0,39 g de 3-hydroxymethylpiperidine - 191 - dans 24 ml d'un melange ACN/chloroforme 50/50 (v/v) pendant 1 h a reflux, ajoute 3 eq de triacetoxyborohydrure de sodium par petites portions et agite 14 h a TA. On filtre les insolubles et evapore le filtrat. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,8 (v/v/v). Exemple 144 2-(4- {4-f 3-(3-Hydroxymethyl-piperidin-l-ylmethyl)-indol-1-vll-benzovlamino} -phenoxv)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle On met en reaction 0,87 g de 2-{4-[4-(3-formyl-indol-1-yl)-benzoylamino]-phenoxy}-10 5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle et 0,51 g de 3-hydroxymethylpiperidine selon la Procedure generale L1. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA. Exemple 145 2-(4-{4-f 3-(4-Hydroxv-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yll-benzoylamino }-phenoxy)-5-(3-15 isopropyl-ureido)-benzoate de methyle On met en reaction 0,12 g de 2-{4-[4-(3-formyl-indol-1-yl)-benzoylamino]-phenoxy}-5(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle, 0,18 g de 4-hydroxypiperidine et 0,12 ml de complexe borane.pyridine dans un melange ethanol absolu (1 ml)/chloroforme (2 ml) pendant 48 h a TA ensuite on evapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de base libre 20 apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v). Exemple 146 4-13-(3-Hvdroxymethvl-piperidin-1-ylmethyl)-indol-l-vll-N-{4f 4-(3-isopropyl-ureido)-25 phenoxyl-3-methyl-phenyl}-benzamide On met en reaction 0,78 g de 4-(3-formyl-indol-1-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy] -3-methyl-phenyl}-benzamide et 0,64 g de 3-hydroxymethylpiperidine selon la Procedure generale L1. On obtient le produit attendu sous forme de base libre apres chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH 90/10 (v/v), ensuite 30 DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v). On isole le chlorhydrate apres traitement de la base par un melange HCl/isopropanol, suivi par precipitation dans le diisopropyl ether. Exemple 147 N-(4-{4-f 3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-phenoxy}-3-methoxy-phenyl)-4- [343-35 hvdroxymethvl-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yll-benzamide5 - 192 - On met en reaction 0,106 g de N-(4-{4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy}-3-methoxy-phenyl)-4(3-formyl-indol-1-yl)-benzamide et 0,054 g de 3-hydroxymethylpiperidine selon la Procedure generale L1. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA. Exemple 148 4-f 3-(3-Hvdroxvmethvl-piperidin-1-vlmethyl)-indol-1-yll-N-{4-f 4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-benzamide On met en reaction 0, 059 g de 4-(3-formyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-10 phenoxy]-phenyl}-benzamide et 0,033 g de 3-hydroxymethylpiperidine selon la Procedure generale L1. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA. Selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 148, par reaction du 4-(3-formyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl} -benzamide avec une amine appropriee, on isole 15 les composes suivants sous forme de sels TFA:
4-f 3-(4-Hvdroxv-piperidin-l-vlmethyl)-indol-1-yll-N-{4-1 4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyll-benzamide (Exemple 149) : obtenu par reaction avec la 4-hydroxypiperidine. 20 4-13-(3-Hvdroxv-piperidin-1-y1methyl)-indol-1-yll-N-{4-f4(3-isopropyl-ureido)- phenoxyl-phenyll-benzamide (Exemple 150) : obtenu par reaction avec la 3-hydroxypiperidine. 4-f 3-(2-Hvdroxvmethvl-pip eridin-l-vlmethvl)-indol-1-yll-N-{4-I4-(3-is opropyl-ureido)-phenoxyl-phenyll-benzamide (Exemple 151) : obtenu par reaction avec la 2-25 hydroxymethylpiperidine. 4-1 3-(4-Hvdroxvmethvl-piperidin-l-vlmethvl)-indol-1-yll-N-{4-1 4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenyll-benzamide (Exemple 152) : obtenu par reaction avec la 4-hydroxymethylpiperidine. Acide 1-f1-(4-{4-f4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenvlcarbamovll-phenyl) -1H-indol-30 3-vlmethyll-piperidine-4-carboxylique amide (Exemple 153) : obtenu par reaction avec 1' isonipecotamide. N-{4-f 4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyll-4(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-l-yl)-benzamide (Exemple 154) : obtenu par reaction avec la piperidine, en presence de 3 eq supplementaires de triacetoxyborohydrure de sodium.5 -193- N-{4-f 4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenyl}-4- f 3-(4-methoxy-piperidin-l-ylmethvi)-indol-1-vll-benzamide (Exemple 155) : obtenu par reaction avec la 4-methoxypiperidine. 1-1 1-(4-{4-14-(3-Isopropvl-ureido)-phenoxvl-phenvlcarbamovl}-phenvl) -1H-indol-3-ylmethyll-piperidine-4-carboxvlate d'ethvle (Exemple 156) : obtenu par reaction avec 1'isonipecotate d'ethyle, en presence de 3 eq supplementaires de triacetoxyborohydrure de sodium. 4- f 3-(3-Hydroxv-pvrrolidin-1-y1methvl)-indol-1-v11-N-{4-f 4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-benzamide (Exemple 157) : obtenu par reaction avec le 3-pyrrolidinol. 4-(3-Diethvlaminomethvl-indol-1-vl)-N-{4-14-(3-isopropyl-ureido)-phenoxvl -phenyl}- benzamide (Exemple 158) : obtenu par reaction avec la diethylamine. 4-{3-1(2-Hydroxv-ethylamino)-methyll-indot-1-y1}-N-{4-f 4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenyl}-benzamide (Exemple 159) : obtenu par reaction avec 1'ethanolamine. 4-(3-11,4'1 Bipiperidinvl-l'-ylmethyl-indol-1-yl)-N-{4-14-(3-isopropyl-ureido) -phenoxvlphenyl}-benzamide (Exemple 160) : obtenu par reaction avec la 4-piperidinopiperidine. 4-f3-(2-Hvdroxvmethyl-pvrrolidin-1-ylmethyl)-indol-1-vll-N-{4-f4(3-isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-benzamide (Exemple 161) : obtenu par reaction avec le (S)-(+)-2-pyrrolidinemethanol. N-{4-f 4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenyl}-4-f 3-(4-methyl-piperazin-l-vlmethvl)-indol-l-vll-benzamide (Exemple 162) : obtenu par reaction avec la 4-methylpiperazine, en 20 presence de 3 eq supplementaires de triacetoxyborohydrure de sodium. 1-f 1-(4-{4-14-(3-Isopropvl-ureido)-phenoxvl-phenvlcarbamovl}-phenyl) -1H-indol-3-ylmethyll-piperidine-3-carboxvlate d'ethvle (Exemple 163) : obtenu par reaction avec le nipecotate d'ethyl e. N-{4- f 4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenyl}-4-{3-f (2-pvrrolidin-1-yl-ethylamino)- 25 methyll-indol-l-vl}-benzamide (Exemple 164) : obtenu par reaction avec la N-(2-aminoethyl)pyrrolidine. N-{4-f 4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenyl}-4-f 3-(2-methoxvmethvl-pvrrolidin-lylmethyl)-indol-l-vll-benzamide (Exemple 165) : obtenu par reaction avec la (S)-(+)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine. 30 N-{4-f4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenyl}-4-{3-f(3-methyl-butylamino) -methyllindol-1-vl}-benzamide (Exemple 166) : obtenu par reaction avec la 3-methylbutylamine, en presence de 3 eq supplementaires de triacetoxyborohydrure de sodium et 1 eq de tetraborohydrure de sodium. -194 - .N-{4-14-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl -phenyl}-4-(3-morpholin-4-ylmethyl-indol-l-yl)-benzamide (Exemple 167) : obtenu par reaction avec la morpholine. 4-(3-Azepan-l-vlmethvl-indol-l-vl)-N-{4- 1 4-(3-isopropvl-ureido)-phenoxvl-phenyl}-benzamide (Exemple 168) : obtenu par reaction avec la homopiperidine.
Exemple 169 Acide 1-1 1-(4-{4-14-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenylcarbamoyl}-phenyl) -1H-indol-3-vlmethvll-pvrrolidine-2-carboxylique On met en reaction 0,106 g de 4-(3-formyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl} -benzamide et 0,099 g de chlorhydrate de pyrroldine-2-carboxylate de methyle selon la Procedure generale L1, en presence de 1 eq de DIEA par rapport a famine. On filtre les insolubles et evapore sous vide. On obtient le 1-[ 1-(4-{4-[4-.(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenylcarbamoyl}-phenyl) -1H-indol-3-ylmethyl]-pyrrolidine-2-carboxylate de methyle, lequel est saponifie selon la Procedure generale A. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification du milieu reactionnel par HPLC semi preparative.
Exemple 170 Acide 1-f 1-(4-{4-14-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenv1carbamoyl}-phenyl) -1H-indol-3-vlmethvll -piperidin e-3-carboxyliq u e On saponifie le 1-[1-(4-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenylcarbamoyl}-phenyl) -1H-indol-3-ylmethyl]-piperidine-3-carboxylate d'ethyle (Exemple 163) selon le mode operatoire decrit a la Procedure generale A. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification du milieu reactionnel par HPLC semi preparative.
Selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 170, on obtient l'acide 1-f1-(4-{4-14-(3- Isopropvl-ureido)-phenoxvl-phenylcarbamoyl}-phenyl)-1 H-indol-3-vlmethyllpiperidine-4-carboxylipue (Exemple 171) sous forme de sel TFA, a partir du 1-[1-(4-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenylcarbamoyl } -phenyl)-1 H-indol-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylate d'ethyle (Exemple 156).
Exemple 172 N-{4-f 4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-4-{3-f (2-morpholin-4-yl-ethvlamino)-methvll-indol-1-yl}-benzamide - 195 - On met en reaction 0,106 g de 4-(3-formyl-indol-1-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl} -benzamide et 78 mg de N-(2-aminoethyl)morpholine selon la Procedure generate L2. On isole le produit attendu sous forme de set TFA.
Selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 172, par reaction du 4-(3-formyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl} -benzamide avec une amine appropriee, on isole les composes suivants sous forme de sets TFA:
4-(3-{ 12-(4-Ethoxy-3-methoxv-phenvl)-ethvlaminol-methyl}-indol-1-yl)-N-{4-14(3-isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenyl}-benzamide (Exemple 173) : obtenu par reaction avec la 4-ethoxy-3-methoxyphenethylamine. N-{4-14-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenyl}-4{3-1(2-piperidin-l-yl-ethylamino)-methyll-indol-l-vl}-benzamide (Exemple 174) : obtenu par reaction avec la N-(2-aminoethyl)piperidine. 4-(3-Cvclohexylaminomethvl-indol-l-vl)-N-{4-14-(3-isopropyl-ureido) -phenoxvl-phenvl}-benzamide (Exemple 175) : obtenu par reaction avec la cyclohexylamin.e.
Exemple 176 2-(4-{4-14-(3-Hydroxymethvl-piperidin-l-ylmethvl)-imidazol-1-yll -benzoylamino}-20 phenoxv)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle On met en reaction 0,138 g de 2-{4-[4-(4-formyl-imidazol-l-yl)-benzoylamino]-phenoxy}-5(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle et 0.,038 g de 3-hydroxymethylpiperidine selon la Procedure generate L1. On isole le produit attendu sous forme de set TFA. 25 Selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 176, par reaction du 2-{4-[4-(4-formyl-imidazol-1-yl)-benzoylamino]-phenoxy}-5(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle avec la 4-hydroxypiperidine, on obtient le 2-(4-{4-14-(4-Hvdroxv-piperidin-l-vlmethvl) -imidazol-lyll-benzoylaminol-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle (Exemple 30 177) sous forme de set TFA.
