FR2884516A1 - Antagonistes npy, preparation et utilisations - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés, leur préparation et leurs utilisations, notamment thérapeutiques. Elle concerne plus particulièrement des composés dérivés présentant au moins deux cycles aromatiques, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine de la santé humaine ou animale. Ces composés ont une affinité pour les récepteurs biologiques du neuropeptide Y, NPY, présents dans les systèmes nerveux central et périphérique. Les composés selon l'invention sont préférentiellement des antagonistes de NPY et plus particulièrement des antagonistes du sous-type NPY Y1, et sont donc utilisables dans le traitement thérapeutique ou prophylactique de tout désordre impliquant NPY. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, leur préparation et leurs utilisations, ainsi que des méthodes de traitement utilisant lesdits composés.

Description

ANTAGONISTES NPY,
PREPARATION ET UTILISATIONS
La présente invention concerne de nouveaux composés, leur préparation et leurs utilisations, notamment thérapeutiques. Elle concerne plus particulièrement des composés présentant au moins deux cycles aromatiques, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine de la santé humaine ou animale. Ces composés ont une affinité pour les récepteurs du neuropeptide Y, NPY, présents dans les systèmes nerveux central et périphérique. Les composés selon l'invention sont préférentiellement des antagonistes de NPY et plus particulièrement des antagonistes du sous-type NPY Y1, et sont donc utilisables dans le traitement thérapeutique ou prophylactique des désordres impliquant une sur expression du NPY. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, leur préparation et leurs utilisations, ainsi que des méthodes de traitement utilisant lesdits composés.
Le neuropeptide Y (NPY) est constitué de 36 acides aminés et a été isolé pour la première fois en 1982 à partir de cerveau de porc. Ce neuropeptide fait partie d'une famille de peptides incluant également le peptide YY (PYY) et le peptide pancréatique (PP). Il agit sur plusieurs types de récepteurs liés aux protéines G et appelés Yl, Y2... Y6 [Tatemoto et al Nature, 296, 1982, p. 659; Thorsell et al Neuropeptides, 36, 2002, p. 182; Redrobe et al Lift Sci. , 71, 2002, p. 2921; Silva et al. Clin. Chim. Acta, 326, 2002, p. 3; Michel et al, Pharmacol. Rev, 50, 1998, p. 143]. Il est présent dans le système nerveux central et le système nerveux autonome (fibres sympathiques où sa distribution suit celle de la noradrénaline) [Grundemar et al Gen. Pharmacol., 24, 1993, p. 785; Lundberg et al Acta Physil. Scand., 116, 1982, p. 477; McDermott et al Cardiovasc. Res., 27, 1993, p. 893; Chronwall et al Neuroscience, 15, 1985, p. 1159]. Les souris obèses produisent ce neuropeptide en excès et il semble avoir une action opposée à celle de la leptine. Ainsi, l'injection de leptine diminue la production de NPY. Sa libération au niveau du cerveau est inhibée par la leptine et l'insuline et augmentée par les glucocorticoïdes. L'effet le plus notable du NPY est de régir le comportement alimentaire, en particulier en stimulant l'appétit par effet hypothalamique. Il diminue également la thermogenèse des adipocytes et favorise l'obésité. Le NPY a un effet anxiolytique et sédatif, un effet antinociceptif (analgésique). Il semble également jouer un rôle dans la régulation centrale de la pression artérielle, car, injecté dans certaines zones du cerveau de l'animal, il provoque une hypotension et une bradycardie. Il est également décrit que le NPY inhibe la libération de certains médiateurs, celle du glutamate par exemple. Son principal effet périphérique décrit est la vasoconstriction. Il est décrit comme présentant également des effets antisécrétoires digestifs [Mungani et al Drugs, 52, 1996, p. 371; Schwartz et al Nature, 404, 2000, p. 661; Kanatani et al Drugs of The Future, 27, 2002, p. 589; Franco-Cereceda et al Eur. J. Pharmacol., 349, 1998, p. 1].
Ainsi, la recherche d'antagonistes des récepteurs du NPY s'est développée ces dernières années, notamment en vue d'application dans le traitement de l'obésité [Parker et al Eur. J. Pharmacol, 440, 2002, p. 173].
La demanderesse a découvert une famille de composés qui présentent une affinité pour les récepteurs NPY, et en particulier le récepteur NPY Y1. Plus particulièrement, les composés décrits ci-dessous présentent une activité antagoniste des récepteurs NPY et en particulier Y1. Ils peuvent, à ce titre, être d'un grand intérêt dans le traitement de diverses maladies et désordres, en particulier dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité.
Un premier objet de l'invention concerne des composés de formule générale (I) suivante: R5 i3 R1
Y
2 L1 z)LX R6 R4 R2 Formule (I) dans laquelle: - X représente un groupe N(Cl-C6)alkylamino, N,N-(C1-C6)dialkylamino(Cl-C3)alkyle, - ou X est un groupe de type hydrazino, comme représenté ci-dessous: R8L3\
N A R9
H N,N,R13 1 R12 dans lequel R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical (Cl-C6)alkyle, ou bien R12 et R13 peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle azoté tel que aziridine, azétidine, pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine, Z représente l'atome d'oxygène ou un radical NH-, Arl représente un phényle, Y représente l'atome d'oxygène ou de soufre, Ou bien Y représente l'atome d'azote et dans ce cas il forme, avec Z et le phényle auquel Z est attaché, un hétérocycle tel que benzimidazole ou benzoxazole, Rl et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un radical (C1-C6) alkyle, (C1-C6)alkoxy, hydroxy(C 1 -C3)alkyle, (C1-C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkoxy(C2- C3)alkoxy, hydroxy(C2-C3)alkoxy, amino(C2-C3)alkoxy, N(C1,C3)alkylamino(C2-C3)alkoxy, N,N-(C1-C3)dialkylamino(C2-C3)alkoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, aminocarbonyle, N-(C1- C6) alkylaminocarbonyle, N,N-(C 1 -C6)dialkylaminocarbonyle, aminocarbonyl(C 1- C3)alkyle, N-(C 1 -C6) alkylamino carbonyl(C 1-C3)alkyle, N,N-(C 1- C6) dialkylaminocarbonyl(C 1-C3)alkyle, (C l-C6)alkoxycarbonyle, (C 1- C6) alkoxycarbonyl(C 1 -C3)alkyle, L1 représente l'atome d'oxygène, l'atome de soufre ou un groupe (Cl-C3)alkylène, Ar2 représente un groupement aryle, hétéroaryle ou hétérocycle tel que phényle, thiazole, indole, benzofurane, benzoxazole, benzimidazole, 2,3-dihydrobenzofurane, ou 3Hquinazolin-4-one R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un radical (C l -C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy, hydroxy(C 1 -C3)alkyle, (C 1-C6)alkoxy(C 1 -C3)alkyle, (C 1-C3)alkoxy(C2- C3)alkoxy, hydroxy(C2-C3)alkoxy, amino(C2-C3)alkoxy, N-(C1- C3)alkylamino(C2-C3)alkoxy, N,N-(Cl-C3) dialkylamino(C2-C3)alkoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, R1 et R3 peuvent en outre former ensemble et avec Arl, Ar2 et L1 un tricycle et, dans ce cas, R1 et R3 représentent ensemble un groupe (Cl-C3)alkylène, avec L1 représentant en particulier un atome d'oxygène ou de soufre et Ar2 un phényle, Quand Ar2 est un phényle ou un thiazole, L2 représente un des groupes ci-dessous:
O N 1 1
R11 R11 L2a L2b
LN C
N
H2 R11 0 H2 L2c L2d dans lesquels Ri 1 représente l'atome d'hydrogène, un radical (C 1-C6)alkyle, éventuellement mono ou polyfluoré, un groupe hydroxy(C2-C6)alkyle, (C 1-C6)alkoxy(C2-C6)alkyle, amino(C2-C6) alkyle, N(C 1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyle ou N,N-(C 1-C6)dialkylamino(C2-C6)alkyle Pour L2a, L2c et L2d, R11 peut former en outre avec Ar2, qui dans ce cas représente un groupe phényle, et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle tel que indoline; isoindoline; tétrahydroisoquinoléine; tétrahydroquinoléine; 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4] oxazine; 6,7,8,9tétrahydro-5-oxa-9-aza-benzocycloheptène ou 1,2,3,5-tétrahydro- benzo[e] [1,4]oxazépine; ou bien pour L2b, R11 peut former en outre avec Ar3, qui dans ce cas représente un groupe phényle, et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle tel que indoline; tétrahydroquinoléine; 3,4dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine; 6,7,8,9-tétrahydro-5-oxa-9-azabenzocycloheptène ou 1,2,3,5-tétrahydro-benzo[e][1, 4]oxazépine; En outre, pour L2a, L2c et L2d, R11 peut former avec Ar3, qui dans ce cas représente un groupe phényle, et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle tel que 1,3-dihydro-indol-2-one; 2,3-dihydro-isoindol-1-one; 1,4-dihydro-2H-isoquinolin-3-one ou 3,4-dihydro-2H-quinolin-1-one; ou bien pour L2b, R11 peut former avec Ar2, qui dans ce cas représente un groupe phényle, et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle tel que 2,3-dihydro-isoindol-1-one ou 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one; ou bien L2 représente un radical méthylèneoxy ou oxyméthylène, ou bien L2 représente une liaison simple avec Ar2 représentant un groupe phényle, indole, benzofurane, benzoxazole, benzimidazole, ou 3H-quinazolin-4-one, ou bien L2 représente une liaison simple avec Ar2 représentant un groupe phényle et Ar3 représentant un groupe indole, benzofurane, benzoxazole, benzimidazole, 2,3-dihydro-benzofurane ou 3H-quinazolin-4-one, Ar3 représente un groupement hétéroaryle, aryle ou hétérocycle tel que phényle, indole, benzofurane, benzoxazole, benzimidazole, 2,3-dihydrobenzofurane, ou pipéridine, Ar3 et Ar2 ne pouvant pas être simultanément des groupes hétéroaryle ou hétérocycle lorsque L2 est une liaison simple, R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle ou trifluorométhyle, un radical (C1C6)alkyle, (C1-C6) alkoxy, hydroxy(C 1 -C3) alkyle, (C1-C6)alkoxy(C1-C3) alkyle, (C1- C3) alkylcarbonyle, (C1-C3)alkoxy(C2-C3)alkoxy, hydroxy(C2C3)alkoxy, amino(C2-C3)alkoxy, N-(C1-C3)alkylamino(C2-C3)alkoxy ou N,N(C1-C3) dialkylamino(C2-C3)alkoxy, A représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupement (Cl-C3)alkylène, (C2-C3)alkylidène, (C 1 C3) alkylènoxy ou oxy(C1-C3)alkylène, Ou bien A représente un des groupes décrits ci-dessous: llO 0
I I
R7 R7 R7 Aa Ab Ac dans lesquels - R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C 1-C6)alkyle ou (C 1-C6)alkylcarbonyle, - En outre, R7 peut former avec L3 et l'atome d'azote auquel R7 est lié un hétérocycle azoté tel que pipéridine, pyrrolidine, homopipéridine, pyrrolidin-2-one, pipéridin-2-one, azepan-2-one, R7 peut éventuellement former avec Ar3, qui dans ce cas représente un groupe phényle, et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle tel que indoline, tétrahydroquinoléine, 2,3dihydroisoindol-1-one ou 3,4-dihydro-2H-isoquinolin- l -one, - L3 représente un radical (Cl-C6)alkylène, (C3-C8) cycloalkylène, N-(C2-C6) alkylèneamino, (C2-C6)alkylidène, (C3-C8) cycloalkylidène, bicyclo ou polycyclo(C6- C12)alkylène, bicyclo ou polycyclo(C6-C12)alkylidène, L3 ne pouvant pas être un radical méthylène au cas où il est directement lié à la fois à un atome d'oxygène et un atome d'azote ou bien à deux atomes d'azote, les radicaux cités ci-avant pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes de fluor, par un ou plusieurs groupes (Cl-C3)alkyle, (Cl-C3)alkoxy, hydroxy, hydroxy(C1-C3)alkyle ou (Cl-C3)alkoxy, - L3 peut éventuellement former avec A et Ar3 un hétérocycle oxygéné tel que 2,3-dihydrobenzofurane, benzofurane ou chromane, - R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène; un groupement (Cl-C6)alkyle, éventuellement substitué par un radical phényle, par un hétérocycle saturé azoté ou oxygéné tel que tétrahydropyran-3 ou -4-yle, pipéridin-3 ou -4-yle, pyrrolidin-3- yle ou morpholin-1-yle; un groupement (C1-C6) alkoxy(C2-C6)alkyle; un groupement (C3-C8)cycloalkyle; un groupement (C3-C8)cycloalkyl(C1-C4)alkyle; un hétérocycle saturé azoté ou oxygéné tel que tétrahydropyran-3 ou -4-yle, pipéridin-3 ou -4-yle, pyrrolidin-3-yle; un radical amino; N-(C1-C6) alkylamino; N,N-(Cl,C6)dialkylamino; amino(C2-C6)alkyle; N-(C1-C4) alkylamino(C2-C6)alkyle; N,N-(C1- C4)dialkylamino(C2-C6)alkyle; N,N-(C1C4)dialkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle; tétrahydropyran-4-yl-amino(C2-C6) alkyle; hydroxy(C2-C6)alkyle; (C 1-C4)alkoxy(C2-C6) alkyle; hydroxycarbonyl(C 1 -C3) alkyle; (C 1 -C6) alkoxycarbonyl(C 1 -C 3)alkyle; (C1-C3)alkylcarbonyloxy(C2-C6)alkyle, les groupements cités ci-avant pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes de fluor, - R8 et R9 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté mono ou polycyclique tel que aziridine, azetidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, homopipérazine, [1,5] diazocane, homopipéridine, morpholine, 2,7- diaza-spiro[4.4]nonane, octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, octahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrole, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle, hydroxy(C 1 -C6)alkyle, (C 1-C6)alkyle, (C 1-C6) alkoxy, amino(C 1 -C6)alkyle, N-(C 1 -C4)alkylamino(C 1 -C6)alkyle, N,N(C 1 -C4)dialkylamino(C 1 -C6)alkyle, (C 1- C4)alkoxy(C 1-C6)alkyle, hydroxycarbonyl(C 1-C3)alkyle, (C 1-C6)alkoxycarbonyl(C 1- C3)alkyle, (ClC3)alkylcarbonyloxy(C1-C6)alkyle ou mono ou polyfluoro(C1-C6)alkyle, - R8 et/ou R9 peuvent former avec L3 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, tel que pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine, 8-azabicyclo[3.2.1]octane, 2aza-bicyclo[2.2.2]octane, 2-aza- bicyclo [2.2.1]heptane, 7-aza-bicyclo[2. 2.1]heptane, 1,2,3,6-tétrahydro pyridine, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle, hydroxy(C 1-C6)alkyle, (C 1-C6)alkyle, (C 1-C6)alkoxy, amino(C 1-C6) alkyle, N-(C 1-C4)alkylamino(C 1-C6)alkyle, N,N-(C 1-C4)dialkylamino(C 1C6)alkyle, (C 1- C4)alkoxy(C1-C6)alkyle, hydroxycarbonyl(C1-C3)alkyle, (Cl -C6)alkoxycarbonyl(C1- C3)alkyle, (C1-C3)alkylcarbonyloxy(C1-C6) alkyle ou mono ou polyfluoro(C1-C6)alkyle; pour le cas particulier où L3 forme avec A et Ar3 un hétérocycle oxygéné et en même temps R8 et/ou R9 forment avec L3 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, l'ensemble constitue un polycycle tel que 1,2,3,4- tétrahydrobenzo [4,5] furo [3,2-c]pyridine ou 1,2,3,4,4a,9b-hex ahydro-b enzo [4,5] furo [3,2-c]pyridine, ou bien un polycycle tel que décrit ci- dessous: - quand A représente l'un des groupes Aa, Ab ou Ac, R8 et/ou R9 peuvent éventuellement former avec R7, L3 et l'atome d'azote auquel R8 et R9 sont liés un hétérocycle azoté mono ou polycyclique tel que pipérazine, homopipérazine, [1,5]diazocane, 2,7-diaza- spiro[4.4]nonane, octahydropyrrolo [3,4-c]pyrrole, octahydro-pyrrolo [3,2-b]pyrrole, pipérazin-2-one, [1,4]diazépan-5- ou -2-one, [1,5]diazocan-2-one, - l'atome d'azote lié à R8 et R9 pouvant être sous forme d'ammonium quaternaire, il se trouve alors sous la forme suivante: 288451 6
RIO
R8 et R9 étant tels que définis ci-dessus, en particulier ils représentent un groupement (C 1-C6)alkyle, et R10 représente un groupement (C l -C6)alkyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges.
Selon la présente invention, le terme alkyle désigne un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié.
Par (Cl-C3)alkyle; (Cl-C4)alkyle; (C2-C6)alkyle et (C1-C6)alkyle, on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 3; de 1 à 4; de 2 à 6 et respectivement de 1 à 6 atomes de carbone. On peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tert-butyle, 1-éthyl-propyle, pentyle, néopentyle ou n-hexyle.
Par hydroxyalkyle, on entend un groupe hydroxyle relié au reste de la molécule par un radical alkyle tel que défini ci-dessus.
Les groupements mono ou polyfluoro(Cl-C6)alkyle sont des radicaux alkyle portant un ou plusieurs atomes de fluor. On peut notamment citer les radicaux perfluoroalkyle, tel que perfluorométhyle, ou encore les radicaux 4-fluoro-butyle, 4,4,4-trifluoro-butyle, 3,3,3-trifluoro-propyle ou 2,2,2-trifluoro-éthyle.
Par aminoalkyle, on entend un groupe NH2- relié au reste de la molécule par un radical alkyle tel que défini ci-dessus.
Le terme tétrahydropyran-4-yl-aminoalkyle se réfère à un groupe tétrahydropyran-4-yle relié au reste de la molécule par un radical aminoalkyle tel que défini ci-dessus.
Au sens de l'invention, le terme cycloalkyle désigne un groupement alkyle de 3 à 10 atomes de carbone formant un système monocyclique saturé. On peut notamment citer à titre d'exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, ou norbornyle.
Par (C3-C8)cycloalkyle, on entend un radical cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone.
Par cycloalkyl alkyle , on entend un groupe cycloalkyle relié au reste de la molécule par un radical alkyle tel que défini ci-dessus.
Les groupes alkylène au sens de l'invention sont des groupes divalents correspondant aux groupes alkyle tels que définis ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène. Par exemple, les groupes (Cl-C3) alkylène et (C2-C6)alkylène correspondent à un radical alkylène comprenant de 1 à 3 et respectivement de 2 à 6 atomes de carbone.
Au sens de l'invention, le terme cycloalkylène désigne un groupement divalent cycloalkyle tel que défini ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène.
Par (C3-C8)cycloalkylène, on entend un radical cycloalkylène comprenant de 3 à 8 atomes de carbone.
Par polycyclo(C6-C12)alkylène, on entend un radical alkylène comprenant de 6 à 12 20 atomes de carbone formant un système polycyclique saturé.
Les groupes alkylidène au sens de l'invention sont des groupes divalents correspondant aux groupes alkylène tels que définis ci-dessus et comportant au moins une insaturation éthylénique.
Par (C2-C3)alkylidène et (C2-C6)alkylidène, on entend un radical alkylidène comprenant de 2 à 3 et respectivement de 2 à 6 atomes de carbone.
Par polycyclo(C6-C12)alkylidène, on entend un radical alkylidène polycyclique comprenant de 6 à 12 atomes de carbone.
Les groupes aryle sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono- ou bicycliques, généralement à 5 ou 6 chaînons, ayant de 6 à 14 atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle. Les groupes hétéroaryle sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques tels que définis ci-dessus présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. A titre de hétéroaryle, on peut notamment citer le groupe pyrrole, pyrazole, imidazole, furane, oxazole, thiazole, thiadiazole, oxadiazole, indole, benzimidazole, benzoxazole, benzofurane, benzothiazole, et pyridine.
Le terme hétérocycle désigne des systèmes hydrocarbonés mono-, bi- ou polycycliques, saturés ou non, présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Ils peuvent être aromatiques ou non. Ils sont de préférence non aromatiques. A titre d'hétérocycle, on peut notamment citer le groupe pipéridine, pyrane, dioxane, pipérazine, pyrrolidine, morpholine, homopipérazine, homopipéridine, thiomorpholine, [1,5]diazocane, pyrrolidin-2-one, pipéridin-2-one, azépan-2-one, pipérazin-2-one, [1,4]diazépan-5-one, [1,4] diazépan-2-one, [1,5]diazocane-2-one, 2,7-diaza-spiro[4.4]nonane, octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole, octahydro- pyrrolo[3,2-b]pyrrole, 8azabicyclo[3.2.1]octane, 2-aza-bicyclo [2.2.2]octane, 2-azabicyclo [2.2.1] heptane, 7-aza-bicyclo [2.2.1]heptane, 2,3-dihydro-benzofurane, 1,2,3,6tétrahydropyridine, indoline, isoindoline, tétrahydroisoquinoléine, tétrahydroquinoléine, 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine, 6,7,8,9tétrahydro-5-oxa-9-aza-benzocycloheptène, 1,2,3,5-tétrahydro-benzo[e] [ 1, 4]oxazépine, 1,3-dihydro-indol-2-one, 2,3-dihydro-isoindol- 1-one, 1,4dihydro-2H-isoquinolin-3-one, 3,4-dihydro-2H-quinolin-l-one ou 3Hquinazolin-4-one.
Par polycycle comprenant 9 à 14 atomes, on entend un radical comprenant au moins deux cycles hydrocarbonés, aromatiques ou non, saturés ou insaturés, présentant éventuellement un ou des hétéroatomes, tels que O, N ou S. A titre de polycycle, on peut notamment citer le groupe 1,2,3,4tetrahydro-benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine ou 1,2,3,4,4a,9bhexahydrobenzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine, ou bien les groupes décrits cidessous: Les groupes alkoxy correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus et reliés au 30 reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. On peut notamment citer, à titre d'exemple, les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, 2-pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy, 3méthylpentoxy.
Par exemple, les groupes (C 1-C4)alkoxy; (Cl-C6)alkoxy et (C 1-C3) alkoxy correspondent à un radical alkyle comprenant de 1 à 4; de 1 à 6 et respectivement de 1 à 3 atomes de carbone reliés au reste la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Un groupe alkoxyalkyle correspond à un radical alkyle interrompu par un atome d'oxygène.
Les groupes alkylèneoxy ou oxyalkylène correspondent aux groupes alkylène définis ci-dessus et reliés notamment au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène.
Par (Cl-C3)alkylèneoxy ou oxy(C1-C3)alkylène, on entend un radical alkylène comprenant de 1 à 3 atomes de carbone reliés notamment au reste de la molécule par 15 l'intermédiaire d'un atome d'oxygène.
Le terme alkylcarbonyle se réfère à des groupes alkyle tels que définis ci-dessus et reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe C=O- (carbonyle). Par (C1-C3)alkylcarbonyle et (Cl-C6) alkylcarbonyle, on entend des radicaux alkyle tels que définis ci-dessus, comprenant de 1 à 3 et respectivement de 1 à 6 atomes de carbone, reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe C=O- (carbonyle).
Par hydroxycarbonylalkyle, on entend un groupe hydroxycarbonyle (carboxyle) COOH relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un alkyle tel que défini ci-dessus.
Le terme alkoxycarbonyle se réfère à des groupes alkoxy tels que définis ci-dessus et reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe C=O- (carbonyle).
Par (C1-C6)alkoxycarbonyle on entend des groupes alkoxy tels que définis ci-dessus, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe C=O- (carbonyle).
Par alkoxycarbonyl alkyle , on entend un groupe alkoxycarbonyle relié au reste de la 30 molécule par un radical alkyle tel que défini ci-dessus.
Le terme alkylcarbonyloxy alkyle se réfère à un radical alkyle tel que défini ci-dessus, interrompu par un groupement -COO- (carbonyloxy) .
Les groupes N-alkylamino ou N,N-dialkylamino correspondent à un groupe alkyle ou respectivement à deux groupes alkyle tels que définis cidessus, reliés au reste de la molécule par un atome d'azote ou un groupe aminé. Un groupe alkylaminoalkyle correspond à un radical alkyle interrompu par un groupe aminé.
Les groupes N-alkylèneamino au sens de l'invention sont des groupes divalents correspondant aux groupes N-alkylamino tels que définis cidessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène. Par exemple, les groupes N(C2-C6)alkylèneamino correspondent à un radical alkylène comprenant de 2 à 6 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'azote ou un groupe aminé . Par (C1-C6)dialkylhydrazino on entend un groupe hydrazino de type H N,N,R13 1 R12 tel que défini dans la formule (I) cidessus, pour lequel R12 et R13 sont des radicaux alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
Les groupes N-alkylaminocarbonyle ou N,N-dialkylaminocarbonyle correspondent aux groupes alkylamino ou diaikylamino comme définis cidessus reliés au reste de la 20 molécule par l'intermédiaire d'un groupe C=O- (carbonyle).
Le terme alkylaminocarbonyl alkyle se réfère à un groupe alkylaminocarbonyle tel que défini ci-dessus, relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un alkyle.
Un groupe aminocarbonyle correspond à un groupe amine NH2- relié au reste de la 25 molécule par un groupe C=O- (carbonyle).
Le terme aminocarbonyl alkyle se réfère à un groupe aminocarbonyle tel que défini ci-dessus, relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un alkyle.
Un groupe alkylaminoalkylcarbonyle correspond à un radical alkyle interrompu par un 30 groupe aminé et relié au reste de la molécule par un groupe C=O- (carbonyle).
Un groupe alkoxyalkoxy est un groupe alkoxy relié au reste de la molécule par un autre groupe alkoxy.
Un groupe aminoalkoxy est un groupe aminé relié au reste de la molécule par un groupe alkoxy.
Les groupes N-alkylaminoalkoxy ou N,N-dialkylaminoalkoxy correspondent aux groupes alkylamino ou dialkylamino comme définis ci-dessus reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un radical alkoxy.
Par halogène , on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par hétéroatome , on entend un atome choisi parmi O, N et S. Selon l'invention, le groupe 8-azabicyclo[3.2.1]octane présente de préférence la formule suivante: Selon l'invention, le groupe 2-azabicyclo[2.2.2]octane présente de préférence la formule suivante: Selon l'invention, le groupe 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane présente de préférence la formule suivante: Selon l'invention, le groupe 7-aza-bicyclo[2.2.1] heptane présente de préférence la formule suivante: Selon l'invention, le groupe 1,2,3,6-tetrahydropyridine présente de préférence la formule suivante: Selon l'invention, le groupe [1,5]diazocane présente de préférence la formule suivante:
-N -
Selon l'invention, le groupe 2,7-diaza-spiro[4.4]nonane présente de préférence la formule suivante: Selon l'invention, le groupe octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole présente de préférence la 15 formule suivante: Selon l'invention, le groupe octahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrole présente de préférence la formule suivante: Selon l'invention, le groupe azépan-2-one présente de préférence la formule suivante: Selon l'invention, le groupe [1,4]diazépan-5-one présente de préférence la formule suivante: Selon l'invention, le groupe [1,4]diazépan-2-one présente de préférence la formule suivante: Selon l'invention, le groupe [1,5]diazocan-2-one présente de préférence la formule suivante: Selon l'invention, le groupe indoline présente de préférence une des formules suivantes: R3 R4 R5 R6 Selon l'invention, le groupe thiazole présente de préférence la formule suivante: R3 Selon l'invention, le groupe isoindoline présente de préférence une des formules suivantes: Selon l'invention, le groupe tetrahydroquinoléine présente de préférence une des formules suivantes: Selon l'invention, le groupe tetrahydroisoquinoléine présente de préférence une des 10 formules suivantes: Selon l'invention, le groupe 3, 4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine présente de préférence une des formules suivantes: Selon l'invention, le groupe 6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-azabenzocycloheptène présente de préférence une des formules suivantes: R3 R4 o Selon l'invention, le groupe 1,2,3,5-tetrahydro-benzo[e][1,4] oxazépine présente de préférence une des formules suivantes: Selon l'invention, le groupe 1,3-dihydro-indol-2-one présente de préférence la formule suivante: Selon l'invention, le groupe 2,3-dihydro-isoindol-1-one présente de préférence une des 10 formules suivantes: Selon l'invention, le groupe 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-l-one présente de préférence une des formules suivantes: Selon l'invention, le groupe 1,4-dihydro-2H- isoquinolin-3-one présente de préférence la formule suivante: Selon l'invention, le groupe 3H-quinazolin-4-one présente de préférence une des formules suivantes: Selon l'invention, le groupe indole présente de préférence une des formules suivantes: R14 R14 R6 R5 dans lesquelles R14 est un atome d'hydrogène, un radical (Cl-C6)alkyle ou (Cl-C3)alkoxy(C2-C6) alkyle et R3-R6 étant tels que définis ci-avant.
Selon l'invention, le groupe benzimidazole présente de préférence une des formules suivantes: dans lesquelles R14 est un atome d'hydrogène, un radical (C1-C6)alkyle ou (C1-15 C3)alkoxy(C2-C6)alkyle, et R1, R4, et R6 étant tels que définis ci-avant.
R6 \ N R14 R14 Selon l'invention, le groupe benzoxazole présente de préférence une des formules suivantes: R1 R1 Selon l'invention, le groupe benzofurane présente de préférence une des formules suivantes: R6 R5 R4 R3 Selon l'invention, le groupe 2,3-dihydro-benzofurane présente de préférence une des formules suivantes: R6 R5 R4 R3 Selon l'invention, legroupe chromane présente de préférence la formule suivante: Selon l'invention, le groupe 1,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine présente de 20 préférence la formule suivante: Selon l'invention, le groupe 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine présente de préférence la formule suivante: Les groupes R1 à R6 et R14 étant tels que définis ci-dessus.
Les formules identifiées ci-dessus définissant certains groupes particuliers de l'invention peuvent se lire de gauche à droite et de droite à gauche.
Selon un aspect particulier de l'invention, les composés préférés de l'invention sont des composés de formule (I) telle que définie ci-avant, dans laquelle au moins un des 15 groupements R8 et R9 est différent de l'atome d'hydrogène.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus, dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus et R2 est un atome d'hydrogène. En particulier, R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical (C 1-C6)alkyle, (C 1-C6)alkoxy, hydroxy(C 1 -C3) alkyle, (C1C6)alkoxy(C1-C3)alkyle, trifluorométhyle, N-(C1- C6) alkylaminocarbonyle, N-(C1-C6)alkylaminocarbonyle(C1-C3)alkyle, ou (C1-C6)alkoxycarbonyle.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène, Z représente un radical -NH- et avantageusement X représente un groupe N-(C1-C6)alkylamino.
Selon un aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus, dans laquelle L2 est une liaison amide de type L2a. Cette famille peut être représentée par la formule (I') suivante: R5 R11 1 R8 /L3 r3 A /L1 /Z X R6 1/ z Arp 0 R9 R4 Y R2 Selon une variante particulièrement préférée, les composés de l'invention sont des composés de formule (I') ci-dessus, dans laquelle A est un atome d'oxygène, Arl et Ar3 sont des radicaux phényle, Ar2 est un thiazole ou un phényle, et X, Y, Z, L1, L3, R1 à R9 et R11 sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus. Cette famille de composés est représentée par la formule (II) suivante: R8 L3 N O R9
Y X
Selon une variante préférée (IIa), L1 est un oxygène, Arl et Ar3 sont avantageusement des radicaux 3- ou 4- phényle et Ar2 est un thiazole, selon la formule (IIa) suivante: R8 L3 N 0 R9 R6 (IIa) Selon différentes variantes, les composés de structure (IIa) présentent avantageusement les caractéristiques suivantes: - Arl et Ar3 sont des radicaux 4-phényle Ou bien - Arl est le radical 4-phényle et Ar3 est le radical 3-phényle.
De manière encore plus avantageuse, dans la formule (IIa) : X représente un groupe (Cl-C6)alkylamino, préférentiellement isopropylamino et 1-éthylpropylamino, ou un groupe (C l-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou Y est un oxygène, et/ou Z est un radical NH-, et/ou R11 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle, et/ou L3 est un groupe (C2-C6) alkylène, et/ou - R8 et R9, tels que définis dans la formule (I) cidessus, forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine, - Ou bien R9 forme avec L3 et avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine ou pyrrolidine, R1, R2, R5, R6 et R8 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon une variante préférée (IIb), Arl, Ar2 et Ar3 représentent avantageusement des radicaux 3- ou 4- phényle. La formule (IIb) peut être représentée de la manière suivante: R8'^,, N0 R9
Y X (IIb)
Selon différentes variantes, les composés de la sous famille (IIb) présentent avantageusement les caractéristiques suivantes: - Arl, Ar2 et Ar3 sont des radicaux 4-phényle Ou bien - Arl est le radical 4-phényle et Ar2 et Ar3 sont des radicaux 3-phényle Ou bien - Arl et Ar2 sont des radicaux 4-phényle et Ar3 est le radical 3-phényle Ou bien - Arl et Ar3 sont des radicaux 3-phényle et Ar2 est le radical 4-phényle Ou bien - Arl est le radical 3-phényle et Ar2 et Ar3 sont des radicaux 4-phényle Ou bien - Arl et Ar3 sont des radicaux 4-phényle et Ar2 est le radical 3- phényle.