Exemple 178 N-14-(4-Isobutveylamino-phenoxv)-phenyll-4(3-pvrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-vl)-benzamide -196- On met en reaction 0,10 g de N-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-4-(3-pyrrolidin-lylmethyl-indol-l-yl) -benzamide et 19 l d'acide isobutyrique selon la Procedure generate N1. On isole le produit attendu sous forme de set TFA apres purification par HPLC semi preparative.
Selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 178, par reaction du N-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylmethyl-indol- 1 -yl)-benzamide avec 1' acide propionique, on obtient le N-14-(4-Propionvlamino-phenoxv)-phenyll-4(3-pvrrolidin-1-ylmethyl-indol-lyl)-benzamide (Exemple 179) sous forme de set TFA.
Exemple 180 N-{5-f 4-13-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-2-(2-oxo-propyl) -phenoxyl-thiazol-2-yl1-4-13-(4-hvdroxy-piperidin-1-ylmethvl) -indol-l-yll-benzamide On met en reaction 3,38 g de N-{5-[4-amino-2-(2-oxo-propyl)-phenoxy]-thiazol-2yl}-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzamide et 3,74 g d' acide imidazole-l-carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide dans 100 ml de THF, pendant 96 h a reflux. On isole le produit attendu sous forme de set TFA apres purification du milieu reactionnel par HPLC semi preparative. 20 Selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 180, par reaction du N-[ 5-(4-amino-2-butoxy- phenoxy)-thiazol-2-yl] -4- [3 -(4-hydroxy-pip eridin-1 - ylmethyl)-indol- 1 -yl] -benzamide avec 1'acide imidazole-l-carboxylique (1-ethyl-propyl)-amide, on obtient le N-(5-{2-Butoxy-4-13-(1-ethyl-propyl)-ureidol-phenoxv}-thiazol-2-yl)-4- 1 3-(4-hvdroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-vIl-benzamide (Exemple 181) sous forme de set TFA. 25 Exemple 182 N-{5-l4-(3-dimethylamino-ureido) -2-methoxymethyl-phenoxyl-thiazol-2-yll-4-13-(4-hydroxy-piperidinl-ylmethyl)-indol-1-yll-benzamide A une solution de 2,7 g de N-[5-(4-amino-2-methoxymethyl-phenoxy)-thiazol-2-yl]-4[3-(4-hydroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzamide dans 30 ml de THF, refroidie a ù 5 C, on ajoute 1,4 g de CDI, agite 1 h a TA, refroidi le melange a 10 C, ajoute 0,53 l de N,N-dimethylhydrazine, agite 2,5 h a TA ensuite evapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de set TFA apres purification par HPLC semi preparative. 10 - 197 - Exemple 183 N-(4-{4- f 3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-phenoxy}-phenyl)-4(3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-1-vl)-benzamide A une solution de 0,076 g de N-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-4-(3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl) -benzamide dans 1 ml de DMF on ajoute 0,077 g de CDI dans 1,5 ml de THF et 47 l de 3-aminopentane, agite 2 h a TA et 3,5 h a 60 C ensuite evapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative. Selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 183, par reaction du N-[4-(4-amino-phenoxy)-10 phenyl]-4-(3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzamide avec une amine appropriee en presence de CDI, on isole les composes suivants sous forme de sels TFA.:
N-{4- 1 4-(3-Cyclopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-4(3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide (Exemple 184) : obtenu par reaction avec la cyclopropylamine. 15 N-{4-14-(3-Isopropyl-3-methyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-4(3-pyrrolidin-1-ylmethyl- indol-1-yl)-benzamide (Exemple 185) : obtenu par reaction avec la N-isopropylmethylamine.
Exemple 186 20 N-{4-f4-(3-sec-Butvl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-4(3-pyrrolidin-1-ylmethvl-indol-l-vl)-benzamide On met en reaction 0,10 g de N-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-4-(3-pyrrolidin-lylmethyl-indol-l-yl) -benzamide et 68 l d'isocyanate de sec-butyle dans 3 ml de THF pendant 4 h a reflux et 48 h a TA ensuite on evapore sous vide. On isole le produit attendu 25 sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative. Selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 186, par reaction du N-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl]-4-(3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl) -benzamide avec un isocyanate approprie, on isole les composes suivants sous forme de sels TFA: N-{4-1 4-(3-Propyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-4(3-pyrrolidin-l-ylmethvl-indol-1-yl)-benzamide (Exemple 187) : obtenu par reaction avec 1'isocyanate de n-propyle. N-{4-f 4-(3-Ethyl-ureido)-phenoxyl-phenyl}-4-(3-pyrrolidin-1-ylmethvl-indol-1-yl) -benzamide (Exemple 188) : obtenu par reaction avec l'isocyanate d'ethyle. 30 - 198 - N-{4-f 4-(3-Butvl-ureido)-phenoxvl-phenyl}-4-(3-pvrrolidin-l-ylmethyl-indol-1-yl) -benzamide (Exemple 189) : obtenu par reaction avec l'isocyanate de n-butyle. 3-Methyl-2-f 3-(4-{4- f 4-(3-pvrrolidin-1-ylmethyl-indol-l-vl)-benzovlamino1-phenoxv}-phenyl) -ureidol-butyrate d'ethvle (Exemple 190) : obtenu par reaction avec 1'acide 2- isocyanato-3-methylbutyrique.
Exemple 191 N-{4-f 3-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenyl}-4- f 3-(2-pvrrolidin-l-yl-propyl)-indol-1-yll-benzamide On met en reaction 0, 19 g de N-[4-(3-amino-phenoxy)-phenyl]-4-[3-(2-pyrrolidin-lyl-propyl)-indol-l-yl] -benzamide et 80 gl d'isocyanate d'isopropyle dans 3 ml de THF pendant 10 h a reflux ensuite on evapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
Selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 191, par reaction du N-[4-(4-amino-phenoxy)- phenyl] -4- [3-(2-pyrrolidin- 1-yl-prop yl)-indol-1-yl]-benzamide avec 1'isothiocyanate d'isopropyle, on obtient le N-{4-14-(3-Isopropvl-thioureido)-phenoxvl-phenyl}-4-13(2-pvrrolidin-1-yl-propvl)-indol-1-vll-benzamide (Exemple 192) sous forme de sel TFA.
Exemple 193 N-{4- f 4-(3-Isopropvl-ureido)-2-methoxv-phenoxv}-phenyl}-4(3-pvrrolidin-l-vlmethylin dol-l-vl)-benzamide On met en reaction 0,27 g de N-[4-(4-amino-2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-4(3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-l-yl)-benzamide et 98 l (2 eq) d'isocyanate d'isopropyle dans 4 ml de THF pendant 12 h a reflux ensuite on evapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative. Selon le mode operatoire decrit a 1'Exemple 193, on isole les composes suivants sous forme de sels TFA: N-{3-Chloro-4- f 4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxvl-phenyl}-4(3-pvrrolidin-1-y1methylindol-l-vl)-benzamide (Exemple 194) : on obtient le produit attendu par reaction du N-[4-(4-amino-phenoxy)-3-chloro-phenyl]-4-(3-pyrrolidin- 1 -ylmethyl-indol- 1 -yl)-benzamide avec l'isocyanate d'isopropyle.30 - 199 -N-{4-14-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxyl-phenyll-N-methyl-4(3-pyrrolidin-1-ylmethylindol-1-vl)-benzamide (Exemple 195) : on obtient le produit attendu par reaction du N-[4-(4-amino-phenoxy)-phenyl] -N-methyl-4-(3 -p yrrolidin- 1 -ylmethyl-indol- 1 -yl)-b enzamide avec l'isocyanate d'isopropyle.
Exemple 196 N-(5-{4-(3-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-methvlaminomethyl-phenoxy] -thiazol-2-vl)-4-13-(4-hvdroxy-piperidin-l-ylmethyl)-indol-l-ellbenzamide On traite le [5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -indol-1-yl]-benzoylamino }-thiazol-5-yloxy)-benzyl]-methyl-carbamate de tertbutyle selon la Procedure generate C. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
Exemple 197 N-(5- {2-Dimethylaminomethvl-4-(3-(1-ethyl-propel)-uredo] -phenoxy}-thiazol-2-vl)-4-(3-(4-hydroxv-piperidin- l-ylmethyl)-in dol-l-ell-benzamide On met en reaction 0,10 g de N-(5-{4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-2-methylaminomethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3 -(4-hydroxy-piperidin- l -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-benzamide (Exemple 196) et 11 l de formaldehyde en solution a 37 % dans 1'eau, dans un melange chloroforme (2 ml)/ACN (1 ml)/MeOH (0,5 ml) pendant 1 h a reflux, ajoute 1,27 g de triacetoxyborohydrure de sodium, chauffe 15 h a reflux et evapore sous vide. On reprend le residu dans le DMF, filtre les insolubles et purifie par HPLC semi preparative. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA.
Exemple 198 N-{4-14-(3-methylamino-ureido)-phenoxvl-3-methyl-phenyll-4-13(4-hydroxv-piperidin-1-ylmethvl)-indol-1-ell-benzamide On traite 0,29 g de N-(4-{4-[3-(tertbutyloxycarbonyl-methyl-amino)-ureido]-phenoxy} -3-methyl-phenyl)-4-[3-(4-hydroxy-piperi din- 1 -ylmethyl) -indol-1 -yl]-benzamide (Exemple 27) selon la Procedure generate C. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres purification sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v). - 200 - Exemple 199 N-(5-{4- f 3-(1-Ethyl-propyl)-ureidol-2-hvdroxymethyl-phenoxy}-thiazol-2-yl)-4-f 3-(4-hydroxv-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yll-benzamide On traite 0,34 g d' acetate de 5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -indol-l-yl]-benzoylamino}-thiazol-5-yloxy)-benzyle (Exemple 122) selon la Procedure generale A. On isole le produit attendu sous forme de base libre apres purification sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v).
Exemple 200 Acide f 5- f 3-(1-Ethyl-propel)-ureidol-2-(2-{4- f 3-(4-hydroxv-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-vll-benzoylamino} -thiazol-5-y1oxv)-phenv11-acetip ue On traite 0,12 g de [5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-lylmethyl) -indol-l-yl]-benzoylamino}-thiazol-5-yloxy)-phenyl]-acetate de methyle (Exemple 118) par 4 ml d'HCl concentre, pendant 2 h a reflux. On evapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA apres purification par HPLC semi preparative.
Les structures des composes selon 1'invention ainsi synthetises sont presentees ci-dessous avec leur masse attendue et observee au spectrometre de masse. Exemple Structure (M+H)+ (M+H)+ observe attendu HPLC/MS HPLC/MS APCI+ APCI+ no. 1 CH, H 663 663 HO N O / N " -CH, CH, ' N ON 2 O ~0~~, i0 -CH, 664 664 - F^-Nh N.CH, H H H HO N 3 O N 0 O !-CH.. 664 664 EN CHI F H H Ho-~ 4 HO N _ N-1 N`N CHI 649 649 11 cH, N "~ O H2O - 201 - CH, HON CH N \1 N\ \ O CHI 633 633 6 HO--L N l / JN .l 704 704 N H O ...CH, ~: a O0_p CN, 7 N N_N" CHI 661 661 N CH /-1 0-CHI H~ N Y~~ 8 NN 687 687 C\ N \, N ~OH, O CHI ä.` 0 9 CHI 667(a) 667 9 N s CH N...~N / CH, 653 653 - o .CH, O 11 H.._~---CHI 660 660 H /N HO \ \ 'o f N • /CHI(/ O `CH, ~~ ~" r a 12 M N/CHI 632 632 N \H l -~ CH, 0 HO N ~ H " oN f HO -\N HC H 0 NCH 13 -H \ 690 690 O GH N N~S~O NN~CH114 CH6637 637 _~ N C\ S R CH~ 667 667 N, N"N N - 202 - N N N /.._CH, o .N, 16 O N 638 638 O H 7 Cr NCN CH, ~ H HCH, 602 602 1^ 1 ~N CFA 18 CN N N ,CHI H~{N` C~ 618 618 _ / I N lO 1CH 1 9 CN %' ~H H ~ N C_ on, 684 684 ' NCH N / 20 N i N 7 C 659 659 o" ,' 21 N N p N ND(c) 627 p N N C" H CHI 22 HO \ N C" CHI( H f CH 638(a) 638 N /N \_CHI p CH 23 HO ,N ~~N H ryCH, 626 626 o N p O -o ry, 24 OH C H H CHI 610 610 i -~ CH O 25 N. N '- H F H 0 606 606 o HN.. CH3 CH, 26 -_ N N O C 622 622 . O CI " CH N H - 203 - 27 N NCH , 719 719 HO N H CIt,// J ~CCH~ Op . O~ aH 28 N N N OH, 681 681 N 0 CH' O 0.. O CH, O H 29 H CH, 602 602 ù N H N N CH N N ,0 30 H N CH, 632 632 .N H p CHI HO 31 r \ C H N,r_.CH 681 681 - HO-~N rr r /N ~N" CH, C H, o 0 . fl_N O CH, 32 N N / -CH 703(a) 703 HO 'CHI O/ NH O CH, 33 H~1\JN_ CH, 647 647 O N H CH \ \ N ' CHI HO ON 34 CN - H N CHI 603 603 CHN CH, N~ ON O 35 CH, H ry... --C11~ 690 690 HO N.. Q N O CH, 36 H---r'CH, 718(a) 718 \ // N N O -CHI O N r O,ùCH, 0 37 H .(_CH6H01~.. N r z, CH, 676 676 H,~ 0 -204- H N~ CH, N /_:. CH338 CH, 637 637 O H 39 H CH, 634 634 HO-., ',N 0... CH, CH, 4~ N C cH, 651(a) 651 N N -' N O CH, . _ NCH O H H N N...f-CH, N ,/ 0 41 661 661 42 N / H ~ \ 660 660 N--( CH, 43 0 640 640 N \ N /% N H ___ H H,C--o ~< N~ O CH N CN, 44 N--~ ä.../N....{ CH, 661 661 HO N -CH, H N ä-1 N 610(x) 610 HO -N---\ CH, ~ ~ O U 45 _ oq CH, 651(a) 651 46 ~ " O CH, N O O H 47 CH, 645 645 0',. NH. CH, 4$ H N CH, 659 659 0 0 O,. N CH, CH, -205- 49 HO ` N H 663 663 \ H N CH, N / N N z NCH 'o ~~ 9 ,o H,C 50 H,C N .N... CH, 616(a) 616 N CH, CH, 51 ---CH, H 732(a) 732 CH, H,C 52 N_/ N -f J=T 651(a) 651 ~ H. CH, - CH, 611 611 53 N ~ ~ HO -CH, H 638 638 N \ OH N N O CHI 54 N CH, ~~ O HJC O H N CH3 616 616 N ry_ CH655 56 O 602 602 H,C O N H '~ CH 57 HO-~ N \--~N f H C~ 0 CH, 661 661 oN ! ! 58 H CH, 616(a) 616 H N--- HC N N O 59 O O 613 613 N .N N O CH, N N N CH, -206- 60 N HC H N CH CH6616(a) 616 O C CHI 61 N O 587 587 6 N i H CH O N -' CH' 62 N N..../CH,616 616 o O CH ~' 63 HO - H O 711 711 N - N ,CH H ' CH 0a N CH 64 Ho N H~O 725 725 N H~H3CH o=O ,N cu, N ry HC N NH 585 585 65 N H ---CH 612 612 66 -o 0 N (N N CH , H C_..., -CHI 704 ~ 704 N.... N - 0 CH 67N o CH N / H N HC, N H cä, 697 697 68 Ha o rN s ,o N N 0 ù 1 . H. . ')_'NH M.,N 0.._ , OH O H= 655 655 69 HO CH % ,CH CH ~N N \ f S /~ R CHI 7 70 rl 681 681 -207- CH, 71 N O ,. N N 681 681 N CH, s Cu, 72 H N CI _N . N 671 671 N N - CH Cu, 73 --N-. 640 640 HO , Cu, O O NCH CH, 74 H N C\^ ` 688 688 CH, -'~, N 5 `O O 75 CH, 660 660 f ~N ',CH, 76 " , H, 618 618 - H N , C N O H,C N .' H O 77 H CH, 632 632 N-.. H,C N.... ". 0 78 H,C 617 617 N H,C N :.... CHJ N N O O o 79 Z. O 602 602 ! H, 4p CH, $0 CH, 674 674 CH, N N \ CM, p O 81 O 616 616 O N N N CH, H H,C p -208- CH H CH, N - H N N N O `. CH0 O 82 602 602 83 H CH, H N - CH, 616 616 N HO CH, 0 HO '. 626 626 äiN... H , i ,3;33 84 ON ' z CH CH, I 616 N H CH, 616 HH N , N O N O CH, 85 N H 86 N 651(a, 651 GN H \ N N--~ II N N s CH " CH, 87 GH, 583 O O HO i CH, 583 H N -N. CH, 88 O"O, 674 674 O CHa YO, / N/ N- H /~ Q i0~ 89 N 618 618 - N... 0 N N. .CH, H, 0 CH, 90 CH, H CH, 630 630 N H N-...:' \ CH H ,C H 9 H CH, 606 606 N H N N O .- fJ ~~CH, F H o -, 92 N CH3 H N.. CH, 646 646 N N o OH, -209 93 H CH 651 651 J -, Y~CH, \r N_ "~ 94 C I H O 1 656 a ry / HN CHI p CH6656 95 N CH, 0 O M' 644 644 N H=C ''CH, N H V1CH' 635 635 N / N. l 7~NYN CH, ~' -( 5 ~i~i O 0 96 97 ry - H,C N -.... CH 603 603 _. N N O O O 98 N \ _ \O 5 \_ H H CH6667(0 669 1 ~ N 1 ~ N~ N NO N ~ ~" ~~ \5 ~. ~/\CHI / 99 N- p H H CH, CH6622 622 p N. CI H 100 H N N H 636 636 101 N H3C ,N CH 631 631 N H O - O CH 02 N N N H H 651(b) 653 H N _ Oi CHI Cä 103 H H CHy 646 646 N N O CHI CHI 0 104 ON HH CH, 588 588 N O / \ N 0 CHy H p 105 o _ 626 626 H \ / \ O CH ~N \ ~N * H 1N1 J "'` H~~ ~CH, 106 H,C 739 739 O-CH, N H H " CH HONG" O 5l0 N N , 107 CH, 0-CH, 725 725 H N--~ N Nom,/. H N 5 ~ CH, f ' CH 108 H,C 651(a) 651 0 CH ~/N H. N II / HH~ v C~ 109 CH, 617 617 H 3 C O CH, GNGN N~N~ )L CCH, 110 CH CH, 695 695 N/N 0 H H GN N 5~ N~NGCH, CH, 111 O H,C 616 616 GN N H H,C N~ CH, H N---( H CH, 112 N,I~ H H 589 589 GNGN N~g^ N (NHVCH, R C, 113 ^Jt~^/ ~/ CH, CM 6650) 665 CH H N II ~C / H 114 N N 635 635 N~N N G Nù</3 p O -211 - 115 \N \ CH> H H CH, 683 683 HO- H N'~ O 116 MO~ /C O CH> Nom( H N~N'CN' 691 691 N ~ 1 O CMS pN ~ 117 NO^-- j N ~. H N y N 724 724 s N\/ ~\ O O I GHQ o \OHS H 0'" CN> 118 i\N \ N H' q H OH> 725 725 HO ~, o 119 H N M H OH, 711 1 CH, 711 1 120 N N N ~N\iN.N,OH> 697 697 N s HO ,p ~0~~~ O CH> CH 121 HO '. H N O ~ N H i 6 CHI 711 O CH 711 " ` CH> H H s ,O ... o , CH, 122 HC o 725(a) 725 123 ~~N-- " O^OHS 711 711 N. H H H N _~ \~,N4'r o svp~ o CH, CH, ~N 124 ~~ N O H 725 725 CH> 125 HO \.. N / CH> H CH> 681 681 N (S 1 Y N~_.N CH, ~~ a -212 . HOB N \ _.N z_, /N~,iN~~-CH, 126 / 0 697 697 NCH, H 6~ OH 127 HON \ Hf~ H H 676 o~ o C a 'NCH6676 128 a.CH, 711(x) 711 .~N/~ H,CN N,'~/N~.N HO N 0 5 O N 0 129 HO l No où N CH 676 676 " ' 0 CM CH, 130 CH 690 690 0 t 0 Z--N' H - pC/ H; N •_ _~ H H- . CHI 131 N CH, 683 683 O UGH, HO- ',- N ' ~o s~ N-N CH, 132 oH, 659 659 HO N G N ~ J ä' O NCH, 133 N-~. H N H 671 671 HO /N--~S oh, F C 134 O 739 -N --N.,N <J O ~o CH,H CH739 135 ,NCH, 709 709 Hi, C. N~5\ O CM O N HJI,H~CH, 136 H,C, 695 695 O 0 CH -213- N H s cH, N_ p 137 MO N _. N .CH, 647 647 N N, p H H H=C p 138 N N N 631 631 p O O .. CH, CH, CH, H,C 139 H,C~ N\ O l O O `CH, 624 624 "' .-CH 140 H ,CH, 567 567 N H CHäi H N Hsc N .. - N O CHa H,C 141 p M H I 648 HO.. N 5 :..0 O .i 648 'p OH, OH, 142 G N H H 632 632 H s ..CH, CH' 143' LH, 718 718 p 0~-0 N // O\ NCH 144 HO~ _ N CH, 690 690 N CH, N N \ ` ~H 0 00 145 HN-fCH, 676 676 CH, HO~ \, H O N oN r t Q 0 CH, 146 M0 \ 646 646 H \ N N JOH,~ r" 'o CH, a 147 H N CH, 690 690 'CH, p p aCN -214- O 148 HO p 632 632 ä `N C"' H 149 ~l 618 618 H O H H CH 150 O 618 618 0 HO/ N N H 0 HEN H CH 151 O 632 632 HO O CH, H CH, 152 O 0 632 632 , - - N - H- ~~"' H CHI 153 p 645 645 ~.... N \N }û~ M H 0./ H ,CH, N NH, H CH 154 O 602 602 O H N CH, H CH, 155 o _ 632 632 CH HC H `p' 156 NAY\N \ ` H _ 674 674 ., ùo ~' H H, 157 o 604 604 /--N ^N-- N HO H 4N "' H CMS o 590 590 M N HûL MC 158 H ~N ä, -2l5 ù H ,ti CH, 578 578 N_.\ 685 685 161 OH o 618 618 .. H CH, CH3 617 617 163 H 0H, 674 674 164 cN, 631 631 165 N "' 632 632 H N 166 H 604 604 PH, H CH, 604 604 H 616 616 O. OH 632 632 -216- 170 0 646 646 i N N H HO / 0 q -cc"' 171 O 646 i- N/ ^N N H O o ") `H, "646 a_ N H CH, 172 O 647 647 H 173 H <CN 712 712 CHI )_=J / ~=- I O 9H ~~ 11 H 174 . "-" 0H, 645 645 175 o 616 616 j,H' H CH, 176 ,N 641 641 HH H N< N / ,N , N ~CH, HO ' N H H 177 HO N , 627(a) 627 --1 H H CH, N- / N\ N, N /rO/ CH' O O CHI 178 H 573 573 N CH, 179 H 559 559 o . 180 HO N 709 709 q s O N 0 CHI, H H^N/NCH0 , OTCH, MH -217 181 HO ~ N i N 725 725 H s CHI 182 0ùCHs 670 670 \N / N ~N ~iNU N.N,CH~ HO o 0 CH3 183 O CHj 616 616 ry , 586 586 N O I O 184 HC 602 602 H N CH3 CHI 185 o 186 .' N... H N / CH 602 602 ~.._ N O N O CH' 187 ~. N H Nù_. CH3 588 588 ù N O 188 N_., H CH3 574 574 H N_- O N 189 CH3 602 602 ,,-\( N O O H '_ ` O 190 / N~ H N O 674 674 (N i Nù C \, N > ) OH C CH 191 N O 616 N ..ùN H ~ N CH3 n H~_616 -218- 192 0 632 632 .N,~N H 5 CH, CH' H M CH 193 O 618(a) 618 N N CH3 H i H3C0 N H N CH, H 194 CI 622 622 0 a H CH3 pH3 H 0 195H 602 602 GN N H~"3 H3C H 196 N"OH, 696 696 9 ~% O 197 H,Q N _ CH, 710 710 1N _~_ u N . '. H Hp N ~ r "ACM, CH, 198 H H , CH, 619 619 KWH HO 1 ~N^ -1 _ACM, ,1 O ~to 0 199 I 0 OH H H 683 683 200 Oy-OH 711 711 N -, yy N \•~ N1.,N `o N O C o O" "-co, (a) Les analyses HPLC/MS ont ete realisees sur un systeme 1100 HPLC Hewlett-Packard / spectrometre de masse TSQ 7000 triple-quadrupole Finnigan MAT en utilisant pour la separation une colonise Keystone Scientific, Prism RPN C12 2x2Omm et pour 1'elution un gradient binaire allant de 100% de solvant A a 100% de solvant B en 4,1 min, avec un plateau de 1 min a 100% de solvant B, a un debit de 0,3 ml/min, le solvant A etant une solution de formiate d'ammonium 13,3 mM/acide formique 6,7 mM dans 1'eau et le solvant B un melange de formiate d'ammonium 6 mM/acide formique 3mM dans 1'eau/ACN 10/90 (v/v). La detection de lion moleculaire des produits a ete effectuee en utilisant la technique de 1'ESI+. -219-(b) La detection de l'ion moleculaire des produits a ete effectuee en utilisant la technique de 1'APCr ( ) ND : non determine Caracterisation des interactions avec les recepteurs NPY et de l'effet in vivo