De manière encore plus avantageuse, dans la formule (IIb): X représente un groupe (C l-C6)alkylamino, préférentiellement isopropylamino et 1éthyl-propylamino, ou un groupe (C 1-C6) dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et Y, Z, L3, Rl à R11 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon une variante préférée, les composés de la sous famille (IIb) présentent les caractéristiques suivantes: X représente un groupe (C l-C6) alkylamino, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl-propylamino, ou un groupe (Cl -C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) cidessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou Y est l'atome d'oxygène, et/ou Z est un radical NH-, et/ou R11 représente l'atome d'hydrogène, un radical (C1-C6)alkyle, éventuellement mono ou polyfluoré, un groupe hydroxy(C2-C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy(C2-C6)alkyle, amino(C2-C6) alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyle ou N,N-(C1-C6)dialkylamino(C2-C6) alkyle, Ou bien R11 forme avec Ar2 et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle, de préférence indoline, 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine, 6,7,8,9-tétrahydro-5-oxa-9-aza-benzocycloheptène ou 1,2,3,5tétrahydrobenzo[e][1,4]oxazépine; et dans ce cas le groupe o R4 dans la formule (IIb) ci-dessus, représente de préférence: et/ou R9 forme avec L3 et avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle azoté et dans ce cas le groupe représente de préférence un radical pyrrolidin-3-yle, pipéridin-3 ou 4-yle, homopipéridin-4-yle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle, hydroxy(Cl-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, amino(C1-C6)alkyle, N(C1-C4)alkylamino(C1-C6)alkyle, N,N- (C 1 -C4)dialkyl amino(C 1 -C6) alkyle, (C 1-C4)alkoxy(C 1 -C6)alkyle, hydroxycarbonyl(C1-C3)alkyle, (C1C6)alkoxycarbonyl(C1-C3)alkyle, (Cl- C3)alkylcarbonyloxy(C1-C6)alkyle, ou mono ou polyfluoro(C1-C6)alkyle, ou bien le groupe R8 R9 N L\ représente de préférence R8 - R1 à R6 et R8 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus, Selon une autre variante préférée, les composés de la sous famille (IIb) présentent les caractéristiques suivantes: X représente un groupe (C1-C6)alkylamino, préférentiellement isopropylamino et 1-éthylpropylamino, ou un groupe (C 1-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou Y est un oxygène, et/ou Z est un radical NH-, et/ou R11 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C 1 -C6)alkyle, et/ou L3 est un groupe (C2-C6) alkylène, et/ou R8 et R9 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine, éventuellement substitué par un radical hydroxyle, et/ou R1 à R6 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon une autre variante, les composés de type (II) correspondent à la formule (IIc) suivante: R8 (IIc) dans laquelle: X représente un groupe (C1-C6)alkylamino, préférentiellement isopropylamino et 1-éthylpropylamino, et/ou L1 est un atome de soufre ou un radical méthylène -CH2, et/ou - R11 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C 1-C6)alkyle, et/ou 25 - L3 est un groupe (C2-C6)alkylène, et/ou R8 et R9, tels que définis dans la formule (I) ci-dessus, forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine, Ou bien R9 forme avec L3 et avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine, R1 à R6 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une sous-famille de composés préférés (III) correspond à des composés de formule (I') cidessus, dans laquelle A représente une liaison simple ou un groupe (Cl-C3) alkylène, (C2-C3)alkylidène, (Cl-C3)alkylènoxy ou oxy(C1-C3)alkylène et X, Y, Z, L1, L3, Ar2, Ar3, R1 à R11 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
La formule (III) peut être représentée de la manière suivante:
A R6 L3
Pour les composés de la sous famille (III), une variante préférée correspond aux composés 15 de formule (IIIa) ci-dessous: R8\ /N R9 R6 dans laquelle le groupe R8 /N-L3 R9 A représente de préférence: R9,Ni-,, R9,N ou ou R9, N i R9, ou R9,N R9,N ou ou ou R9,N - OH De manière encore plus avantageuse, dans la formule (IIIa) : X représente un groupe (C1-C6) alkylamino, préférentiellement isopropylamino et 5 1-éthyl-propylamino, ou un groupe (C1-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou Y est un oxygène, et/ou Z est le radical NH-, et/ou le groupe R8\ /N L3 R9 p est tel que défini dans la formule (IIIa) ci-dessus, R1, R2, R5, R6 et R11 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon la variante préférée (IIIb), L1 est un oxygène, Ar2 et Ar3 sont des radicaux phényle, 15 de préférence 4-phényle, et le groupe R8\ /N L3 R9 A est tel que défini dans la formule (IIIa) ci-dessus.
La formule (IIIb) peut être représentée de la manière suivante: R8 R9/N\L \/X Y
A
(IIIb) De manière encore plus avantageuse, dans la formule (IIIb) : - X représente un groupe (C1-C6)alkylamino, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl-propylamino, ou un groupe (C l-C6) dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou Y est un oxygène, et/ou Z est le radical NH-, et/ou le groupe R8 N Ls R9 A est tel que défini dans la formule (IIIa) ci-dessus, R1 à R6 et Rl 1 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon la variante préférée (IIIe), les composés de type (III) ont les caractéristiques suivantes: A représente une liaison simple, - Ar2 est un radical phényle, de préférence 4-phényle, ou thiazole, et/ou - Ar3 est un groupe indole, benzimidazole ou benzofurane, le groupe R6 dans la formule (IIIc) ci-dessus représente de préférence:
L
- X, Y, Z, L1, L3, R1 à R11 et R14 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
La formule (IIIc) peut être représentée de la manière suivante: (IIIc) Selon une variante préférée, les composés de la sous famille (IIIc) présentent les caractéristiques suivantes: X représente un groupe (C1-C6) alkylamino, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl-propylamino ou un groupe (C 1-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) cidessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou Y est l'atome d'oxygène, et/ou Z est un radical NH-, et/ou L1 est l'atome d'oxygène, et/ou L3 est un groupe (C 1 -C6)alkylène ou un groupe (C3-C8) cycloalkylène, et/ou R8 et R9, tels que définis dans la formule (I) cidessus, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine, Ou bien R9 forme avec L3 et avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine, R1 à R6, R11 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus et R14 est un atome d'hydrogène, un radical (C l-C6)alkyle ou (Cl -C3)alkoxy(C2-C6)alkyle.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, la sous-famille de composés préférés (IV) correspond à des composés de formule (I') cidessus, dans laquelle Arl et Ar3 sont des radicaux phényle et A représente un des groupes ci-dessous:
O O
I I I
R7 R7 R7 Aa Ab Ac La formule (IV) peut être représentée de la manière suivante: L3
NA
R11 R5 R6 R4 z Selon une variante préférée (Na), Y est un oxygène, et/ou Z est un groupe NH, et/ou L1 est un oxygène, Arl et Ar3 sont des radicaux 4-phényle, et/ou Ar2 est un thiazole et A est tel que défini dans la formule (IV) ci-dessus.
La formule (Na) peut être de préférence représentée de la manière suivante: R8\ /N R9
RI (IVa)
De manière encore plus avantageuse, dans la formule (IVa) : X représente un groupe (Cl-C6)alkylamino, préférentiellement isopropylamino et 1-éthylpropylamino, ou un groupe (C1-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la 15 formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou - R11 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle, et/ou - L3 et R1 à R9 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon la variante préférée (IVb), Y est un oxygène, et/ou Z est un groupe NH, et/ou L1 est 20 un oxygène, Ad, Ar2 et Ar3 sont des radicaux phényle, de préférence 4-phényle et A est tel que défini dans la formule (IV) cidessus.
La formule (IVb) peut être de préférence représentée de la manière suivante: NH. 7X o R1 R9 \ A (IVb) De manière encore plus avantageuse, dans la formule (IVb) : X représente un groupe (C1-C6)alkylamino, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl-propylamino, ou un groupe (C1-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou - R11 représente un atome d'hydrogène, un radical (C1-C6)alkyle ou (C1-C3)alkoxy(C2-C6)alkyle, et/ou L3 et RI à R9 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus, dans laquelle L2 représente une liaison amide de type L2b tel que défini pour la formule (I) ci-dessus et/ou A est un oxygène.
Une sous famille de composés particuliers selon l'invention est constituée des composés de formule (V). (V)
dans laquelle Arl, Ar2 et Ar3 sont des radicaux phényle, X, Y, Z, L1, L3, R1 à R11 sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus.
Selon une variante préférée (Va), Li est un oxygène et/ou Arl, Ar2 et Ar3 sont des radicaux 4-phényle. La variante (Va) peut être de préférence représentée de la manière suivante: R8 \ (Va) Avantageusement, dans la formule (Va) : X représente un groupe (C1-C6)alkylamino, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl-propylamino, et/ou Y est un oxygène, et/ou Z est un radical NH-, et/ou RI1 représente un atome d'hydrogène, un radical (Cl-C6)alkyle ou (C1-C3)alkoxy(C2-C6)alkyle, et/ou L3 est un groupe (C2-C6)alkylène, et/ou R9 forme avec L3 et avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine, R1 à R6 et R8 sont tels que définis dans la formule (I) ci- dessus.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus, dans laquelle L2 représente une 20 liaison simple et/ou A est un oxygène.
Une sous famille de composés particuliers selon l'invention est constituée des composés de formule (VI).
3 j21 LY Ar \/ Arp J.. \ z X R4 R2 (VI) dans laquelle Arl est un radical phényle, Ar2 et Ar3 sont des groupements hétéroaryle, aryle ou hétérocycle tel que phényle, indole, benzofurane, benzoxazole, benzimidazole, 2,3-dihydro-benzofurane, Ar2 et Ar3 n'étant pas simultanément des groupes hétéroaryle ou hétérocycle, X, Y, Z, L1, L3 et R1 à R9 sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus.
Pour les composés de la famille (VI) selon la variante préférée (VIa), L1 est un oxygène et 10 Arl et Ar3 sont des radicaux 4-phényle. La variante (VIa) peut être de préférence représentée de la manière suivante: R8L3,,,
N O R9 R8
R9/N L v R3 R1
O (VIa)
Avantageusement, dans la formule (VIa) : X représente un groupe (C1-C6) alkylamino, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl-propylamino, ou un groupe (Cl-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) cidessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou Y est un oxygène, et/ou Z est un radical NH-, et/ou Ar2 est un groupement hétéroaryle ou hétérocycle de type indole, benzimidazole, benzoxazole, benzofurane ou 2, 3-dihydro-benzofurane auquel cas le groupe R3 O\ dans la formule (VIa) cidessus représente de préférence: et/ou L3 est un groupe (C2-C6)alkylène ou un groupe (C3-C8)cycloalkylène, et/ou R8 et R9, tels que définis dans la formule (I) ci-dessus, forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, Ou bien R9 forme avec L3 et avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle azoté, de préférence pyrrolidine, pipéridine ou homopipéridine, R1 à R6 et R14 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Pour les composés de la famille (VI) selon la variante préférée (VIb), LI est un oxygène et Arl et Ar2 sont des radicaux 4-phényle. La variante (VIb) peut être de préférence représentée de la manière suivante: R4 R4 R4. R14
R8 R9_-N (Vil))
Y
Avantageusement, dans la formule (VIb) : X représente un groupe (Cl-C6) alkylamino, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl-propylamino, ou un groupe (C1-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la 20 formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou Y est un oxygène, et/ou Z est un radical NH-, et/ou Ar3 est un groupement hétéroaryle de type benzoxazole, indole, benzimidazole, benzofurane ou 2, 3-dihydrobenzofurane auquel cas le groupe et/ou L3 est un groupe (C2-C6) alkylène ou un groupe (C3-C8)cycloalkylène, et/ou R8 et R9, tels que définis dans la formule (I) ci-dessus, forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, Ou bien R9 forme avec L3 et avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle azoté, de préférence pyrrolidine, pipéridine ou homopipéridine, - R1 à R9 et R14 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Comme indiqué ci-dessus, les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition acides ou bases, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, fumarique, méthane ou éthanesulfonique. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine et la tert-butylamine.
Les composés selon l'invention peuvent se présenter sous forme de différents isomères optiques, séparés ou en mélange, en particulier sous forme de mélanges racémiques. R6
de la formule (VIb) ci-dessus représente de préférence: Les mélanges racémiques peuvent être séparés en isomères individuels grâce à des techniques bien connues, telles que la séparation des sels diastéréoisomères formés avec les acides optiquement actifs, suivi d'une reconversion en bases optiquement actives.
Les prodrogues (ou prodrugs) des composés de formule (I) sont aussi compris dans le contexte de l'invention. Les prodrugs représentent toute structure présentant des liaisons covalentes capables de libérer in vivo un composé répondant à la formule générale (I). Différents types de prodrugs sont bien connus dans l'art antérieur et décrits dans la littérature. On peut notamment citer les références suivantes: Design of Prodrugs, edité par H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) ; Methods in Enzimology, vol 42, p 309-396, édité par K. Widder et al (Academic Press, 1985) ; A Textbook of Drug Design and Development, édité par KrosgaardLarsen and H. Bundgaard, Chapitre 5, Design and Application of Prodrugs , p 113-191 (1991) et H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 138 (1992).
Des exemples spécifiques de composés préférés selon l'invention sont notamment les composés tels que décrits dans les exemples n 1 à 250 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges, plus spécifiquement ceux des exemples n 1-3, 5-15, 17-30, 32, 33, 40-58, 62-68, 70, 71, 73, 74, 77-81, 83, 84, 86-120, 123-139, 144-154, 158, 159, 161-167, 170-172, 175-191, 194-236, 238-246 et 250 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges, et en particulier les composés décrits dans les exemples 1, 2, 5, 6, 8, 10, 11, 14, 15, 17-19, 22-27, 40-49, 51-56, 62-66, 68, 70, 71, 86-93, 96-119, 123-137, 144, 150-153, 158, 166, 175- 191, 194-205, 209-235, 238-241, 244, 246 et 250 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges.
Les composés particulièrement préférés selon l'invention sont: N-(5- {4[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxyméthyl-phénoxy} -thiazol-2-yl)-4-(130 isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide N-(5- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -thiazol-2-yl)-4-(1-isopropylpipéridin-4-yloxy) -benzamide N-(4- {4-[3 -(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy} -phényl)-4-(1-isopropylpipéridin-4-yloxy)-benzamide N-(4- {4-[3 -(1-Éthylpropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-4-( 1-isopropylpipéridin-4-yloxy) -benzamide N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -3-méthyl-phényl)-4-(1-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-N-(5- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} - thiazol-2-yl)-benzamide 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(5- {4-[3-(1éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-10 phénoxy} -thiazol-2-yl)benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-éthoxy-4-[3-(1-éthylpropyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-benzamide 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy) -N-(4- {2-chloro-4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-(2-hydroxy-éthyl)-benzamide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} - phényl)-N-(3,3,3 -trifluoro-propyl)-benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-20 phényl)N-(3-méthoxy-propyl)-benzamide 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2éthoxy-4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -2-fluoro-phényl)-3-méthylbenzamide 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy-phénoxy} - phényl)-3 -méthyl-benzamide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}phényl)-3-méthoxy-benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-chloro-N-(4{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy} -phényl)-benzamide N-(5{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(1méthyl-30 pipéridin-4-yloxy)-benzamide N-(5- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy} -thiazol-2-yl)-4-(1-isopropyl-pyrrolidin3-yloxy)-benzamide N-(4- {2-Éthoxy-4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -phényl)-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-(3 -endo)-yloxy)-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-(8méthyl-8-azabicyclo[3.2. 1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4- {2-Éthoxy4-[3 -(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -phényl)-N-éthyl-4-(8-méthyl-8aza-bicyclo[3.2.1 Joct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-Éthyl-N-(4- {4-[3-(1éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-3-méthoxy-4-(8- méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide 3-Chloro-N-(4{4-[3-(1-éthyl- propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo [3. 2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-yloxy)- benzamide N-(4{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthyl-phénoxy}-phényl)4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo [3.2. 1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4- {4[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-2-fluoro-phényl)-4-(8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-2-fluoro-4-(8-méthyl- 8-aza-bicyclo[3. 2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(2,2,6,6-tétraméthylpipéridin-4-yloxy)benzamide N-(4- {4-[3 -(1 -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} phényl)-4-(1,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide N-(4-{4-[3(1- Éthyl -propyl)- uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-(2-méthyl-2azabicyclo[2.2.2]oct-(5-cis)-yloxy)-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl) -uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-( 1 -isopropylpipéridin-4-yloxy)benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)uréido]-2-méthyl-phénoxy} - phényl)-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl) -uréido]-phénoxy} -3-méthoxyméthyl-phényl)-4-(1-isopropylpipéridin-4yloxy)-benzamide N-(4- {4-[3 -(1 -Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -3méthoxy-phényl)-4-(1-isopropylpipéridin-4-yloxy)-benzamide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-éthoxy-4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} - phényl)-3-méthoxy-benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(1éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-2-fluorophényl)-3-méthyl-benzamide N-(4{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-3-méthyl-phényl)4-(1-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)N-éthyl-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-10 phénoxy} phényl) -benzamide N-(4- {4-[3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy} -phényl)-4-( 1 -méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-N-éthyl-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxyphénoxy} -phényl)-3-méthoxy-benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy) -N-éthyl-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy} -phényl)3 -méthyl-benzamide 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthylpropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-(2,2,2-trifluoro-éthyl)benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl) -4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3. 2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(2,2,2trifluoro-éthyl)-benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(1éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-3,5-diméthyl-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-[ 1, (cis, cis-2,6)-triméthyl-pipéridin-(cis-4) -yloxy]-benzamide 2-Chloro-N(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthylpropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl) -4-[ 1,(cis, cis-2,6)triméthyl-pipéridin-(trans-4)-yloxy] -benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} phényl) -benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthylpropyl)-uréido]-2-propoxy-phénoxy}-phényl)-3-méthyl-benzamide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} - phényl)-2-fluoro-benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -phényl)-benzamide 1 -(4- { 1-[4-(1Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoyl]-2,3-dihydro-1 H-indol- 5-yloxy} -3méthoxy-phényl)-3-( 1-éthyl-propyl)-urée 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl- phénoxy} -3 -méthylphényl)-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -phényl)4-( 1-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)- 1 0 benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-fluoro-phénoxy}-phényl)benzamide 1 -(1 -Éthyl-propyl)-3-(3-méthoxy-4- { 1-[4-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoyl]-2,3-dihydro-lH-indol-5-yloxy}phényl)- urée N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1 Joct-(3-exo)-yloxy)-benzamide N-(4{2-Éthyl-4-[3 -(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -phényl)-4-(8-méthyl-8aza- bicyclo [3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxy)-N- {4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-2-méthoxy- phényl} benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(N,N-diméthyl-amino)uréido]-phénoxy} -3-méthoxyméthyl-phényl)-3-méthyl-benzamide N-(4- {4-[3(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo [3. 2.1] oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4- {2-Chloro-4-[3-( 1 -éthyl-propyl) -uréido]-phénoxy} -phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo [3.2.1]oct-(3-endo)yloxy)-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthylphénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-(3 -endo)-yloxy)benzamide N-(4- {4-[3 -(1 -Éthyl-propyl)-uréido]-2-fluoro-phénoxy} phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- 3 0 bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)benzamide 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yl oxy) -N-(4- {2-chloro-4- [3-(1éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -2-fluoro-phényl)-benzamide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-éthoxy-4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}phényl)-3-méthyl-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-3 -fluorophénoxy} -phényl)-4-(8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{443 -(1-éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-3 -fluoro-benzamide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-3-fluoro-phénoxy} - phényl)-benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N- {4-[4-(3-isopropyluréido)-2-méthoxy-phénoxy]-10 phényl}-benzamide 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -2-fluorophényl)benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-trifluorométhyl-benzamide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-2méthoxyphényl)-3-méthyl-benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-3-méthyl-benzamide N-(4- {4[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -3-méthyl-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza20 bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-Éthyl-N-(4- {4-[3-(1éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-fluoro-4-(8-méthyl-8aza-bicyclo [3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4- {4-[3 -(1-Éthylpropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-3-fluoro-4-(8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide 4-(1-Benzyl-pipéridin-4yloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl) -4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-( 1 -propyl-pipéridin-3 0 4-yloxy)-benzamide Acétate de 4-{4-[4-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}phénylcarbamoyl)-phénoxy]-pipéridin- 1 -yl}-butyle 4-[ 1-(3-Diméthylaminopropyl)-pipéridin-4-yloxy]-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy} -phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide 4-[ 1-(3-Diméthylaminopropyl)-pipéridin-4-yloxy]-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy} -phényl)-N-isobutyl-benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3 -méthyl-phényl)-b enzamide 4-(8-Butyl-8-aza-bicyclo [3. 2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4{4-[3- (1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide 4-(8-Éthyl- 8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4{4-[3-(1-éthyl-propyl)- uréido]-2-10 méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl- propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl) -4-[8-(3 -méthoxypropyl)-8- aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy]-benzamide N-(4{4-[3-(1-Éthyl- propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl) -4-[ 8-(2-méthoxyéthyl)-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy]-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)- uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-[ 1-(4, 4,4-trifluorobutyl)- pipéridin-4-yloxy] -benzamide 4-[ 1-(2-Diéthylamino-éthyl)-pipéridin-4- yloxy]-N-(4{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -3-méthylphényl)-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-[ 1-(4-hydroxy-20 butyl)-pipéridin-4-yloxy] -benzamide Acétate de 4-{(3-endo)-[4-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy}-phénylcarbamoyl)-phénoxy]-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl} -butyle 4-[8-(3-Diméthylamino-propyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy]-N(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide 4-[1-(3-Diméthylamino-propyl)-pipéridin-4-yloxy]-N-(4- {4-[3-(1-éthylpropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide N-(4- {4-[3-(1Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-(8-propyl-8azabicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide 4-( 1 -sec-Butyl-pipéridin- 4-yloxy)-N-(4{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-30 phénoxy} - phényl)-benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthylpropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} - phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl) -4-[8-(2-hydroxyéthyl)-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-(3 -endo)-yloxy] benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl) -4-[8-(4,4,4-trifluorobutyl)-8-aza-bicyclo [3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy]benzamide N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)4-[8-(3-hydroxypropyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy]-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-(8isopropyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-(3 -endo)-yloxy)-benzamide N-(4- {4-[3(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[8-(4-hydroxy-10 butyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy]-benzamide 4-(8-Azabicyclo[3.2.1] oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-N(2-méthoxy-éthyl)-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy}-phényl)-4-[1-(3-méthoxypropyl)-pipéridin-4-yloxy] -benzamide N(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-[ 1-(2hydroxyéthyl)-pipéridin-4-yloxy] -benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -3-méthyl-phényl)-4-[1-(3 - 20 hydroxy-propyl)pipéridin-4-yloxy]-benzamide 4-[ 1-(2-Éthoxy-éthyl)-pipéridin-4-yloxy]-N(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy} -phényl)-benzamide N(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-[ 1-(2méthoxyéthyl)-pipéridin-4-yloxy] -benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -3-méthyl-phényl)-4-[ 1-(3-méthyl-butyl)pipéridin-4-yloxy]-benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(1éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} - phényl)-N-isobutyl-benzamide 4( 1 -sec-Butyl-pipéridin-4-yloxy) -N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]phénoxy} -3-30 méthyl-phényl)-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[ 1-(3,3,3-trifluoropropyl)pipéridin-4-yloxy]-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-[ 1-(3 -hydroxypropyl)-pipéridin-4-yloxy] benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)4-[ 1-(3-méthyl-butyl)-pipéridin-4-yloxy]-benzamide 4-[ 1-(2Diméthylamino-éthyl)-pipéridin-4-yloxy]-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthylphénoxy} phényl)-benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-[ 1-(1-méthyl-butyl)-10 pipéridin-4-yloxy]-benzamide N-(4- {4[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-[ 1-(tétrahydropyran-4-yl)-pipéridin-4-yloxy] -benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[ 1-(1-hydroxyméthylpropyl)-pipéridin4-yloxy]-benzamide N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthylphényl)-4-(1-propyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -3 -méthylphényl)benzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)4-(1-méthyl-pipéridin-4-20 yloxy)-benzamide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-2-fluoro-phényl)benzamide N-(4- {4-[3 -(1 -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} phényl)-4-(8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-propylbenzamide N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -2fluoro-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-(3 -endo)-yloxy)benzamide 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-2-fluoro-phényl)-3 -méthyl-benzamide N-[4-(1Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-4- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxy-30 phénoxy} -benzamide 1 -(4- {2-[4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)phényl]-1-propyl-1 H-benzoimidazol-5-yloxy} -3-métho xy-phényl)-3 -(1 ethyl-propyl)-urée 1 -( 1 -Éthyl-propyl) -3 -(3 -méthoxy-4- {4-[5-(1méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzofuran-2-yl]-phénoxy} -phényl)-urée, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges.
La présente invention décrit différentes voies de synthèse, qui sont illustrées sur les schémas 1 à 29 et dans les exemples, et peuvent être mises en oeuvre par l'homme du métier, comme indiqué dans les exemples. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés décrits dans la littérature. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués.
Dans la description et les exemples, les abréviations suivantes sont utilisées: (BOC)2O: di-tert-butyl dicarbonate 15 ACN: acétonitrile APCI+: atmospheric pressure positive chemical ionisation BOC: tertbutyloxycarbonyle Bzl: benzyle DCM: dichlorométhane DIAD: diisopropylazadicarboxylate DIEA: diisopropyléthylamine DMA: N,Ndiméthylacétamide DMAP: N,N-diméthylaminopyridine DMF: N,Ndiméthylformamide DMSO: diméthylsulfoxyde EDCI: 1 -éthyl-3 -(3 diméthylaminopropyl)carbodiimide ESI+: electron spray positive ionisation HOBT: 1-hydroxybenzotriazole HPLC: high pressure liquid chromatography LAH: hydrure de lithium et aluminium MeOH: méthanol MS: mass spectrometry NaH: hydrure de sodium à 60% dans l'huile minérale NMP: Nméthylpyrollidinone NH4OH: hydroxyde d'ammonium (solution aqueuse d'ammoniaque) PA: pression atmosphérique PPA: acide polyphosphorique PyClu: hexafluoraphosphate de chloro-N,N,N',N'-bis(tétraméthylène) formamidinium SCX: strong cationc exchange SNAr: substitution nucléophile aromatique SPE: solid phase extraction TA: température ambiante TBAF: fluorure de tétra-n-butylammonium TBME: tertbutyl méthyl éther TEA: triéthylamine TFA: acide trifluoroacétique THF: tétrahydrofurane TBTU: tétrafluoroborate de O-( 1 H-benzotriazol- l -yl)-N,N,N',N'tétraméthyluronium TOTU: tétrafluoroborate de O-[(éthoxycarbonyl) cyanométhylènamino]- N,N,N',N'-tétraméthyluronium Les composés de formule (I') sont préparés avantageusement selon le SCHEMA 1 suivant: (4) SCHEMA 1 Les composés de formule (V) sont préparés avantageusement selon le SCHEMA 2 5 suivant: R5 R8,. ,, r3,,, CO2H R9 R6 (1) RI R3 R1 H / /_,L //z X A\ Art R4 Y R2 (2) R5 Ar R4 R2 (3) R5 R8
I
\N/L3\A R R6 R11 RR3 / R1 N A\ R4 R2 R5 ANR8 e tr3 // N R9 R6 R11 R4 (V) (5) SCHEMA 2 Les composés de formule (VI) sont préparés avantageusement selon le SCHEMA 3 suivant: R8--.,, N -LO R9 L1 Are \ArÉ---, \ Z R4 R2 (6) SCHEMA 3 Dans les SCHEMAS 1, 2 et 3, X, Y, Z, Arl, Ar2, Ar3, L1, L2, L3, A et R1 à R11 sont tels 5 que définis dans la formule (I) .
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation pour les composés de formule (I') caractérisé en ce que: a/ on fait un couplage amidique entre un acide carboxylique (1) et une amine (2) de formules décrites dans le SCHEMA 1 ci-dessus, soit par activation in situ de l'acide (1) selon des procédures connues de l'homme de l'art, soit par le biais d'une espèce activée isolée de cet acide telle que le chlorure d'acide ou un ester activé tel que l'ester d'HOBt; b/ ou bien en utilisant les réactions classiques de N-alkylation on fait réagir en présence d'une base une amine de formule (3) décrite dans le SCHEMA 1 avec un halogénure de type R8-Hal, Hal étant avantageusement un atome de chlore, de brome ou d'iode et R8 étant dans ce cas un groupement (C 1 -C6) alkyle; (C3-C8)cycloalkyle; (C3-C8)cycloalkyl(CI-C4)alkyle; N,N-(C1-C4) dialkylamino(C2-C6)alkyle; hydroxy(C2-C6)alkyle; (C1-C4)alkoxy(C2-C6) alkyle; (C1-C6)alkoxycarbonyl(C1-C3)alkyle; (C1-C3)alkylcarbonyloxy(C2-C6) alkyle; mono ou polyfluoro(C1-C6)alkyle; c/ ou bien on fait réagir en présence d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le triacétoxyborohydrure de sodium une amine de formule (3) décrite dans le SCHEMA 1 avec un aldéhyde ou une cétone selon des procédures connues de l'homme de l'art; d/ ou bien on transforme un composé de formule (4) dans lequel Z' est un groupe NH2 en le faisant réagir avec un isocyanate, un isothiocyanate ou avec une amine en présence d'un agent activateur tel que le 1,1'-carbonyldiimidazole ou le 1,1'-thiocarbonyldiimidazole.
Un autre objet de la présente invention est un procédé de préparation pour les composés de formule (V) caractérisé en ce que: e/ on transforme un composé de formule (5) dans lequel Z' est un groupe NH2 en le faisant réagir avec un isocyanate, un isothiocyanate ou avec une amine en présence d'un agent activateur, tel que le 1,1'-carbonyldiimidazole Un autre objet de la présente invention est un procédé de préparation des composés de formule (VI) caractérisé en ce que: f/ on transforme un composé de formule (6) dans lequel Z' est un groupe NH2 en le faisant réagir avec un isocyanate ou avec une amine en présence d'un agent activateur tel que le 1,1'-carbonyldiimidazole.
Selon un objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (la) ou (la'), R8 R8
N
\O CO H R9 O / CO2H R9 R6 (l a') (la) dérivés de la formule (1) dans laquelle: Ar3 est un radical phényle, A est un oxygène ou un radical méthylèneoxy, L3 représente un groupe (C2-C6)alkylène; un groupe (C3-C8) cycloalkylène; bicyclo ou polycyclo(C6-C12)alkylène, R5, R6, R8 et R9 sont tels que définis dans la formule (I').
Les acides carboxyliques de formule (la) sont préparés avantageusement par hydrolyse en milieu acide ou basique du précurseur d'acide carboxylique (1la), qui est de préférence un nitrile ou un ester, et qui est obtenu selon les différentes voies indiquées sur les SCHEMAS 4a et 4b.
Selon le SCHEMA 4a voie 4a.I., le dérivé halogéné aromatique (8a) pour lequel Hal représente avantageusement un fluor ou un chlore subit une SNAr par un aminoalcool (7a) dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20 C et C, de 2 h à 72 h. Selon la voie 4a.II., l'aminoalcool (7a) est mis en réaction avec le phénol (9) en présence de DIAD et triphénylphosphine dans un solvant anhydre tel que le THF à des températures comprises entre -78 C et 60 C, entre 2 h et 72 h, selon la R5 R6 réaction de Mitsunobu [Hughes, Org. React., 42, 1992, p. 335 The Mitsunobu Reaction ]. Selon la voie 4a.III. , le phénol (9) est mis en réaction avec un dérivé alkyle chlorohalogéné (32) pour lequel Hal représente avantageusement un atome de chlore, de brome ou d'iode, dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre 20 C et 150 C, de 2h à 72h. Le dérivé chloré (9') ainsi obtenu est traité par une amine appropriée dans un solvant tel que le DMF, DMA, NMP, THF, ACN ou acétone en présence d'une base telle que la TEA, la DIEA ou le K2CO3 à des températures comprises entre 0 C et 100 C, de 1 h à 96 h pour engendrer (1 la) Selon le SCHEMA 4b, (1la) est obtenu à partir de l'intermédiaire (1 lb) par déprotection du groupe protecteur GP selon des procédures connues de l'homme de l'art, GP étant de préférence un BOC, un benzyle ou un phtalimide, suivie par une amination réductrice ou Nalkylation. (1lb) est obtenu selon les voies suivantes: voie 4b.I.: le dérivé halogéné aromatique (8a) subit une SNAr par un aminoalcool 15 (7b), pour lequel GP représente un groupement protecteur de préférence BOC, benzyle ou phtalimide.
- voie 4b.11.: 1' aminoalcool (7b) réagit selon une réaction de Mitsunobu avec le phénol (9).
voie 4b.111.: 1' aminoalcool (7b) est transformé en dérivé méthanesulfonate en suivant des procédures connues de l'homme de l'art, suivi par réaction avec le phénol (9) dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20 C et 150 C, de 2h à 72h.
Les acides carboxyliques de formule (la') sont préparés avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 4c par hydrolyse en milieu acide ou basique du précurseur d'acide carboxylique (11a'), qui est de préférence un nitrile ou un ester: 1'aminoalcool (7b) est d'abord mis en réaction avec le dérivé benzyle halogéné (8c) pour lequel Hal représente de préférence un chlore ou un brome, dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20 C et 150 C, de 2h à 72h. Le groupe protecteur GP de l'intermédiaire (11c) ainsi obtenu est déprotégé selon les procédures appliquées pour (1lb), suivi par une amination réductrice ou N-alkylation de l'amine ainsi libérée, pour engendrer (1 la'). R8N
71 NON + Hal R9 (7a) (8a) R6 (7a) + HO 4a.Ii.
4a.II1. E R8N R9 CI"4O R6
Cl Hal (32) R8 O R9 (11a) R6 (9) R6 (9') (9) P Schéma 4a \OH + (8a) R9 (7b) (7b) + (9) 4 GPN
O R9
4b.111. N E- OSOZMe E- (7b) R9 (7b') GP Me SO,CI R5 R6 (11 b) 1/ déprotection GP 21 amination réductrice ou Nalkylation (11a) (la) Schéma 4b GP\NN3
O R9 (11C)
1/ déprotection GP 2/ amination réductrice ou N-alkylation (8c) R6 R5 R6
P
(7b) + Hal R8
O R9
(11 a') te- (la') R6 Schéma 4c SCHEMAS 4 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (lb) ou (lb , (lb) R6 CO2H (lb R6
COH
dérivés de la formule (1) dans laquelle: Ar3 est un radical phényle, A est une liaison simple, le groupe R8\ /N L3 R9 A représente de préférence: ou R9,N LOH R9.N - - R5, R6 et R9 sont tels que définis dans la formule (I) Les acides carboxyliques de formule (lb) sont préparés avantageusement selon les différentes voies indiquées sur les SCHEMAS 5 et 6, à partir de l'intermédiaire clé oxazoline (16). L'oxazoline intermédiaire (14) est obtenue par couplage peptidique du 2- amino-2-méthyl-l-propanol avec un acide benzoïque de type (12) selon des procédures connues de l'homme de l'art pour engendrer l'amide (13) lequel est cyclisé en présence d'un excès de chlorure de thionyle entre 0 C et 100 C, de 1 h à 72 h, en présence ou en absence d'un solvant organique inerte. L'oxazoline (16) est par la suite obtenue par traitement du (14) avec un dérivé magnésien préparé à partir d'une cétone de type (15) commercialement disponible, dans un solvant inerte de type THF, entre 0 C et 100 C, de 1 hà24h.