1/ Caracterisation des interactions avec le recepteur NPY Y1 10 Culture cellulaire Les cellules SK-N-MC (ATCC HBT10) sont cultivees a 37 C dans du milieu MEM (milieu minimum essentiel) sans rouge de phenol (Invitrogen ref. 04194565M) contenant 10% de serum de veau foetal (Invitrogen ref. 10270-106), 1% d'acides amines non essentiels (Invitrogen ref. 11140-035), 1% de pyruvate de sodium (Invitrogen ref. 11360-039), 1% de 15 glutamine (Invitrogen ref.25030-032), 100UI/ml de penicilline et 100 g/ml de streptomycine (Invitrogen ref. 15140-122) sous atmosphere humide contenant 5% de CO2. Preparation de la suspension cellulaire Apres avoir aspire le milieu de culture, les cellules sont lavees avec un tampon phosphate a pH 7,4 (Invitrogen ref. 14190-094), puis decollees avec une solution de Versene (Invitrogen, 20 ref 15040-033). Les cellules sont centrifugees a 500 x g pendant 10 minutes a 4 C et sont remises en suspension dans un tampon de congelation a pH 7,4 contenant 50 mM d'HEPES (acide N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-ethanesulfonique), 145 mM de chlorure de sodium, 2,6 mM de chlorure de calcium, 1 mM de chlorure de magnesium, 10 mM de glucose, et 1 mg/ml d'albumine bovine. La suspension cellulaire est aliquotee a raison de vingt million de 25 cellules par millilitre de tampon et conservee a -70 C. Test de liaison au recepteur NPY YI La suspension cellulaire est incubee 2 heures a 37 C dans un tampon d'incubation a pH 7.4 contenant 50mM HEPES, 2,5 mM de chlorure de calcium, 1 mM de chlorure de magnesium, 0,025% d'azide de sodium, 1 mg/ml d'albumine bovine et 25 pM de [125I]-PYY (Perkin 30 Elmer, NEX341). La reaction est arretee par filtration sur filtre GF/B pretraite avec 0,3% de PEI et lavee trois fois avec 1 ml de tampon 50 mM TRIS (tris(hydroxymethyl)aminomethane)/HC1, pH 7,4. La radioactivite deposee sur le filtre est comptee en scintillation liquide (TopCount, Packard). La liaison non specifique est5 - 220 - determinee en presence de 1 M de NPY (Bachem, H3322). Les resultats sont exprimes sous forme de valeurs CI50 en nM calculees par regression non lineaire a 4 parametres. Test de mesure d 'AMPc Les cellules SK-N-MC sont cultivees en plaque 96-puits. Apres avoir aspire le milieu de culture, les cellules sont lavees avec un tampon phosphate a pH 7,4 (Invitrogen ref. 14190-094), puis decollees avec une solution de Versene (Invitrogen, ref 15040-033). Les cellules sont centrifugees a 500 x g pendant 10 minutes a 4 C. Elles sont remises en suspension dans un tampon de stimulation contenant de 1'isobutyl-methyl-xanthine en concentration suffisante pour inhiber les phosphodiesterases (kit Flashplate, Perkin Elmer). Les composes tests sont ajoutes 10 minutes avant de deposer le NPY (Bachem, H3322) en concentration variable puis la forskoline (Sigma, F6886) a 300 nM. Les cellules sont incubees 1 heure a temperature ambiante pour permettre la production d'AMPc dont les taux sont mesures par methode Flashplate apres 2 heures d'incubation avec le traceur [125I]AMPc. Les resultats sont exprimes sous forme de pA2 en observant le deplacement des courbes effet-dose du NPY en absence et en presence de concentrations croissantes de compose test [Schild, 1949, pAx and competitive drug antagonism, Br. J. Pharmacol., 4, 277-280].
2/ Caracterisation des interactions avec les recepteurs NPY Y2, Y4 et Y5 A/ Caracterisation des interactions avec le recepteur NPY Y2 Culture cellulaire : Les cellules KAN.TS (Amersham RPNQ0081) sont cultivees a 37 C dans du milieu DMEM Glutamax (Life Technology ref. 61965026) contenant 15% de serum de veau foetal (Invitrogen), 1% de L-Glutamine (Invitrogen ref.250300-032), 50 UI/ml de penicilline et 50 pg/ml de streptomycine (Invitrogen ref. 15070022) sous atmosphere humide contenant 5% de CO2. Preparation de la suspension cellulaire : Apres avoir aspire le milieu de culture, les cellules sont lavees avec un tampon phosphate a pH 7,4 (Sigma ref. D5652), puis decollees avec une solution de PBS, 0,5 mM EDTA (acide ethylenediaminetetraacetique) (Sigma ref ED 2SS). Les cellules sont centrifugees a 1500 rpm pendant 10 min a 4 C et sont remises en suspension dans un tampon de congelation a pH 7,4 contenant 50 mM d'HEPES, 145 mM de chlorure de sodium, 2,6 mM de chlorure de calcium, 1 mM de chlorure de magnesium, 10 mM de glucose, et 1 mg/ml d'albumine bovine, 0,25 mg/ml de bacitracine, 25 pg/ml d'aprotinine et 25 pg/ml de leupeptine. Les cellules sont - 221 - comptees et centrifugees a 1500 rpm pendant 10 min puis resuspendues dans le tampon de congelation et aliquotees a raison de dix million de cellules par millilitre de tampon de congelation et conservees a -70 C. Test de liaison au recepteur NPY Y2 La suspension cellulaire est incubee 1 h a 37 C dans un tampon d'incubation a pH 7,4 contenant 50 mM de HEPES/NaOH, 2,5 mM de chlorure de calcium, 1 mM de chlorure de magnesium, 0,025% d'azide de sodium, 1 mg/ml d'albumine bovine et 15 pM de [1251]PYY (Perkin Elmer, NEX341). La reaction est arretee par filtration sur filtre GF/B pretraite avec 0.3% de PEI et lavee trois fois avec 1 ml de tampon 50 mM TRIS /HC1, pH 7,4. La radioactivite deposee sur le filtre est comp-tee en scintillation liquide (TopCount, Packard). La liaison non specifique est determinee en presence de 1 M de NPY (Bachem, H3322). Les resultats sont exprimes sous forme de pourcentage d'inhibition de la liaison specifique en presence de 10 M ou 1 gM de compose ou de CI50 en nM calculees par regression non lineaire.
B/ Tests de liaison aux recepteurs NPY Y4 et Y5 Culture des cellules CHO-Y4H et CHO-Y5H Les cellules CHO exprimant soit le recepteur Y4 ou Y5 humain recombinant sont cultivees en milieu DMEM additionne de 5% serum de veau foetal dialyse, 10 mM tampon Hepes et de 0.8 g/1 de bicarbonate de sodium. Elles sont decrochees de leur support a 1'aide d'un tampon citrate 36 mM sans trypsine ni EDTA et lavees dans du tampon PBS sans Cat+ ni Mg2+. Les culots cellulaires sont conserves a (-80 C) en attente de fractionnement. Preparation membranaire Le culot cellulaire est repris dans un tampon TRIS 10 mM, MgC12 3 mM, pH 7.4 et dissocie au polytron. Apres centrifugation a 20 000 x g le culot est repris dans ce meme tampon, dissocie au potter et aliquote pour stockage dans 1'azote liquide a environ 5 mg/ml de proteines. Test de liaison au recepteur NPY Y4 Environ 8 gg de membranes de cellules CHO exprimant de fawn stable le recepteur Y4 humain sont incubees pendant 60 min a 30 C dans 200 l de tampon Krebs-Ringer (pH 7.4) contenant 20 mM Hepes, 1 % de serum albumine bovine, 0.25 mg/ml de bacitracine et 0.1 nM de [1251]-pp human (Polypeptide Pancreatique, Perkin Elmer, NEX 315). La reaction est arretee par filtration sur filtres Wathman GF/C et lavage avec 3 fois 4 ml de tampon a 4 C. La radioactivite deposee sur le filtre est comptee au compteur gamma (Whizard 1470, Wallac, - 222 - Perkin Elmer). La liaison non-specifique est determinee en presence de 0.3 M de PP humain (Neosystem, SC104). Les resultats sont exprimes sous forme de pourcentage d'inhibition de la liaison specifique en presence de 10 ou 1 M de compose ou de CI50 en nM calculees par regression non lineaire.
Test de liaison au recepteur NPY Y5 Environ 80 g de membranes de cellules CHO exprimant de fawn stable le recepteur Y5 humain sont incubees pendant 60 min a 30 C dans 200 l de tampon Krebs-Ringer (pH 7.4) contenant 20 mM HEPES, 1 % de serum albumine bovine, 0.25 mg/ml de bacitracine et 0.1 nM de [ 125I]-PYY humain (Perkin Elmer, NEX 341). La reaction est arretee par filtration sur filtres Wathman GF/C et lavage avec 3 fois 4 ml de tampon a 4 C. La radioactivite deposee sur le filtre est comptee au compteur gamma (Whizard 1470, Wallac, Perkin Elmer). La liaison non-specifique est determinee en presence de 0.3 M de NPY porcin (Neosystem, SC116). Les resultats sont exprimes sous forme de pourcentage d'inhibition de la liaison specifque en presence de 10 M ou 1 M de compose ou de CI50 en nM calculees par regression non lineaire.
Les composes de la presente invention sont des antagonistes du recepteur NPY Y1, et plus particulierement des antagonistes selectifs du recepteur NPY Y1. Les resultats du tableau suivant sont donnes a titre d'exemple : Exemple no. CI50 (nM) pA2 CI50 (nM) (%Inh a 10 M ou 1 M) Y1 Y1 Y2 Y4 Y5 5 1,4 8,50 5200 > 1000 > 1000 (2 % a 1 nM) (13 % a 1 11M) 9 11,4 8,10 > 1000 > 1000 > 1000 (33 % a 1 M) (24 % a 1 M) (0 % a 1 M) 10 9,0 8,10 9500 > 1000 > 1000 (3%a1 M) (1%a1 M) 103 24,0 7,84 > 10000 > 10000 > 10000 (7 % a 10 M) (6 % a 10 M) (13 % a 10 M) 3/ Caracterisation de 1'effet in vivo A/Prise alimentaire chez la souris & Pun20 - 223 - La veille de l'experience a 16 h, des souris males OF1 (Charles River, France) de poids corporel compris entre 20 et 25 g, sont mises a jeun en cages individuelles avec de 1'eau a volonte. Le jour de l'experience, a 9h30 15 min, un lot controle de 10 souris recoit le solvant (5% DMSO, Merck, 1.02931.1000, 5% cremophor EL, Sigma C-5135, qsp serum physiologique) par voie intra peritoneale i.p. ou per os p.o. sous un volume de 10 ml/kg et les autres lots de 10 souris recoivent les produits a tester dissous dans le solvant (10 ou 30 mg/kg sous un volume de 10 ml/kg i.p. ou p.o.). Des mangeoires individuelles remplies de nourriture (A04, UAR, France) sont pesees puis introduites dans les cages, 30 min ou 60 min exactement apres traitement des souris i.p. ou p.o., respectivement. Les mangeoires sont ensuite pesees lh, 2h, 3h, 4h et si besoin 6h et 24h apres la mise a disposition des mangeoires. Les consommations alimentaires sont exprimees en grammes, sous forme de moyenne S.E.M. (n=10). L'analyse statistique fait appel a une ANOVA suivie du test de comparaison multiple de Dunnett. Le niveau de significativite est obtenu pour p<0,05.
Les resultats du tableau suivant et de la FIGURE 1 sont donnas a titre d'exemple : Exemple no. voie dose (mg/kg) % Inh. de la prise aliment ire I h 2 h 3 h 4 h 5 i.p. 30 51** 50** 51** 34** ** p < 0,01
B/Mesure de pression arterielle chez le rat anesthesia Des rats males CD (Charles River, France) de poids corporel compris entre 250 et 300 g, sont anesthesies avec 150 mg/kg i.p. d'Inactin (Sigma, T133) et tracheotomises. La veine jugulaire et la carotide sont canulees avec un catheter Intramedic PESO pour permettre l'administration des composes et 1'enregistrement de la pression arterielle. L'enregistrement de la pression arterielle se fait au moyen d'un capteur Statham P23 ID couple a un amplificateur PlugSys (Hugo Sachs Elektronik) et le signal est analyse avec le logiciel IOX-16TM (EMKA Technologies, France). Les composes a tester sont dissous dans un melange 5% DMSO (Merck, 1.02931.1000), 5% cremophor EL (Sigma C-5135) qsp 0.9% NaCl, et administres par voie intraveineuse i.v. (0.3 a 3 mg/kg) chez 1'animal anesthesia ou par voie orale (3 a 30 mg/kg) 60 minutes avant l'induction de 1'anesthesie. Un groupe controle recevant uniquement le vehicule (sous un volume de 1 mL/kg) est inclus dans chaque etude. L'hypertension est induite par des bolus intraveineux a intervalles reguliers de 5 g/kg de 5 2894964 -224-[Leu31, Pro34]NPY (Neosystem, SC935). Les variations de pression sont exprimees en mmHg, sous forme de moyenne S.E.M. (n=5). L'analyse statistique fait appel a une ANOVA suivie du test de comparaison multiple de Dunnett. Le niveau de significativite est obtenu pour p<0,05.
Les resultats du tableau suivant et de la FIGURE 2 sont donnes a titre d'exemple . Les donnees sont exprimees en termes de changement du DBP (diastolic blood pressure) observe apres injection de [Leu31,Pro34] NPY : Changement du DBP (mmHg) (S.E.M.) Exemple voie dose controle 10 min 30 min 60 min 90 min 120 min (mg/kg) no. 5 i.v. 0,3 11,2 5,7* 7,1* 6,4* 9,0 10,0 (0,8) (0,7) (0,9) (0,9) (1,5) (1,7) 5 i.v. 1 15,8 7,7 7,0* 9,6* 9,0 9,5 (3,4) (2,0) (2,7) (3,6) (2,7) (2,2) 5 i.v. 3 17,8 7,1 7,7* 8,3* 10,2 8,5 (2,1) (3,1) (2,4) (2,0) (1,2) (1,3) 10 *p<0,05

Claims (1)

  1. 5 REVENDICATIONS 1. Compose de formule generale (I) suivante : R9 /N-I-2
    R7 0 RIO Ar4 ~Ar ~ \ N R8/ /3 / R6 R5 Formule (I) dans laquelle : - X represente un groupe N-(Cl-C6)alkylamino eventuellement substitue par un groupe 10 (Cl -C6)alkoxycarbonyle; ou bien X represente un groupe N,N-(C 1-C6)dialkylamino, N-(C3 -C 10)cycloalkylamino, (C 1 -C6)alkyle ou (C1-C6)alkoxy, - ou X est un groupe de type hydrazine, comme represente ci-dessous : H N,N,R11 R12 dans lequel R11 et R12, identiques ou differents, representent un atome d'hydrogene, 15 un radical (Cl-C6) alkyle ou (Cl-C6)alkoxycarbonyle, ou bien R11 et R12 peuvent former ensemble et avec 1'atome d'azote auquel ils sont lies, un heterocycle azote tel que aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, Y represente l'atome d'oxygene, le groupe N-C=N, ou l'atome de soufre, Z represente l'atome d'oxygene, un radical ùNH- ou un radical (C1-C6)alkylene, 20 Quand Z represente un radical (C1-C6)alkylene ou l'atome d'oxygene, X ne peut pas etre un groupe (C1-C6)alkyle ou (C1-C6)alkoxy, En outre, X peut former avec Arl et le reste de la molecule auquel it est lie un heterocycle tel que 1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Arl represente un groupe aryle ou heteroaryle tel que phenyle, thiazole ou pyridine, R3 RI Y \2\ Li \izX R4 R25- 226 - - R1 et R2, identiques ou differents, representent 1'atome d'hydrogene ; un atome d'halogene ; un groupe nitrile ; un radical (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, N-(C1-C6)alkylamino(C 1 -C3 )alkyle, N,N-(C 1 -C6)dialkylamino(C 1 -C3 )alkyle, (C 1-C6)alkoxy(C 1 -C3)alkyle, hydroxy(C 1 -C6)alkyle, hydroxycarbonyl(C 1 -C6)alkyle, (C 1-C6)alkoxycarbonyle, (C 1-C6)alkoxycarbonyl(C 1 -C3)alkyle, (C l -C6)alkylcarbonyl(C 1 -C3 )alkyle, (C 1-C3 )alkylcarbonyloxy(C 1 -C6)alkyle, N-(C 1-C6)alkylaminocarbonyle, N,N-(C 1 -C6)di alkylamino carbonyle, N-(C1-C6)alkoxy(C1-C3)alkylaminocarbonyle, N-(C 1 -C6) alkyl aminocarbonyl(C 1-C3)alkyl e, N,N-(C 1-C6)dialkyl aminocarbonyl(C1-C3)alkyle, N-(C 1 -C6)alkylaminosulfonyle ou N,N-(C1-C6)dialkylaminosulfonyle ; Fun des R1 et R2 pouvant etre absent; L l represente 1'atome d' oxygene, 1'atome de soufre, un radical (C 1-C6)alkylene ou une liaison simple, Ar2 represente un groupe aryle ou heteroaryle tel que phenyle, thiazole ou thiadiazole, Arl et Ar2 ne peuvent pas etre simultanement des groupes heteroaryle, - R3 et R4, identiques ou differents, representent 1'atome d'hydrogene ; un atome d'halogene ; un groupe nitrile ; un radical (C 1-C6)alkyle, (C 1-C6) alkoxy ou (C l - C6)alkoxy(Cl-C3)alkyle ; R3 et/ou R4 peuvent etre absents, R5 represente l'atome d'hydrogene ou un radical (C1-C6)alkyle,, Ar3 represente un groupe aryle ou heteroaryle tel que phenyle ou pyridine, R6 represente l'atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical (C1-C6)alkyle ou (C 1-C6)alkoxy, Ar4 represente un indole ou un heteroaryle a 5 chainons comprenant un ou deux heteroatomes qui peuvent etre 1'azote et/ou l'oxygene, tel que pyrrole, pyrazole, imidazole, furane ou oxazole, - R7 et R8, identiques ou differents, representent 1'atome d'hydrogene ; un atome d'halogene ; un radical (C1-C6)alkyle ou (Cl-C6)alkoxy ; Fun des R7 et R8 pouvant etre absent; - L2 est un radical (C 1-C6)alkylene, eventuellement substitue par un radical (C l - C3) alkyle ; R9 et R10, identiques ou differents, representent : 1'atome d'hydro gene ; un radical (C1-C6)alkyle ou (C3-C10)cycloalkyle, eventuellement substitue par un groupe hydroxyle, hydroxycarbonyle (carboxyle), aminocarbonyle, (C 1-C6)alkoxy, (C 1-C6)alkoxycarbonyle, N-(C 1 -C6)alkylaminocarbonyle,- 227 - N,N-(C 1-C6)dialkylaminocarbonyle, hydroxy(C 1 -C6)alkyle, (C l - C6)alkoxy(C1-C6)alkyle, ou bien par un heterocycle tel que piperidine, pyrrolidine ou morpholine, ou par un phenyle portant un ou plusieurs substituants, de preference (C1-C6)alkoxy ; R9 et R10 peuvent former, pris ensemble avec 1'atome d'azote auquel ils sont lies, un heterocycle tel que pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine, morpholine, piperidin-4-one ou 1,4-dioxa-8•-aza-spiro[4.5]decane, eventuellement substitues par un groupe hydroxyle, hydroxycarbonyle, aminocarbonyle, (C 1-C6)alkyle, (C 1-C6)alkoxy, (C 1 -C6) alkoxycarbonyle, N-(C 1- C6)alkylaminocarbonyle, N,N-(C 1 -C6)dialkylaminocarbon yle, hydroxy(C 1-C6)alkyle, (Cl -C6)alkoxy(C 1-C6)alkyle, ou bien par un heterocycle tel que piperidine, pyrrolidine ou morpholine, ou par un phenyle portant un ou plusieurs substituants, de preference (C 1-C6)alkoxy , R9 et/ou R10 peuvent former avec Ar4 et avec l'atome d'azote auquel ils sont lies un heterocycle tel que 4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine, 4,5,6,7- tetrahydro-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridine, 1,2,3,8-tetrahydro-2,8-diaza-cyclopenta[a]indene, 2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-pyrido [4,3 -b] indol e ou 2,3,4,9- tetrahydro- 1 H-beta- carboline, portant un ou plusieurs substituants, de preference (C 1 -C6)alkyle ; R9 et/ou R10 peuvent former avec L2 et avec 1'atome d'azote auquel ils sont lies un heterocycle tel que pyrrolidine ou piperidine, portant un ou plusieurs substituants, de preference (C 1-C6)alkyle ; ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates, isomeres optiques et geometriques ou leurs melanges.