Selon le SCHEMA 5, la fonction amine de l'intermédiaire (16), protégée par un groupement benzyle (Bzl), est dans un premier temps libérée par hydrogénation catalytique de préférence en présence d'un catalyseur de type Pd sur charbon, dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, en présence ou absence d'acide acétique, à pression ambiante ou sous haute pression, entre 0 C et 100 C, de 1h à 24h; dans un deuxième temps la fonction amine libérée réagit avec: un aldéhyde ou une cétone en présence d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le triacétoxyborohydrure de sodium dans un solvant inerte de type DCM, chloroforme, dichloroéthane ou acétonitrile en présence ou en absence d'un acide tel que l'acide acétique à des températures comprises entre 0 C et 100 C, de 1 h à 96 h, selon une réaction d'amination réductrice; un halogénure d'alkyle, de préférence un iodure, un bromure ou un chlorure d'alkyle, dans un solvant tel que le DMF, DMA, NMP, THF, ACN ou acétone en présence d'une base telle que la TEA, la DIEA ou le K2CO3 à des températures comprises entre 0 C et 100 C, de 1 h à 96 h; un acide carboxylique activé commercialement disponible ou préparé extemporanément ou in situ selon des procédures connues de l'homme de l'art.
pour engendrer l'intermédiaire (17).
Les acides carboxyliques insaturés (lb) sont obtenus à partir de (17) selon les 3 voies alternatives décrites sur le SCHEMA 5: selon la voie 5. I., directement par déshydratation et en même temps hydrolyse complète de la fonction oxazoline du (17) ; de manière séquentielle selon la voie 5. II. par hydrolyse partielle de la fonction oxazoline pour obtenir l'amide (18), qui est soumis par la suite à une hydrolyse en même temps qu'une déshydratation; de manière séquentielle selon la voie 5.III. l'intermédiaire (17) subit d'abord une déshydratation de la fonction alcool, suivie par l'hydrolyse complète de la fonction oxazoline.
(12) R6 R5
OH CO2H
ea (15) 0 Grignard
Y
11 déprotection Bzl 21 amination réductrice ou N-alkylation ou acylation R9-- 5.111. 5.1.
(18) R6 O R9 CO2H SCHEMA 5 Selon le SCHEMA 6, les acides carboxyliques (lb) et (lb') sont préparés à partir d'un intermédiaire clé ester (20), qui lui est obtenu par hydrolyse de l'oxazoline (16) en milieu acide, de préférence par un excès de H2SO4 dans un solvant de type alcool, de préférence l'éthanol, à des températures comprises entre 0 C et 100 C, suivie par déprotection de la fonction benzylique dans les mêmes conditions que celle décrites pour (16).
L'intermédiaire (20) conduit aux acides (lb) ou (lb') selon les 3 voies décrites sur le SCHEMA 6: selon la voie 6.I., (lb) est obtenu par introduction de la fonction R9 dans les mêmes conditions que celles décrites pour obtenir (17), suivie par la déshydratation et en même temps l'hydrolyse de l'ester (21) ; selon la voie 6.II., l'intermédiaire (20) subit d'abord une déshydratation suivie par 5 introduction de la fonction R9 dans les mêmes conditions que celles décrites pour (17) et par l'hydrolyse de l'ester insaturé (22) ; selon la voie 6.III., (lb') est obtenu par hydrolyse de l'ester (21). (16)
1/ hydrolise acide 21 déprotection Bzi COZEt R6 (21) 6.11. Il déshydratation 2/ amination réductrice ou N-alkylation ou acylation COZEt COZEt (22) R6 (1 b) SCHEMA 6 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (lc), (1 c) R6 dérivés de la formule (1) dans laquelle: Ar3 est un radical phényle, A est une liaison simple, le groupe /N L3 R9 A représente de préférence: - R5, R6 et R9 sont tels que définis dans la formule (I).
Les acides carboxyliques de formule (1c) sont préparés avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 7, à partir de l'intermédiaire clé oxazoline (16). La déshydratation et l'hydrolyse de (16) ainsi que la déprotection du benzyle de l'intermédiaire (23) par hydrogénation selon les conditions décrites pour (16) conduisent à l'ester saturé (24). L'introduction de la fonction R9 se fait par amination réductrice, Nalkylation ou acylation de l'amine (24) selon les conditions décrites pour obtenir (17) . On obtient ainsi l'ester (25), qui est hydrolysé conduisant à l'acide (lc).
COH R8
deshydratation et hydrolyse (16) (23) R6 COZEt réduction (24) R6 amination réductrice ou N-alkylation ou acylation (25) R6 COZEt hydrolyse CO2Et SCHEMA 7 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (ld) ou (ld'), R5 R9, N R9, N
COZH COZH R6 R6
(1 d) (1 d') dérivés de la formule (1) dans laquelle: Ar3 est un radical phényle, A est un groupe (C1-C3)alkylène ou (C2-C3)alkylidène, le groupe R5 R9
A
représente de préférence: R9,N - R9,-ou - R5, R6 et R9 sont tels que définis dans la formule (I).
Les acides carboxyliques de formule (1d) et (1d') sont préparés avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 8, à partir d'un intermédiaire clé phosphite (27), obtenu par traitement avec du triéthylphosphite à 160 C et sans solvant d'un bromure de benzyle (26). (27) est ensuite mis en réaction avec une N-alkylpipéridone (28) en milieu basique à des températures proches de 0 C et sous atmosphère inerte en présence d'un solvant anhydre tel que le THF, pour engendrer l'ester insaturé (29). Les acides (ld) sont obtenus par hydrolyse en milieu acide ou basique de l'ester (29), alors que les acides (ld') sont obtenus à partir des acides (Id) par hydrogénation à pression atmosphérique dans des solvants tels que le méthanol, l'acétate d'éthyle ou le THF, en présence d'un catalyseur adapté, de préférence le palladium sur charbon, à température ambiante pendant 1 à 24 heures. R5 R5 R9N
O (28) hydrolyse hydrogénation (Id) -3^- (1 d') R6 (29) SCHEMA 8 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (le) ou (le'), R8 CO2H \N R5 R6 R9 CO2H dérivés de la formule (1) dans laquelle: Ar3 est un groupe indolyle, A est une liaison simple, le groupe R5 /L3A/trs R6 représente de préférence: R14 L3 est un radical (C2-C6)alkylène, - R5, R6, R8, R9 et R14 sont tels que définis dans la formule (I).
Les acides carboxyliques de formule (le) sont préparés avantageusement selon les voies indiquées sur le SCHEMA 9, à partir de l'intermédiaire clé ester méthylique d'un acide 1H-Indole-5-carboxylique (30). Selon la voie 9.I., l'ester précurseur (31) est obtenu par déprotonation de la fonction NH de l'indole (30) par action d'une base telle que le NaH à température ambiante pendant 30 min à 2 h, dans un solvant tel que le THF, DMF, DMA ou DMSO, suivie par alkylation avec un dérivé halogéné aliphatique de formule (10) à des températures comprises entre 50 C et 150 C, de 1 h à 24 h. Selon la voie 9.I1., la fonction NH de l'indole (30) est d'abord alkylée dans les conditions décrites ci-dessus par un dérivé alkyle chlorohalogéné (32) dans lequel Hal représente de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode. Le 1-chloroalkylindole (33) ainsi obtenu est mis en réaction avec une amine en présence d'une base telle que la pyridine, TEA ou DIEA, dans un solvant tel que le THF, DMF, DMA ou DMSO, entre 50 C et 150 C, de 3 h à 72 h pour engendrer l'ester (31) lequel après hydrolyse acide ou basique conduit à l'acide carboxylique (le).
Les acides carboxyliques de formule (le') sont préparés avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 10, à partir de l'intermédiaire clé ester méthylique d'un acide 1H-Indole-6-carboxylique (34). Dans un premier temps le NH- indolique est alkylé, selon la procédure décrite pour (31), par un halogénure d'alkyle (35) pour lequel Hal représente avantageusement l'atome de chlore, de brome ou d'iode. L'indole alkylé (36) ainsi obtenu est mis en réaction avec une amine appropriée en présence de formaldéhyde et d'acide acétique à des températures comprises entre 0 C et 50 C, de 1 h à 24 h, pour engendrer l'ester précurseur (37) lequel après hydrolyse acide ou basique conduit à l'acide carboxylique (le'). R8
+ Hal R9 CO2Me R5 R6 (30) (10) CO2Me R8 R5 7H R9E 9.11.
(30) + CIL3\Hal (32) CO2Me R5 SCHEMA 9 R5 R6 R14\ (35) Hal N 7 COZMe -il-(34) SCHEMA 10 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (10, CO2H (1f) dérivés de la formule (1) dans laquelle: Ar3 est un groupe benzofuranyle, R5 et R6 sont des atomes d'hydrogène, A est une liaison simple, - le groupe R5 j r3\ R6 représente de préférence: L3 est un radical (Cl-C6) alkylène, R8 et R9 sont tels que définis dans la formule (I).
Les acides carboxyliques de formule (1f) sont préparés avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 11. L'intermédiaire clé alkynamine (39), obtenu par substitution avec une amine appropriée du mésylate (38), est mis en réaction avec un phénol iodé (40) dans le DMF en présence de tétraméthyl-1,1,3,3-guanidine, de chlorure de triphénylphosphine palladium (II) et d'iodure de cuivre, à des températures comprises entre 0 C et 100 C, de 1 h à 72 h, pour engendrer l'ester (41) lequel par hydrolyse acide ou basique conduit a l'acide (1f).
/O O S- Me L3 O (38) HO CO2Me F8 (40) R9 N, O CO2Me (1f) (41) SCHEMA 11 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (1g), CO2H dérivés de la formule (1) dans laquelle: Ar3 est un groupe benzimidazolyle, R5 et R6 sont des atomes d'hydrogène, 5 A est une liaison simple, le groupe R5 R6 représente de préférence: L3 est un radical (C1-C6)alkylène, - R8, R9 et R14 sont tels que définis dans la formule (I).
Les acides carboxyliques de formule (1g) sont préparés avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 12: l'acide benzoïque nitrohalogéné (42) pour lequel Hal représente de préférence un atome de chlore ou de fluor, est soumis à une SNAr par une amine appropriée dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que la TEA ou la DIEA à des températures comprises entre 0 C et 150 C, de 2 h à 72 h, suivie par hydrogénation de la fonction nitro en présence d'un catalyseur de type Ni de Raney ou Pd sur charbon, dans un solvant tel que le THF, MeOH, éthanol, méthoxyéthanol, DCM ou DMF, à température ambiante, de 2 h à 24 h, pour engendrer Porto phénylènediamine (43). La fonction amine primaire du (43) est acylée par un aminoacide de type (44) selon des procédures connues de l'homme de l'art. L'orto phénylènediamine monoacylée (43') ainsi obtenue est cyclisée en benzimidazole en milieu acide chlorhydrique aqueux en présence d'un alcool, de préférence éthanol, et de diéthyl éther à des températures comprises entre 0 C et 100 C, de 2 h à 72 h. Dans ces conditions on obtient l'ester (45) qui est hydrolysé pour engendrer l'acide (1g). R'14
CO II 14NH HaI 2/ hydrogénation (42) CO2H
HN
R14 (43) R8\. 1\ COZH R9 (44) CO2Et (1g) RB,.
N
R9 HN HN R14 (43') CO.,H R8 H+/éthanolléther éthylique R9 N\ (45) SCHEMA 12 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides 15 carboxyliques de formule (lh-Aa), (lh-Ab) ou (lh-Ac), R5 R8\N,L3 CO2H 7- N R9 R7 (1 h-Ac) (1 h-Ab) (1 h-Aa) R8 R5 I r CO2H R9 1'1N dérivés de la formule (1) dans laquelle: Ar3 est un phényle, A représente l'un des groupes ci-dessous 1 R7 Ab L3 est un radical (C2-C6) alkylène, R5 à R9 sont tels que définis dans la formule (I) .
Les acides carboxyliques de formule (lh-Aa) sont préparés avantageusement selon les 10 voies indiquées sur le SCHEMA 13: CO2R CO2R N R9' 'L3 N R7 R7 (48) (50) R8NH 1 R9 CO2R (1 h-Aa) SCHEMA 13 5 - selon la voie 13.I., la fonction amine de l'ester d'acide aminobenzoïque (46), est acylée par un acide aliphatique halogéné (47) pour lequel Hal représente de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode. Le dérivé halogéné (48) ainsi obtenu est mis en réaction avec une amine appropriée en présence d'une base telle que la pyridine, TEA ou DIEA, dans un solvant tel que le THF, DMF, DMA ou DMSO, entre 50 C et 150 C, de 3 h à 72 h pour engendrer l'ester (50) lequel par hydrolyse conduit à l'acide (lh-Aa) selon la voie 13.11. l'ester (50) est directement obtenu par acylation de l'aniline (46) 15 avec un aminoacide de type (49) Les acides carboxyliques de formule (lh-Ab) sont préparés avantageusement selon le SCHEMA 14, par couplage d'un acide phtalique mono protégé (51) avec une diamine appropriée (52), suivi par hydrolyse de l'ester (53).
CO2R (1 h-Ab) SCHEMA 14 Les acides carboxyliques de formule (lh-Ac) sont préparés avantageusement selon les voies indiquées sur le SCHEMA 15 à partir d'un dérivé halogéné (54) pour lequel Hal est de préférence un atome de chlore ou de fluor et P est un précurseur d'acide carboxylique, de préférence nitrile ou ester, et notamment: - selon la voie 15.I. quand R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl- C6) alkyle: l'intermédiaire clé (54) subit une SNAr par une diamine de type (52), suivie par hydrolyse du groupement P de l'intermédiaire (55) pour engendrer l'acide carboxylique (1 h-Ac) HO..0 R5 R6 R8.-L''NH R5 R6 N I I (52) R8 R7 COZR R9 R7 1 R9'NL'Ni (51) (53) selon la voie 15.II. quand R7 représente un groupe (Cl-C6)alkylcarbonyle: l'intermédiaire clé (54) subit une SNAr par une diamine de type (56), suivie par une acylation de l'aniline secondaire avec un acide carboxylique R19-CO2H R19 représentant un radical (C1-C6)alkyle, pour engendrer l'intermédiaire (58). Le groupement P du (58) est hydrolysé conduisant à l'acide carboxylique (lhAc) R8 R7 R6 R5 N,N R9, L3 (55) (1 h-Ac)
P Hal
hydrolyse
P (54) R8 H
iN( R9 3 R19 R5 O R6
P
(57) (58) SCHEMA 15 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des amines de formule (2a) ou (2a'), dérivées de la formule (2) dans laquelle: - Arl est un phényle, - Ar2 est un thiazole, Y et L1 sont des atomes d'oxygène, Z est un radical NH, X représente un groupe N-(Cl-C6)alkylamino, R1 à R4 et R11 sont tels que définis dans la formule (I) Les amines (2a) sont préparées avantageusement selon les voies indiquées sur le SCHEMA 16, à partir de l'intermédiaire clé phénoxythiazole (60), obtenu par réaction du 2-amino- 5-bromothiazole avec un nitrophénol (59), dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20 C et 150 C, de 2 h à 72 h: selon la voie 16.I. la fonction nitro du (60) est hydrogénée à l'amine (61), dans les conditions décrites pour obtenir (43). Le traitement de (61) par un isocyanate ou un aminoacylimidazole préparé extemporanément ou in situ par réaction d'une amine ou d'une hydrazine appropriée en présence de 1,1'-carbonyldiimidazole(CDI), dans un solvant inerte tel que le THF, à des températures comprises entre -20 C et 60 C, de 3 h à 120 h, conduit à (2a).
- selon la voie 16.II., la fonction amine de (60) est protégée par un groupe BOC selon des procédures connues de l'homme de l'art et ensuite le groupement nitro est hydrogéné pour engendrer (62). La fonction amine du (62) est mise en réaction avec un isocyanate ou avec une amine ou une hydrazine appropriée en présence de CDI dans les mêmes conditions que celles décrites pour (61). Le groupement BOC est ensuite déprotégé en milieu acide pour engendrer (2a) Sur le SCHEMA 16 les radicaux R12 et R13 sont tels que définis pour la formule générale (I), R20 représente un groupe (C1-C6)alkyle, et R21 et R22, identiques ou différents, 25 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle.
Les amines (2a') sont préparées avantageusement à partir des amines (2a), selon la voie indiquée sur le SCHEMA 16: la fonction amine du (2a) est acylée par un acide carboxylique approprié R11'-CO2H, R11' étant un radical (C1-05)alkyle, et la fonction amide de l'intermédiaire ainsi obtenu est réduite en présence d'un excès de LAH dans un solvant anhydre tel que le THF, à des températures comprises entre 0 C et 80 C, 12 h à 72 h.
HO NO2 (59) NO2 16.1.
hydrogénation NO2 NH2 NH2 (61) (62) 1/ acylation Rit'-CO2H 2/ réduction LAH (2a') SCHEMA 16 R20-NCO R21.N.R22/CDI OU H OU R12,N_R13/CDI NH2 (2a) Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des amines de formule (2b) ou (2b'), x dérivées de la formule (2) dans laquelle: Arl et Ar2 sont des radicaux phényle, Y est un atome d'oxygène, L1 est un atome d'oxygène ou de soufre, Z est un groupe NH, X, R1 à R4 et R11 sont tels que définis dans la formule (I) Les amines (2b) et (2b') sont préparées avantageusement selon les voies indiquées sur les SCHEMAS 17a-c et 18, à partir des intermédiaires clés (65), (68) et (66b) : Selon le SCHEMA 17a, (65) est traité par un isocyanate R20-NCO ou un aminoacylimidazole dans les conditions décrites pour (61) ; ou bien (65) est acylé par un acide carboxylique R23-CO2H, R23 étant un radical N,N(C1-C6)dialkylamino(C1-C3)alkyle. Le groupement protecteur BOC est par la suite déprotégé pour engendrer (2b).
Selon le SCHEMA 17b, (68) est mis en réaction avec un isocyanate ou un aminoacylimidazole dans les conditions décrites pour (61), ou bien il est acylé par un acide carboxylique R23-CO2H, suivi par hydrogénation pour engendrer l'aniline (2b).
Selon le SCHEMA 17c, l'urée (66c) est obtenue par traitement de l'aniline (66b) par un isocyanate R20-NCO ou un aminoacylimidazole dans les conditions décrites pour (61). (66c) réagit ensuite avec un dérivé halogéné (67) dans lequel Hal représente de préférence un atome de chlore ou de fluor, dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20 C et 150 C, de 2h à 72h, suivi par hydrogénation du groupement nitro dans les conditions décrites pour obtenir (43).
L'aniline secondaire (2b') est obtenue à partir de (2b) selon deux voies alternatives: selon la voie 18.I., (2b) est acylé par un acide carboxylique R11'- CO2H, R11' étant un radical (C1-05)alkyle, et la liaison amide du (65') ainsi obtenu est réduite en présence de LAH, dans les conditions décrites pour obtenir (2a') ; selon la voie 18.II. (2b') est obtenu directement par N-alkylation de l'aniline (2b) avec un dérivé halogéné R11-Hal dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20 C et 150 C, de 2 h à 72 h, Hal étant de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode L'intermédiaire (65) est obtenu comme indiqué sur le Schéma 17a par réaction d'un phénol ou d'un thiol (63) avec un dérivé halogéné (64) dans lequel Hal représente de préférence un atome de chlore ou de fluor, dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20 C et 150 C, de 2h à 72h, suivie par l'hydrogénation du groupement nitro dans les conditions décrites pour obtenir (43).
L'intermédiaire (68) est obtenu comme décrit sur le Schéma 17b, par réaction d'un phénol ou d'un thiol (66a) et d'un dérivé halogéné (67) dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20 C et 150 C, de 2h à 72h, suivi par la déprotection du groupement BOC.
Sur les SCHEMAS 17a-c et 18 les radicaux R11, R12 et R13 sont tels que définis dans la formule générale (I) et R20 à R22 sont tels que définis sur le SCHEMA 16.
1/ R20-NCO OU R21-N_R22/CD) H OU R12,N,R1>CDI OU R23-CO2H NH2 -2/ déprotection BOC Schéma 17a (2b) HL1 1102N R3 R2 R2 R1 O R1 (67) 2/ déprotection BOC NH2 (68) I/ R20-NCO OU R21.N_R22/CDi H OU R12.,N,R1/CDI OU R23-CO2H 1 NH2 (2b) 2/ hydrogénation NO2 Schéma 17b R20 NCO OU R21,N. R22/CDI HL1 H (67) 21 hydrogénation NO2 HL1 1l 2N Hal (2b) Schéma 17c 5 SCHEMAS 17 (65') H réduction de la liaison amide Y (2b') (2b) R11 SCHEMA 18 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des amines de formule (2c), dérivées de la formule (2) dans laquelle: - Arl et Ar2 sont des radicaux phényle, Y, Z et Ll sont des atomes d'oxygène, X est un groupe N-(C 1-C6)alkylamino, R11 est un hydrogène, R1 à R4 sont tels que définis dans la formule (I).
Les amines (2c) sont préparées avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 19, à partir de l'intermédiaire clé (70) : le dérivé chlorométhylènecarbonate (71), obtenu par traitement du (70) avec du chlorométhyl chloroformate dans un solvant tel que le THF ou le DCM, à des températures comprises entre -20 C et 60 C, de 1 h à 24 h, est mis en réaction avec une amine appropriée pour obtenir un dérivé carbamate lequel, après hydrogénation de la fonction nitro selon les conditions décrites pour obtenir (43), conduit à l'aniline (2c).
L'intermédiaire clé (70) est obtenu comme décrit sur le SCHEMA 19 par réaction d'un phénol de type (69) avec un dérivé halogéné (67), dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20 C et 150 C, de 2 h à 72 h, suivie par déprotection du groupement méthoxy en milieu acide, de préférence HBr concentré ou chlorhydrate de pyridine à des températures comprises entre 20 C et 190 C, 1h à 15 h. Les radicaux R21 et R22 sont tels que définis pour le SCHEMA 16.
R2 R1 o,N HO (67) 2/ déméthylation (69) 1/ R21, ,R22 H > (2c) 21 hydrogénation NO2 R3 (71) - 'J CI SCHEMA 19 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des amines 5 de formule (2d), dérivées de la formule (2) dans laquelle: Arl et Ar2 sont des radicaux phényle, X est un groupe N-(C1-C6)alkylamino, Y est un atome d'oxygène, Z est un radical NH, L1 est un méthylène, R11 est un hydrogène, R1 à R4 sont tels que définis dans la formule (I).
Les amines (2d) sont préparées avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 20: la méthylènedianiline (72), mono protégée par un groupement BOC, commercialement disponible ou obtenue selon des méthodes connues de l'homme de l'art, est traitée par un isocyanate R20-NCO ou un aminoacylimidazole selon les conditions décrites pour (61), suivie par la déprotection du groupement BOC pour engendrer (2d).
Sur le SCHEMA 20, les radicaux R12 et R13 sont tels que définis dans la formule générale 25 (I) et R20 à R22 sont tels que définis pour le SCHEMA 16. 15
288451 6 1/ R20-NCO ou R21. .R22/CDI N H OU R12, ,R13 N /CDI NH2 2/ déprotection BOC H2 (2d) (72) SCHEMA 20 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des amines de formule (3a) ou (3a'), R4 dérivées de la formule (3) dans laquelle: Arl, Ar2 et Ar3 sont des radicaux phényle, X est un groupe N-(Cl-C6)alkylamino, Y est un atome d'oxygène, Z est un radical NH, L1 est un atome d'oxygène A est un atome d'oxygène ou un radical NH, L3 représente de préférence un groupe (C2-C6)alkylène; un groupe (C3-C8)cycloalkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (Cl- (3a') C3)alkyle, par un groupe hydroxy ou un groupe (Cl-C3)alkoxy; bicyclo ou polycyclo(C6-C 12)alkylène R9, R1 à R6 sont tels que définis dans la formule (I).
Les amines (3a) et (3 a') sont préparées avantageusement comme indiqué sur les SCHEMAS 21 et 22: Selon le SCHEMA 21, on fait le couplage amidique d'une aniline de type (2b), pour laquelle L1 est de préférence un oxygène, avec l'intermédiaire clé aminoacide (77) protégé sur la fonction amine par un groupement protecteur GP, qui représente de préférence un benzyle ou un BOC. Le groupement protecteur GP de l'intermédiaire (78) ainsi obtenu est déprotégé selon des procédures connues de l'homme de l'art pour engendrer (3a) Selon le SCHEMA 22, l'intermédiaire clé (77) est mis en réaction selon une réaction d'acylation avec une nitroaniline (82). L'amide (83) ainsi obtenu est alkylé par un dérivé halogéné R11-Hal dans lequel Hal représente avantageusement un atome de brome ou d'iode, dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3 ou Cs2CO3 à des températures comprises entre -20 C et 150 C, de 2h à 120h et ensuite la fonction nitro est hydrogénée à l'amine dans les conditions décrites pour obtenir (43). L'intermédiaire (84) est traité avec un isocyanate R20-NCO ou un aminoacylimidazole dans des conditions telles que décrites pour (61) et l'amine protégée (85) ainsi obtenue est déprotégée pour engendrer le composé (3a'). Sur le SCHEMA 22, GP représente avantageusement un groupement BOC et R20 à R22 sont tels que définis pour le SCHEMA 16.
R9'^, -L3 N AH + (8a) CO2H protection CO2H SCHEMA 21 (63) + (64) (81) o (82) (77) o R20-NCO ou R21.. R22 H /CDI déprotection (3a') SCHEMA 22 L'intermédiaire (77) est préparé avantageusement selon les deux voies décrites sur le 10 SCHEMA 21: selon la voie 21.I., le dérivé (75), pour lequel A représente de préférence un oxygène ou un radical NH, protégé sur la fonction amine par un groupement protecteur GP, de préférence benzyle ou BOC, réagit avec un dérivé halogéné aromatique (8a) dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, DIEA ou TEA, à des températures comprises entre -20 C et 150 C, de 2 h à 72 h. La fonction P, P étant un précurseur d'acide carboxylique de préférence nitrile ou ester, de l'intermédiaire (76) ainsi obtenu est hydrolysée à l'acide (77) selon la voie 21.II., un aminoacide de type (la), pour lequel R8 est un méthyle, est déméthylé selon des procédures décrites dans la littérature (voir par exemple Boja et al J. Med. Chem., 37, 1994, p. 1220) et l'amine (80) ainsi obtenue, pour laquelle A est un oxygène, est protégée par un groupement GP, de préférence un BOC, dans des conditions connues de l'homme de l'art La nitroaniline (82) est préparée avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 22, par réaction des composés (63) et (64) telle que décrite au SCHEMA 17, suivie par la 15 déprotection du groupement protecteur BOC de l'intermédiaire (81).
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des amines de formule (4a) ou (4a'), R8--,, ,L3 O O R9 (4a) o (4a') dérivées de la formule (4) dans laquelle: Arl, Art et Ar3 sont des radicaux phényle, Z' est un radical NH2, L1 et A sont des atomes d'oxygène, Le groupe R9-N.,N/L3 R8 représente de préférence: R8' R8-- -R8, R11 et RI à R6 sont tels que définis dans la formule (I) Les amines (4a) et (4a') sont préparées avantageusement comme indiqué sur les SCHEMAS 23 et 24: selon le SCHEMA 23, un acide de type (la) réagit selon un couplage amidique 15 avec une aniline (82), suivi par hydrogénation du groupe nitro pour obtenir l'aniline (4a) selon le SCHEMA 24, un acide (77) pour lequel A est un oxygène et GP est avantageusement un groupe BOC, réagit selon un couplage amidique avec une aniline (82) et l'amide (87) ainsi obtenu est alkylé par un dérivé halogéné R11-Hal, selon la procédure décrite au SCHEMA 22, suivi par la déprotection du groupement protecteur GP. La fonction amine du (88) est N-alkylée par un halogénure d'alkyle, de préférence chlorure, bromure ou iodure, ou réagit par amination réductrice sur un aldéhyde ou une cétone, selon les procédures décrites au SCHEMA 1, et le groupe nitro est par la suite hydrogéné pour engendrer l'aniline (4a'). Sur le SCHEMA 24, R8'-CH= et R8'R8"-C= sont précurseurs du groupe R8, tel que défini dans la formule (I'). R4
(1a) + (82) SCHEMA 23 R4 (77) + (82)
GP
R8 ' C=O ou Il R8 Hal ou 2/ réduction NO2 1/ Hal R11 2! déprotection SCHEMA 24 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des amines de formule (5a), R4 dérivées de la formule (5) dans laquelle: - Arl, Ar2 et Ar3 sont des radicaux phényle, 5 Z' est un radical NH2, L1 et A sont des atomes d'oxygène, le groupe représente de préférence: R8/N R11 est l'atome d'hydrogène R8 et R1 à R6 sont tels que définis dans la formule (I) Les amines (5a) sont préparées avantageusement comme indiqué sur le SCHEMA 25: selon la voie 25.I., l'aniline (90) est obtenue à partir d'un dérivé nitrohalogéné aromatique (89), qui subit une SNAr par l'aminoalcool (7a), suivie d'une hydrogénation catalytique du groupement nitro selon la voie 25.II, l'acide carboxylique (92) est obtenu à partir d'un dérivé nitrile halogéné aromatique (8'), qui subit une SNAr par le nitrophénol (91), suivie de 20 l'hydrolyse du groupement nitrile le couplage amidique du composé (90) avec (92) engendre le dérivé nitré (93) lequel par hydrogénation du groupement nitro conduit au dérivé (5a) (89), (8') et (91) sont commercialement disponibles ou obtenus selon des procédures connues de l'homme de l'art; les différentes réactions impliquées dans le SCHEMA 25 R8,L3 R9 (5a) sont réalisées selon des protocoles déjà décrits pour les schémas précédentes; pour (89) et (91) Hal représente de préférence un atome de chlore ou de fluor. R5
R6 (89) 1/ SNAr 25.1 21 hydrogénation NO2 Hal 25.11 21 hydrolyse CN + (7a) OZ R3 Hal +
RI
R2 (91)
HO
NC R4 (8 NH2
HOZC R6 (90)
OZ (5a)
SCHEMA 25 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des amines 10 de formule (6a) ou (6b), R1
NHZ (6b)
dérivées de la formule (6) dans laquelle: - Arl et Ar3 sont des radicaux phényle, Ar2 est un radical benzimidazolyle ou indolyle, Z' est un radical NH2, L1 et A sont des atomes d'oxygène, le groupe R9 .,,
N
I R8
représente de préférence: R8'NOE - R8, R14 et R1 à R6 sont tels que définis dans la formule (I).
Les amines (6a) sont préparées avantageusement comme indiqué sur le SCHEMA 26 à partir de l'intermédiaire clé nitroaniline (96): l'hydrogénation catalytique du groupe nitro du (96) est suivie par l'acylation de l'aniline ainsi obtenue par un acide (la) et la cyclisation de l'intermédiaire (97) en milieu acide, de préférence HC1 aqueux, à des températures comprises entre 20 C et 100 C, pendant 1h à 24h, pour engendrer le benzimidazole (98). La fonction méthoxy du (98) est déprotégée en milieu acide et de préférence HBr concentré, à des températures comprises entre 20 C et 135 C, pendant 1h à 6h, suivie par réaction, selon une SNAr, avec un dérivé aromatique nitrohalogéné (89') pour lequel Hal représente un atome de chlore ou de fluor. L'hydrogénation catalytique de la fonction nitro du (99) engendre l'aniline (6a). L'intermédiaire clé (96) est préparé par N-alkylation d'une nitroaniline (94) par un dérivé halogéné aliphatique R14-Hall, Hall étant de préférence un chlore, un brome ou un iode, dans un solvant anhydre tel que le DMF, en présence d'une base telle que le NaH, entre 0 C et 30 C, pendant 24 h à 96 h; ou bien (96) est obtenu par SNAr avec une amine appropriée du dérivé nitrohalogéné aromatique (95) pour lequel Ha12 est un atome de chlore ou de fluor. (94) et (95) sont commercialement disponibles ou obtenus selon des procédures connues de l'homme de l'art. R4
Haie O Me (95) R14 NH2 SNAr (96) R4 R14 Hal, O Me \ N-alkylation R4 (94) II hydrogénation NO2 2/ acide (la) couplage amidique R8 1 R9-N--, R14 H* cyclisation (97) (98) R5 II déprotection OMe- R2 (89 hydrogénation NO2 (6a) RI NO2 R8 Les amines (6b) sont préparées avantageusement comme indiqué sur le SCHEMA 27: une aniline de type (100) est acylée par un acide (la) et l'intermédiaire (101) est cyclisé à l'indole en présence de butyl lithium dans un solvant anhydre tel que le THF, à des températures comprises entre 0 C et 30 C, pendant 24h. La fonction méthoxy de l'intermédiaire (102) ainsi obtenu est déprotégée en milieu acide, de préférence HBr concentré, à des températures comprises entre 20 C et 135 C, pendant 1h à 6h, suivie par réaction selon une SNAr avec un dérivé aromatique nitrohalogéné (89'). L'hydrogénation catalytique de la fonction nitro du (103) engendre l'aniline (6b).
acide (la) couplage amidique O Me R8 1 R9NL3/O 1/ BuLi: cyclisation 2/ R14-Hall (100) (101) R8 R9N II déprotection OMe- R2 (89) R6 i
L
N '--O R9 hydrogénation NO2 R8 (6b)
RI NO2
SCHEMA 27 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des amines de formule (6c) ou (6d), (103) R9 (6c) NH2
RI
R8N/-L3O R9 NH2 (6d)
RI
dérivées de la formule (6) dans laquelle: Arl et Ar2 sont des radicaux phényle, Ar3 est un radical benzoxazolyle ou benzofuranyle, 5 Z' est un radical NH2, L1 et A sont des atomes d'oxygène, le groupe R9\NL3
I R8
représente de préférence: R8'N R8 et R1 à R6 sont tels que définis dans la formule (I).
Les amines (6c) sont préparées avantageusement comme indiqué sur le SCHEMA 28: l'aminophénol (104) est mis en réaction avec le chlorure d'acide (105), qui est utilisé aussi comme solvant du milieu réactionnel, à des températures comprises entre 100 C et 200 C, pendant 2 h à 24 h, pour engendrer le benzoxazole ester benzoïque (106). L'ester (106) est saponifié et le phénol ainsi libéré est soumis à une réaction de Mitsunobu par un aminoalcool (7a), en présence de triphénylphosphine et de DIAD dans un solvant anhydre tel que le THF, à des températures comprises entre -20 C et 30 C, pendant 24 h à 48 h. Le groupe méthoxy du dérivé (107) ainsi obtenu est déprotégé par le chlorhydrate de pyridine à des températures de 160 C à 190 C pendant 1 h à 15 h, suivi par réaction selon une SNAr avec un dérivé aromatique nitrohalogéné (89'). L'hydrogénation catalytique de la fonction nitro du (108) engendre l'aniline (6c).
H2N OH (104) acylation et cyclisation O en benzoxazole + CI Me O (105)
HO e
II hydrolyse ester R8 2 - NiL3
O
21 Mitsunobu avec raminoalcool (7a) R9 (107) e II déprotection OMe-R2 (89') R8-.,,N,.-L3 R9 hydrogénation NO2 (6c) (108) SCHEMA 28 Les amines (6d) sont préparées avantageusement comme indiqué sur le SCHEMA 29 à partir de l'intermédiaire clé benzofurane (109), commercialement disponible ou préparé selon des procédures décrites dans la littérature (voir René et al Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, p 2355-2356). Le groupe méthoxy du (109) est déprotégé par le chlorhydrate de pyridine à des températures de 160 C à 190 C pendant 1 h à 15 h et le phénol ainsi libéré est protégé sous forme d'ether silylé, par réaction du chlorure de tertbutyldiméthyl silyle en présence d'imidazole et de DMAP en quantité catalytique dans un solvant tel que le DMF, à TA pendant 15 h à 24 h. Un groupe phénylméthoxy est introduit par la suite en position 2- du benzofurane par réaction du dérivé silylé (110) avec le dérivé aromatique iodé (111) en présence de butyl lithium, de bromure de zinc et de palladium tétrakis triphénylphosphine dans un solvant anhydre tel que le THF à des températures comprises entre -10 C et 30 C pendant 15 h à 24 h. L'éther silylé du (112) est ensuite déprotégé avec du TBAF dans un solvant tel que le THF, à température ambiante pendant 3 h à 24 h et le phénol ainsi libéré est soumis à une réaction de Mitsunobu par un aminoalcool (7a).Le groupe méthoxy du dérivé (113) est déprotégé par le chlorhydrate de pyridine tel que décrit pour (109), suivi par réaction selon une SNAr avec un dérivé aromatique nitrohalogéné (89') pour obtenir l'intermédiaire nitré (114). L'hydrogénation catalytique de la fonction nitro du (114) engendre l'aniline (6d). R4
Ha12 O Me (95) R14 NH2 SNAr (96) R4 R14 Hall O Me \ N-alkylation R4 (94) 1/ hydrogénation NO2 2/ acide (1 a) couplage amidique R8 R9N - N O Me R14 R4 R8 1 R?1\L3----
O
H* cyclisation (97) (98) Il déprotection OMe- R6 NL3
O R9
hydrogénation NO2 R8 R2 (89') (6a) NO2 (99)
RI SCHEMA 29 Les composés selon l'invention se fixent sur les récepteurs
biologiques du neuropeptide Y, (NPY), peptide de 36 acides aminés dont les activités physiologiques sont multiples, notamment dans le système nerveux central ou cardiovasculaire. Le NPY contrôle l'activité psychomotrice, l'anxiété, la sédation, c'est un stimulant de la prise de nourriture; il intervient dans la dépression, les processus de mémorisation, certains comportements sexuels et l'épilepsie; il inhibe la sécrétion d'insuline, de glucagon et d'hormone lutéïnisante; il agit au niveau du rein et notamment sur le système rénine-angiotensine; enfin, c'est un vasoconstricteur puissant.
Ainsi, les composés selon l'invention sont avantageusement des antagonistes NPY, de préférence du récepteur NPY Y1. Ils présentent généralement une C150, telle que déterminée ci-dessous, inférieure ou égale à 500 nM, préférentiellement inférieure ou égale à 100 nM, avantageusement inférieure ou égale à 50 nM, et encore plus avantageusement inférieure ou égale à 10 nM, voire inférieure ou égale à 5 nM. Ils sont plus particulièrement des antagonistes spécifiques du récepteur NPY Y1, notamment en comparaison avec d'autres sous-types de récepteurs du NPY et plus spécifiquement en comparaison avec les récepteurs NPY Y2, Y4 et/ou Y5. Ainsi, avantageusement, les composés selon l'invention présentent une CI50 pour le récepteur NPY Y1 10 fois plus faible, préférentiellement 100 fois plus faible, que pour les autres sous-types de récepteurs du neuropeptide Y et plus spécifiquement en comparaison avec les récepteurs NPY Y2, Y4 et/ou Y5.
Les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants et peuvent être utilisés pour le traitement des pathologies ou désordres NPY dépendants, avantageusement dans le traitement de l'obésité ou dans le traitement d'un comportement alimentaire anormal ou pour contrôler la prise de nourriture, notamment dans le cas d'une boulimie, ou encore dans celui des surcharges graisseuses, étant donné leur activité lipolytique. Ils peuvent être aussi utilisés pour le traitement du diabète de type II et du syndrome métabolique. Ils peuvent être également utilisés comme antihypertenseurs ou pour le traitement de maladies vasculaires, de la maladie de Raynaud, des phéochromocytomes, ou de l'angine de poitrine notamment pour leur activité vasodilatatrice, ou pour lutter contre les vasospasmes coronaires et cérébraux, ainsi que dans le traitement de l'athérosclérose et de l'insuffisance cardiaque. Ils peuvent aussi être utilisés pour traiter des ischémies, notamment à titre de neuroprotecteurs. Ces composés peuvent aussi être utiles comme agents anorexigènes, antidépresseurs, tranquillisants, pour diminuer l'anxiété ou réguler certains troubles du comportement sexuel. Ils présentent aussi un réel intérêt dans le traitement de la douleur, de l'inflammation, de l'allergie, de certains désordres gastro-intestinaux, tels que le syndrome de l'intestin irritable (SII, encore appelé Irritable Bowel Syndrome , IBS), les affections abdominales inflammatoires (encore appelé Inflammatory Bowel Disease , IBD), ou la maladie de Crohn; ce sont aussi des immunomodulateurs. Ils peuvent être encore utilisés pour traiter les problèmes d'addiction ou de dépendance aux drogues ou à l'alcool. Ils peuvent être enfin utilisés pour réguler l'apparition de la puberté.
Selon un aspect de l'invention, les composés définis ci-dessus peuvent être donc utilisés comme médicaments.
Un autre objet de la présente invention concerne toute composition pharmaceutique comprenant au moins un composé tel que défini ci-avant. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles le neuropeptide Y est impliqué et en particulier des maladies dans lesquelles l'activité du neuropeptide Y est élevée. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisables en particulier pour le traitement de l'obésité, pour traiter un comportement alimentaire anormal ou contrôler la prise de nourriture, notamment dans le cas d'une boulimie, ou encore pour traiter des surcharges graisseuses. Elles peuvent être aussi utilisées pour le traitement du diabète de type II et du syndrome métabolique. Elles peuvent être aussi utilisables pour le traitement de l'hypertension ou pour le traitement de maladies vasculaires, de la maladie de Raynaud, des phéochromocytomes, ou de l'angine de poitrine, notamment grâce à l'activité vasodilatatrice des composés selon l'invention, ou pour lutter contre les vasospasmes coronaires et cérébraux, ainsi que dans le traitement de l'athérosclérose et de l'insuffisance cardiaque. Elles peuvent aussi être utilisées pour traiter des ischémies, notamment à titre de neuroprotecteurs. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisables également pour traiter la dépression, l'anxiété ou l'anoréxie ou pour traiter ou réguler certains troubles du comportement sexuel, pour traiter la douleur, l'inflammation, l'allergie, ou certains désordres gastro-intestinaux, tels que le syndrome de l'intestin irritable (SII, encore appelé Irritable Bowel Syndrome , IBS), les affections abdominales inflammatoires (encore appelé Inflammatory Bowel Disease , IBD), ou la maladie de Crohn. Elles peuvent être encore utilisées pour traiter les problèmes d'addiction ou de dépendance aux drogues ou à l'alcool. Elles peuvent être enfin utilisées pour réguler l'apparition de la puberté.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en oeuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal, et en particulier les pathologies et désordres mentionnés ci-dessus.
L'invention concerne également une méthode de traitement d'une pathologie dans laquelle le neuropeptide Y est impliqué, et en particulier les pathologies et désordres mentionnés ci-dessus, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'au moins un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci- avant.
Dans le contexte de l'invention, le terme traitement désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration des conditions de vie, ralentissement de la progression de la maladie), etc. Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs supports, excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés par voie parentérale, orale, rectale ou nasale. La voie parentérale inclut notamment la voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, et intra-artérielle. Ils peuvent être également administrés par voie topique, en particulier ils peuvent être appliqués sur la peau ou ses phanères. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple.
Il est entendu que le débit, la quantité et/ou la dose administrée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. les composés sont administrés à des doses journalières pouvant varier entre environ 10 mg et 1000 mg, la dose à administrer dépendant du mode d'administration et du poids du patient. Typiquement, afin d'obtenir l'effet désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 gg et 100 mg, plus spécifiquement de 0,01 à 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température, rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Les compositions de la présente invention peuvent contenir, en plus des composés selon 20 l'invention, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus.
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
MATERIELS ET METHODES
Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées, sauf mention contraire, sur un spectromètre Waters Micromass ZQ 2000 en utilisant pour la séparation une colonne XTerra MS C18 3,5 m, 2,1x30 mm et pour l'élution un gradient binaire allant de 100% de solvant A à 100% de solvant B en 2 min, avec un plateau de 1 min à 100% de solvant B, à un débit de 1 ml/min, le solvant A étant un mélange eau/0,05% TFA et le solvant B un mélange ACN/eau /TFA 80/20/0,05 (v/v/v). La détection de l'ion moléculaire des produits a été effectuée en utilisant la technique de l'APCI+ ou ESI+.
Les purifications par HPLC semi-préparative en milieu TFA ont été réalisées sur une chaîne Shimadzu en utilisant pour la séparation une colonne Uptisphere 50DB 100x28mm à un débit de 50 ml/min pour les quantités supérieures à 100 mg de produit à purifier et une colonne YMC phase ODSA 100x20mm à un débit de 20 ml/min pour les quantités inférieures à 100 mg, l'élution se faisant par un gradient binaire de solvant A (eau/0,05% TFA) et de solvant B (ACN/eau /TFA 80/20/0,05 (v/v/v) ).
Les purifications par HPLC semi-préparative en milieu bicarbonate d'ammonium ont été réalisées sur un spectromètre Waters Micromass ZQ 2000 en utilisant pour la séparation une colonne XTerra Prep MS C18 3 m, 30x50 mm et pour l'élution un gradient binaire de solvant A (solution aqueuse 10 mM de bicarbonate d'ammonium pH 9,5) et de solvant B (ACN).
Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été effectués dans le DMSO deutérié sauf mention contraire, sur un appareil Brucker à 400 MHz et les déplacements chimiques sont exprimés en ppm. Les abréviations utilisées ci-après sont les suivantes: s = singulet; d = doublet; t = triplet; m = multiplet.
L'analyse élémentaire organique a été effectuée par combustion à 1000 C en présence d'oxygène, en utilisant une balance de type UM3 Mettler et un analyseur élémentaire de type EA 1110. Les analyses centésimales des éléments carbone, hydrogène, azote et soufre obtenues sont en accord avec les résultats théoriques attendus.
Sauf mention contraire, les différents intermédiaires utilisés pour la synthèse des préparations et des composés de formule (I) sont commerciaux et ont été utilisés sans purification préliminaire, ou ont été préparés selon des protocoles bien connus de l'homme de l'art. Les protocoles expérimentaux ci-dessous sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration.
PROCÉDURES GENERALES Procédure générale A: saponification des esters en acides carboxvliques On met l'ester en solution ou en suspension dans un milieu éthanoUeau 1/12 (v/v), chauffe à reflux 3 h en présence de carbonate de potassium et évapore sous vide l'éthanol. Dans le cas de l'obtention d'un amino acide, on neutralise par barbotage de dioxyde de soufre. Le produit attendu précipite et on l'isole par filtration, ou bien on l'extrait dans un solvant tel que le DCM, TBME ou acétate d'éthyle. Dans ce dernier cas, on sèche le solvant organique sur MgSO4, filtre et précipite le produit attendu sous forme de chlorhydrate par traitement avec une solution d'HCl concentré. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale B: hydrolyse des nitriles en acides carboxyliques On met le nitrile en solution dans un mélange éthanol/eau 1/2 (v/v) et chauffe à reflux en présence de KOH (5 éq). On suit l'évolution de la réaction par HPLC jusqu'à la conversion totale du nitrile, on concentre alors sous vide, reprend le résidu dans l'eau et neutralise par barbotage de dioxyde de soufre. On filtre le précipité formé, le rince à l'eau, ensuite au TBME ou à l'acétone. Dans certains cas on reprend le produit dans un solvant tel que le diéthyl éther, le diisopropyl éther ou l'isopropanol et on le précipite sous forme de chlorhydrate par traitement avec une solution d'HCl concentré. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale C: déprotection des amines BOC par l'acide trifluoroacétique On met en solution dans le DCM l'amine protégée par un groupe BOC, ajoute le TFA (700 mUmmol) à 0 C et agite pendant 1 h à 12 h à TA. On obtient l'amine sous forme de sel TFA après évaporation sous vide du milieu réactionnel et précipitation au diéthyl éther ou au pentane. Si le résidu est huileux, on le reprend dans l'eau et précipite le produit attendu sous forme de base libre par passage en milieu basique avec de l'ammoniaque aqueux. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale D: débenzylation des amines par hydrogénation catalytique On met en solution l'amine dans un mélange acétate d'éthyle/acide acétique 10/1 (v/v) et le milieu réactionnel est soumis à une hydrogénation catalytique à PA et TA pendant 3 à 5 h en présence de palladium à 10% sur charbon. On obtient le produit attendu après filtration du catalyseur et rinçage à l'acétate d'éthyle, suivie de l'évaporation à sec du filtrat. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale E: réduction des groupes nitro- par hydrogénation catalytique On traite à l'hydrogène le dérivé nitré en solution dans le THF ou l'acétate d'éthyle (20ml/mmol) en présence d'une quantité catalytique de Nickel de Raney à PA et TA. Le produit attendu est obtenu par filtration du catalyseur et rinçage par les solvants de réaction, suivie de l'évaporation à sec du filtrat. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale F: protection des fonctions amine par un carbamate de tertbutvle (BOC) A une solution d'amine dans le THF (0,7 ml/mmol) on ajoute à 0 C une solution de BOC2O (1,1 éq) dans le THF (0.3 ml/mmol) et on agite pendant 2 h à 24 h à TA. On concentre le milieu réactionnel à sec, reprend le résidu dans le DCM ou l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse 1 N d'HCI, puis par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale G: synthèse de l'acide imidazole-1-carboxylique (1éthvl- propvl)-amide A une solution de 1-éthyl-propylamine dans le THF (10 ml/g d'amine) refroidie à - 5 C on additionne 1 éq de CDI et agite 15 h à TA. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On reprend le résidu obtenu dans le pentane, élimine le surnageant et concentre à nouveau le résidu sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'une huile épaisse.
Procédure générale H: synthèse d'urées en utilisant l'acide imidazole-lcarboxylique 30 (1-éthyl-propyl)-amide On met en solution l'amine dans le THF ou l'acétonitrile (25 ml/mmol), ajoute 2 à 5 éq d'acide imidazole-lcarboxylique (1-éthyl-propyl)-amide et de la DIEA pour la neutralisation des sels si l'amine est salifiée. On chauffe à reflux pendant 48 h à 168 h, concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME ou au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On isole le produit attendu après précipitation par une solution d'HC1 dans le diéthyl éther ou bien après purification par chromatographie sur silice ou par HPLC semi-préparative.
Procédure générale I: synthèse d'amides en présence de TBTU/HOBt On solubilise l'acide carboxylique dans un mélange 0,4 M de TBTU/HOBT dans le DMF, 1,1 éq à 1,3 éq de chaque réactif par rapport à l'acide, on ajoute 3,2 éq à 3,6 éq de DIEA et agite le milieu réactionnel à TA 5 min à 1 h. On ajoute 1 éq d'amine ainsi que la quantité de DIEA nécessaire pour neutraliser les sels si l'amine est salifiée, agite 2 h à 96 h à TA ou à 60 C et évapore le solvant sous vide. On isole le produit attendu après purification par HPLC semi-préparative ou par chromatographie sur silice.
Procédure générale J: synthèse d'amides en présence de TBTU On met en solution dans le DMF (5 ml / 0,3 mmol) l'acide carboxylique, 1 éq de TBTU, 1 éq d'amine et 2 éq de TEA, agite 15 h à TA et ensuite évapore le solvant sous vide. On isole le produit attendu après purification par HPLC semi-préparative ou par chromatographie sur silice.
Procédure générale K: synthèse d'amides en présence de PyClu On met en suspension dans le DCM (1 ml / 0,1 mmol) l'acide carboxylique, 1 éq d'amine, 1 éq de PyClu et 3 éq de DIEA, agite 10 min à TA, ajoute du xylène (6 ml / 0,1 mmol) et chauffe à reflux pendant 2 h. On évapore le solvant sous vide et on isole le produit attendu après purification par HPLC semi préparative.
Procédure générale L: synthèse d'amides en présence d'EDCI L1/ On met en solution dans le DMF (3 ml à loin]. / 1 mmol) l'acide carboxylique, 1,2 éq d'HOBT, 1,2 éq d'EDCI et 2 éq à 4 éq de DIEA, agite à TA pendant 30 min à 2 h, ajoute 1 éq d'amine solubilisée dans le DMF (2 ml à 5 ml / 1 mmol amine) et agite le milieu réactionnel 24 h à 72 h à TA. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, filtre le précipité obtenu et le lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à l'eau. On isole le produit attendu après purification de ce précipité par HPLC semi-préparative ou par chromatographie sur silice.
L2/ On utilise le mode opératoire décrit à la procédure générale L1, le couplage de l'amine étant effectué 16 h à TA suivies par 4 h à 60 C.
L3/ On utilise le mode opératoire décrit à la procédure générale L1 mais sans activation préalable de l'acide, l'amine étant ajoutée au milieu réactionnel en même temps que l'acide.
L4/ On utilise le mode opératoire décrit à la procédure générale L3, le couplage de l'amine étant effectué 6 h à 60 C suivies par 16 h à TA.
Procédure générale M: synthèse d'amides en présence de TOTU On active l'acide carboxylique en présence de 1,2 éq de TOTU et 2 à 5 éq de DIEA dans le DCM (10 à 30 ml / 1 mmol) à TA pendant 15 min à 30 min. On ajoute ensuite 1 éq d'amine solubilisée dans le minimum de DMF et agite 15 h à TA. On évapore le solvant sous vide et on isole le produit attendu après purification par HPLC semi préparative ou par chromatographie sur silice.
Procédure générale N: synthèse d'urée en utilisant l'isocyanate approprié On met l'amine en solution dans le THF (12 ml / 1 mmol) en présence d'une quantité catalytique de pyridine et de la DIEA pour la neutralisation des sels si l'amine est salifiée, ajoute 1,1 éq d'isocyanate et chauffe à reflux 4 h à 12 h. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans le diisopropyl éther, filtre le précipité obtenu, le rince au diisopropyl éther et au pentane. On obtient le produit attendu qui est utilisé tel quel ou bien après purification par HPLC semi-préparative ou par chromatographie sur silice.
Procédure générale O: condensation d'un phénol sur un 4fluoronitrobenzène ou un 4-chloronitrobenzène A une suspension de NaH (1, 3 éq) dans le DMF on ajoute goutte à goutte le phénol (1,2 éq), chauffe entre 50 C et 80 C pendant 45 min à 2 h, additionne par un goutte à goutte rapide le dérivé nitrohalogéné (1 éq) en solution dans un minimum de DMF et chauffe à nouveau entre 90 C et 150 C pendant 3 h à 48 h. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaOH, par une solution aqueuse de NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient le produit attendu qui est utilisé tel quel ou bien après purification par chromatographie sur silice.
Procédure générale Pl: condensation d'un nitrophénol sur le 2-amino-5-5 bromothiazole.
A une suspension de NaH (2,1 éq) dans le DMF (1,3 ml / 1 mmol) on ajoute le nitrophénol (2 éq) en solution dans le DMF (1.3 ml / 1 mmol), chauffe 1 h à 60 C, additionne goutte à goutte le 2-amino-5-bromothiazole (1 éq) en solution dans le DMF (1,3 ml / 1 mmol) et agite 15h à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au diéthyl éther et élimine les goudrons noirs par filtration. On lave la phase organique du filtrat par une solution aqueuse de NaOH, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient le produit attendu qui est utilisé tel quel ou bien après purification par chromatographie sur silice.
Procédure générale P2: condensation d'un nitrophenol sur le 2-amino-5bromothiazole.
A une solution de 2-amino-5-bromothiazole dans un minimum d'éthanol, chauffée vers 60 C, on ajoute un mélange de K2CO3 (1 éq) / nitrophénol (1 éq) dans l'eau/éthanol 1/2 (v/v) et chauffe à reflux pendant 1 h. On filtre les goudrons et évapore sous vide. On reprend le résidu dans le DCM, filtre le précipité formé, lave le filtrat par une solution aqueuse de NaOH, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On isole le produit après purification par chromatographie sur silice.
PREPARATIONS
PREPARATION 1 Acide 4-(3-pipéridin-1-yl-propoxy)-benzoïque A/ 4-(3-Chloropropoxy)-benzoate de méthyle A une suspension de 30 g de 4hydroxybenzoate de méthyle et de K2CO3 (2 éq) dans l'acétone (400 ml) on additionne goutte à goutte le 1-bromo-3-chloropropane (1,5 éq), chauffe à reflux 12 h, filtre et évapore à sec le filtrat. On obtient 45 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ 4-(3-Pipéridin-1-yl-propoxy)- benzoate de méthyle On chauffe pendant 16 h en présence de pipéridine (3,05 éq), 6 g du composé obtenu à l'étape précédente, en solution dans le MeOH (50 ml). On concentre, reprend le résidu dans le DCM, lave à l'eau et par une solution aqueuse saturée de NaHCO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On isole 6,7 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
C/ Acide 4-(3-pipéridin-1-yl-propoxy)-benzoïque Selon la Procédure générale A, on obtient 2,85 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 2 Acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque CH, H.c N A/ 1-Isopropyl-pipéridin-4-ol A une suspension de 4-hydroxypipéridine (30 g) et de Na2SO4 (20 g) dans 600 ml de chloroforme on ajoute 24 ml d'acétone, agite 24 h à TA, ensuite ajoute progressivement 120 g de triacétoxyborohydrure de sodium et agite à nouveau 24 h à TA. On ajoute goutte à goutte 400 ml MeOH, agite 2 h à TA et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans 40 ml d'eau, basifie, extrait au DCM et évapore sous vide la phase organique. On obtient 24,1 g de produit attendu.
B/ 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzonitrile On solubilise dans le DMF le composé préparé à l'étape précédente, ajoute 8 g de NaH, agite à TA 1 h, ajoute 20,6 g de 4-fluorobenzonitrile et agite à nouveau 4 h à TA. On évapore à sec, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, extrait la phase organique à l'eau acide (HCl), basifie cette phase aqueuse et extrait le produit au TBME. On sèche la phase organique finale sur MgSO4 et évapore sous vide. On obtient 35,5 g de produit attendu.
C/ Acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque On obtient le produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par 10 hydrolyse basique, selon la Procédure générale B. PREPARATION 3 Acide 4(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthoxy-benzoïque A/ 1-Butyl-pipéridin-4-ol On agite à TA pendant 24 h un mélange de 20 g de 4-hydroxypipéridine, de butyraldéhyde (1 éq) et de Na2SO4 (4,7 éq) dans le chloroforme (400 ml), ajoute du triacétoxyborohydrure de sodium (3 éq) et agite à TA 24 h. On additionne ensuite goutte à goutte 267 ml de MeOH et agite le mélange 2 h à TA. On évapore à sec, reprend le résidu dans l'eau basique, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 26 g de produit attendu.
B/ 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthoxy-benzonitrile A une suspension de NaH (1,25 éq) dans le DMF (100 ml) on additionne 10 g de produit obtenu à l'étape précédente, agite 1 h à TA., ajoute le 4-fluoro-3méthoxybenzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml), et agite pendant 24 h supplémentaires à TA. . On évapore à sec, reprend le résidu dans l'eau,extrait au TBME, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH puis par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 10,1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH /NH4OH 97,5/2,5/0,1 (v/v/v).
C/ Acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthoxy-benzoïque On obtient 12 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la procédure générale B. PREPARATION 4 Acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3méthyl-benzoïque A/ 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzonitrile A une suspension de NaH (1,95 éq) dans le DMF (20 ml) on additionne 5,2 g de 1-butyl-pipéridin-4-ol (Préparation 3, étape A), chauffe 3 h à 60 C, ajoute ensuite le 4-chloro-3-méthyl-benzonitrile (1 éq) dans le DMF (20 ml) et chauffe 4 h supplémentaires à 90 C. On évapore à sec, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH puis par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 4,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0, 5 (v/v/v).
B/ Acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque On obtient 4,2 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par 20 hydrolyse basique, selon la Procédure générale B. PREPARATION 5 Acide 4(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque H3CN OH A/ 4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxy)-benzonitrile A une suspension de NaH (1,95 éq) dans le DMF (100m1) on additionne 26 g de 1-butyl-pipéridin-4-ol (Préparation 3, étape A), agite 3 h à TA, ajoute 1 éq de 4-fluorobenzonitrile dans le DMF (100 ml), agite le milieu pendant 24 h supplémentaires à TA et évapore à sec le solvant. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH puis par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 13,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH /NH4OH 98/2/0,1 (v/v/v).
B/ Acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque On obtient 9 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse basique, selon la Procédure générale B. PREPARATION 6 Acide 4-(1-Méthylpipéridin-4-yloxy)-benzoïque
OH
A/ 4-(1-Méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzonitrile On agite à TA pendant 24 h dans 100 ml de DMF, un mélange de N-méthyl-4-hydroxypipéridine (6,28 g), de NaH (0,9 éq) et de 4-flurobenzonitrile (0, 9 éq), ensuite évapore à sec. On reprend le milieu réactionnel dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On obtient 5,5 g de produit attendu après reprise de ce résidu dans le pentane, filtration et séchage du précipité. B/ Acide 4-(1-Méthylpipéridin-4-yloxy)-benzoïque On obtient 5,5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse basique, selon la procédure générale B. PREPARATION 7 [(4-cis)-(4-Carboxy-phénoxy)cyclohexyl]-triméthyl-ammonium
OH
A/ 4-[(4-cis)-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-cyclohexyloxy]benzoate de méthyle Sous atmosphère inerte, on ajoute 20 g de 2-(trans-4hydroxy-cyclohexyl)-isoindole-1,3-dione sur un mélange de 4hydroxybenzoate de méthyle (1 éq) et de triphénylphosphine (2,1 éq) dans le THF (160 ml), agite 15 min à TA, ajoute lentement le DIAD (2,1 éq) en maintenant la température inférieure à 45 C, agite ce mélange 48 h à TA et ensuite évapore le solvant sous vide. On isole 12,9 g de produit attendu sous forme de poudre rose, après chromatographie sur silice en éluant par le DCM. B/ 4-[(4-cis)-Amino-cyclohexyloxy]-benzoate de méthyle On chauffe à reflux pendant 3 h en présence d'hydrate d'hydrazine (5 éq) dans l'éthanol (700 ml), 15,3 g de produit obtenu tel que décrit à l'étape précédente. On évapore sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HC1, filtre l'insoluble, basifie le filtrat, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 5,9 g de produit attendu sous forme d'une huile.
C/ [(4-cis)-(4-Méthoxycarbonyl-phénoxy)-cyclohexyl]-triméthyl-ammonium On chauffe à 35 C pendant 2 h une solution de 500 mg de composé obtenu à l'étape précédente dans le THF (5 ml), en présence de K2CO3 (3 éq) et d'iodure de méthyle (3 éq). On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 600 mg de produit attendu sous forme de poudre blanche.
D/ [(4-cis)-(4-Carboxy-phénoxy)-cyclohexyl]-triméthyl-ammonium On isole 0, 96 g de produit attendu par traitement de 2,1 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente, selon la Procédure générale A. PREPARATION 8 Acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-fluoro-benzoïque A/ 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-2-fluoro-benzonitrile A une suspension de NaH (1 éq) dans le DMF (25 ml) on ajoute 7,3 g (46 mmol) de 1-butyl-pipéridin-4-ol préparé tel que décrit à la Préparation 3, étape A, refroidi à 0 C, ajoute du 2,4-difluorobenzonitrile (1,1 éq) et agite 15 h à TA. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, extrait la phase organique par l'HCl aqueux 1 N, basifie cette phase aqueuse et extrait au TBME. On sèche sur MgSO4 cette dernière phase organique, filtre et concentre à sec. On obtient un mélange enrichi à 57% en produit attendu après purification du résidu par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 98/2. On dissout le produit dans l'acétone, ajoute de l'HCl concentré, évapore à sec, recristallise dans l'ACN. On obtient 0,8 g d'un mélange enrichi à 87% en produit attendu. Ce produit est utilisé tel quel.
OH
B/ Acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-fluoro-benzoïque On chauffe à reflux pendant 35 h une solution du composé obtenu à l'étape précédente dans un mélange eau/HC1 concentré et ensuite concentre sous vide. On filtre les cristaux obtenus, récupère le filtrat et le concentre à sec. On obtient 650 mg de produit attendu.
PREPARATION 9 Acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-fluoro-benzoïque A/ 4(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-fluoro-benzonitrile A une solution de NaH (330 mg; 1,3 éq) dans le DMF (35 ml) on ajoute le 1-butyl-pipéridin-4-ol (1g; 1 éq) obtenu tel que décrit à la Préparation 3, étape A, chauffe à 60 C pendant 30 min, additionne une solution de 3,4-difluorobenzonitrile (884 mg; 1 éq) dans le DMF (10 ml) et chauffe le mélange à 80 C pendant 15 h supplémentaires. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, extrait par l'acétate d'éthyle et lave la phase organique plusieurs fois à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On isole 600 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 50/50 (v/v).
B/ Acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-fluoro-benzoïque Selon la Procédure générale B, on isole 650 mg de produit attendu par traitement de 650 mg de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. 25 PREPARATION 10 Acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-trifluorométhylbenzoïque A/ 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-trifluorométhyl-benzonitrile A une suspension de NaH (1,3 éq) dans le DMF (5 ml) on ajoute 1 g de 1butylpipéridin-4-ol préparé tel que décrit à la Préparation 3, étape A dans le DMF (5 ml), 35 agite 1 h à TA, additionne une solution de 3trifluorométhyl-4-fluorobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (5 ml) et agite à TA pendant 15 h. On ajoute de l'eau, extrait le milieu par le TBME, lave la phase organique plusieurs fois à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On isole 1,1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v).
B/ Acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-trifluorométhyl-benzoïque On obtient 360 mg de produit attendu, par traitement selon la Procédure générale B du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 11 Acide 4-(1-Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
OH
A/ 4-(1-Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-benzonitrile A une solution de NaH (léq) dans le DMF (300 ml) on ajoute le 1-benzylpipéridin-4-ol (40 g) et on agite le mélange à TA pendant 30 min, additionne ensuite le 4fluorobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml), agite 24 h supplémentaires à TA et enfin évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans le diéthyl éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 58 g de produit attendu.
B/ Acide 4-(1-Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-beuzoïque Selon la Procédure générale B, on isole 16,3 g de produit attendu par traitement de 20 g de composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 12 Acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-ylméthoxy)-benzoïque 25 FIC H H,C A/ 4-Méthanesulfonyloxyméthyl-pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle Selon la procédure décrite par Waterhouse, J. Labelled. Compd. Radiopharm., 30 1996, 38 (3) pp 215-226, on met en réaction le chlorure de méthane sulfonyle (1,2 éq) avec 13,6 g de BOC-isonicot(H6)-ol en solution dans le DCM (190 ml) en présence de TEA (3,5 éq). On obtient 16 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc.
B/ 4-(4-Méthoxycarbonyl-phénoxyméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle A une suspension de NaH (3 éq) dans 95 ml de DMF on additionne le 4-hydroxybenzoate de méthyle (4 éq) et ensuite 7 g de composé obtenu à l'étape précédente et chauffe 7 h à 60 C. On dilue le milieu réactionnel au diéthyl éther, lave par une solution aqueuse à 30% de NaOH, sèche la phase organique sur MgSO4, évapore sous vide, reprend le résidu au pentane, filtre et sèche le précipité obtenu. On isole 7,8 g de produit attendu sous forme de poudre blanche.
D/ 4-(Pipéridin-4-ylméthoxy)-benzoate de méthyle On obtient 3,6 g de produit attendu par déprotection du groupe BOC du composé 10 obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale C. E/ 4-(1-Isopropylpipéridin-4-ylméthoxy)- benzoate de méthyle On met en réaction 2,6 g de composé obtenu à l'étape précédente avec l'acétone (2 éq) en présence de triacétoxyborohydrure de sodium (4 éq), en solution dans le DCM (21 ml) pendant 48 h à TA. On verse ensuite le milieu réactionnel dans l'eau, basifie par une solution aqueuse d'ammoniaque, extrait la phase aqueuse au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,8 g de produit attendu sous forme de cristaux jaunes pâles.
F/ Acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-ylméthoxy)-benzoïque On chauffe à reflux pendant 24 h le composé obtenu à l'étape précédente, dans un mélange MeOH (3 ml)/HC1 concentré (20 ml)/eau (20 ml). On concentre le milieu réactionnel sous vide, dilue à l'eau, ajoute du DCM, filtre et rince au diéthyl éther le précipité ainsi obtenu. On obtient 970 mg de produit attendu sous forme de poudre blanche.
PREPARATION 13 Acide 4-[(4-cis)-Diméthylamino-cyclohexyloxy]-benzoïque A/ 4-[(4-cis)-Diméthylamino-cyclohexyloxy]-benzoate de méthyle On chauffe à reflux pendant 24 h 1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 7, étape B, en solution dans un mélange acide formique (5, 6 éq) / formaldéhyde (1 ml de solution à 37% dans l'eau). On concentre sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCI, filtre le précipité, basifie le filtrat, extrait par l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,7 g de produit attendu après précipitation du résidu dans le diisopropyl éther. B/ Acide 4-[(4-cis)-Diméthylamino-cyclohexyloxy]-benzoïque Selon la Procédure générale A, on obtient 0,5 g de produit attendu à partir du 5 composé de l'étape précédente.