    2. Compose selon la revendication 1, dans laquelle le compose selon la formule (I) comprend une ou plusieurs caracteristiques selectionnees dans le groupe consistant en : - X represente un groupe N-(C1-C6)alkylamino, (C1-C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que defini dans la formule generale (I), - Y est un atome d'oxygene, - Z est un radical ûNH-, Arl est un phenyle, avantageusement monosubstitue, Ar2 est un phenyle, avantageusement monosubstitue, ou un thiazole, R3 et R4, identiques ou differents, sont un hydrogene, un methyle, un methoxy ou un methoxymethyle, - R5 est un hydrogene ou un radical (C1-C3)alkyle,- 228 -Ar3 est un phenyle, R6 est un hydrogene, Ar4 est un indole ou un pyrrole, et - R7 et R8, identiques ou differents, sont un hydrogene ou un methyle.
    3. Compose selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle Ar4 est un indole, presentant la formule (II) suivante :
    4. Compose selon rune des revendications 1 a 3, dans laquelle le compose presente la formule (IIa) : (IIa) 15 dans laquelle G est un groupe -CH- ou un atome d'azote et Arl est un phenyle ou un thiazole.
    5. Compose selon la revendication 4, dans laquelle le compose selon la formule (IIa) comprend une ou plusieurs caracteristiques selectionnees dans le groupe consistant en : X represente un groupe N-(C 1-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino, (Cl- 20 C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que defini dans la formule generale (I), - Y est un atome d'oxygene, et - Z est un radical ùNH- ou un atome d'oxygene.
    6. Compose selon rune des revendications 1 a 3, dans laquelle le compose presente la 25 formule (IIb) suivante : 10- 229 - R3 R2 (IIb) dans laquelle L1 est un atome d'oxygene ou un radical (C1-C6)alkylene et Ar2 est un thiazole ou un thiadiazole.
    7. Compose selon la revendication 6, dans laquelle le compose selon la formule (IIb) comprend une ou plusieurs caracteristiques selectionnees dans le groupe consistant en : X represente un groupe N-(C1-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino, (Cl-C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que defini dans la formule generale (I), Y est un atome d'oxygene, - Z et un radical ùNH- ou un atome d'oxygene, et L1 est un atome d'oxygene.
    8. Compose selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le compose presente la formule (III) suivante : R7 R9 1 N RI0~ L2 RI R2 (III) dans laquelle Ar4 est un heteroaryle a 5 chainons, de preference pyrrole, pyrazole, imidazole, furane ou oxazole, avantageusement pyrrole, et Ar2 est un phenyle ou un thiazole.
    9. Compose selon la revendication 8, dans laquelle le compose presente la formule (IIIa) suivante : R9 R7 N RI LZ-230-
    10. Compose selon la revendication 9, dans laquelle le compose selon la formule (IIIa) comprend une ou plusieurs caracteristiques selectionnees dans le groupe consistant en : - X represente un groupe N-(C1-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino, (Cl-C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que defini dans la formule generale (I), et Y est un atome d'oxygene, - Z et un radical ùNH- ou un atome d'oxygene, et - le groupe R9 R7 \ R10 /N R8 R10 represente R7 RIO R8 R7 R7 R7 R7 R9 N N N RIO
    11. Compose selon la revendication 8, dans laquelle le compose presente la formule (IIIb) 15 suivante : R9 N RIO L2 R6 R5 (IIIb)
    12. Compose selon la revendication 11, dans laquelle le compose selon la formule (IIIb) 20 comprend une ou plusieurs caracteristiques selectionnees dans le groupe consistant en : - X represente un groupe N-(C1-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino, (Cl- C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que defini dans la formule generale (I), - Y est un atome d'oxygene, - Z et un radical ùNH- ou un atome d'oxygene, et-231 - le groupe R9 R7 \ N R10Z R8 R7 R8 R7 R10/ \/\N N- R10 R7 R7 R7 R7 R9 N /N J N- M
    13. Compose selon rune quelconque des revendications 1-12, caracterise en ce qu'il est choisi parmi : N-{4-[4-(3-dimethylamino-ureido)-phenoxy]-3-methoxymethyl-phenyl }-4-[3-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl -propyl)-ureido]-2-fluoro-phenoxy} -phenyl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-3-fluoro-phenoxy} -phenyl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin- 1 - 1 5 ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide N-{4-[4-(3-dimethylamino-ureido)-2-methoxy-phenoxy]-phenyl } -4-[3-(4-hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N-{4-[4-(3-dimethylamino-ureido)-phenox]-3-methyl-phenyl} -4-[3-(4-hydroxy-piperi din- 1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide 20 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(4-{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -indol-l-yl]-benzoylamino } -phenoxy)-benzoate de methyle N-{4-[4-(3-diethylamino-ureido)-phenoxy]-3-methyl-phenyl } -4-[ 3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-N-methyl-2-{4-[4(3-piperidin-1-ylmethyl-indol- l -yl)- 25 benzoylamino]-phenoxy} -benzamide N-(5- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide- 232 - 5434 1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(4- {4-[3-(4-hydroxy-piperidin- l -ylmethyl)-pyrrol- l -yl]-benzoylamino} -phenoxy)-N-methyl-b enzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy}-3-methyl-phenyl)-4-[3(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1 -yl]-b enzamide 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-N-{4-[4(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-3-methyl-phenyl } -benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -phenyl)-4-[3-(4-hydroxypiperidin- 1 -ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3-piperi din- 1 -ylmethyl-indol- 1 0 1-yl)-benzamide N-(4-{2-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-thiazol-5-yloxy} -3 -methyl-phenyl)-4-[3-(4-hydroxypip eri din1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-N-methyl-2- {4- [4-(3-piperidin- 1 -ylmethyl-pyrazol- l -yl)-benzoylamino] -phenoxy} -benzamide 15 N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-3-methyl-phenyl}-4(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-2-methoxy-phenyl } -4-(3-pyrrolidin-1-ylmethylindol- l -yl)-benzamide N-(4-{4-[2-cyano-3-(1-Ethyl-propyl)-guanidino]-phenoxy} -3-methyl-phenyl)-4-[3-(4- 20 hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-l-yl]-benzamide 4-[3-(4-Hydroxypiperi din- 1-ylmethyl)-indol- l -yl]-N- {3-methyl-4-[4-(3-pyrrolidin- l -ylureido)-phenoxy]-phenyl } -benzamide N-{4-[2-Cyano-4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3-pip eridin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide 25 N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy}-3-methyl-phenyl)-4-[3(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-2,5-dimethyl-pyrrol- l -yl]-b enzamide 2-(4- {4-[3-(4-Hydroxy-piperi din- 1-ylmethyl)-pyrrol-1-yl]-benzoylamino } -phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3 -methyl-phenyl)-4-[2-(4-hydroxy-piperidin- 3 0 1-ylmethyl)-pyrrol-1-yl]-benzamide N- {3 -Fluoro-4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-{4-[2-Chloro-4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3 -pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide- 233 N-(4-{4-[3-(tertbutyloxycarbonyl-methyl-amino)-ureido]-phenoxy} -3-rnethyl-phenyl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl] -benzamide 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-N-(2-methoxy-ethyl)-2-{4-[4-(3-pip eri din1-ylmethyl-pyrrol-1-yl)-benzoylamino] -phenoxy} -benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl }-4-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-indol-l-yl]-benzamide N-{4-[2-Hydroxymethyl-4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(4-{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -2,5-dimethyl- pyrrol-1-yl] -benzoylamino } -phenoxy)-N-methyl-b enzamide 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(4- {4-[3 -(4-hydro xy-piperidin-1-ylmethyl)-indol- l -yl]-benzoylamino } -phenoxy)-N-methyl-benzamide N-{4-[4-(3-dimethylamino-ureido)-phenoxy]-3-methyl-phenyl } -4-[3-(3 -hydroxymethyl- piperi din- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-benzamide N-{4-[4-(3-dimethylamino -ureido)-phenoxy]-3-methyl-phenyl}-4-(3-pyrrolidin-1-ylmethylindol-1-yl) -benzamide N-(4- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3 -methoxymethyl-phenyl)-4-[3-(4-hydroxypiperidin- 1 -ylmethyl)-indol- l yl ] -b enzami de 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(4- {4-[3-(4-hydroxypiperi din- 1-ylmethyl)-indol- 1- yl]- benzoylamino} -phenox y)-b enzo ate d' ethyle N-(4- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido] -2-methoxy-phenoxy} -phenyl)-4-[3-(4-hydroxy- piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-benzamide 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido] -N-methyl-2- {4-[4-(3-piperidin- 1 -ylmethyl-pyrrol- 1 -yl)- b enzo yl amino] -phenoxy} -benzamide N',N'-Dimethyl-hydrazinecarboxylate de 4-(4- {4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1 -ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoylamino } -2-methyl-phenoxy) -phenyl e 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-N-methyl-2-{4-[4(3-piperidin-1-ylmethyl-pyrrol- l -yl)-3-methyl-benzoylamino] -phenoxy} -benzamide (1-Ethyl-propyl)-carbamate de 4-(4-{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-l-yl]- benzoylamino } -2-methyl-phenoxy)-phenyle 5-(3-Isopropyl-ureido)-2- {4-[4-(3-piperi dinl -ylmethyl-indol- 1 -yl)-b en zo yl amino]-phenoxy} - benzoate de methyle N-(4- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido] -2-methoxymethyl-phenoxy} -phen yl)-4- [3-(4-hydroxy- pip eridin- 1 -ylmethyl)-p yrrol- 1 -yl]-benzamide-234 - N-(4- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3-methyl-phenyl)-6-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl] -nicotinamide N-(4- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3-methyl-phenyl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol-1 -yl]-benzamide N- Ethyl- 5-[ 3 -( 1 -ethyl-propyl)-urei do]- 2{4-[4-(3-piperi din- 1-ylmethyl-pyrrol-l-yl)- benzoylamino] -phenoxy} -benzamide 5-(3-Isopropyl-ureido)-N-methyl-2- {4-[4-(3-pyrrolidin- l -ylmethyl-indol- 1 -yl)- benzoyl amino ] -phenoxy} -benzamide 5-(3-Isopropyl-ureido)-N,N-dimethyl-2-{4-[4(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol- l -yl)- benzoylamino]-phenoxy} -benzamide N-{4-[4-(3-dimethylamino-ureido)-2-methoxy-phenoxy]-3-methyl-phenyl} -4-[3-(4-hydroxypiperidin- 1 -ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-2,5-dimethyl-phenyl } -4-(3-pyrrolidin- 1 -ylmethyl- indol- 1 -yl)-benzamide 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(4-{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -indol-l-yl]-benzoylamino }-phenoxy)-benzoate d'isopropyle 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-N,N-dimethyl-2-{4-[4(3-piperidin-1-ylmethyl-pyrrol- l -yl)-benzoylamino] -phenoxy} -benzamide N-(4- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3-methyl-phenyl)-4-{5-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-furan-2-yl] -benzamide 4- [2-Ethyl- 5-(4-hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-pyrrol- 1 yl] -N-(4- {4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3 -methyl-phenyl)-benzamide N- {4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-3, 5-dimethyl-phenyl } -4-(3-pyrrolidin- 1-ylmethyl- indol- l -yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl }-4-[3-(1-methyl -pyrrolidin-2-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide [4-(4-{4-[3-(4-Hydroxy-piperi din- 1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoylamin.o } -2-methylphenoxy)-phenyl]-carbamate de 1-ethyl-propyle N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-[3-(2-pyrroli din- 1 -yl-propyl)-indol- l -yl]- benzamide N-{3-Cyano-4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy] -phenyl } -4-(3 -pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-2,5-dimethyl-phenoxy]-phenyl } -4-(3-pyrrolidin-1 -ylmethylindol-1-yl)-benzamide- 235 N-{4-[4-(Isopropylcarbamoyl-methyl)-phenoxy]-phenyl } -4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl} -4-[3-(3-pyrrolidin-1-yl.