PREPARATION 14 Acide 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-propoxy]-benzoïque
HO
OH
A/ 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-propoxy]-benzoate de méthyle On chauffe pendant 10 h à reflux dans 100 ml de toluene un mélange de 15 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 1, étape A, et de 4- pipéridinol (6 éq), évapore, reprend le résidu au DCM, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole le produit attendu après reprise de ce résidu à l'HCl aqueux 1 N, lavage au DCM et évaporation de la phase aqueuse. Ce produit est utilisé tel quel. B/ Acide 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-propoxy]-benzoïque Selon la Procédure générale A, on isole le produit attendu sous forme de poudre par traitement du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 15 Acide 4-[1,(cis,cis-2,6)-Triméthyl-pipéridin-(cis-4) yloxy]-benzoïque H,C,N OH H3 AI 1,2,6-Triméthyl-lH-pyridin-4-one On additionne goutte à goutte en maintenant la température inférieure à 40 C, la 2,6-diméthyl-gamma-pyrone (25 g) en solution dans l'eau (72 ml) à une solution de méthylamine (54 ml de solution à 40% dans l'eau) et agite le milieu réactionnel mécaniquement pendant 2,5 h. On refroidi vers 0 C et filtre le précipité formé. On isole 25,1 g de produit attendu sous forme de solide blanc, après recristallisation du précipité dans l'eau.
B/ 1,2,6-Triméthyl-pipéridin-4-ol On hydrogène 12 g de composé obtenu à l'étape précédente en solution dans l'éthanol (160 ml), en présence de Ni de Raney sous une pression de 120 bars à 125 C pendant 4,5 h, filtre le catalyseur et concentre le filtrat. On isole 7,3 g de produit attendu après distillation du résidu à 3 mm Hg (T ébullition = 77 C).
C/ 4-[1,(cis,cis-2,6)-Triméthyl-pipéridin-(cis-4)-yloxy]-benzonitrile On additionne le composé obtenu à l'étape précédente (6,75 g) , en solution dans le DMF (30 ml), à une suspension de NaH (1,1 éq) dans le DMF (30 ml), chauffe 40 min à 55 C, additionne le 4-fluorobenzonitrile (1 éq) et chauffe pendant 4 h supplémentaires à 65 C. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans l'eau, extrait au diéthyl éther, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On reprend le résidu huileux obtenu dans un mélange diéthyl éther/HC1, concentre sous vide, reprend dans l'acétone à chaud, filtre à chaud et rince le précipité par l'acétone. On isole 5,6 g de produit attendu (cis) après recristallisation du précipité dans l'isopropanol.
D/ Acide 4-[1,(cis,cis-2,6)-Triméthyl-pipéridin-(cis-4)-yloxy]-benzoïque On chauffe à reflux pendant 18 h le composé obtenu à l'étape précédente (5 g; 17,8 mmol), en solution dans un mélange eau (20 ml)/HC1 concentré (40 ml). On isole 5,7 g de produit attendu après concentration du milieu réactionnel et lavage à l'acétone du résidu ainsi obtenu. Ce produit est utilisé tel quel.
PREPARATION 16 Acide 4-[1,(cis,cis-2,6)-Triméthyl-pipéridin-(trans-4)yloxy]-benzoïque
OH
A/ 4-[1,(cis,cis-2,6)-Triméthyl-pipéridin-(trans-4)-yloxy]-benzonitrile On évapore sous vide le mélange réactionnel obtenu tel que décrit à la Préparation 38, étape C, reprend le résidu dans l'eau, extrait au diéthyl éther, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On reprend le résidu dans un mélange diéthyl éther/HC1, concentre sous vide, reprend dans l'acétone à chaud, filtre à chaud, rince le précipité par l'acétone et évapore à sec le filtrat. A partir de ce filtrat on isole 0, 43 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
PREPARATION 17 Acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3,5-diméthyl-benzoïque A/ 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3,5-diméthyl-benzonitrile A un mélange de 3,5-diméthyl-4-hydroxybenzonitrile (4 g), de 1-butyl-pipéridin-4-ol (3 éq) obtenu tel que décrit à la Préparation 3, étape A et de triphénylphosphine (3 éq) dans le DCM, on ajoute goutte à goutte le DIAD (3 éq) et agite 48 h à TA. On lave le milieu réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On reprend ce résidu dans le diisopropyl éther, filtre le précipité formé, récupère et évapore le filtrat. On obtient le produit attendu sous forme de cire orange (4,1 g) après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v). Ce produit est utilisé tel quel à l'étape suivante.
B/ Acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3,5-diméthyl-benzoïque Selon la Procédure générale B, on isole 0,7 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 18 Acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-chloro-benzoïque ci AI 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-chloro-benzonitrile A une solution de NaH (1,25 éq) dans le DMF (100 ml) on additionne le 1-butyl-pipéridin-4ol (15 g) obtenu tel que décrit à la Préparation 3, étape A, agite 1 h à TA, additionne le 3-chloro-4-fluoro-benzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml) et agite 24 h supplémentaires à TA. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH puis une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 20 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 97,5/2, 5/0,1 (v/v/v).
B/ Acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-chloro-benzoïque Selon la Procédure générale B, on isole 17 g de produit attendu par traitement du 5 composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 19 Acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxyméthyl)-benzoïque AI 4-(4-Cyano-benzyloxy)-pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle A une solution de NaH (1 éq) dans le DMF (10 ml) on ajoute une solution de 1BOC-4-pipéridinol (5 g), agite 2,5 h à TA, additionne une solution de bromure de 4-cyanobenzyle (1,1 éq) dans le DMF (20 ml) et agite 20 h à TA. On évapore à sec le milieu réactionnel, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 5,5 g de produit attendu sous forme de poudre, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 96/4 (v/v).
B/ 4-(Pipéridin-4-yloxyméthyl)-benzonitrile On isole le produit attendu selon la Procédure générale C, par traitement du composé obtenu à l'étape précédente.
C/ 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxyméthyl)-benzonitrile On met en réaction 1,4 g de composé obtenu à l'étape précédente avec 1,5 éq d'acétone dans le DCM (20 ml) pendant 30 min., ajoute ensuite 3,5 éq de triacétoxyborohydrure de sodium puis agite 24 h à TA. On lave le milieu réactionnel par une solution aqueuse d'ammoniaque, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,6 g de produit attendu sous forme de poudre. Ce produit est utilisé tel quel.
D/ Acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxyméthyl)-benzoïque On isole le produit attendu selon la Procédure générale B, par traitement du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 20 Acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-3-ylméthoxy)-benzoïque o
OH
A/ 3-(4-Cyano-phénoxyméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle A une suspension de NaH (1,2 éq) dans le DMF (75 ml) on additionne 43,8 g de BOC-3-hydroxyméthyl pipéridine et une solution de 4-fluorobenzonitrile (1, 2 éq) dans le DMF (75 ml) et agite 18 h à TA. On ajoute une solution aqueuse 1 N de NaOH, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore sous vide et lave le résidu obtenu au pentane. On obtient 30,6 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ 4-(Pipéridin-3-ylméthoxy)-benzonitrile On isole 10 g de produit attendu après déprotection, selon la Procédure générale C, de 10,8 g de composé obtenu à l'étape précédente.
C/ 4-(1-Isopropyl-pipéridin-3-ylméthoxy)-benzonitrile On agite 15 h à TA un mélange de 6 g de produit obtenu à l'étape précédente, 1,7 g d'acétone et 5 g de Na2SO4 dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane, ajoute 6,64 g de triacétoxyborohydrure de sodium, agite 48 h à TA, ajoute du MeOH et évapore sous vide. On reprend le résidu au DCM, lave par une solution aqueuse d'ammoniaque, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 3,37 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
D/ Acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-3-ylméthoxy)-benzoïque On obtient 2,25 g de produit attendu après traitement de 2,28 g de composé obtenu à l'étape précédente, selon la procédure générale B, en utilisant le méthoxyéthanol comme solvant au lieu de l'éthanol.
PREPARATION 21 Acide 4-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzoïque o A/ 4(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzonitrile A une solution de NaH (1,95 éq) dans le DMF (100 ml) on ajoute 22 g de 1-isopropyl-3-pyrrolidinol, chauffe à 60 C pendant 30 min, additionne une solution de 4fluorobenzonitrile (1,9 éq) dans le DMF (56 ml) et chauffe le tout à 90 C pendant 14 h. On concentre le milieu réactionnel à sec, reprend dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau et par une solution saturée en NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et concentre. On isole 4,2 g de produit attendu sous forme d'huile jaune, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
B/ Acide 4-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzoïque On obtient 1, 6 g de produit attendu sous forme de poudre, par traitement du composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale B. PREPARATION 22 Acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzoïque CH3 A/ 1-Isopropyl-3pipéridinol A un mélange de 3-hydroxypipéridine (15 g) et de Na2SO4 (10 g) dans le chloroforme (400 ml) on ajoute de l'acétone (1 éq), agite le milieu réactionnel 12 h à TA, additionne ensuite le triacétoxyborohydrure de sodium (1,9 éq), agite 24 h à TA, évapore sous vide et lave le résidu plusieurs fois à l'acétone. On obtient 25 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ 4-(1-Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzonitrile On solubilise 7, 6 g de produit obtenu à l'étape précédente dans le DMF (20 ml), ajoute à une suspension de NaH (3 éq) dans le DMF (50 ml), agite 1 h à TA, additionne le 4-fluorobenzonitrile (0,9 éq) dans le DMF (5 ml) et agite 48 h à TA. On concentre le milieu réactionnel à sec, reprend le résidu au TBME, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre. On isole 5,8 g de produit attendu sous forme de solide, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
C/ Acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzoïque On obtient 5, 7 g de produit attendu sous forme de poudre par traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale B. PREPARATION 23
OH
Acide 3-(1-Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzoïque
OH
A/ 3-(1-Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzonitrile On isole 8,6 g de produit attendu sous forme de solide, selon le mode opératoire décrit à la Préparation 22, étape B, à partir de 13,1 g de 1-isopropyl-3- pipéridinol obtenu tel que décrit à la Préparation 22, étape A, en présence de 3-fluorobenzonitrile (1,5 éq).
B/ Acide 3-(1-Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzoïque On obtient le produit attendu sous forme de poudre (10 g), par traitement selon 15 la Procédure générale B de 11 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
PREPARATION 24 Acide 3-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
OH
A/ 3-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzonitrile On solubilise 7, 2 g de 1-isopropyl-pipéridin-4-ol obtenu tel que décrit à la Préparation 2, étape A dans le DMF (20 ml), additionne cette solution à une suspension de NaH (3,4 éq) dans le DMF (50 ml), agite 1 h à TA, ajoute ensuite le 3fluorobenzonitrile (1,2 éq) dans 5 ml de DMF et chauffe pendant 14 h à 60 C. On concentre le milieu réactionnel à sec, reprend le résidu obtenu au TBME, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On isole 4,5 g de produit attendu sous forme de solide, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
B/ Acide 3-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque On obtient 4, 5 g de produit attendu sous forme de poudre par traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale B. PREPARATION 25 Acide 4(2,2,6,6-Tétraméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
OH
A/ 4-(2,2,6,6-Tétraméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzonitrile A une solution de 4-hydroxy-2,2,6,6-tétraméthylpipéridine (10 g) dans le DMF (100 ml) on ajoute du NaH (3 éq), agite 1 h à TA, additionne une solution de 4flurobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (10 ml) et agite pendant 4 h supplémentaires à TA. On évapore le DMF sous vide, reprend le résidu dans l'eau, filtre et sèche le précipité formé. On obtient 19 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ Acide 4-(2,2,6,6-Tétraméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque On obtient 14,9 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape 15 précédente, selon la Procédure générale B. PREPARATION 26 Acide 4-(1,2,2, 6,6-Pentaméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
OH
A/ 1,2,2,6,6-Pentaméthyl-pipéridin-4-ol A une solution de 2,2,6,6tétraméthyl-4-hydroxypipéridine (6,3 g) dans le MeOH (16 ml) on ajoute goutte à goutte l'iodure de méthyle (5 éq) et agite à TA 24 h. On ajoute ensuite au milieu réactionnel 64 ml de diéthyl éther, filtre les cristaux formés, les dissous dans de l'eau basique, extrait le produit au TBME et évapore. On obtient 3,4 g de produit attendu.
B/ 4-(1,2,2,6,6-Pentaméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzonitrile A une suspension de NaH (1,95 éq) dans le DMF (100 ml) on additionne 8 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente, chauffe à 40 C pendant 1 h, additionne du 4-fluorobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml) et agite à TA 24 h supplémentaires. On évapore à sec le solvant, reprend le résidu dans l'eau acide, lave au TBME, basifie par une solution aqueuse 1 N de NaOH, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 11 g de produit attendu.
C/ Acide 4-(1,2,2,6,6-Pentaméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque On isole 7 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape 5 précédente, selon la Procédure générale B. PREPARATION 27 Acide 4-(8Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yloxy)-benzoïque
OH
Méthode I A/ 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)benzonitrile A une suspension de NaH (3 éq) dans le DMF (290 ml) on additionne la tropine (29 g), on chauffe 1 h à 45 C, ajoute du 4fluorobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml), agité 24 h à TA, évapore à sec le solvant, reprend le résidu dans l'eau et extrait par le DCM. On lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH, puis par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 44 g de produit attendu sous forme de poudre.
B/ Acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque H3C.
OH
On isole 29 g de produit attendu sous forme de poudre, par traitement de 30 g du composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale B. Méthode II A/ 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-exo)-yloxy)- benzoate de méthyle A une solution de tropine (10 g) dans le THF (200 ml) on ajoute 1,4 éq de 4-hydroxybenzoate de méthyle et 1,4 éq de triphénylphosphine, puis 1,4 éq de DIAD en maintenant la température inférieure à 40 C, agite le milieu réactionnel 48 h à TA, concentre, reprend dans le diéthyl éther, filtre et évapore le filtrat à sec. On isole 7 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0, 5 (v/v/v).
B/ Acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-exo)-yloxy)-benzoïque H,CN
OH
On traite 0,5 g de composé obtenu à l'étape précédente par l'HC1 concentré(1 ml) dans l'eau (10 ml) en chauffant à reflux pendant 10 h. On refroidit le milieu réactionnel, filtre le précipité formé, le lave à l'acétone et le sèche. On obtient 300 mg de produit sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 28 Acide 3-Fluoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo) -yloxy)-benzoïque A/ 3-Fluoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-(3endo)-yloxy)-benzonitrile A une solution de NaH (1,3 éq) dans le DMF (20 ml) on additionne la tropine (5 g) dans le DMF (30 ml) et chauffe 30 min à 60 C, additionne ensuite le 3,4-difluorobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (10 ml), chauffe pendant 4 h à 60 C et évapore à sec le solvant. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 3,2 g de produit attendu sous forme de solide blanc, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v).
B/ Acide 3-Fluoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo 13.2.11 oct-(3-endo)-yloxy)benzoïque Selon la Procédure générale B, on isole le produit attendu sous forme de poudre blanche (3,4 g contenant des minéraux) par traitement du composé obtenu à l'étape précédente. Le produit est utilisé tel quel.
PREPARATION 29 Acide 2-Chloro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo) -yloxy)-benzoïque
OH
H
A/ 2-Chloro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)benzonitrile A une solution de NaH (1,3 éq) dans le DMF (5 ml) on ajoute 1,82 g de tropine (1 éq), on agite 1 h à TA, additionne une solution de 2 g de 3-fluoro-2-chlorobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (1 ml) et agite à TA pendant 5 h supplémentaires. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, extrait par le DCM, lave la phase organique plusieurs fois à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On isole 272 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v).
B/ Acide 2-Chloro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)benzoïque Selon la Procédure générale B, on isole 371 mg de produit attendu par traitement de 705 mg de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
PREPARATION 30 Acide 3-Chloro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo) -yloxy)-benzoïque Etc--
OH
A/ 3-Chloro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)benzonitrile A une suspension de NaH (1,95 éq) dans le DMF (100 ml) on ajoute la tropine (6,3 g), chauffe 1 h à 45 C, additionne le 3-chloro-4fluoro-benzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml) et agite le milieu réactionnel 24 h supplémentaires à TA. On évapore le solvant à sec, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH puis par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 7,9 g de produit attendu sous forme de poudre. B/ Acide 3-Chloro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1] oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque On obtient 9,5 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate, par traitement du composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale B. Ce produit contenant des sels mineraux est utilisé tel quel.
PREPARATION 31 Acide 3-Méthoxy-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3endo)-yloxy)-benzoïque
OH
A/ 3-Méthoxy-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)benzonitrile A une suspension de NaH (1,95 éq) dans le DMF (100 ml) on ajoute la tropine (4,6 g), chauffe 1 h à 45 C, additionne le 4-fluoro-3méthoxybenzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml) et agite le milieu réactionnel 24 h supplémentaires à TA. On évapore le solvant à sec, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH puis par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 3,7 g de produit attendu sous forme de poudre.
B/ Acide 3-Méthoxy-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)benzoïque On obtient 2,6 g de produit attendu, par traitement du composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale B. "o A/ 2-Fluoro4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzonitrile A une suspension de NaH (1,95 éq) dans le DMF (400 ml) on ajoute la tropine (10 g), chauffe 1 h à 45 C, additionne le 2,4-difluorobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml) et agite le milieu réactionnel 24 h supplémentaires à TA. On évapore le solvant à sec, reprend le résidu dans l'eau acide, lave au TBME, basifie la phase aqueuse, extrait au TBME, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On reprend le résidu dans un mélange d'acétone/acide chlorhydrique aqueux, sépare les cristaux formés, récupère le filtrat, évapore sous vide, reprend à l'eau basique, extrait à nouveau au TBME, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2,1 g de produit attendu après recristallisations successives dans le diisopropyl éther.
B/ Acide 2-Fluoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)benzoïque On chauffe à reflux, dans 100 ml de mélange eau/HC1 concentré 1/1 (v/v) 30 pendant 35 h, 1,7 g de compose obtenu à l'étape précédente, ensuite on évapore à sec.
PREPARATION 32 Acide 2-Fluoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo) -yloxy)-benzoïque H,CN On isole 0,9 g de produit attendu sous forme de sel TFA, après purification du milieu réactionnel par HPLC semi préparative.
PREPARATION 33 Acide 4-(2-Méthyl-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-(5-cis)-yloxy)benzoïque ÇH3
OH
A/ 2-Carbéthoxy-2-azabicyclo[2.2.2]oct-5-ene-2 Selon J. Med. Chem 1973 p. 853, à une solution de 7,7 g de BF3 étherate et de 42 g de méthylène diuréthane dans le toluène (280 ml) à 80 C on ajoute goutte à goutte une solution de cyclohexane diène (17,5 g) dans le toluène (35 ml) et agite 1 h à 80 C. On verse ensuite le milieu réactionnel sur de la glace en mélange avec une solution aqueuse de NaHCO3, extrait au toluène et évapore sous vide la phase organique. On isole 38,4 g de produit attendu après distillation à 3 mm Hg (T Eb = 75-95 C).
B/ 2-Carbéthoxy-5,6-époxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane Au composé obtenu à l'étape précédente en solution dans le DCM (900 ml), on ajoute de l'acide méta chloroperbenzoïque (220 mmol à 70%) et agite le milieu réactionnel 48 h à TA. On filtre, lave le milieu réactionnel par une solution aqueuse de NaHCO3, agite 48 h en présence d'eau/Na2SO3 puis 48 h en présence de noir animal afin d'éliminer les péroxydes, sépare la phase organique et évapore. On isole 20,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/éthanol 95/5 (v/v) .
C/ 2-Méthyl-(5-cis)-hydroxy-2-azabicyclo [2.2.2] octane Au composé obtenu à l'étape précédente en solution dans le toluène (100 ml), on ajoute goutte à goutte du Red-Al (130 ml d'une solution à 70% dans le toluène), chauffe le milieu réactionnel 4 h à 80 C, ajoute un mélange éthanol/eau, filtre et concentre. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On isole 2,3 g de produit attendu après distillation à 20 mm Hg (T Eb = 95-100 C; litt. 96-99 C).
D/ 4-(2-Méthyl-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-(5-cis)-yloxy)-benzonitrile A une suspension de NaH (1,95 éq) dans le DMF (100 ml) on additionne le composé obtenu à l'étape précédente, chauffe 1 h à 45 C, ajoute le 4fluorobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml) et chauffe 8 h à 45 C. On évapore le solvant à sec, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME et ensuite au DCM, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,8 g de produit attendu après purification par HPLC semi préparative.
E/ Acide 4-(2-Méthyl-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-(5-cis)-yloxy)-benzoïque On obtient le produit attendu par traitement de 1,3 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente, selon la Procédure générale B. PREPARATION 34 Acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-6-yloxy)benzoïque
OH
A/ 6-Hydroxy-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.11octan-3-one Selon J. Med. Chem., 2000, 43 (17) p 3289, on agite pendant 20 h à TA un mélange de 106 g de 2,5-diméthoxy-2,5-dihydrofurane cis/trans dans une solution aqueuse 3 N d'HCl (1,40 1), neutralise ensuite le milieu par une solution aqueuse 6 N de NaOH, additionne le tout sur un mélange de 240 g d'acide 1, 3-acétonedicarboxylique, 560 g d'acétate de sodium anhydre et 111,6 g de chlorhydrate de méthylamine et agite 48 h à TA. On ajoute lentement 1900 g de K2CO3 solide puis une solution aqueuse saturée en NaCl, extrait par fractions au DCM et évapore la phase organique. On isole 28 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
B/ 8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-6-ol On chauffe à reflux pendant 2 h en présence d'hydrate d'hydrazine (23 ml), 11,5 g de composé obtenu à l'étape précédente en solution dans l'éthylène glycol (50 ml), ajoute KOH (5 éq) et chauffe 2 h à reflux. On additionne ensuite de l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4i filtre et concentre. On obtient 7 g de produit attendu.
C/ 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.11oct-6-yloxy)-benzonitrile A une solution de NaH (1,95 éq) dans le DMF (100 ml) on additionne le composé obtenu à l'étape précédente, chauffe 1 h à 45 C, ajoute le 4fluorobenzonitrile (1,5 éq) dans le DMF (100 ml) et agite à TA pendant 24 h. On évapore le solvant à sec, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH puis par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 4,4 g de produit attendu.
D/ Acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-6-yloxy)-benzoïque On obtient 2,6 g de produit attendu, par traitement du composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale B, en utilisant comme solvant le méthoxyéthanol au lieu de l'éthanol.
PREPARATION 35 Acide 4-(1-Isobutyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl) benzoïque Méthode I A/ 4-Bromo-N-(2-hydroxy-1,1-diméthyl-éthyl)-benzamide A un mélange de 2-amino-2-méthyl-1-propanol (1,09 éq) et de TEA (1,09 éq) dans le THF (350 ml) on additionne goutte à goutte à 0 C une solution de chlorure de 4-bromobenzoyle (51,5 g) dans le THF (100 ml) et agite 18 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave par une solution aqueuse 1 N d'HCl puis par une solution aqueuse de NaHCO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On reprend le résidu dans le diisopropyl éther, filtre et sèche le précipité obtenu. On isole 57,4 g de produit attendu.
B/ 2-(4-Bromo-phényl)-4,4-diméthyl-4,5-dihydro-oxazole Au composé de l'étape précédente (57 g) on additionne goutte à goutte du SOC12 (3,2 éq), agite 4,5 h à TA et verse ensuite le milieu réactionnel sur du diéthyl éther anhydre. On filtre le précipité obtenu, le reprend dans une solution aqueuse de NaOH, extrait au diéthyl éther, sèche la phase organique sur K2CO3, filtre et évapore. On obtient de 49,3 g de produit attendu.
C/ 1-Benzyl-4-[4-(4,4-diméthyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phényl]-pipéridin4-ol Sous atmosphère inerte, on additionne une solution du composé obtenu à l'étape précédente (49,3 g) dans le THF (400 ml), sur une solution de Mg (1,2 éq) dans le THF (60 ml), en présence d'une quantité catalytique d'iode. On chauffe le milieu réactionnel à reflux pendant 3 h, refroidi à TA et additionne précautionneusement une solution de benzylpipéridone (1, 1 éq) dans le THF (100 ml), en maintenant la température inférieure à 40 C. On chauffe le milieu réactionnel à reflux 3,5 h supplémentaires, ajoute une solution saturée de NH4C1, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 46,4 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune.
D/ 4-(1-Benzyl-4-hydroxy-pipéridin-4-yl)-benzoate d'éthyle On chauffe à reflux dans l'éthanol (900 ml), en présence d'acide sulfurique (75 ml) pendant 72 h, 15 g de composé obtenu à l'étape précédente. On concentre sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique par des solutions aqueuses saturées de NaCl puis de NaHCO3, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 13,3 g de produit attendu sous forme d'une huile.
E/ 4-(4-Hydroxy-pipéridin-4-yl)-benzoate d'éthyle Selon la Procédure générale D, on obtient 8 g de produit attendu sous forme de poudre blanche, à partir du composé de l'étape précédente.
F/ 4-(1,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoate d'éthyle On chauffe à reflux, pendant 24h dans l'éthanol (200 ml) en présence de H2SO4 (50 ml), le composé obtenu à l'étape précédente. On concentre sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse de NaCl, basifie, extrait par l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On reprend l'huile obtenue dans une solution aqueuse 1 N d'HCI, lave au TBME, basifie la phase aqueuse et extrait par le DCM. On sèche cette dernière phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 4,3 g de produit attendu sous forme de poudre.
G/ 4-(1-Isobutyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoate d'éthyle On chauffé à 80 C pendant 4 h en présence de 2,4 éq de bromure d'isobutyle et 3 éq de K2CO3, 1 g (4 mmol) de composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de DMF. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v).
H/ Acide 4-(1-Isobutyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque On obtient 0,3 g de produit attendu sous forme de solide blanc à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale A. Méthode II A/ 4-(4-Hydroxy-l-isobutyl-pipéridin-4-yl)-benzoate d'éthyle On solubilise dans le DMF (16 ml) 1,6 g de composé obtenu selon la Méthode I, étape E et chauffe à 85 C pendant 10,5 h en présence de 2 éq de bromure d'isobutyle et 3 éq de K2CO3. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,6 g de produit attendu sous forme d'une huile orange.
B/ Acide 4-(1-Isobutyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque On chauffe le composé obtenu à l'étape précédente à 100 C pendant 12 h, dans un mélange acide acétique (8 ml)/HC1 concentré (3,2 ml), laisse refroidir à TA, filtre et sèche le précipité obtenu. On isole 1,3 g de produit attendu sous forme de solide blanc.
Méthode III Al 4-[4-(4,4-Diméthyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phényl]pipéridin-4-ol Selon la Procédure générale D, on obtient 4,1 g de produit attendu à partir de 11,0 g de composé obtenu tel que décrit à la Méthode I, étape C. B/ 4-[4-(4,4-Diméthyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phényl]-1isobutyl-pipéridin-4-ol On chauffe à 50 C pendant 7 h dans le DMF (40 ml) le composé obtenu à l'étape précédente, en présence de 1,2 éq de bromure d'isobutyle et de 2,5 éq de K2CO3. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, filtre le précipité formé, dissout dans le DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2,1 g de produit attendu sous forme de solide blanc.
C/ N-(2-Hydroxy-1,1-diméthyl-éthyl)-4-(4-hydroxy-1-isobutyl-pipéridin-4yl)- benzamide On chauffe à reflux pendant 24 h le composé obtenu à l'étape précédente, en présence d'HCl concentré (3,2 ml) et d'eau (1,6 ml) . On concentre sous vide, précipite le résidu dans l'acétone, filtre et sèche le précipité. On obtient 2,4 g de produit attendu sous forme de solide blanc.
D/ Acide 4-(1-Isobutyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque On chauffe à reflux dans l'acide acétique pendant 16 h le composé obtenu à l'étape précédente, en présence d'HCl concentré (5 ml). On dilue le milieu réactionnel à l'acétone, filtre et sèche le précipité ainsi obtenu. On isole 1,4 g de produit attendu.
PREPARATION 36 Acide 4-(1-Isopropyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)benzoïque Méthode I A/ 4-[4-(4,4-Diméthyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phényl] -1-isopropyl-pipéridin-4-ol On agite 1 h à TA un mélange de 4 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode III, étape A, d'acide acétique (9 éq) et d'acétone (14 éq) dans 30 ml de MeOH, ajoute du cyanoborohydrure de sodium (7 éq), chauffe à 30 C pendant 8 h, concentre à sec et reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle/eau. On sépare la phase organique, la lave 3 fois par une solution saturée en NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 1,4 g de produit attendu sous forme de cristaux après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v).
B/ Acide 4-(1-Isopropyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque On met en solution dans un mélange HC1 concentré (8 ml)/acide acétique (20 ml) 3, 7 g (11,7 mmol) d'intermédiaire obtenu tel que décrit à l'étape A et chauffe à 100 C pendant 24 h. On refroidi le milieu réactionnel à TA, le dilué à l'acétone, filtre le précipité obtenu, le rince à l'acétone et le sèche. On isole 1,9 g de produit attendu sous forme de poudre blanche.
Méthode II A/ 4-[4-(4,4-Diméthyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phényl]-1isopropyl-pipéridin-4-ol On chauffe à 55 C pendant 16 h un mélange de 9, 5 g d'intermédiaire obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode III, étape A, de K2CO3 (2éq.) et de 2-bromopropane (léq) dans 100 ml de DMF. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 6,2 g de produit attendu sous forme de solide beige après précipitation du résidu dans le pentane. B/N-(2-Hydroxy-1,1-diméthyl-éthyl)-4-(4-hydroxy-l-isopropylpipéridin-4-yl)-benzamide On chauffe 24 h à reflux 2 g de composé obtenu à l'étape précédente, dans un mélange HC1 concentré (3 ml) / eau (1,6 ml). On évapore milieu réactionnel et organise le résidu dans le TBME. On isole 2 g de produit attendu sous forme de poudre. C/ Acide 4-(1Isopropyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque On chauffe pendant 32 h à reflux 1,8 g de composé obtenu à l'étape précédente, dans un mélange HC1 concentré (5 ml) / acide acétique (15 ml). On dilue le milieu réactionnel à l'acétone, filtre et sèche le précipité formé. On isole 640 mg de produit attendu sous forme de poudre blanche.
Méthode III A/ 4-(4-Hydroxy-l-isopropyl-pipéridin-4-yl)-benzoate d'éthyle On chauffe à 50 C pendant 12 h un mélange de 2 g d'intermédiaire obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode I, étape E, de 2,7 éq de 2bromopropane et de 3,5 éq de K2CO3, en suspension dans 20 ml de DMF. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On reprend le résidu au pentane, concentre, reprend au diéthyl éther, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,3 g de produit attendu.
B/ Acide 4-(1-Isopropyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque On chauffe à reflux pendant 7 h le composé obtenu à l'étape précédente dans un mélange acide acétique (10 ml) / HC1 concentré (4 ml). On dilue le milieu réactionnel à l'acétone, filtre et sèche le précipité ainsi formé. On obtient 1 g de produit attendu sous forme de poudre blanche.
PREPARATION 37 Acide 4-[1-(2-Diméthylamino-acétyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl]-benzoïque H3C H3C A/ 4-[1-(2-Diméthylamino-acétyl)-4hydroxy-pipéridin-4-yl]-benzoate d'éthyle On solubilise 2 g d'intermédiaire obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode I, étape E dans le DCM (20 ml) et on le met en réaction avec la N,N'diméthylglycine (1,5 éq) en présence d'HOBT (1,8 éq), d'EDCI (1,8 éq) et de DIEA ( 4,1 éq) pendant 6 h à 60 C. On évapore ensuite le milieu réactionnel sous vide, reprend dans l'eau, basifie par une solution aqueuse d'ammoniaque, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On obtient 540 mg de produit attendu sous forme d'une huile.
B/ Acide 4-[1-(2-Diméthylamino-acétyl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl]benzoïque On chauffe pendant 72 h à 100 C 1,14 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape A, dans un mélange acide acétique (23 ml) / HC1 concentré (2,1 ml). On évapore ensuite le solvant sous vide, reprend le résidu à l'acétone, filtre le précipité, le rince par le pentane et le sèche. On obtient 420 mg de produit attendu sous forme de poudre blanche.
PREPARATION 38 Acide 4-(1-Méthyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)benzoïque
OH
A/ 4-(4-Hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)-benzoate d'éthyle On met en solution dans l'acide formique (5,6 éq) en présence de formaldéhyde (solution à 37% ; 1,5 ml), 1,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode I, étape E, chauffe à reflux pendant 24 h et concentre le milieu réactionnel. On reprend le résidu dans l'eau, basifie, extrait par l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre, précipité l'huile ainsi obtenue dans le pentane, filtre et sèche le précipité. On obtient 940 mg de produit attendu.
B/ Acide 4-(1-Méthyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-y1)-benzoïque On chauffe à reflux pendant 4 h dans un mélange acide acétique (15 ml) / HC1 concentré (5 ml) le produit isolé à l'étape précédente, évapore, reprend dans l'acétone, filtre et sèche le précipité formé. On obtient 660 mg de produit attendu sous forme de poudre blanche.
PREPARATION 39 Acide 4-(1-Éthyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)benzoïque
OH
A/ 4-(1-Éthyl-4-hydroxy-pipéridin-4-yl)-benzoate d'éthyle On met en solution dans le DMF (1,5 ml) en présence de K2CO3 (2,2 éq) et d'iodoéthane (1,2 éq) 1,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode I, étape E, chauffe 3 h à 50 C, évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On obtient 1,1 g de produit attendu sous forme de solide blanc.
B/ Acide 4-(1-Éthyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque On chauffe 7 h à reflux dans un mélange acide acétique (15 ml) / HC1 concentré (5 ml) le composé obtenu à l'étape précédente, dilue le milieu réactionnel par l'acétone, filtre et sèche le précipité obtenu. On isole 1 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc.
PREPARATION 40 Acide 4-(1-Propyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)benzoïque H,c
OH
Al 4-(4-Hydroxy-l-propyl-pipéridin-4-yl)-benzoate d'éthyle On chauffe à 65 C pendant 4,5 h, en présence de 1,5 éq de 1-bromo-propane et 2,5 éq de K2CO3, 1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode I, étape E. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans l'eau, extrait au diéthyl éther, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 0,97 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune.
B/ Acide 4-(1-Propyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque On chauffe 12 h à reflux dans un mélange acide acétique (5 ml) / HC1 concentré (2,5 ml) le composé obtenu à l'étape précédente, dilue le milieu réactionnel à l'acétone, filtre et sèche le précipité obtenu. On isole 0,61 g de produit attendu.
PREPARATION 41 Acide 4-(1-Butyl-1.2.3.6-tétrahvdro-Dvridin-4-yl)benzoïque H3Ç
OH
A/ 4-(1-Butyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoate d'éthyle On chauffe à 60 C pendant 4 h dans le DMF (10 ml), en présence de 1,2 éq de 1-bromobutane et 1,5 éq de K2CO3, 1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode I, étape F. Après concentration du milieu réactionnel, on reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v).
B/ Acide 4-(1-Butyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque Selon la Procédure générale A, on isole 0,4 g de produit attendu sous forme de poudre blanche, à partir du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 42 Acide 4-[1-(3-Méthyl-butyl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4yl]-benzoïque
O
A/ 4-[1-(3-Méthyl-butyl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl]-benzoate d'éthyle On solubilise dans 10 ml de DMF 1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode I, étape F et chauffe à 80 C pendant 4 h en présence de 1,2 éq de 1-bromo-3-méthyl-butane et 1,5 éq de K2CO3. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans l'eau, extrait par l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4i filtre et évapore. On isole 0,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v).
B/ Acide 4-[1-(3-Méthyl-butyl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl]-benzoïque Selon la Procédure générale A, on isole 0,45 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape précédente.
OH
PREPARATION 43 Acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yl)-benzoïque
OH
A/ 4-(1-Benzyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoate d'éthyle On chauffe à reflux pendant 15 h dans 50 ml de toluène anhydre et en présence de P205 (1,6 éq), 4,5 g de composé obtenu tel que décrit à la préparation 35, Méthode I, étape D, concentre ensuite le milieu réactionnel, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau puis avec une solution aqueuse 1 N de NaOH, sèche la phase organique sur MgSO4i filtre et évapore à sec. On obtient 3,3 g de produit attendu sous forme de poudre.
B/ 4-Pipéridin-4-yl-benzoate d'éthyle On obtient 2,5 g de produit attendu sous forme de poudre par traitement, selon la Procédure générale D, du composé obtenu à l'étape précédente.
C/ 4-(1-Isopropyl-Pipéridin-4-yl)-benzoate d'éthyle On met en réaction le composé obtenu à l'étape précédente avec de l'acétone (12 éq) et du cyanoborohydrure de sodium (4 éq) dans le MeOH (21 ml) en présence d'acide acétique (4,7 ml) à 35 C pendant 3 h et ensuite 12 h à TA. On concentre le milieu, reprend le résidu dans l'eau, basifie par une solution aqueuse d'ammoniaque, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2,2 g de produit attendu sous forme d'huile jaune.
D/ Acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yl)-benzoïque On obtient 1,5 g de produit attendu sous forme de solide blanc par traitement, selon la Procédure générale A, du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 44 Acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-ylidèneméthyl)-benzoïque cH, H3CN OH A/ 4-(Diéthoxy-phosphorylméthyl)-benzoate de méthyle Selon Freydante, Tétrahedron, 2002, 58, pp 1425-1432, on mélange sous atmosphère inerte du triéthylphosphite (2 éq) et du 4-bromométhylbenzoate de méthyle (12,5 g) et chauffe à 160 C pendant 4 h. On dilue le milieu réactionnel au DCM, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 11,2 g de produit attendu sous forme d'huile visqueuse incolore.
B/ Acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-ylidèneméthyl)-benzoïque On solubilise 5 g (16 mmol) de produit obtenu à l'étape précédente dans 25 ml de THF et on additionne cette solution à une suspension de NaH (4,5 éq) dans le THF (35 ml), refroidi à 0 C, ajoute ensuite goutte à goutte une solution de N-isopropylpipéridinone (1 éq) dans le THF (25 ml) et agite pendant 4 h à TA. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans un mélange DCM/eau, acidifie à pH 5 avec une solution aqueuse 4 N d'HCI, revient à pH 7 avec une solution aqueuse de NaHCO3, concentre à sec la phase aqueuse et lave le résidu au méthoxyéthanol. On isole 0,5 g de produit attendu aprèscristallisation dans le diéthyl éther et lavage des cristaux au MeOH.
PREPARATION 45 Acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-ylméthyl)-benzoïque On agite pendant 15 h sous atmosphère d'hydrogène, à PA et en présence de palladium sur charbon 10%, une solution dans le MeOH (20 ml) de 600 mg de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 44. On obtient 0,47 g de produit attendu après filtration du catalyseur et concentration du filtrat à sec.
PREPARATION 46, Acide 1-(3-Pipéridin-l-yl-propyl)-1H-indole-5carboxylique
OH
OH
A/ 1-(3-Chloro-propyl)-1H-indole-5-carboxylate de méthyle A une solution de 5-indole carboxylate de méthyle (1 g) dans le DMSO (20 ml) on ajoute du KOH (1,3 éq) et du 1-bromo-3-chloropropane (3 éq) et agite 50 h à TA.
On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait par l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore. On isole 1,2 g de produit attendu sous forme d'huile incolore, après purification par chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 80/20 (v/v).
B/ 1-(3-Pipéridin-l-yl-propyl)-1H-indole-5-carboxylate de méthyle On chauffe le composé obtenu à l'étape précédente en présence de pipéridine (1,5 éq) et de DIEA (1,5 éq) dans le DMF (10 ml) à 90 C pendant 14 h, évapore le DMF, reprend le résidu dans le DCM, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 960 mg de produit attendu sous forme d'une huile.
C/ Acide 1-(3-Pipéridin-1-yl-propyl)-1H-indole-5-carboxylique On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon Procédure générale A. On obtient 570 mg de produit attendu sous forme de poudre blanche.
PREPARATION 47 Acide 1-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-propyl]-1H-indole-5carboxylique
HO
A/ 1-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-propyl]-1H-indole-5-carboxylate de méthyle On fait réagir 1,4 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 46, étape A avec la 4-hydroxypipéridine (1,5 éq), dans les conditions décrites à la Préparation 46, étape B. On isole 1,44 g de produit attendu sous forme d'une huile jaune en suivant le même traitement que celui décrit à la Préparation 46, étape B. B/ Acide 1-[3(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-propyl]-1H-indole-5-carboxylique On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale A. On obtient 1,06 g de produit attendu sous forme de poudre rose.
PREPARATION 48 Acide 1-(2-Pipéridin-l-yl-éthyl)-1H-indole-5-carboxylique GN o A/ 1-(2-Pipéridin-l-yl-éthyl)-1H-indole-5-carboxylate de méthyle On verse une solution de 5-indole carboxylate de méthyle (4,2 g) dans 22 ml de DMF sur une suspension de NaH (1,23 éq) dans le DMF (36 ml), agite 1 h à TA, ajoute du 2-chloroéthyl pipéridine (1,3 éq) en solution dans le DMF, chauffe le milieu réactionnel à 55 C pendant 2 h et évaporé sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et concentre. On additionne à ce résidu une solution d'HCl dans l'isopropanol, filtre et sèche le précipité formé. On isole 4 g de produit attendu (poudre blanche) sous forme de chlorhydrate.
B/ Acide 1-(2-Pipéridin-l-yl-éthyl)-1H-indole-5-carboxylique On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale A. 15 On obtient 2,2 g de produit attendu sous forme de poudre jaune.
PREPARATION 49 Acide 3-Méthyl-l-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-1H-indole-5carboxylique
OH
A/ 4-Amino-3-bromo-benzoate d'éthyle A une solution de 4-aminobenzoate d'éthyle (200 mmol) dans l'acide acétique (500 ml) on ajoute goutte à goutte sur 3 h une solution de brome (1 éq) dans l'acide acétique (20 ml), on collecte les cristaux formés et les lave au TBME. On isole 22,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/pentane 50/50 (v/v).
B/ 4-Allylamino-3-bromo-benzoate d'éthyle On chauffe le composé obtenu à l'étape précédente à reflux dans un mélange éthanol (400 ml)/eau (150 ml), en présence de NaHCO3 (2,14 éq) et de bromure d'allyle (2,04 éq) pendant 5 h, on concentre, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On isole 6,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/pentane 50/50 (v/v).
C/ 3-Méthyl-lH-indole-5-carboxylate d'éthyle On chauffe le composé obtenu à l'étape précédente dans l'ACN (120 ml) à 110 C pendant 72 h, en présence de d'acétate de palladium (0,3éq), d'orthotritolylphosphine (0, 3éq) et de TEA (1,5 éq), on concentre le milieu réactionnel, reprend dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On isole 2,5 g de produit attendu après purification par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/pentane 50/50 (v/v).
D/ 3-Méthyl-l-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-1H-indole-5-carboxylate d'éthyle A une suspension de NaH (1,23 éq) dans 20 ml de DMF on ajoute le composé obtenu à l'étape précédente (2,5 g) en solution dans le DMF (12 ml), agite 1 h à TA, ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 2- chloroéthyl pipéridine (1,3 éq) dans 2,5 ml de DMF, chauffe 2 h à 55 C, concentre le milieu réactionnel, reprend dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre et évapore à sec. On isole 2, 7 g de produit attendu sous forme de poudre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,2 (v/v/v).
E/ Acide 3-Méthyl-l-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-1H-indole-5-carboxylique On isole 1 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale A, du 20 composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 50 Acide 3-Acétyl-1-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-1H-indole-5carboxylique H,c A/ 3-Acétyl-lH-indole-5-carboxylate de méthyle Selon la méthode de Okauchi, Org. Lett., 2000, 2 (10), pp 1485-1488, on refroidit le 5-indole carboxylate de méthyle (11,4 mmol) dans le DCM (49 ml) à 0 C, additionne ensuite le chlorure de diéthylaluminium (1,52 éq d'une solution 1 M dans l'hexane), agite 30 min à 0 C, ensuite additionne le chlorure d'acétyle (3 éq) en solution dans le DCM (66 ml) et agite 3h à 0 C et 48 h à TA. On verse une solution de tampon aqueux goutte à goutte sur le milieu réactionnel, filtre et sèche le précipité ainsi obtenu par le pentane. On obtient 2,25 g de produit attendu sous forme de poudre rose. B/ 3-Acétyl-l-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-1H-indole-5-carboxylate de méthyle On fait réagir 450 mg de composé de l'étape précédente avec la N- (2chloroéthylpipéridine) (1,3 éq) en présence de NaH (1,23 éq) dans le DMF (5,5 ml), à 55 C pendant 2 h ensuite évapore le milieu réactionnel. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de Na2CO3, sèche sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On isole 296 mg de produit attendu sous forme de poudre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0, 5 (v/v/v).
C/ Acide 3-Acétyl-l-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-1H-indole-5-carboxylique On isole 280 mg de produit attendu sous forme de poudre jaune par traitement, selon la Procédure générale A, du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 51 Acide 3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-1-isopropyl-lHindole-6-carboxylique Ho
OH
A/ 1-Isopropyl-lH-indole-5-carboxylate de méthyle A une suspension de NaH (1,2 éq) dans le DMF (32 ml) on ajoute le 5-indolecarboxylate de méthyle (27 mmol), agite 30 min à TA, additionne une solution d'iodure d'isopropyle (1 éq) et chauffe 8 h à 40 C. On évapore le milieu réactionnel à sec, reprend le résidu dans le TBME, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On isole 3,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le DCM.
B/ 3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-1-isopropyl-lH-indole-5-carboxylate de 30 méthyle A une solution de 4-hydroxypipéridine 1,7 g dans l'acide acétique (10 ml) on ajoute goutte à goutte à 5 C 1,4 ml de formaldéhyde à 35% dans l'eau, puis 3,7 g (1 éq) de composé obtenu à l'étape précédente et agite à TA pendant 1 h. On verse le milieu réactionnel dans un mélange eau/glace, lave au TBME, basifie la phase aqueuse, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 5,4 g de produit attendu.
C/ Acide 3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-1-isopropyl-lH-indole-6carboxylique On obtient 3,8 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale A. PREPARATION 52 Acide -[2-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-éthyl]-benzofuran-6- carboxylique A/ 3-Hydroxy-4-iodo-benzoate de méthyle A une solution de 11, 5 g de 4-amino-3-hydroxybenzoate de méthyle dans l'eau (23 ml), on ajoute une solution de H2SO4 concentré (14 ml) dans l'eau (46 ml), refroidit entre 0 et 5 C, additionne une solution de NaNO2 (1,1 éq) dans l'eau (14 ml), agite 1 h en maintenant la température entre 0 et 5 C, ajoute une solution de KI (1,5 éq) dans l'eau (92 ml) et agite 15 h à TA. On extrait le milieu réactionnel par le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse à 10% de Na2S2O3 et à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 7,3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 65/35 (v/v).
B/ But-3-ynyl méthanesulfonate A un mélange de 3-butyn-1-ol (22,4 g) et de TEA (1,1 éq) dans le DCM (250 ml) on additionne goutte à goutte du chlorure de methane sulfonyle (1,1 éq), agite 17 h à TA et évapore sous vide. On obtient 23,4 g de produit attendu après purification par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v). C/ 1-But-3-ynyl-Pipéridin-4-ol On chauffe à reflux le produit obtenu à l'étape précédente, en solution dans le DCM (350 ml), en présence de 4hydroxypipéridine (2,8 éq) pendant 48 h. On obtient 14,3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v).
D/ 3-[2-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-éthyl]-benzofuran-6-carboxylate de méthyle On agite à TA pendant 96 h dans le DMF (40 ml) un mélange de 2, 67 g de composé obtenu à l'étape A, de 1,1,3,3-tétraméthylguanidine (1 éq) , de composé obtenu à l'étape C (2 éq), de chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium (II) (0,1 éq) et de Cul (0,1 éq). On verse le milieu réactionnel sur un mélange eau/glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre. On isole 1,8 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 94/6 (v/v).
E/ Acide -[2-(4-Hydroxy-pipéridin-1-yl)-éthyl]-benzofuran-6-carboxylique On obtient 1,4 g de produit attendu, par traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale A. PREPARATION 53 Acide 1Isopropyl-2-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique cri Al Acide 4-Isopropylamino-3-nitro-benzoïque Dans un autoclave on introduit l'acide 4-fluoro-3-nitrobenzoïque (6 g) dans le DMF (32 ml), ajoute de l'isopropylamine (6 éq) et de la DIEA (7 éq), chauffe le milieu réactionnel à 55 C pendant 5 h, évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCI, filtre et lave le précipité à l'eau puis sèche à l'étuve. On obtient 7,1 g de produit attendu sous forme de poudre.
B/ Acide 3-Amino-4-isopropylamino-benzoïque Le composé obtenu à l'étape précédente est hydrogéné selon la Procédure 25 générale E. On obtient 5,4 g de produit attendu.
C/ Acide 4-Isopropylamino-3-(3-pipéridin-1-yl-propionylamino)-benzoïque L'acide 1-pipéridinopropanoïque (2 éq) dans le DCM (15 ml) est activé en présence de DCC (1,1 éq), d'HOBT (1,1 éq) et de DIRA (3 éq) pendant 1 h à TA, on ajoute 0,9 g de produit obtenu à l'étape précédente, agite 12 h à TA, filtre les insolubles, extrait le produit par une solution aqueuse 1 N d'HCI, lave au DCM et évapore à sec la phase aqueuse. On obtient le produit attendu qui est utilisé comme tel à l'étape suivante. D/ 1Isopropyl-2-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylate d'éthyle Le composé obtenu à l'étape précédente est chauffé à 60 C pendant 24 h en présence de HC1 (80 ml d'une solution 2,4 M dans l'éther) et d'éthanol (40 ml). Le milieu réactionnel est concentré, repris dans l'eau, basifié avec NaOH aqueux puis extrait au DCM. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On isole 360 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/EtOH/NH4OH 90/10/0,5).
E/ Acide 1-Isopropyl-2-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-1H-benzoimidazole-5carboxylique On chauffe à reflux pendant 1 h le composé obtenu à l'étape précédente dans un mélange eau (25 ml)/ HC1 concentré (50 ml) et évapore ensuite à sec. On obtient 390 mg de produit attendu.
PREPARATION 54 Acide 4-[éthyl-(3-pipéridin-1-yl-propionyl)-amino]benzoïque
OH
Méthode I A/ Chlorure de 3-pipéridin-1-yl-propionyle On chauffe à reflux pendant 2 h en présence de SOCl2 (26 ml), 4,1 g d'acide 1-pipéridine propionique, évapore le SOCl2 sous vide, ajoute du toluène et évapore à nouveau sous vide. On obtient le produit attendu sous forme de poudre. Ce produit est utilisé sans autre purification à l'étape suivante.
B/ 4-Acétylamino-benzoate d'éthyle Selon Monge, J. Med. Chem., 1995, 38, 10 pp 1786-1792, on acétyle le 4- aminobenzoate d'éthyle (10 g) en présence d'anhydride acétique (145 ml /mmol) et d'acide acétique (50/50 v/v) par chauffage à reflux pendant 30 min. On verse le milieu réactionnel sur de la glace et on isole 12,6 g de produit attendu sous forme de poudre blanche, après filtration et lavage au pentane du précipité ainsi obtenu.
C/ 4-Éthylamino-benzoate d'éthyle Selon Wakamatsu, Heterocycles, 1980, 14 (10), pp 1437-1440, on réduit sélectivement la fonction acétyle du composé obtenu à l'étape précédente ( 4,1 g) en présence de borohydrure de tétra-N-butylammonium (3 éq), en chauffant à reflux dans le DCM pendant 14 h. On concentre le milieu réactionnel, reprend dans le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse 3 N d'HCI, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On isole 2 g de produit attendu sous forme de poudre blanche après chromatographie sur silice en éluant par le DCM.
D/ 4-[Éthyl-(3-pipéridin-1-yl-propionyl)-amino]-benzoate d'éthyle On solubilise 1 g de composé obtenu à l'étape précédente dans le DCM en présence de TEA (1 éq) et on l'additionne sur le chlorure d'acide (1 éq) obtenu à l'étape A, en solution dans le DCM/toluène 50/50 (v/v). On agite le milieu réactionnel 48 h à TA, évapore sous vide, reprend dans l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse de Na2CO3, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On isole 520 mg de produit attendu sous forme de poudre, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
E/ Acide 4-[éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propionyl)-amino]-benzoïque Le produit attendu est obtenu par traitement du composé de l'étape précédente selon le mode opératoire décrit à la Procédure générale A. Méthode II Al 4-[(3-Chloro-propionyl)-éthyl-amino]-benzoate d'éthyle A une solution de 5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 54, Méthode I, étape C, dans l'acide acétique glacial (40 ml) on ajouté le chlorure de 3-chloropropionyle (4 éq), chauffe 24 h à 35 C, concentre sous vide, reprend dans une solution aqueuse d'acétate de sodium, extrait au diéthyl éther, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 8 g de produit attendu sous forme d'huile jaune après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/acétone 99/1 (v/v) . B/ 4-[Éthyl-(3-pipéridin-1-yl-propionyl)-amino]-benzoate d'éthyle On chauffe à reflux dans le THF (16 ml) pendant 24 h, en présence de DIEA (2 éq) et de pipéridine (2 éq), 2g du composé obtenu à l'étape précédente, on évapore à sec, reprend dans l'eau, extrait au diéthyl éther, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2 g de produit attendu sous forme d'une huile.
C/ Acide 4-[éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propionyl)-amino]-benzoïque On isole 1,5 g de produit attendu sous forme de poudre blanche par traitement du 30 composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale A. PREPARATION 55 Acide 4-(3-pipéridin-l-yl-propionylamino)-benzoïque
OH
Méthode I A/ 4-(3-Chloro-propionylamino)-benzoate d'éthyle A une solution de 6 g de 4-amino-benzoate d'éthyle dans l'acide acétique glacial (60 ml) on ajoute le chlorure de 3-chloropropionyle (2,2 éq), chauffe pendant 8 h à 35 C puis 48 h à TA. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse d'acétate de sodium, extrait la phase aqueuse au diéthyl éther, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On isole 4,6 g de produit attendu sous forme de poudre blanche, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/acétone 99/1 (v/v).
B/ 4-(3-Pipéridin-1-yl-propionylamino)-benzoate d'éthyle On chauffe à reflux dans le THF (16 ml) pendant 24 h, 2g de composé obtenu à l'étape précédente, en présence de DIEA (2 éq) et de pipéridine (2 éq). On évapore le milieu réactionnel à sec, reprend dans l'eau, extrait la phase aqueuse au diéthyl éther, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2,2 g de produit attendu sous forme d'une huile.
C/ Acide 4-(3-pipéridin-1-yl-propionylamino)-benzoïque On isole 1, 57 g de produit attendu sous forme de poudre beige par traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale A. Méthode II A/ 4-(3-Pipéridin-1-yl-propionylamino)- benzoate d'éthyle On additionne 1 g de 4-amino-benzoate d'éthyle en solution dans 20 ml de DCM en présence de TEA (1,1 ml, 1 éq) sur le composé obtenu tel que décrit à la préparation 54, Méthode I, étape A (1 éq) en solution dans 40 ml de DCM et on agite 48 h à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse saturée de Na2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 340 mg de produit attendu sous forme de poudre, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH /NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
B/ Acide 4-(3-pipéridin-1-yl-propionylamino)-benzoïque On isole 344 mg de produit attendu sous forme de chlorhydrate par traitement du composé obtenu à l'étape précédente selon le mode opératoire décrit à la Procédure générale A. PREPARATION 56 Acide 4-[acétyl-(2-pipéridin-l-yléthyl)-amino]-benzoïque A/ 4-(2-Pipéridin-1-yl-éthylamino)-benzonitrile On met en suspension dans 15 ml de DMF le 4-fluorobenzonitrile (9,5g), la 1-(2-aminoéthyl)pipéridine (9,5g, 1 eq) et du K2CO3 (21 g, 2 éq), agite 24 h à 100 C et évapore à sec. On reprend le résidu à l'eau/DCM, extrait la phase aqueuse au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide. On isole 5,1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50 (v/v).
B/ Acide 4-(2-Pipéridin-1-yl-éthylamino)-benzoïque On solubilise le produit obtenu à l'étape précédente dans 220 ml d'un mélange eau/EtOH 80/20 (v/v), ajoute 8,8 g de NaOH, chauffe à reflux pendant 96 h et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, acidifie à pH 3 au S02 et concentre l'eau jusqu'à l'apparition d'un précipité. On isole 7,2 g de produit attendu contenant des sels de sodium, après filtration et lavage de ce précipité par un mélange eau/EtOH et ensuite par le MeOH. Ce produit est utilisé comme tel à l'étape suivante.
C/ Acide 4-[Acétyl-(2-Pipéridin-1-yl-éthyl)-amino]-benzoïque 1 g de produit obtenu à l'étape précédente est mis en solution dans la pyridine (18 ml) en présence d'anhydride acétique (5 ml) et on agite 4 h à TA. On évapore à sec, reprend le résidu à l'eau et acidifie à pH 1 par l'HCl aqueux, lave la phase aqueuse au DCM, évaporé à sec et élimine en partie les sels présents par lavages à l'acétone du résidu ainsi obtenu. On isole 700 mg de produit attendu sous forme de poudre.
PREPARATION 57 Acide 4-[acétyl-(3-pipéridin-1-yl-propyl)-amino]-benzoïque
CF
A/ 4-(3-Pipéridin-1-yl-propylamino)-benzoate d'éthyle On chauffe à 145 C pendant 28 h, 4 g de 3-pipéridino-propylamine dans le DMSO (80 ml) en présence de TEA (17,6 ml) et de 4-fluorobenzoate d'éthyle (4 éq), verse le milieu réactionnel dans un mélange eau/glace, filtre le précipité formé, dissout ce précipité dans le diéthyl éther, sèche sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On isole 4,8 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate, après addition d'un mélange diéthyl éther/HC1, filtration et séchage du précipité ainsi formé.
B/ 4-[Acétyl-(3-Pipéridin-1-yl-propyl)-amino]-benzoate d'éthyle On chauffe le composé obtenu à l'étape précédente (8,3 mmol) à 100 C dans un mélange acide acétique (1,3 ml)/anhydride acétique (1,3 ml) pendant 3,5 h ensuite évapore à sec. On isole 3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,05 (v/v/v).
C/ Acide 4-[acétyl-(3-pipéridin-1-yl-propyl)-amino]-benzoïque Selon la Procédure générale A, on isole 1,95 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 58 Acide 4-[Acétyl-(3-diéthylamino-propyl)-amino]-benzoïque H, C--\ N H3C./ CH3 A/ 4-(3-Diéthylamino-propylamino)-benzonitrile On chauffe à reflux pendant 24 h un mélange de 10 g de 4-fluorobenzonitrile, de N,N-diéthyl-1,3-propanediamine (4 éq) et de K2CO3 (2,5 éq) dans 100 ml d'ACN, filtre les insolubles et évapore le filtrat. On isole 14 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 80/20/0,1 (v/v/v).
B/ Acide 4-(3-diéthylamino-propylamino)-benzoïque Selon la Procédure générale B, on isole 1,6 g de produit attendu par traitement de 7 g de composé obtenu à l'étape précédente.
C/ 4-(3-Diéthylamino-propylamino)-benzoate de méthyle On refroidi dans la glace une solution de 3 g de produit obtenu tel que décrit à l'étape précédente dans 90 ml de MeOH, ajoute lentement du chlorure de thionyle (3 éq), chauffe 5h à 70 C, filtre les insolubles et évapore. On reprend le résidu au diéthyl éther, filtre et lave au diéthyl éther. On obtient 2 g de produit attendu sous forme de poudre.
D/ 4-[Acétyl-(3-diéthylamino-propyl)-amino]-benzoate de méthyle On agite à TA pendant 15 h un mélange de 1,2 g de composé obtenu à l'étape précédente, de TEA (1 éq) et de chlorure d'acétyle (1 éq) dans 12 ml de DCM. On évapore, reprend le résidu dans une solution aqueuse 2 N d'HCI, lave la phase aqueuse au DCM, basifie par une solution aqueuse à 10% de Na2CO3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4i filtre et évapore. On obtient 1g de produit attendu. E/ Acide 4-[acétyl-(3diéthylamino-propyl)-amino]-benzoïque On isole 306 mg de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale 15 A, du composé obtenu à l'étape précédente,.
PREPARATION 59 Acide 4-(4-éthyl-pipérazine-1-carbonyl)-benzoïque o A/ 4(4-éthyl-pipérazine-1-carbonyl)-benzoate de méthyle On agite à TA pendant 15 h un mélange de N-éthylpipérazine (2 éq) et de térephtalate de monométhyle (4,7 g) dans le DMF (100 ml), en présence d'ECDI (1,08 éq), d'HOBT (1,08 éq) et de DIEA (2 éq). On évapore à sec, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse de NaHCO3i sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2,5 g de produit attendu.
B/ Acide 4-(4-éthyl-pipérazine-1-carbonyl)-benzoïque On isole 1,5 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape 30 précédente, selon la Procédure générale A. PREPARATION 60 Acide 4-[éthyl-(3-pipéridinl-yl-propyl)-amino]-benzoïque Al Pipéridino-propyl-1-éthylamine Selon la procédure décrite par Watanabe, Chem. Pharm. Bull., 1997, 45 (6) pp 9961007, on traite 5 g de 3-pipéridinopropylamine par l'anhydride acétique en présence de pyridine. On obtient 3,66 g d'amine acétylée sous forme d'une huile jaune. On réduit ce dérivé acétylé par le LAH (3 éq) dans le THF en chauffant à 80 C. Après traitement, on isole 2 g de produit attendu sous forme d'une huile rose très liquide.
B/ 4-[éthyl-(3-pipéridin-1-yl-propyl)-amino]-benzonitrile On met en solution dans le DMSO anhydre (25 ml) 1,7 g de composé obtenu à l'étape précédente, ajoute de la TEA (6 ml), du 4-fluorobenzonitrile (4 éq), chauffe à 150 C pendant 5 h et verse ensuite le milieu réactionnel dans l'eau. On extrait le produit de la phase aqueuse par le diéthyl éther, sèche la phase organique sur MgSO4, ajoute une solution d'HCl dans le diéthyl éther, collecte et sèche le précipité formé. On obtient 1,95 g de produit attendu sous forme de poudre rose.
C/ Acide 4-[éthyl-(3-pipéridin-1-yl-propyl)-amino]-benzoïque On isole 1,5 g de produit attendu sous forme de poudre blanche par traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale B. PREPARATION 61 Acide 4-[1,4']BiPipéridinyl-l'-yl-benzoïque A/ 4-[1,4'] BiPipéridinyl-l'-yl-benzoate d'éthyle On chauffe à 90 C pendant 12 h un mélange de 4-fluorobenzoate d'éthyle (6,3 g), de 4-pipéridinopipéridine (1,3 éq) et de K2CO3 (1 éq) dans le DMF (80 ml), évapore le solvant sous vide, reprend le résidu au DCM, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On isole 1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v/v).
B/ Acide 4-[1,4']BiPipéridinyl-l'-yl-benzoïque On obtient 900 mg de produit attendu après traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale A. PREPARATION 62 1-[4-(2-Amino-thiazol-5yloxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée A/ 5-(4-Nitro-phénoxy)-thiazol-2ylamine On obtient 1,2 g de produit attendu par condensation du 4nitrophénol sur 4 g de 2-amino-5-bromothiazole, selon la Procédure générale P 1.
B/ [5-(4-Nitro-phénoxy)-thiazol-2-yl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale F, on obtient 1,3 g de produit attendu par réaction avec le BOC2O de 4 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. C/ [5-(4-Amino-phénoxy)-thiazol-2-yl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale E, on obtient 1 g de produit attendu par 15 hydrogénation du composé obtenu à l'étape précédente.
D/ (5-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-thiazol-2-yl)-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale H, on obtient 0,95 g de produit attendu à partir du composé obtenu à l'étape précédente.
E/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale C, on obtient 0,448 g de produit attendu à partir du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 63 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3(1-éthyl-propyl)-urée H,C o AI 2-Méthoxyméthyl-4-nitro-phénol A une solution de Na (4 éq) dans 100 ml de MeOH on additionne goutte à goutte le 2-chlorométhyl-4-nitrophénol (19 g) dans le MeOH (60 ml), agite 3 h à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, acidifie à pH 1, extrait la phase aqueuse au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On reprend le résidu dans le diisopropyl éther, filtre et sèche le précipité. On obtient 8,2 g de produit attendu sous forme de poudre jaune.
B/ 5-(2-Méthoxyméthyl-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine On obtient 5,1 g de produit attendu par condensation, selon la Procédure 5 générale P1, ducomposé obtenu à l'étape précédente sur 18,4 g de 2-amino-5-bromothiazole.
C/ 5-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-thiazol-2-ylamine On obtient le produit attendu par hydrogénation du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E. On utilise ce produit tel quel, sans l'isoler du 10 milieu réactionnel d'hydrogénation.
D/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée Selon la Procédure générale H, on obtient 4 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 64 1-(1-Éthyl-propyl)-3-[3-méthoxyméthyl-4-(2-méthylaminothiazol-5-yloxy)-phényl]-urée CH, A/ N-(5-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-formamide A 1,04 g de composé obtenu à la Préparation 63, en solution dans le THF (3,5 ml), on ajoute une mélange de CDI (4 éq) et d'acide formique (4 éq) dans le THF (3,8 ml) et agite le milieu réactionnel 48 h à TA. On évapore le solvant, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCI, extrait par l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau puis par une solution aqueuse de NaHCO3, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 730 mg de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-[3-méthoxyméthyl-4-(2-méthylamino-thiazol-5-yloxy) - phényl]-urée A une suspension de LAH (2 éq) dans le THF (7 ml) on additionne goutte à goutte le composé obtenu à l'étape précédente en solution dans le THF (8 ml), chauffe à 80 C pendant 24 h, ramène à TA, ajoute quelques gouttes d'une solution aqueuse saturée de Na2SO4, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore sous vide et précipite le résidu au diéthyl éther. On obtient 488 mg de produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 65 2-{2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(1-éthyl-propyl) uréido]-phényl}-N-méthylacétamide A/ Acide (2-Hydroxy-5-nitro-phényl)acétique A une solution d'acide 2-hydroxyphénylacétique (101 g) dans l'eau (300 ml), on ajoute lentement à 0 C l'acide nitrique (134 ml d'une solution à 40%), agite le mélange pendant 3 h en maintenant la température comprise entre -10 C et 0 C, puis à TA pendant 50 h. On verse le milieu réactionnel sur un mélange eau/glace, filtre l'insoluble et évapore sous vide le filtrat. On isole 26 g de produit attendu après chromatographie du résidu sur silice, en éluant par le mélange DCM/MeOH/acide acétique 95/5/1 (v/v/v). B/ (2-Hydroxy-5-nitro-phényl)- acétate de méthyle On additionne goutte à goutte du chlorure de thionyle (5,4 éq) à une solution dans le MeOH (500 ml) de 21 g de composé obtenu à l'étape précédente, agite 2 h à TA ensuit évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse de NaHCO3, puis à l'eau et enfin par une solution aqueuse 1 N d'HCI, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 19, 8 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
C/ 2-(2-Hydroxy-5-nitro-phényl)-N-méthyl-acétamide On additionne 9 g de composé obtenu à l'étape précédente sur une solution aqueuse à 40% de méthylamine (200 ml), agite 3 h à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, acidifie la phase aqueuse, extrait au TBME, sèche la phase 15 organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 8,9 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
D/ 2-[2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-nitro-phényl]-N-méthyl-acétamide Selon la Procédure générale P2, en utilisant comme solvant de réaction l'acétone anhydre, on condense le composé obtenu à l'étape précédente sur 7,6 g de 2-amino-5-bromothiazole. On isole 4,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v).
E/ 2-[5-Amino-2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-phényl]-N-méthyl-acétamide On obtient le produit attendu par hydrogénation de 2 g de composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E. Après filtration du catalyseur on concentre en partie le solvant. On utilise ce produit en solution tel quel, sans l'isoler du milieu réactionnel d'hydrogénation.
F/ 2-{2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phényl}-Nméthylacétamide On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1.
PREPARATION 66 2-[2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-(3-diméthylamino-uréido)phényl]-N-méthyl- acetamide H2 A/ 2-[5-Amino-2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)phényl]-N-méthyl-acétamide Selon la Procédure générale E, on obtient le produit attendu par hydrogénation de 2,1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 65, étape D. On utilise ce produit en solution tel quel, sans l'isoler du milieu réactionnel d'hydrogénation.