-propyl)-indol- l -yl]-benzamide 4-[3-(4-Hydroxy-piperi din- 1 -ylmethyl)-i ndol- 1 yl]-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-2-methyl sulfamoyl-phenoxy] -phenyl } -benzamide N-{4-[2-Dimethylsulfamoyl-4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-[3-(4-hydroxypiperidin- 1 -ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N- [4-(5M ethyl-2-oxo-2,3-dihydro- 1 H-imidazo [4,5-b]pyridin-6-yl)-phenyl]-4-[3-(4-pyrrolidin- 1 -yl-butyl)-indol- 1 -yl]-b enzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3 -methyl-phenyl)-4-[4-(4-hydroxy-piperidin-1 -ylmethyl)-oxazol-2-yl]-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -3 -methyl-phenyl)-4-[3-(4-hydrox y-piperidin- 1 -ylmethyl) -indol- l -yl] -benzamide N-(5- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]benzamide 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-N-{544(3-isopropyl-ureido)-2-methoxyphenoxy]-thiazol-2-yl } -benzamide N-(5- {4[3-( 1-Ethyl-propyl)-urei do]-2-methoxymethyl-phenoxy } -thiazol-2-yl)-4-(3- piperidin- 1 -ylmethyl-indol- 1 -yl)-benzamide N-(5-{2-Ethoxy-4-[3-(I-ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-(5-{2-Chloro-4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-(4-{443-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy}-3-methyl-phenyl)-4[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol- l -yl]-benzamide N-(5-{2-Chloro-4-[3-(1-ethyl-prop yl)-ureido]-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl) -indol-1-yl]benzamide N-(4- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3 -methoxy-phenyl)-4-(3-piperidin- 1 - 3 0 ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-{4-[4-(3 -Isopropyl-ureido)-phenoxy]-3 -methoxy-phenyl } -4-(3 -pyrro lidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-3-methoxy-phenyl} -4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide-236-N-[4(4-Isobutyrylamino -phenoxy)-3 -methoxy-phenyl]-4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-2-methyl-phenyl } -4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide 5 -(3 -Isopropyl ureido )-2-(4-{4-[3-(1-piperi din- 1 -yl-ethyl)-indol- 1 -yl]-b enzoyl amino } -phenoxy)-benzoate de methyle N-Ethyl-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3 -pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(2-methyl-3 -pyrrolid in-1 -ylmethyl-indol- 1 0 1 -yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(2-methyl-3-piperi din-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3 -methoxy-phenyl)-4-[3-(4-hydroxy- piperidin- 1 -ylmethyl)-pyrrol- 1 -yl]-benzamide 15 N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl }-4-[3-(1-piperidin-1-yl-ethyl)-indol-l-yl]- benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-3-methyl-phenoxy}-thiazol-2-yl)-4(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-dimethylamino-ureido)-phenoxy]-3-methyl-phenyl } -4-[3-(4-hydroxy-piperi din-1- 20 ylmethyl)-pyrrol- 1 - yl]-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3-methoxy-phenyl)-4-[3-(1-piperidin-1-ylethyl)-indol-1-yl]-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(5-methoxy-3-pyrrolidin1 -ylmethyl- indol- 1 -yl)-benzamide 25 N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl }-3-methyl-4-(2-methyl-3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide 4-(5-Fluoro-3-pyrrolidin- 1 -ylmethyl-indol- 1 -yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]- phenyl } -benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl} -3 -methoxy-4-(2-methyl-3 -piperidin- 1- 3 0 ylmethyl-indol-l-yl)-benzamide 3-Chloro-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(2-methyl•3-piperi din- 1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N{3,5-Di chloro-4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3-pyrrrolidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide-237N-Ethyl-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4[3-(2-pyrrolidin- 1 -yl-propyl)- indol- 1 -yl] -b enzamide N-(5- {4- [3 ( 1 -Ethyl-propyl)-urei do ]-benzyl } -thiazol-2-yl)-4-(3-piperi din-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-[3-Methoxy-4-(4-propionylamino-phenoxy)-phenyl]-4-(3-piperi din- 1 -ylmethyl-indol- 1 -yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenyl sulfanyl } -thi azol-2-yl) -4-[3-(4-hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide 4-(5-Chloro-3-pyrrolidin- 1 -ylmethyl-indol- 1 -yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]- phenyl}-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl -propyl)-ureido]-benzyl } -[1,3 ,4]thiadiazol-2-yl)-4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-{3-Methoxy-4-[4-(3-methyl-butyrylamino) -phenoxy]-phenyl} -4-(3-piperidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenylsulfanyl}-thiazol-2-yl)-4(3-piperidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide 5-(3-Isopropyl-ureido)-2-{4-[4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl) -benzoylamino]-phenoxy}-benzoate de methyle N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl} -4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol- l -yl)- benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -phenyl)-4-[3-(4-hydroxy- piperi din- 1 -ylmethyl)-p yrrol- l -yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl] -N-propyl-benzamide N-Ethyl-N-(5-{4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3-piperidin- 1 - 3 0 ylmethyl-pyrrol- 1 -yl) -b enzamide N-Ethyl-N-(5- {4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3- piperi din- 1- ylmethyl-indol- 1- yl) -b enzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-2,6-dimethyl-phenyl } -4-(3-pyrrolidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide- 238 - N- { 5-[4-(3-Isopropyl -ureido)-2-methoxy-phenoxy] -thiazol-2-yl } -4-(3-piperidin- 1 -ylmethyl- pyrrol- l -yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2, 6-dimethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3-piperi din- 1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl -propyl)-ureido]-benzyl}-thiazol-2-yl)-4(3-piperidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide N-Ethyl-N-{4-[4-(3-dimethyl amino-ureido)-phenoxy]-3-methoxymethyl-phenyl}-4-[3-(4- hydro x y-piperi din- 1- ylmethyl)-indol- 1- yl]-benzami de N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methylcarbamoylmethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4- [3-(4-hydrox y-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-benzami de [5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(2- {4-[3 -(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoylamino} -thiazol-5-yloxy)-phenyl]-acetate de methyle N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-propoxy-phenoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3(4-hydroxy- piperi din- 1 -ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N- { 5-[4-(3-dimethylamino-ureido)-2-methylcarbamoylmethyl-phenoxy] -thiazol-2-yl } -4-[3 (4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-isopropoxy-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl ] -b enzamide Acetate de 5-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-piperi din-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoylamino } -thiazol-5-yloxy)-benzyle N-(5-{2-Ethoxymethyl-4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -thiazol-•2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-piperi din- 1-ylmethyl) -indol1-yl] -benz ami de N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-propoxy-phenoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-indol- l -yl]-N-methyl-b enzamide N-(5-{2-Ethyl-4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- piperi din- 1 -ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N- { 5-[4-[3-(1-Ethyl -propyl)-ureido]-2-(2-hydroxy-ethyl)-phenoxy]-thiazol-2-yl } -4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -indol-1-yl]-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -3 -methoxy-phenyl)-4-[3-(4-hydroxy- pip eridin-lylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperi din-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-N-methyl-benzamide-239N-(3-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -phenyl)-4-[3-.(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-indol- l -yl]-b enzamide N-(4- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -3-methyl-phenyl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N-(5-{5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy}-thiazol-2-yl)-.4[3-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide N-(4-{4-[(1-Ethyl-propylcarbamoyl)-methyl]-phenoxy} -3 -methyl-phenyl)-4-[3-(4-hydroxypiperi din-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-fluoro-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]benzamide 4-[3-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-indol-1-yl]-N-(5-{4-[3(1-ethyl-propyl)-ureido] -2-methoxymethyl-pheno xy } -thiazol-2-yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-propoxy-phenoxy} -thiazol-2-yl)-N-methyl-4-(3-piperi din- 1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-(5- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-oxopiperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl ]-b enzamide N-(5- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrrol- l -yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(5- isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin- 1 -yl)-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxy-phenoxy} -3 -methyl-phenyl)-4-(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin- 1 -yl)-b enzamide N-{4-[4-(3-dimethylamino-ureido)-phenoxy]-3-methyl-phenyl} -4-(5-isopropyl-4, 5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[ 3,2-c]pyridin- 1 -yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-pyrazol-1-yl] -benzamide N-(5- {4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methoxymethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3-piperidin- 1 -ylmethyl-pyrazol- 1 -yl)-benzamide 5-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-(4- {4- [3 -(3 -hydro xyrnethyl-piperidin-1 - ylmethyl)-indol- 1 - 30 yl]-benzoylamino} -phenoxy)-benzoate de methyle 2-(4- {4-[3-(3-Hydroxymethyl-piperidin-1 -ylmethyl)-indol-1 -yl]-benzoylamino }-phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle 2-(4{4-[3-(4-Hydroxy-piperi din- 1-ylmethyl)-indol- l -yl]-benzoyl amino } -phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle- 240 - 4-[3 -(3-Hydroxymethyl-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-N-{4-[4(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-3-methyl-phenyl } -benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy}-3-methoxy-phenyl)-4-[3(3-hydroxymethylpiperidin-1-ylmethyl)-indol- l -yl]-b enzamide 4-[3-(3-Hydroxymethyl-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -benzamide 4-[3-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-N-{4-[4(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -benzamide 4-[3-(3-Hydroxy-piperidin- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-10 phenyl } -benzamide 4-[3-(2-Hydroxymethyl-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-N-{4-[4(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -benzamide 4-[3-(4-Hydroxymethyl-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-N-{4-[4(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -benzamide 15 Acide 1-[1-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenylcarbamoyl}-phenyl) -1H-indol-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylique amide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3-piperidin-1-ylmethyl-indol- l -yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-[3-(4-methoxy-piperidin1 -ylmethyl) - 20 indol- 1 -yl]-benzamide 1-[1-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl carbamoyl } -phenyl)-1 H-indol-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylate d' ethyle 4- [3-(3-H ydroxy-pyrrolidin- 1 -ylmethyl)-indol1-yl]-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -benzamide 25 4-(3Di ethylaminomethyl-indol-1-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl} -benzamide 