B/ 2-[2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-(3-diméthylamino-uréido)-phényl]-Nméthylacetamide On maintien une suspension de 3,5 g de CDI dans le THF (15 ml) à 0 C, additionne la solution de composé obtenue à l'étape précédente et agite 1 h à 0 C. On refroidi ce mélange à -10 C, additionne par petites portions 3 ml de N,N-diméthylhydrazine, laisse revenir à TA, agite à TA 15 h ensuite évapore sous vide. On isole 1,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice, en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1.
PREPARATION 67 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-fluoro-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée A/ 5-(2-Fluoro-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine On obtient 1,7 g de produit attendu, par condensation du 2-fluoro-4-nitrophénol sur 5,7 g de 2-amino-5-bromothiazole, selon la Procédure générale P1.
B/ 5-(4-Amino-2-fluoro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine Selon la Procédure générale E, on obtient 1,4 g de produit attendu par 15 hydrogénation du composé de l'étape précédente.
C/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-fluoro-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée Selon la Procédure générale H, on obtient 0,59 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 68 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-éthoxyméthyl-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée
N
--"-CH3 A/ 2-Éthoxyméthyl-4-nitro-phénol A une solution de 9,4 g de Na (4 éq) dans l'éthanol absolu (220 ml) on additionne goutte à goutte le bromure de 2-hydroxy-5-nitrobenzyle (25 g) dans l'éthanol absolu (110 ml), on agite 48 h à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, acidifié à pH 1, filtre le précipité obtenu, rince à l'eau et au pentane. On obtient 20 g de produit attendu sous forme de poudre noire, qui est utilisé tel quel.
B/ 5-(2-Éthoxyméthyl-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine On obtient 6 g de produit attendu par condensation du composé obtenu à l'étape précédente sur 15 g de 2-amino-5-bromothiazole, selon la Procédure générale P 1. C/ 5-(4-Amino-2-éthoxyméthyl-phénoxy)-thiazol-2-ylamine On obtient le produit attendu par hydrogénation du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E. On utilise ce produit tel quel, sans l'isoler du milieu réactionnel d'hydrogénation.
D/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-éthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée Selon la Procédure générale H, on obtient 3,5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, après purification du milieu réactionnel par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v), suivie par cristallisation dans le diisopropyl éther.
PREPARATION 69 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée A/ 5-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine Selon la Procédure générale P2, on met en réaction 7,8 g de 4nitroguaiacol et 10 g de 2-amino-5-bromothiazole. On isole 2,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/pentane 100/30 (v/v).
B/ 5-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-thiazol-2-ylamine Selon la Procédure générale E, on isole 1,3 g de produit attendu à partir de 1,56 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
C/ 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée On met en réaction le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0, 5 (v/v/v) suivie par précipitation dans le diéthyl éther.
PREPARATION 70 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl) -urée Méthode I A/ (4-Hydroxy-3-méthoxy-phényl)-carbamate de tertbutyle On isole 14 g de produit attendu après hydrogénation, selon la procédure générale E, du 4-nitroguaiacol (10 g), suivie par protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la Procédure générale F. B/ [3-Méthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On condense, selon la Procédure générale 0, 9,8 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente, sur 5,8 g de 1-chloro-4-nitrobenzène. On isole 8,8 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 80/20 (v/v).
C/ 3-Méthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On isole 3,5 g de produit attendu sous forme de base libre, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 60/40 (v/v).
D/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-I3-méthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée On traite 5,9 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 2,9 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 70/30 (v/v).
E/ 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée On obtient 1,95 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E. Méthode II A/ [4-(2-Méthoxy-4nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On obtient 29,8 g de produit attendu par condensation du 4-N-BOC-aminophénol sur le 2-chloro-5nitroanisole (30 g), selon la Procédure générale O. B/ [4-(4-Amino-2méthoxy-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On obtient 22 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E. C/ (4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy}-phényl)-carbamate de tertbutyle On obtient 29 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale H. D/ 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl) -urée On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On 5 obtient 3,4 g de produit attendu sous forme de base libre, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 71 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée Al 1,2-Diéthoxy-4-nitro-benzene On ajoute du NaH (2,2 éq) à une solution de nitrocatechol (20 g) dans le DMF (550 ml), chauffe 45 min à 50 C, additionne de l'iodoethane (2,2 éq) et chauffe 2 h à 50 C. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, filtre le précipité, le reprend dans le TBME, lave cette phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre, évapore et lave le solide obtenu au pentane. On isole 18 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ 2-Éthoxy-4-nitro-phénol On chauffe à reflux le produit obtenu à l'étape précédente dans un mélange eau/ méthoxyéthanol (150 ml/ 100 ml), en présence de KOH (10 éq), pendant 18 h. On filtre le précipité, le reprend dans l'eau et acidifie à pH 1 par l'HCl concentré. On extrait la phase aqueuse par le TBME, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On obtient 13,9 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. C/ (3-Éthoxy-4-hydroxy-phényl)-carbamate de tertbutyle On isole 2,45 g de produit attendu après hydrogénation, selon la procédure générale E, de 2,1 g de composé obtenu à l'étape précédente, suivie par protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la Procédure générale F. D/ [3-Éthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]- carbamate de tertbutyle On condense, selon la Procédure générale 0, 2,35 g de composé de l'étape précédente sur 1,31 g de 1-fluoro-4-nitrobenzène. On isole 0,80 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 85/15 (v/v).
E/ 3-Éthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine On obtient 0,98 g de produit attendu sous forme de sel TFA à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale C. F/ 1-[3-Éthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]3-(1-éthyl-propyl)-urée On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 0,3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le DCM et ensuite par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 75/25 (v/v).
G/ 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée On obtient 0,23 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, 10 selon la Procédure générale E. PREPARATION 72 1-[4-(4Amino-phénoxy)-3-méthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée CH, A/ (4-Hydroxy3-méthyl-phényl)-carbamate de tertbutyle On isole 16 g de produit attendu après hydrogénation, selon la procédure 20 générale E, de 10,9 g de 2méthyl-4-nitrophénol, suivie par protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la Procédure générale F. B/ [3-Méthyl-4-(4nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On obtient 20,5 g de produit attendu par condensation du composé de l'étape précédente sur le 4-fluoro-nitrobenzène (13,5 g), selon la Procédure générale O. 25 C/ 3Méthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine On obtient 9 g de produit attendu sous forme de sel TFA, à partir de 8,6 g de composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale C. D/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-[3-méthyl-4-(4nitro-phénoxy)-phényl]-urée On obtient 6,4 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, 30 selon la Procédure générale H. E/ [4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée On obtient 6 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E. PREPARATION 73 1- [4-(4-Amino-2-métho xyméthylphénoxy)-phényl] -3-(1-éthyl-propyl)-urée /CH, CH, A/ (4-Hydroxy-3méthoxyméthyl-phényl)-carbamate de tertbutyle On isole 7,6 g de produit attendu sous forme de cristaux jaunes, après hydrogénation, selon la Procédure générale E, de 13,6 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 63, étape A, suivie par protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la Procédure générale F. B/ [3Méthoxyméthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On obtient 9,6 g de produit attendu par condensation du composé de l'étape précédente sur le 4-fluoronitrobenzène, selon la Procédure générale O. C/ [4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale E, on obtient 12 g de produit attendu à partir de 14,8 15 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
D/ (4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxyméthyl-phényl)carbamate de tertbutyle On traite 6 g de composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 6,74 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le 20 mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 70/30 (v/v).
E/ 1-[4-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau basique, extrait le produit au DCM, évapore la phase organique. On isole 4,28 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate par traitement du résidu obtenu à l'HCl dans l'isopropanol, suivi par évaporation à sec et lavage du solide au pentane et au TBME.
PREPARATION 74 1-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl) -urée A/ [4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale E, on obtient 4 g de produit attendu à partir de 4,4 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, Méthode I, étape B. B/ (4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxy-phényl)carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale H, on obtient 3 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
C/ 1-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale C, on obtient 3,5 g de produit attendu sous forme de sel TFA, à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 75 1-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée CH3 Al [4-(2-Méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale O, on obtient 8,3 g de produit attendu sous forme de poudre jaune pale, par condensation du 4-N-BOC-aminophénol sur le 2-chloro-5-nitrotoluène (10 g).
B/ 4-(2-Méthyl-4-nitro-phénoxy)-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 8,6 g de produit attendu, à partir du 25 composé de l'étape précédente. Ce composé est utilisé tel quel à l'étape suivante. C/ 1-(1Ethyl-propyl)-3-[4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée Selon la Procédure générale H, on obtient 2,2 g de produit attendu, à partir de 3 g de composé de l'étape précédente.
D/ 1-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale E, on obtient 2,3 g de produit attendu, à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 76 1-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée CH, Al [3-Méthoxy-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]carbamate de tertbutyle On condense 3,56 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, Méthode I, étape A sur 2,31 g de 2-fluoro-5nitrotoluène, selon la procédure générale O. On isole 3,36 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/cyclohéxane 20/10 (v/v).
B/ 3-Méthoxy-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 5 g de produit attendu sous forme de sel TFA, à partir de 4,73 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
C/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-[3-méthoxy-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]urée On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 5,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 99/1 (v/v).
D/ 1-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E. On dissout ensuite le produit obtenu dans le DCM, le précipite par l'HC1 concentré, collecte le précipité, le dissout dans un minimum de MeOH et le précipité à nouveau par un mélange DCM/diéthyl éther. On isole 3,15 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 77 2-(4-Amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle H2N A/ 2-Chloro-5-nitro-benzoate de méthyle On chauffe à reflux pendant 2 h un mélange d'acide 2-chloro-5-nitrobenzoïque (35 g), de DMF (1 ml) et de SOCl2 (430 ml), on concentre sous vide et additionne sur le résidu du MeOH en maintenant la température à 0 C. On agite 18 h à TA, évapore sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaOH puis par une solution aqueuse de NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On obtient 37 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ 2-(4-tertButoxycarbonylamino-phénoxy)-5-nitro-benzoate de méthyle Selon la Procédure générale O, on obtient 38 g de produit attendu sous forme de poudre orange, par condensation du 4-N-BOC-aminophénol sur le composé obtenu à l'étape précédente.
C/ 5-Amino-2-(4-tert-butoxycarbonylamino-phénoxy)-benzoate de méthyle Selon la Procédure générale D, on obtient 3,9 g de produit attendu à partir de 7 g de composé obtenu à l'étape précédente.
D/ 2-(4-tert-Butoxycarbonylamino-phénoxy)-5-[3-isopropyl-uréido]-benzoate de méthyle Selon la Procédure générale N, on obtient 2,7 g de produit attendu à partir de 2,5 g de composé de l'étape précédente.
E/ 2-(4-Amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle Selon la Procédure générale C, on obtient 2,1 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 78 1-(1-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(2,2,2-trifluoroéthylamino)-phénoxy]-25 phényl}-urée A/ N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-2,2,2-trifluoro-acétamide A une solution de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70 (1 g) dans le TFA (3 ml) on ajoute l'anhydride trifluoroacétique (3 ml), agite 30 min à TA puis verse le milieu réactionnel dans l'eau. On filtre le précipité formé, rince à l'eau et sèche. On obtient 1,08 g de produit attendu sous forme de poudre blanche.
B/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(2,2,2-trifluoro-éthylamino)phénoxy]-phényl}-urée A une suspension de LAH (3 éq) dans le THF (10 ml) chauffée à 60 C on ajoute le composé obtenu à l'étape précédente, chauffe à 60 C pendant 1 h, ajoute une solution aqueuse de Na2SO4 et filtre. On évapore le filtrat et lave le résidu au diéthyl éther. On obtient 620 mg de produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 79 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-propoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl) -urée CH, A/ 4-Nitro-1,2-dipropoxy-benzene A une solution de nitrocatechol (25 g) dans le DMF (400 ml) on ajoute le NaH (2,2 éq) en maintenant la température proche de la TA, puis l'iodopropane (42 ml), chauffe 2 h à 50 C, verse le milieu réactionnel dans l'eau, filtre le précipité formé et le lave à l'eau. On solubilise le précipité dans le diéthyl éther, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On isole 32 g de produit attendu après chromatographie du résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 95/5 (v/v).
B/ 4-Nitro-2-propoxy-phénol On chauffe à reflux pendant 48 h, dans un mélange eau/méthoxyéthanol (275 ml/175 ml), le produit obtenu à l'étape précédente. On concentre sous vide une partie des solvants, décante pendant 15 h, filtre et rince le précipité au TBME. On reprend le solide obtenu dans l'eau, acidifie par l'HCl concentré, extrait le produit au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 19 g de produit attendu sous forme d'un solide beige.
C/ (4-Hydroxy-3-propoxy-phényl)-carbamate de tertbutyle On isole 13 g de produit attendu après hydrogénation, selon la procédure générale E, de 13, 6 g du composé obtenu à l'étape précédente, suivie par protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la procédure générale F.
HZN
D/ [4-(4-Nitro-phénoxy)-3-propoxy-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale O, on obtient 15,6 g de produit attendu, par condensation du composé obtenu à l'étape précédente sur 7,5 g de 1-fluoro4-nitrobenzène.
E/ 4-(4-Nitro-phénoxy)-3-propoxy-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 11,5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
F/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-[4-(4-nitro-phénoxy)-3-propoxy-phényl]-urée Selon la Procédure générale H, on obtient 5,2 g de produit attendu à partir de 10 5,8 g de composé de l'étape précédente.
G/ 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-propoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale E, on obtient 2,7 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 80 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-chloro-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée H,N
G
A/ (3-Chloro-4-hydroxy-phényl)-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale F, on obtient 12 g de produit attendu à partir de 5,1 g de 2chloro-4-aminophénol.
B/ [3-Chloro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale O, on obtient 9,8 g de produit attendu, par 25 condensation du composé obtenu à l'étape précédente sur le 4fluoronitrobenzène. C/ 3-Chloro-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 4,6 g de produit attendu sous forme de base libre, à partir de 6,8 g de composé de l'étape précédente.
D/ 1-[3-Chloro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale H, on obtient 2,2 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
E/ 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-chloro-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée On réduit le composé de l'étape précédente par hydrogénation catalytique dans l'acétate d'éthyle (100 ml) en présence de 0,5 g de platine sulfided à 5% sur charbon, pendant 4 h à 50 C, filtre le catalyseur et évapore le filtrat. On obtient 2 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 81 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée o A/ 3-Méthoxyméthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 6,7 g de produit attendu à partir de 9,6 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 73, étape B. B/ 1(1-Éthyl-propyl)-3-[3-méthoxyméthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée Selon la Procédure générale H, on obtient 4,2 g de produit attendu à partir de 3 g de composé de l'étape précédente.
C/ 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale E, on obtient 3,9 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 82 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée A/ [4-(4-Nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale O, on obtient 10,86 g de produit attendu, par condensation du 4N-BOC-aminophénol sur 14,7 g de 4-chloronitrobenzène. B/ 4-(4-Nitrophénoxy)-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 7,29 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
C/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-[4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée Selon la Procédure générale H, on obtient 4,1 g de produit attendu à partir de 4 g de composé de l'étape précédente.
D/ 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale E, on obtient 3,4 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 83 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-fluoro-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée A/ 2-Fluoro-4-N-BOC-aminophénol On agite 4 g de 2-fluoro-4nitrophénol sous atmosphère d'hydrogène, en présence de palladium à 10% sur charbon (1,2 g) et de (BOC)20 (1,05 éq), dans 120 ml de THF pendant 11 h, filtre le catalyseur et concentre à sec le filtrat. On isole 5,89 g de produit attendu sous forme de poudre blanche après précipitation du résidu par le pentane.
B/ [3-Fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On condense, selon la Procédure générale 0, 12,08 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente sur 10,8 g de 4-chloronitrobenzène. On isole 7,4 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 (v/v) suivie par précipitation dans le pentane.
C/ 3-Fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 4,8 g de produit attendu sous forme de base libre, à partir du composé de l'étape précédente.
D/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-[3-fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée Selon la Procédure générale H, on obtient 3,7 g de produit attendu à partir de 4 g de composé de l'étape précédente. E/ 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-fluoro-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée On
traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E. On isole 2,46 g de produit attendu sous forme de sel HC1 après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 40/60 (v/v), suivie par traitement à l'HCl dans le diéthyl éther.
PREPARATION 84 1-[4-(2,3-Dihydro-1 H-indol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3(1-éthyl-propyl)-urée H,C o Al 5-Méthoxy-2,3-dihydro-lH-indole Sous atmosphère inerte, à une solution de 5-méthoxyindole (25 g) dans l'acide acétique (250 ml) on ajoute par portions le NaBH3CN (1,5 éq) et agite 15 h à TA. On ajoute de l'eau au milieu réactionnel, basifie à pH 12 par une solution aqueuse concentrée de NaOH, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 25 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ 2,3-Dihydro-lH-indol-5-ol On chauffé 12 g de composé obtenu à l'étape précédente à 140 C pendant 3 h dans l'HBr (200 ml à 48 %). On refroidi à TA, filtre et concentré à sec le filtrat. On lave le résidu à l'acétone et sèche. On obtient 14,8 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
C/ 5-Hydroxy-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate de tertbutyle Selon la Procédure générale F, on obtient 31 g de produit attendu à partir de 30,1 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
D/ 5-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate de tertbutyle Selon la Procédure générale O, on obtient 20,5 g de produit attendu par 20 condensation du composé obtenu à l'étape précédente sur 12, 35 g de 2-chloro-5- nitroanisole.
E/ 5-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate de tertbutyle On ajoute par petites portions du Zn en poudre (20 éq) à un mélange de 5 g de produit obtenu à l'étape précédente et de NH4C1 (2 éq) dans le MeOH (600 ml), chauffe à 60 C pendant 2 h, filtre à chaud sur célite, lave au MeOH à chaud et concentre le filtrat à sec. On obtient 4, 6 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. F/5-{4-[3-(1-Éthylpropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-2,3-dihydro-indole-lcarboxylate de tertbutyle Selon la Procédure générale H, on obtient 12,6 g de produit attendu à partir de 30 9,3 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
G/ 1-[4-(2,3-Dihydro-lH-indol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée Selon la Procédure générale C, on obtient 4,3 g de produit attendu à partir de 5,2 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
PREPARATION 85 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée A/ 3-Fluoro-4-N-BOC-aminophénol On agite le 3-fluoro-4-nitrophénol (23,7 g) sous atmosphère d'hydrogène, en présence de palladium à 10% sur charbon (7 g) et de (BOC)20 (1,05 éq) dans le THF pendant 11 h, filtre le catalyseur, le rince au MeOH et concentre à sec le filtrat. On isole 32 g de produit attendu sous forme de poudre rose après filtration sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 85/15 (v/v).
B/ [2-Fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale O, on obtient 16 g de produit attendu sous forme de poudre, par condensation du composé de l'étape précédente sur 8, 6 g de 4fluoronitrobenzène.
C/ 2-Fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 8 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
D/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-[2-fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée Selon la Procédure générale H, on obtient 2 g de produit attendu à partir de 4 g 25 de composé de l'étape précédente.
E/ 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale E, on obtient 1,5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 86 1-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3(1-éthyl-propyl)-urée A/ [3-Méthoxyméthyl-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale O, on obtient 1,8 g de produit attendu par condensation du composé obtenu tel que décrit à la Préparation 73, étape A sur 1,9 g de 2-chloro-5-nitrotoluène.
B/ 3-Méthoxyméthyl-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phénylamine Selon la Procédure générale C, on isole 2,3 g de produit attendu à partir de 3, 6 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
C/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-[3-méthoxyméthyl-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)phényl]-urée Selon la Procédure générale H, on isole 4,9 g de produit attendu à partir de 4 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
D/ 1-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(1éthylpropyl)-urée Selon la Procédure générale E, on obtient 2,5 g de produit attendu à partir du 20 composé de l'étape précédente.
PREPARATION 87 1-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée H,N Al [4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale E, on obtient 3,6 g de produit attendu à partir de 3,8 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 85, étape B. B/ (4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy)-2-fluoro-phényl)carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale H, on obtient 6 g de produit attendu à partir de 4,5 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
C/ 1-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale C, on obtient 4,6 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 88 1-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-3-chloro-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée FL2N A/ [4-(2-Chloro-4-nitro-phénoxy)-2-fluoro-phényl]carbamate de tertbutyle Selon la procédure générale O et après cristallisation dans le TBME, on obtient 8,9 g de produit attendu par condensation de 7,1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 85, étape A sur 5,5 g de 4-fluoro-3-chloronitrobenzène.
B/ [4-(4-Amino-2-chloro-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-carbamate de tertbutyle On réduit par hydrogénation catalytique dans l'acétate d'éthyle (200 ml), en présence de platine sulfided à 5% sur charbon, à TA et à PA, 6,2 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. On filtre le catalyseur et évapore le filtrat. On obtient 6,9 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
C/ (4-{2-Chloro-4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-2-fluoro-phényl)carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale H, on obtient 7,4 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
D/ 1-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-3-chloro-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée Selon la Procédure générale C, on obtient 7,5 g de produit attendu sous forme de sel TFA à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 89 1-[4-(4-Amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl) -urée 0 j A/ [4-(3-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la procédure générale O, on obtient 9,4 g de produit attendu par condensation du 4-N-BOC-aminophénol sur 8,97 g de 5-chloro-2nitroanisole.
B/ 4-(3-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 7 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
C/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-[4-(3-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée Selon la Procédure générale H, on obtient 5,6 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
D/ 1-[4-(4-Amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale E, on obtient 4,5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 90 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée H2N CH, A/ 2-Éthyl-4-nitro-phénol A une solution de 2-éthylphénol (38 ml) dans l'ACN (75 ml) on additionne 1 éq de nitrite d'ammonium et, après refroidissement à -10 C, on additionne goutte à goutte 1,1 éq d'anhydride trifluoroacétique, agite à -10 C pendant 1 h et verse sur de la glace. On évapore sous vide l'ACN, dilue par une solution aqueuse de NaCl, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre sous vide. On isole 7,3 g de produit attendu après chromatographie du résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 95/5 (v/v).
B/ (3-Éthyl-4-hydroxy-phényl)-carbamate de tertbutyle On isole 9,8 g de produit attendu après hydrogénation, selon la Procédure générale E, du composé obtenu à l'étape précédente, suivie par protection avec un 25 groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la procédure générale F. C/ [3-Éthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale O, on obtient 3,38 g de produit attendu par la condensation du composé de l'étape précédente sur 9,8 g de 4chloronitrobenzène. D/ 3-Éthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 2,2 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
E/ 1-[3-Éthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale H, on obtient 1,62 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
F/ 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale E, on obtient 1,1 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 91 1-[4-(4-Éthylamino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée A/ N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}phényl)-acétamide A une solution dans l'acide acétique (10 ml) de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70 (4 g), on ajoute l'anhydride acétique (5 ml) et agite 1 h à TA. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 4,2 g de produit attendu sous forme de poudre blanche.
B/ 1-[4-(4-Éthylamino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl) -urée A une suspension de LAH (3 éq) dans le THF (100 ml) on additionne le composé obtenu à l'étape précédente et chauffe à 60 C pendant 1 h. On ajoute ensuite une solution aqueuse saturée de Na2SO4, filtre le mélange, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore le filtrat. On isole 2,2 g de produit attendu sous forme de poudre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0, 05 (v/v/v), suivie par cristallisation dans le TBME.
PREPARATION 92 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
HZN
Al {4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale N, on obtient le produit attendu à partir de 3 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 82, étape B et de 1, 7 g d'isocyanate d'isopropyle.
B/ 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée Selon la Procédure générale C, on obtient 3,7 g de produit attendu sous forme de sel TFA, à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 93 1-[4-(4-Amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée NycH3 ci-13 A/ 1-Isopropyl-3-[4-(3-méthoxy-4-nitro-phénoxy) -phényl]-urée Selon la Procédure générale N, on obtient 1,9 g de produit attendu à partir de 2 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 89, étape B et de l'isocyanate d'isopropyle.
B/ 1-[4-(4-Amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée Selon la Procédure générale E, on obtient 1,3 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 94 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-trifluorométhyl-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée CH, CH3
HZN
A/ 4-Nitro-2-trifluorométhyl-phénol On additionne 20 g de 2trifluorométhyl-4-nitroanisole sur 100 g de chlorhydrate de pyridine chauffé à 140 C et chauffe le mélange pendant 2 h à 170 C. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 20,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 30/70 (v/v).
B/ (4-Hydroxy-3-trifluorométhyl-phényl)-carbamate de tertbutyle On isole 32,4 g de produit attendu après hydrogénation, selon la procédure générale E, de 33,4 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente, suivie par protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la Procédure générale F. C/ [4-(4-Nitro-phénoxy)-3trifluorométhyl-phényl]-carbamate de tertbutyle On condense, selon la Procédure générale 0, 20 g de composé de l'étape précédente sur 11,3 g de 1-chloro-4-nitrobenzène. On isole 3,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 90/10 (v/v).
D/ 4-(4-Nitro-phénoxy)-3-trifluorométhyl-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 6,1 g de produit attendu sous forme de base libre, à partir de 9,1 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. E/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-[4-(4-nitro-phénoxy)-3-trifluorométhyl-phényl]urée Selon la Procédure générale H, on obtient 3, 7 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
F/ 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-trifluorométhyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée On réduit 3 g de composé obtenu à l'étape précédente en présence de NH4C1 (2 éq) et de Zn en poudre (20 éq) dans le MeOH (200 ml), pendant 15 h à TA. On filtre sur célite et concentre sous vide. On isole 2,65 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 50/50 (v/v).
PREPARATION 95 1-[4-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-3diméthylamino-urée ?Ha H, AIN.. N CH, H2N
A/ {4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-phénoxy]-3-méthoxyméthyl-phényl}carbamate de tertbutyle On additionne 5,7 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 73, étape C, en solution dans le THF (60 ml), sur une solution de CDI (6 éq) dans le THF (60 ml), ajoute de la TEA (2 éq), agite à TA 1 h, ensuite additionne de la N,N-diméthylhydrazine (6 éq) et agite 24 h supplémentaires à TA. On concentre le milieu réactionnel sous vide, reprend dans le DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On isole 3,17 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/acétate d'éthyle 96/4 (v/v).
B/ 1-[4-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-3-diméthylamino-urée Selon la Procédure générale C, on obtient 3,7 g de produit attendu sous forme de sel TFA à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 96 1-[4-(4-Amino-2,6-diméthyl-phénoxy)-phényl]-3-isopropylurée YNyCH3 O CH, A/ (4-Hydroxy-3,5-diméthyl-phényl)-carbamate de tertbutyle On agite sous atmosphère d'hydrogène, pendant 2 h à TA, un mélange de 2,6-diméthyl-4-nitrophénol (6 g), de palladium à 10% sur charbon (1,8 g) et de (BOC)20 (1,1 éq) dans le THF (260 ml). On filtre le milieu réactionnel, concentre le filtrat sous vide, reprend dans le pentane, filtre et sèche le précipité. On obtient 5,64 g de produit attendu sous forme de poudre blanche.
B/ [3,5-Diméthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale O, on obtient 3 g de produit attendu sous forme de cristaux jaunes, par condensation du composé de l'étape précédente sur le 4- fluoronitrobenzène (1,93 ml).
C/ [4-(4-Amino-phénoxy)-3,5-diméthyl-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale E, on obtient 3,6 g de produit attendu sous forme de solide orangé, à partir de 4,3 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. D/ {4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-3,5diméthyl-phényl}-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale N, on obtient 0,96 g de produit attendu, à partir de 0,8 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. CH,
E/ 1-[4-(4-Amino-2,6-diméthyl-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée Selon la Procédure générale C, on obtient 0,66 g de produit attendu, à partir de 0, 94 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
PREPARATION 97 1-14-(4-Amino-2,5-diméthyl-phénoxy)-phényl]-3-isopropylurée A/ (4-Hydroxy-2,5-diméthyl-phényl)-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale F, on obtient 5,9 g de produit attendu à partir de 5 g de 4-amino-2,5-diméthylphénol.
B/ [2,5-Diméthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On chauffe à reflux pendant 1 h une solution de 5,2 g de composé de l'étape précédente dans le THF (50 ml) en présence de NaOH en pastilles (1,1 éq), ajoute ensuite du 4-fluoronitrobenzène (1,2 éq) et chauffe à reflux pendant 4 h supplémentaires. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 3,4 g de produit attendu sous forme de solide jaune pâle, après chromatographie sur silice en éluant par le DCM.
C/ [4-(4-Amino-phénoxy)-2,5-diméthyl-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale E, on obtient 0,75 g de produit attendu, à partir de 1,8 g de composé obtenu à l'étape précédente.
D/ {4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-2,5-diméthyl-phényl}-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale N, on obtient 0,6 g de produit attendu sous forme de solide beige rosé, à partir du composé obtenu à l'étape précédente.
E/ 1-[4-(4-Amino-2,5-diméthyl-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée Selon la Procédure générale C, on obtient 0,4 g de produit attendu, à partir du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 98 1-[4-(4-Amino-2-trifluorométhyl-phénoxy)-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée A/ [4-(4-Amino-phénoxy)-3-trifluorométhyl-phényl]carbamate de tertbutyle On réduit 8,4 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 94, étape B, en présence de NH4C1 (2 éq) et de Zn en poudre (20 éq) dans le MeOH (200 ml) à TA pendant 15 h. On filtre le milieu réactionnel sur célite et concentre sous vide. On isole 6,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 7/3 (v/v).
B/ (4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-trifluorométhyl-phényl)carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale H, on obtient 9,6 g de produit attendu, à partir du composé obtenu à l'étape précédente.
C/ 1-[4-(4-Amino-2-trifluorométhyl-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée Selon la Procédure générale C, on obtient 4,4 g de produit attendu, à partir du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 99 N-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-2-diméthylaminoacétamide o
CH
N
CH3 CH, A/ 2-Diméthylamino-N-[3-méthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl] acétamide On agite à TA pendant 20 h un mélange de 1,9 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, Méthode I, étape C, de N,Ndiméthylglycine (1,2 éq), d'HOBT (1,3 éq), d'EDCI (1,3 éq) et de DIEA (3, 5 éq) dans le DCM (10 ml). On lave la phase organique à l'eau, avec une solution aqueuse 1 N de NaOH puis avec une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2 g de produit attendu sous forme de solide jaune.
B/ N-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-2-diméthylamino-acétamide On traite le compose de l'étape précédente selon la Procédure général E. On isole 0,67 g de produit attendu sous forme de sel HC1, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v), suivie par traitement avec une solution d'HCl dans le diéthyl éther.
PREPARATION 100 1- [4-(4-Amino-phénoxy)-2-hydroxyméthyl-phényl] -3isopropyl-urée NyCH3 CH,
HZN
On chauffe à reflux pendant 2,5 h dans le THF (15 ml), 0,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 77, en présence de LAH (4 éq). On refroidi le milieu réactionnel, ajoute une solution aqueuse de Na2SO4, filtre et évapore le filtrat. On obtient 430 mg de produit attendu sous forme d'un solide beige.
PREPARATION 101 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-méthoxy-phényl]-3-isopropyl-urée A/ [4-(4-Amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale E, on obtient 2,0 g de produit attendu à partir de 3 g 20 de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 89, étape A. B/ (4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-3-méthoxy-phénoxy}-phényl)-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale N, on obtient 2,0 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
C/ 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-méthoxy-phényl]-3-isopropyl-urée Selon la Procédure générale C, on obtient 2,4 g de produit attendu sous forme de sel TFA, à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 102 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-isopropyl-urée NCH3 ô ICH3 o H3C A/ 1-Isopropyl-3-[2-méthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]urée Selon la Procédure générale N, on obtient 1,9 g de produit attendu à partir de 2 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, Méthode I, étape C. B/ 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3isopropyl-urée Selon la Procédure générale E, on obtient 1,6 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 103 (1-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy) -phényle Lc'13 CH3 0 N A/ 1-(4-Méthoxy-phénoxy)-2-méthyl-4-nitro-benzène Selon la procédure générale O, on obtient 16,7 g de produit attendu sous forme 15 d'huile jaune, par condensation de 16 g de 4-méthoxyphénol sur 10 g de 2-fluoro-5-nitrotoluène.
B/ 4-(2-Méthyl-4-nitro-phénoxy)-phénol A une suspension refroidie vers 5 C de AlC13 (6,6 éq) dans l'éthanethiol (114 ml) on ajoute goutte à goutte le composé obtenu à l'étape précédente dans 46 ml d'éthanethiol et agite 3 h à 0 C. On verse lentement, à 0 C, le milieu réactionnel sur une solution aqueuse 3 N d'HCI, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On reprend le résidu dans le pentane, collecte et sèche le précipité obtenu. On isole 7,9 g de produit attendu sous forme de poudre jaune.
C/ Carbonate de chlorométhyle et 4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényle Selon Patonay, Synth. Commun., 20(18), 1990, pp 2865-2885, à une solution refroidie vers -10 C de chloroformate de chlorométhyle (1,05 éq) dans le DCM (24 ml), on ajoute un mélange de 4 g de composé obtenu à l'étape précédente et de TEA (1,05 éq) dans 8 ml de DCM et agite 2 h à une température inférieure à 5 C. On filtre le précipité formé, lave le filtrat par une solution aqueuse de NaHCO3 puis à l'eau, sépare ensuite sèche la phase organique sur MgSO4, puis filtre et évapore sous vide. On obtient 4,9 g de produit attendu sous forme de poudre blanche.
D/ (1-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényle On fait réagir le composé de l'étape précédente avec 2,6 éq de 1éthylpropylamine dans 20 ml de THF pendant 48 h à TA et 5 h à reflux. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave par une solution aqueuse saturée de NaHCO3, à l'eau et enfin par une solution aqueuse 1 N d'HCI, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 3,47 g de produit attendu sous forme de poudre blanc cassé après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/acétone 99/1 (v/v) , suivie par précipitation dans le pentane.
E/ (1-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényle Selon la Procédure générale E, à partir du composé de l'étape précédente, on obtient 3,2 g de produit attendu en tant que sel HC1 sous forme de poudre blanche, par précipitation de la base libre avec un mélange HCl/diéthyl éther.