4- { 3-[(2-Hydroxy-ethylamino)-methyl]-indol- l -yl } -N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -benzamide 4-(3-[ 1 ,4']Bipiperidinyl- 1 '-ylmethyl-indol- 1 -yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-30 phenyl } -b enzamide 4-[3-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-N-{4-[4(3-isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl -ureido)-phenoxy]-phenyl } -4- [3-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-indol1 -yl]-b enzamide- 241 - 1-[ 1-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenylcarbamoyl }-phenyl)-1 H-indol-3-ylmethyl]-piperi dine-3-carboxylate d' ethyle N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy] -phenyl} -4- { 3-[(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-methyl]-indol-1-yl } -benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl }-4-[3-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-indol- l -yl] -benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl} -4{3-[(3-methyl-butylamino)-methyl]-indol- 1 -yl } -benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4 -(3 -morpholin-4-ylmethyl-indol- l -yl)- benzamide 4-(3-Azepan-1-ylmethyl-indol-1-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido)-phenoxy] -phenyl } - benzamide Acide 1-[1-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl carbamoyl}-phenyl)-1H-indol-3-ylmethyl]-pyrrolidine-2-carboxylique Acide 1-[1-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl carbamoyl}-phenyl)-1H-indol-3-ylmethyl]-piperidine-3-carboxylique Acide 1-[1-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenylcarbamoyl}-phenyl) -1H-indol-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylique N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-{3-[(2-morpholin-4-yl-ethylamino)- methyl] -indol-l-yl}-benzamide 4-(3{ [2-(4-Ethoxy-3 -methoxy-phenyl)-ethylamino]-methyl } -indol- 1 -yl)-N-{4-[443- is opropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-{3-[(2-piperidin-1-yl-ethyl amino)- methyl]-indol-1 -yl} -benzamide 4-(3-Cyclohexylaminomethyl-indol-1-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-ureido) -phenoxy]-phenyl}-benzamide 2-(4-{4-[4-(3-Hydroxymethyl-piperidin-1-ylmethyl)-imidazol-1-yl] -benzoylamino } - phenoxy)-5-(3-isopropyl-ureido)-benzoate de methyle 2-(4-{4-[4-(4-Hydroxy-piperi din- 1-ylmethyl)-imidazol-1-yl]-benzoylamino } -phenoxy)-5-(3- isopropyl-ureido)-benzoate de methyle N-[4-(4-Isobutyrylamino-phenoxy)-phenyl]-4(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-l -yl)- benzamide N-[4-(4-Propionylamino -phenoxy)-phenyl]-4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl- indol-1-yl)-benzamide- 242 -N- {544- [34 1-tthyl-propyl)-ureido]-2-(2-oxo-propyl)-phenoxy]-thiazol-2-yl } -4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzamide N-(5-{2-Butoxy-4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-.[3-(4-hydroxy- piperi din- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl ]-benzamide N-5-[4-(3-dimethylamino-ureido)-2-methoxymethyl-phenoxy]-thiazol-2-yl}-4[3-(4-hydroxy-piperidin-1 -ylmethyl)-indol- l -yl]-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy}-phenyl)-4(3-pyrrolidin-l-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N{4-[4-(3-Cyclopropyl-ureido)-phenoxy] -phenyl } -4-(3-pyrrolidin- l -ylmethyl-indol- 1 -yl)- 1 0 benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-3-methyl-ureido)-phenoxy] -phenyl} -4-(3 -pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-sec-Butyl-ureido)-phenoxy]-phenyl} -4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol- 1- yl)- benzamide 15 N-{4-[4-(3-Propyl-ureido)-phenoxy]-phenyl}-4(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-l-yl)- benzamide N{4-[4-(3-Ethyl-ureido)-phenoxy] -phenyl } -4-(3-pyrrolidin- l -ylmethyl•-indol- l -yl)- benzamide N-{4-[4-(3-Butyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylmethyl -indol- l -yl)- 20 benzamide 3-Methyl-2-[3-(4- {4-[4-(3 -pyrrol i din- 1 -ylmethyl-indol- 1 -yl)-b enzoyl amino] -phenoxy } - phenyl) -ureido ] -butyrate d'ethyl e N- {4-[3-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -4-[3-(2-pyrrolidin- 1 - yl-propyl)-indol- l -yl]-benzamide 25 N-{4-[4-(3-Isopropyl-thioureido)-phenoxy]-phenyl }-4-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-propyl)-indol-1-yl]-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-2-methoxy-phenoxy]-phenyl }-4-(3-pyrrolidin-1-ylmethylindol-1-yl)-benzamide N- {3-Chloro-4-[4-(3 -isopropyl-ureido)-phenoxy] -phenyl } -4-(3 -pyrroli din- 1 -ylmethyl-indol- 3 0 1 -yl)-benzami de N-{4-[4-(3-Isopropyl-ureido)-phenoxy]-phenyl } -N-methyl-4-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-indol-1-yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-methylaminomethyl-phenoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin- 1-ylmethyl)-indol- 1- yl]-b enzamide- 243 N-(5-{2-Dimethylaminomethyl-4-[3-(1-ethyl-propyl)-ureido]-phenoxy}-• thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperi din- 1 -ylmethyl)-indol- 1 -yl]-b enzami de N- {4- [4-(3-methylamino-urei do )-phenoxy]- 3 -methyl-phenyl } -4- [3- (4-hydroxy-piperi din- 1-ylmethyl)-indol- 1- yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(1-Ethyl-propyl)-ureido]-2-hydroxymethyl-phenoxy} -thiazol.-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-indol-1-yl] -benzamide Acide [5-[3-(1-Ethyl -propyl)-ureido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-piperidin-1 •-ylmethyl)-indol-1-yl]-benzoylamino } -thiazol-5-yloxy)-phenyl]-acetique ainsi qu'un sel pharmaceutiquement acceptable, solvate et hydrate, isomere optique et geometrique ou un melange de ces composes.
    14. Compose selon rune quelconque des revendications 1 a 13 a titre de medicaments.
    15. Composition pharmaceutique comprenant au moins un compose selon rune quelconque des revendications 1 a 13, dans un support pharmaceutiquement acceptable.
    16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15, pour le traitement de 1'obesite, dans le traitement d'un comportement alimentaire anormal ou pour controler la prise de nourriture, en particulier pour traiter la boulimie, pour traiter les surcharges graisseuses, pour traiter le diabete de type II, le syndrome metabolique, 1'hypertension, les maladies vasculaires, la maladie de Raynaud, les pheochromocytomes, pour le traitement de 1'angine de poitrine, pour lutter contre les vasospasmes coronaires et cerebraux, pour traiter 1'atherosclerose ou 1'insuffrsance cardiaque, les ischemies, pour traiter 1'anorexie, la depression, 1'anxiete, des troubles du comportement sexuel, dans le traitement de la douleur, de 1'inflammation, de l'allergie, ou de certains desordres gastro-intestinaux, en particulier le syndrome de l'intestin irritable (SII, encore appele Irritable Bowel Syndrome >>, IBS), les affections abdominales inflammatoires (encore appele Inflammatory Bowel Disease >>, IBD), ou la maladie de Crohn, pour traiter les problemes d'addiction ou de dependance aux drogues ou a 1'alcool ou pour reguler l'apparition de la puberte.
    17. Utilisation d'au moins un compose selon rune quelconque des revendications 1 a 13 pour la preparation d'une composition pharmaceutique destinee au traitement de l'obesite, d'un comportement alimentaire anormal ou a controler la prise de nourriture, en particulier traiter la boulimie, ou au traitement des surcharges graisseuses.- 244 -
    18. Utilisation d'au moins un compose selon rune quelconque des revendications 1 a 13 pour la preparation d'une composition pharmaceutique destinee au traitement du diabete de type II, du syndrome metabolique, de 1'hypertension, des maladies vasculaires, de la maladie de Raynaud, des pheochromocytomes, de 1'angine de poitrine, a lutter contre les vasospasmes coronaires et cerebraux, au traitement de 1'atherosclerose, de 1'insuffisance cardiaque, des ischemies, au traitement de 1'anorexie, la depression, 1'anxiete, des troubles du comportement sexuel, dans le traitement de la douleur, de 1'inflammation, de 1'allergie, ou de certains desordres gastro-intestinaux, en particulier le syndrome de l'intestin irritable (SII, encore appele Irritable Bowel Syndrome >>, IBS), les affections abdominales inflammatoires (encore appele Inflammatory Bowel Disease >>, IBD), ou la maladie de Crohn, pour traiter les problemes d'addiction ou de dependance aux drogues ou a 1'alcool ou pour reguler 1'apparition de la puberte.
FR0512900A 2005-12-19 2005-12-19 Composes a base de quatre cycles aromatiques, preparation et utilisations Expired - Fee Related FR2894964B1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0512900A FR2894964B1 (fr) 2005-12-19 2005-12-19 Composes a base de quatre cycles aromatiques, preparation et utilisations
PCT/FR2006/002773 WO2007071840A2 (fr) 2005-12-19 2006-12-18 Composes a base de quatre cycles aromatiques, preparation et utilisations

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0512900A FR2894964B1 (fr) 2005-12-19 2005-12-19 Composes a base de quatre cycles aromatiques, preparation et utilisations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2894964A1 true FR2894964A1 (fr) 2007-06-22
FR2894964B1 FR2894964B1 (fr) 2008-02-22

Family

ID=36889157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR0512900A Expired - Fee Related FR2894964B1 (fr) 2005-12-19 2005-12-19 Composes a base de quatre cycles aromatiques, preparation et utilisations

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2894964B1 (fr)
WO (1) WO2007071840A2 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012059776A1 (fr) * 2010-11-05 2012-05-10 Richter Gedeon Nyrt. Dérivés d'indole

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI490214B (zh) 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
CN104788355A (zh) * 2015-04-02 2015-07-22 聊城大学 一种含氮杂环苯腈或邻苯二腈化合物的合成方法
US20200172530A1 (en) * 2017-03-14 2020-06-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small Molecule Sensitization of BAX Activation for Induction of Cell Death

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003009845A1 (fr) * 2001-07-26 2003-02-06 Schering Corporation Antagonistes du recepteur y5 du neuropeptide y d'uree substituee

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003009845A1 (fr) * 2001-07-26 2003-02-06 Schering Corporation Antagonistes du recepteur y5 du neuropeptide y d'uree substituee

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012059776A1 (fr) * 2010-11-05 2012-05-10 Richter Gedeon Nyrt. Dérivés d'indole
CN103201276A (zh) * 2010-11-05 2013-07-10 吉瑞工厂 吲哚衍生物
CN103201276B (zh) * 2010-11-05 2015-02-25 吉瑞工厂 吲哚衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007071840A3 (fr) 2007-08-09
FR2894964B1 (fr) 2008-02-22
WO2007071840A2 (fr) 2007-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2884516A1 (fr) Antagonistes npy, preparation et utilisations
US9622991B2 (en) Hematopoietic growth factor mimetic small molecule compounds and their uses
RU2707870C2 (ru) N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина
US20140243324A1 (en) Use of hematopoietic growth factor mimetics
US7230022B2 (en) Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
JP2011507850A (ja) Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのアニリドおよびアナログ
US20050080112A1 (en) Compounds for use in disorders associated with mast cell or basophil acitvity
FR2894964A1 (fr) Composes a base de quatre cycles aromatiques, preparation et utilisations
US10696690B2 (en) Imidazo-oxadiazole and imidazo-thiadiazole derivatives
WO2012028563A1 (fr) Inhibiteurs de la bace pour une utilisation dans le traitement du diabète
CA2725425C (fr) Inhibiteur d&#39;homocysteine synthase
JP4137956B2 (ja) 複素環化合物
WO2011043480A1 (fr) Inhibiteur d&#39;homocystéine synthase
ES2360935T3 (es) Derivados de pirrolidina n-sustituidos como inhibidores de la dipeptil peptidasa iv.
RU2263669C2 (ru) Замещенные 8,8a-дигидро-3ah-индено [1,2-d] тиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
JP5297663B2 (ja) 複素環化合物
ZA200703668B (en) 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones
FR2925051A1 (fr) Derives d&#39;azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse

Effective date: 20090831