PREPARATION 104 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-Nméthyl-benzamide CH, A/ Acide 2-(4-tert-Butoxycarbonylamino-phénoxy)-5-[3(1-éthyl-propyl)-uréido]-benzoïque Selon la procédure générale A, on obtient 4,1 g de produit attendu à partir de 4,3 g 20 de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 77, étape D. B/ (4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)uréido]-2-méthylcarbamoyl-phénoxy}-phényl)-carbamate de tertbutyle On agite pendant 18 h à TA un mélange du composé obtenu à l'étape précédente, d'HOBT (1,2 éq), de DIEA (3 éq), de méthylamine (1,5 éq) et d'EDCI (1,1 éq) dans 40 ml de DMF. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCI, filtre le précipité formé et le dissous dans l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par une solution aqueuse d'ammoniaque, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 3,9 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc cassé.
C/ 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide Selon la Procédure générale C, on obtient 2,9 g de produit attendu sous forme de base libre, à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 105 1-[4-(4-Amino-phénylsulfanyl)-phényl]-3-isopropyl-urée 0 CH, NN ' CH3 A/ 1-Isopropyl-3-14-(4-nitro-phénylsulfanyl)-phényl]-urée On met en réaction 3,02 g de 4-amino-4'-nitrophényldisulfure avec 1, 2 ml d'isocyanate d'isopropyle dans 24 ml de pyridine anhydre, reprend le milieu réactionnel dans le DCM, filtre l'insoluble, le lave par une solution aqueuse d'HCI et à l'eau. La phase DCM est lavée par une solution aqueuse d'HCI, réunie avec l'insoluble et le tout est évaporé sous vide. On isole 2,67 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ 1-[4-(4-Amino-phénylsulfanyl)-phényl)-3-isopropyl-urée On obtient le produit attendu par traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E. PREPARATION 106 1-[4-(4-Amino-benzyl)-nhénvll-3isopropyl-urée Al [4-(4-Amino-benzyl)-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale F, on obtient 3,7 g de produit attendu à partir de 5 g de 4,4'-méthylenedianiline.
B/ (4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-benzyl}-phényl)-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale N, on obtient 1,7 g de produit attendu à partir de 2 g 25 de composé de l'étape précédente.
C/ 1-[4-(4-Amino-benzyl)-phényl]-3-isopropyl-urée Selon la Procédure générale C, on obtient 1,1 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 107 1-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée /CH3 /CH
HN
Z
A/ 2-Fluoro-4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylamine On chauffe à reflux pendant 48 h un mélange de 10 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 85, étape A, 8,25 g de 2-chloro-5-nitroanisole et 2,47 g de KOH en paillettes, dans 80 ml de DMF anhydre. On concentre sous vide, reprend le résidu dans un mélange eau/TBME, récupère le précipité formé ainsi que la phase organique, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore. On isole 3,97 g de produit attendu après chromaographie sur silice en éluant par le mélange DCM/cyclohéxane 10/10 (v/v), ensuite par le DCM seul.
B/ 2-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-5-nitro-phénol On chauffe pendant 3 h à 150 C un mélange de 3 g de composé obtenu à l'étape précédente et d'HBr (70 ml à 47%). On verse le milieu réactionnel sur un mélange eau/ glace, extrait une première fois par l'acétate d'éthyle, basifie la phase aqueuse par une solution aqueuse d'ammoniaque et extrait à nouveau par l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies par une solution aqueuse d'ammoniaque, sèche sur MgSO4i filtre et évapore sous vide. On obtient 3 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. C/ [2-Fluoro-4-(2-hydroxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale F. On isole 1,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 85/15 (v/v).
D/ [4-(2-Éthoxy-4-nitro-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-carbamate de tertbutyle On agite pendant 15 min à TA une suspension de 1,43 g de composé obtenu à l'étape précédente et de K2CO3 (1,5 éq) dans le DMF (15 ml), ajoute l'iodoéthane (1,1 éq) et agite 2 h à TA. On évapore le solvant, reprend le résidu dans le TBME, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On isole 1,55 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 90/10 (v/v).
E/ [4-(4-Amino-2-éthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale E, on obtient 1 g de produit attendu à partir de 1,4 g de composé de l'étape précédente.
F/ (4-{2-Éthoxy-4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-2-fluoro-phényl)carbamate de tertbutyle On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 1,1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 80/20 (v/v).
G/ 1-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée Selon la Procédure générale C, on obtient 0,86 g de produit attendu sous forme de base libre, à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 108 1-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée o --c"3 ÂNi. /CH3 A/ N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(1-éthylpropyl)-uréidoJ-phénoxy}-phényl)-acétamide On agite pendant 1 h à TA dans 10 ml d'acide acétique, 1,3 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 71, en présence de 3 ml d'anhydride acétique. On dilue le milieu réactionnel dans l'eau, filtre et sèche le précipité formé. On isole 1,36 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ 1-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-3-éthoxy-phénylJ-3-(1-éthyl-propyl)urée On met en réaction le composé obtenu à l'étape précédente avec le LAH (6 éq) dans le THF (40 ml), pendant 24 h à 60 C. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, concentre sous vide, reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 1,31 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 60/40.
PREPARATION 109 1-(1-Éthyl-propyl)-3-{4- [4-(2-hydroxy-éthylamino)phénoxy]-3-méthoxy-phényl}-25 urée
OH
On chauffe à 80 C pendant 48 h une solution de 0,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, dans 10 ml de DMF, en présence de 2bromoethanol (2,4 éq) et de DIEA (7,2 éq). On concentre sous vide le milieu réactionnel et on isole 230 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v).
PREPARATION 110 1-(1-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(3,3,3-trifluoropropylamino)-phénoxy]-phényl}-urée Dans un tube scellé, on chauffe à 70 C pendant 24 h une solution de 0,75 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, dans 5 ml de DMF, en présence de trifluoroiodopropane (1,6 éq) et de DIEA (3 éq). On dilue ensuite le milieu réactionnel au TBME, lave par une solution aqueuse de NaHCO3 et à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre sous vide. On obtient 0,74 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 111 1-(1-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(3-méthoxypropylamino)-phénoxy]-phényl}-urée A/ 3-méthoxy-propan-1-ol On met en réaction 100 g de propanediol avec 9,3 g de sodium 1 h à TA, ajoute goutte à goutte 25,6 ml d'iodure de méthyle et agite 24 h à TA. On obtient 24,1 g de produit attendu après distillation à PA, à 134 C.
B/ 1-Bromo-3-méthoxy-propane Sur le composé de l'étape précédente on ajoute goutte à goutte 11,2 ml de PBr3 en maintenant la température inférieure à 60 C, agite 30 min à 60 C, verse dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 10,6 g de produit attendu après distillation à PA, à 108-115 C.
C/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(3-méthoxy-propylamino)-phénoxy]phényl}-urée On chauffe à 80 C pendant 18 h une solution de 0, 85 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, dans 2 ml de DMF, en présence de 3-méthoxy-1-bromopropane (1,2 éq) et de DIEA (1,2 éq). On concentre sous vide le milieu réactionnel et on isole 410 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 70/30 (v/v).
PREPARATION 112 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-isopropyl-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée A/ 2-Isopropyl-4-nitro-phénol A une solution de 2-isopropylphénol (43,6 g) dans 80 ml d'ACN refroidie vers - 10 C on ajoute 25,6 g de nitrite d'ammonium, puis goutte à goutte 49 ml d'anhydride trifluoroacétique en maintenant la température entre -5 C et -10 C et on agite 1 h à cette température. On ajoute au milieu réactionnel un mélange glace/eau, lave au pentane, extrait au DCM, extrait ensuite la phase organique par une solution aqueuse de NaOH et acidifie la phase aqueuse. On extrait le produit de cette phase aqueuse par le DCM et évapore la phase organique sous vide. On isole 7,9 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le DCM.
B/ 4-Amino-2-isopropyl-phénol Selon la Procédure générale E, on obtient 7, 4 g de produit attendu à partir de 12 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
C/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-(4-hydroxy-3-isopropyl-phényl)-urée Selon la Procédure générale H, on met en réaction 6,4 g de composé obtenu à l'étape précédente. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans une solution aqueuse de NaOH, lave au TBME, acidifie la phase aqueuse à l'HCl concentré, extrait le produit de la phase aqueuse par le TBME et évapore à sec la phase organique. On obtient 5,6 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
D/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-[3-isopropyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylJ-urée Selon la Procédure générale O, on condense à TA le composé obtenu à l'étape précédente sur le 4-fluoronitrobenzène (24 mmol). On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans une solution aqueuse de NaOH, extrait au TBME et évapore à sec la phase organique. On obtient 4,7 g de produit attendu après cristallisation dans le diisopropyl éther.
E/ 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-isopropyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale E, on obtient 4,3 g de produit attendu à partir du 5 composé de l'étape précédente.
PREPARATION 113 1-[3-Chloro-4-(4-éthylamino-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée /CH, A/ N-(4-{2-Chloro-4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -phényl)-acétamide On agite pendant 24 h à TA dans 0,35 ml d'acide acétique, 0,7 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 80, en présence de 0,35 ml d'anhydride acétique. On dilue le milieu réactionnel dans l'eau, filtre et sèche le précipité formé. On isole 0,35 g de produit attendu sous forme de poudre blanche qui est utilisée telle quelle. B/ 1-[3-Chloro-4-(4-éthylamino-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl) -urée On met en réaction le composé obtenu à l'étape précédente avec le LAH (3 éq) dans le THF (25 ml), pendant 7 h à reflux. On ajoute au milieu réactionnel quelques gouttes d'une solution aqueuse saturée de Na2SO4, évapore sous vide, reprend le résidu par une solution aqueuse d'ammoniaque, extrait le produit dans le DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,22 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0, 05 (v/v/v).
PREPARATION 114 1-(1-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4- [4-(4,4,4-trifluorobutylamino)-phénoxy] - phényl}-urée H3 On chauffe à 80 C pendant 18 h une solution de 0,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, dans 2 ml de DMF, en présence de 4,4,4-trifluoro-1-bromobutane (1,2 éq) et de DIEA (1,2 éq). On concentre sous vide le milieu réactionnel et on isole 394 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 70/30 (v/v).
PREPARATION 115 1-[3-(4-Amino-phénoxy)-4-méthoxy-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée NNcH3 A/ (3-Hydroxy-4-méthoxy-phényl)-carbamate de tertbutyle On isole 13,4 g de produit attendu après hydrogénation, selon la procédure générale E, de 20 g de 2-méthoxy-5-nitrophénol, suivie par protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la Procédure générale F. B/ [4-Méthoxy-3-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale O, on condense le composé obtenu à l'étape précédente sur 11,49 g de 4-chloronitrobenzène. On isole 12,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le DCM.
C/ 4-Méthoxy-3-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 10,2 g de produit attendu sous forme de sel TFA, à partir du composé de l'étape précédente.
D/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-[4-méthoxy-3-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée Selon la Procédure générale H, à partir de 5,1 g de composé de l'étape précédente, on obtient 5 g de produit attendu après chromatographie sur silice par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 60/40 (v/v).
E/ 1-[3-(4-Amino-phénoxy)-4-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée On traite selon la Procédure générale E le composé de l'étape précédente. On isole 4,3 g de produit attendu sous forme de sel HC1, après traitement avec une solution d'HCl dans le diéthyl éther.
PREPARATION 116 1-[3-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl) -urée H2N A/ 3-N-BOC-aminophénol Selon la Procédure générale F, on obtient 45,4 g de produit attendu sous forme 5 de poudre blanche, à partir de 25 g de 3-aminophénol.
B/ [3-(2-Méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On condense, selon la Procédure générale O, 15 g de 3-N-BOC-aminophénol sur 16 g de 2-chloro-5-nitrotoluène. On isole 13,1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 90/10 (v/v).
C/ 3-(2-Méthyl-4-nitro-phénoxy)-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 8,74 g de produit attendu sous forme de base libre, à partir du composé de l'étape précédente.
D/ 1-(1-Éthyl-propyl)-3-[3-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée On traite, selon la Procédure générale H, 4 g de composé de l'étape précédente. On isole 3,68 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 77/23 (v/v).
E/ 1-[3-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée On traite selon la Procédure générale E le composé de l'étape précédente. On isole 3,1 g de produit attendu sous forme de sel HC1, après traitement avec une solution d'HCl dans le diéthyl éther.
PREPARATION 117 1-[4-(3-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-diméthylaminourée
H H2N
N,CH3 CH, o, CH, A/ [3-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la procédure générale O, on condense le 3-BOC-aminophénol sur 8,96 g de 2-chloro-5-nitroanisole. On obtient 8,7 g de produit attendu après chromatographie 30 sur silice en éluant par le mélange DCM/cyclohéxane 3/1 (v/v) et ensuite par le DCM.
B/ [3-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la procédure générale E, on obtient 6,93 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
C/ {3-[4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthoxy-phénoxy]-phényl}-carbamate de 5 tertbutyle A une solution de CDI (6 éq) dans le THF (65 ml) refroidie vers -10 C, on ajoute goutte à goutte le composé de l'étape précédente dans le THF (65 ml), puis la N,N-diméthylhydrazine (6 éq) par petites portions, on agite 1 h à 0 C et 18 h à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 2,35 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 40/60 (v/v).
D/ 1-[4-(3-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényll-3-diméthylamino-urée On isole le produit attendu sous forme de sel TFA par traitement, selon la 15 Procédure générale C, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 118 N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthylphényl)-4-(Pipéridin-4-yloxy)-benzamide A/ 4-(1-Benzyl-Pipéridin-4-yloxy)N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-25 méthyl-phényl)benzamide Selon la Procédure générale I, on met en réaction 3 g d'acide 4(1-Benzyl-Pipéridin-4-yloxy)-benzoïque (Préparation 11) et 3,5 g de 1-[4(4-Amino-2-méthylphénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée (Préparation 75) , évapore le solvant sous vide à 60 C, garde le milieu réactionnel sous vide à 60 C pendant 3 h et à TA 24 h. On obtient 5,7 g de produit attendu après chromtographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/4/1 (v/v/v).
B/ N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4(Pipéridin-4-yloxy)-benzamide On obtient 4,5 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale D, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 119 N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}phényl)-4-(Pipéridin-4-yloxy)-benzamide A/ 4-(1-Benzyl-Pipéridin-4-yloxy)N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy}-phényl)-benzamide Selon la Procédure générale L4, on met en réaction 2,50 g d'acide 4-(1Benzyl-Pipéridin-4-yloxy)-benzoïque (Préparation 11) et 2,84 g de 1-[4-(4Amino-phénoxy)-3- méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée (Préparation 70) , en présence d'un mélange EDCl/HOBT. On évapore sous vide et on isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
B/ N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4(Pipéridin-20 4-yloxy)-benzamide On obtient 4,3 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale D, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 120 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(1éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide Al 4-(8-Azabicyclo[3.2.11oct-(3-endo)-yloxy)-benzonitrile On chauffe à reflux pendant 8 h un mélange de 37 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 27, Méthode I, étape A, 96,1 g de K2CO3 et 100 ml de chloroformate de chloroéthyle dans 450 ml de 1,2-dichloroéthane. On filtre l'insoluble, évapore le filtrat sous vide, rajoute 370 ml de MeOH et agite 15 h à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, lave au TBME, basifie la phase aqueuse, extrait au TBME, sèche la dernière phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 30,7 g de produit attendu.
B/ Acide 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque On isole 7 g de produit attendu sous forme de sel HC1 à partir de 6,4 g de composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale B. C/ (3-endo)-(4Carboxy-phénoxy)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate de tertbutyle Sur un mélange de 9,5 g de compose obtenu tel que décrit à l'étape précédente et 2,8 g de NaOH dans l'eau (105 ml)/tertbutanol (78 ml), on ajoute lentement 10,6 g de (BOC)2O et agite à TA pendant 15 h. On ajoute lentement 9,5 g de KHSO4 et 60 ml d'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 11 g de produit attendu.
D/ (3-endo)-[4-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} phénylcarbamoyl)-phénoxy]-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate de tertbutyle On agite à TA pendant 1,5 h dans 200 ml de DCM, 5,21 g de composé de l'étape précédente en présence de TBTU (1,3 éq), d'HOBT (1,3 éq) et de DIEA (3 éq), lave par une solution aqueuse diluée de NaOH, par une solution aqueuse diluée d'HCI, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On ajoute 5,15 g de 1-[4-(4-Aminophénoxy)-3-méthoxyphényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée (Préparation 70) dans le DMF, concentre à 60 C sous vide, garde le mélange à 60 C sous vide pendant 8 h et à TA 72 h. On obtient 7,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
E/ 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide On obtient 8,1g de produit attendu sous forme de sel TFA à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale C. PREPARATION 121 N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl) -uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(Pipéridin-4-yloxy)benzamide A/ 4-(1-Benzyl-Pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxyphénoxy}-3-méthyl-phényl)-benzamide On met en réaction selon la Procédure générale I, 0,46 g d'acide 4-(1-Benzyl-Pipéridin-4yloxy)-benzoïque (Préparation 11) et 0,4 g de 1-[4-(4-Amino-2méthylphénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée (Préparation 76). On agite à TA 30 min, évapore sous vide à 60 C et garde le milieu réactionnel sous vide à 60 C pendant 3 h. On obtient 0,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/4/1 (v/v/v).
B/ N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl) -4-(Pipéridin-4-yloxy)-benzamide On obtient 0,44 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale D, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 122 N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy}phényl)-N-(2-méth oxy20 éthyl)-4-(Pipéridin-4-yloxy)-benzamide o H,C o A/ 4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylamine On isole le produit attendu sous forme de sel TFA par traitement, selon la Procédure générale C, de 6 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, Métode II, étape A. B/ Acide 4-(Pipéridin-4-yloxy)-benzoïque On traite à l'hydrogène à TA et PA 18 g d'acide 4-(1-Benzyl-Pipéridin-4-yloxy)-benzoïque (Préparation 11) dans 250 ml d'eau en présence de 4,2 g de NaOH et 4 g d'hydroxyde de paladium sur charbon. En fin de réaction on filtre le catalyseur et on utilise le produit obtenu en solution tel quel.
C/ 4-(4-Carboxy-phénoxy)-Pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle A la solution de l'étape précédente on ajoute 120 ml de tertbutanol, refroidi à 10 C, ajoute lentement 17 g de (BOC)2O, agite 15 h à TA, acidifie à pH 4 au SO2, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 15,7 g de produit attendu.
D/ 4-{4-[4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylcarbamoyl]-phénoxy}Pipéridine-lcarboxylate de tertbutyle On met en réaction selon la Procédure générale L1 6,28 g de composé de l'étape précédente et 5,24 g de composé obtenu à l'étape A. On obtient 6,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMTNH4OH 100/0,5 (v/v). E/ 4-(4-{(2-Méthoxy-éthyl)-[4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]carbamoyl}-phénoxy)-Pipéridine-l-carboxylate de tertbutyle On chauffe à 100 C pendant 48 h 1,8 g de composé de l'étape précédente dans 15 ml de DMSO sec, en présence de 5,2 g de Cs2CO3 et 0,9 ml de 2-bromo-éthylméthyléther. On dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 0,9 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 50/50 (v/v).
F/ 4-{4-[14-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-(2-méthoxy-éthyl)carbamoyl]-phénoxy}-Pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle Selon la Procédure générale E, on obtient 0,89 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
G/ 4-{4-[(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-(2méthoxy-éthyl)-carbamoyl]-phénoxy}-Pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On obtient 0,65 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 60/40 (v/v).
H/ N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-(2méthoxy-éthyl)-4-(Pipéridin-4-yloxy)-benzamide On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On 30 obtient 0,51 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/2 (v/v/v).
PREPARATION 123 N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}phényl)-N-isobutyl-4- (Pipéridin-4-yloxy)-benzamide o H,c A/ 4-(4{Isobutyl-[4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamoyl}-phénoxy)Pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle On chauffe à 80 C pendant 10 h, dans 15 ml de DMSO sec, 1,8 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 122, étape D, en présence de 5,2 g de Cs2CO3 et 1,04 ml de bromure d'isobutyle. On dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,14 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 70/30 (v/v).
B/ 4-(4-{[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-isobutyl-carbamoyl} phénoxy)-Pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle Selon la Procédure générale E, on obtient 1,04 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
C/ 4-{4-[(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)isobutylcarbamoylJ-phénoxy}-Pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On obtient 0,59 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 60/40 (v/v), ensuite DCM/acétone 90/10 (v/v).
D/ N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-Nisobutyl-4-(Pipéridin-4-yloxy)-benzamide Selon Procédure générale C, on obtient 0,7 g de produit attendu sous forme de sel TFA, à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 124 N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthylphénoxy}-phényl)-4-(Pipéridin-4-yloxy)-benzamide A/ 4-(l-Benzyl-Pipéridin4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}phényl)-benzamide On met en réaction selon la Procédure générale L1, 1,2 g d'acide 4-(1-Benzyl-Pipéridin-4-yloxy)-benzoïque (Préparation Il) et 1, 42 g de 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée (Préparation 81). On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaOH, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1 g de produit attendu sous forme de solide blanc.
B/ N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-phényl)-4(Pipéridin-4-yloxy)-benzamide Selon Procédure générale D, on obtient 0,7 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 125 N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phénylJ-4-(1butyl-Pipéridin-4-yloxy)-benzamide A/ 4-(1-Butyl-Pipéridin-4-yloxy)-N-[2fluoro-4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-benzamide On agite à TA pendant 1 h dans 200 ml de DCM, 2,26 g d'acide 4-(1-Butyl- Pipéridin-4yloxy)-benzoïque (Préparation 5) en présence de TBTU (1,3 éq), d'HOBT (1, 3 éq) et de DIEA (3 éq), lave par une solution aqueuse diluée de NaOH, par une solution aqueuse diluée d'HCI, sèche la phase organique sur MgSO4i filtre et évapore.
On ajoute 2,46 g de 2-Fluoro-4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylamine (Préparation 107, étape A) dans le DMF, concentre à 60 C sous vide, garde le mélange à 60 C sous vide pendant 3 h et à TA 72 h. On obtient 4 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1 (v/v/v).
B/ N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-4-(1-butyl-Pipéridin4-yloxy)-benzamide Selon la procédure générale E, on obtient 0, 75 g de produit attendu à partir de 1 g de composé de l'étape précédente.
PREPARATION 126 N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-4-(1-butylPipéridin-4-yloxy)- benzamide Hic A/ 4-(1-Butyl-Pipéridin-4-yloxy)-N-[4(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]- benzamide On met en réaction selon le protocole décrit à la Préparation 118, étape A, 0,5 g d'acide 4-(1Butyl-Pipéridin-4-yloxy)-benzoïque (Préparation 5) et 0,43 g de 4-(2Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylamine (Préparation 122, étape A). On obtient 0,9 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 94/6 (v/v).
B/ N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-4-(1-butyl-Pipéridin-4-yloxy)benzamide On traite à l'hydrogène, à PA et TA, le composé de l'étape précédente en solution dans le THF, en présence de palladium à 10% sur charbon. En fin de réaction on filtre le catalyseur et évapore partiellement le solvant. On utilise le produit obtenu en solution tel quel.
PREPARATION 127 N-(8-Amino-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]oxépin-2-yl)-4-(1butyl-pipéridin-4-yloxy)- benzamide H3r..,/--Y Al 5-Nitro-3H-benzofuran-2one Sur un mélange de 60 ml d'acide nitrique (d = 1,41 g/ml) et 57 ml d'acide sulfurique on additionne goutte à goutte à 5 C, 42,9 g de 2coumaranone solubilisés dans 73 ml d'acide acétique, on agite 10 min à 5 C, ajoute de la glace et de l'eau, essore les cristaux formés et les lave à l'eau et au TBME. On obtient 43 g de produit attendu. B/ (2Hydroxy-5-nitro-phényl)-acétate de méthyle On agite 18 h à TA 90 g de produit obtenu tel que décrit à l'étape précédente dans 4,5 1 de MeOH, en présence de 270 g d'amberlyst 15. On filtre et évapore le filtrat. On obtient 105,5 g de produit attendu.
C/ [5-Nitro-2-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-acétate de méthyle On met en réaction selon la Procédure générale 0, 36,6 g de produit de l'étape précédente et 24,6 g de 4-fluoronitrobenzène et on chauffe 35 h à 90 C. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution aqueuse de NaOH, extrait au TBME, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 6,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le DCM.
D/ Acide [5-Nitro-2-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-acétique On chauffe le composé de l'étape précédente en solution dans 300 ml de MeOH, en présence de 1,2 g de NaOH, à 50 C pendant 12 h. On évapore sous vide, ajoute de l'eau, lave au DCM, acidifie la phase aqueuse, filtre les cristaux formés et les lave à l'eau. On obtient 10,2 g de produit attendu contenant des sels, qui est utilisé tel quel.
E/ 2,8-Dinitro-11H-dibenzo[b,f]oxépin-l0-one On chauffe le composé de l'étape précédente à 170 C pendant 1 h dans 225 g de PPA, verse sur de la glace, ramène à pH 6 par une solution aqueuse de NaOH et filtre les insolubles. On ajoute au filtrat 300 ml de méthoxyéthanol, chauffe à reflux, filtre les insolubles et évapore sous vide. On obtient 4,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le DCM.
F/ 2,8-Dinitro-10,11-dihydro-dibenzo [b,f] oxépin-l0-ol On met en réaction avec 0,3 g de KBH4, à TA pendant 24 h, le composé de l'étape précédente dans 200 ml de méthoxyéthanol. On concentre sous vide, ajoute une solution aqueuse d'HCI, extrait au TBME, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 3,8 g de produit attendu.
G/ 2,8-Dinitro-dibenzo[b,f]oxépine On chauffe 1,8 g de composé de l'étape précédente à 110 oc pendant 1,5 h dans 200 g de PPA. On verse le milieu réactionnel sur de la glace, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On obtient 1,5 g de produit attendu. H/ 10,1 1-Dihydro-dibenzo [b,f] oxépine-2,8-diamine On traite à
l'hydrogène, à PA et TA, 2,3 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente, en solution dans 500 ml de méthoxyéthanol, en présence de 1 g d'oxyde de platine. En fin de réaction on filtre le catalyseur, évapore le solvant et cristallise le résidu dans le DCM. On obtient 0,5 g de produit attendu.
11 N-(8-Amino-10,11-dihydro-dibenzo [b,f] oxépin-2-yl)-4-(1-butylpipéridin-4- yloxy)-benzamide On met en réaction selon le mode opératoire décrit à la Préparation 125, étape A, 0,345 g d'acide 4-(1-ButylPipéridin-4-yloxy)-benzoïque (Préparation 5) et 0,1 g de composé de l'étape précédente. On obtient 40 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
PREPARATION 128 N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-N-méthyl-4-(8méthyl-8-aza20 bicyclo [3.2.1] oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide CH, NH2 A/ (3-endo)-{4-[4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylcarbamoyl]-phénoxy}-8azabicyclo[3.2.1] octane-8-carboxylate de tertbutyle On met en réaction dans 100 ml de DMF, en présence d'HOBT, d'EDCI et de DIEA, selon la Procédure générale L1, 5,9 g de 4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylamine (Préparation 122, étape A) et 6 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 120, étape C. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, filtre le précipité formé et le lave à l'eau, au pentane et au diisopropyl éther. On isole 8,2 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ (3-endo)-(4-{[4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-méthyl-carbamoyl}phénoxy)-8-aza-bicyclo[3.2. 1] octane-8-carboxylate de tertbutyle On met en suspension 1,2 g de composé de l'étape précédente et 89 mg de NaH dans 100m1 de THF, agite 0,5 h à 60 C, ajoute 0,5 ml d'iodure de méthyle et chauffe à 60 C 72 h. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,5 g de produit après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 60/40 (v/v).
C/ 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-[4-(2-méthoxy-4-nitrophénoxy)-10 phényl]-N-méthyl-benzamide On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On évapore le milieu réactionnel, reprend le résidu par une solution aqueuse de NaHCO3, extrait au DCM, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,05 g de produit attendu.
D/ N-[4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-N-méthyl-4-(8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide On chauffe le composé de l'étape précédente à reflux pendant 5 h, dans un mélange d'acide formique (2 ml)/formaldéhyde à 37% dans l'eau (0,6 ml). On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau et basifie à l'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 0,76 g de produit attendu.
E/ N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-N-méthyl-4-(8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide Selon Procédure générale E, on obtient 0,7 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente PREPARATION 129 N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-4-(8méthyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-(3-endo)-yloxy)-N-propyl-benzamide A/ (3endo)-(4-{[4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-propyl-carbamoyl}phénoxy)-8-aza-bicyclo[3.2.1] octane-8-carboxylate de tertbutyle On met en suspension 1,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 128, étape A et 110 mg de NaH dans 100 ml de THF, agite 0, 5 h à 60 C, ajoute 0,24 ml d'iodure de propyle et chauffe à reflux 120 h. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,5 g de produit après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 50/50 (v/v). On obtient 0,7 g de produit attendu.
B/ 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-[4-(2-méthoxy-4-nitrophénoxy)- phényl]-N-propyl-benzamide On obtient le produit attendu à partir du composé de l'étape précédente selon le mode opératoire décrit à la Préparation 128, étape C. C/ N-[4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl] 4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-propyl-benzamide On traite le composé de l'étape précédente selon le mode opératoire décrit à la Préparation 128, étape D. On obtient 0,3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
D/ N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo [3. 2.1] oct-(3-endo)-yloxy)-N-propyl-benzamide Selon Procédure générale E, on obtient 0,2 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 130 N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-4-(8méthyl-8-aza25 bicyclo [3.2.1] oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide A/ N-[2Fluoro-4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-4-(8-méthyl-8-azabicyclo [3. 2.1] oct-(3 -endo)-yloxy)-benzamide On met en réaction selon le mode opératoire décrit à la Préparation 125, étape A, 30 1,47 g d'acide 4-(8Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque (Préparation 27, Méthode I, étape B) et 0,78 g de 2-Fluoro-4-(2-méthoxy-4-nitro- phénoxy)phénylamine (Préparation 107, étape A). On obtient 0,57 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 80/20/0,1 (v/v/v).
B/ N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-4-(8-méthyl-8-aza-5 bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide On met en réaction le composé de l'étape précédente avec 0,63 g de formiate d'ammonium dans le MeOH, sous azote, en présence de palladium à 5% sur charbon, pendant 15 h à TA et 1 h à 50 C. On filtre le catalyseur, évapore le solvant, reprend le résidu dans le DCM, lave par une solution aqueuse de Na2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 0,43 g de produit attendu.
PREPARATION 131 4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-N-[4-(1-butyl-Pipéridin-4yloxy)-phényl]-benzamide A/ 4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-benzoate d'éthyle On condense, selon la Procédure générale 0, 4 g de 4hydroxybenzoate d'éthyle sur 4,9 g de 2-chloro-5-nitroanisole. On isole 3, 9 g de produit attendu.
B/ Acide 4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-benzoïque On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale A. On concentre le milieu réactionnel, lave la solution aqueuse restante au TBME, acidifie, extrait au DCM, sèche la dernière phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2,6 g de produit attendu.
C/ 1-Butyl-4-(4-nitro-phénoxy)-Pipéridine A une suspension de 7 g de NaH dans le DMF (100 ml) on additionne 20 g de 1-butyl-pipéridin-4-ol (Préparation 3, étape A), agite 1 h à 40 C, ajoute 14 ml de 4fluoronitrobenzène et agite 5 h à 40 C. On évapore à sec, reprend le résidu dans une solution aqueuse d'HCI, lave au TBME, basifie la phase aqueuse, extrait au DCM, sèche la dernière phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 15,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 97,5/2,5 (v/v).
D/ 4-(1-Butyl-Pipéridin-4-yloxy)-phénylamine NH2 Selon la Procédure générale E, on obtient 13 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
E/ N-[4-(1-Butyl-Pipéridin-4-yloxy)-phényl]-4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)benzamide On met en réaction selon le mode opératoire décrit à la Préparation 118, étape A, 0,5 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape B et 0,43 g de composé de l'étape précédente. On obtient 1,1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 94/6 (v/v).
F/ 4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-N-[4-(1-butyl-Pipéridin-4-yloxy)-phényl]benzamide On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E, dans le THF. En fin de réaction on filtre le catalyseur et évapore partiellement le solvant. On utilise le produit obtenu en solution tel quel.
PREPARATION 132 N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-4-(1butyl-Pipéridin-4- yloxy)-3-méthyl-benzamide H3C
O F NHZ H3C / O H3C
A/ 4-(1-Butyl-Pipéridin-4-yloxy)-N-[2-fluoro-4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy) - phényl]-3-méthyl-benzamide On met en réaction selon le mode opératoire décrit à la Préparation 120, étape D, 0,75 g d'acide 4-(1-Butyl-Pipéridin4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque (Préparation 4) et 0,48 g de 2-fluoro-4-(2méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylamine (Préparation 107, étape A). On obtient 0,33 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 98/2 (v/v).
B/ N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-4-(1-butyl-Pipéridin4- yloxy)-3-méthyl-benzamide On obtient le produit attendu par traitement, selon la Procédure générale E, du composé de l'étape précédente.
EXEMPLES
Exemple 1
N-(5-{4-f 3-(1-Éthyl-propvl)-uréidol-2-méthoxvméthvl-phénoxv}-thiazol-2vl)-4-(1-5 isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide Al 4-(l -Isopropylpipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 1,053 g d'acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)benzoïque, 0,835 g de TBTU, 0,351 g d'HOBT et 1,04 mL de DIEA dans 9,5 mL de DCM, on dilue ensuite avec 200 mL DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse diluée de NaOH, par une solution aqueuse diluée d'HCI, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant sous vide à 60 C. On obtient le produit attendu qui est utilisé comme tel.
B/ N-(5-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2yl)-4-(1-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide On met en solution dans 8 mL de DMF à TA, 0,130 g de composé de l'étape précédente et 0,110 g de 1[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée, évapore le solvant sous vide à 60 C et maintient le mélange sous vide à 60 C pendant 3 h et ensuite à TA 15 h. On purifié le mélange réactionnel par HPLC semi préparative. On évapore sous vide le solvant des fractions HPLC, on précipite le résidu à l'ether éthylique, filtre et sèche le poudre. On ainsi le produit attendu sous forme de sel TFA.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 1 on obtient les composés suivants: N-(5-{4- f 3-(1-Éthyl-propvl)-uréidol-2-méthoxyphénoxv}-thiazol-2-vl)-4-f 1-isopropvlpipéridin-4-vloxv)-benzamide (Exemple 2) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(1Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée.
Analyse élémentaire: trouvé C 54,49; H 6,09; N 9,60; calculé pour C35H44N405. 1 C2HF3O2.1 H2O C 54,46; H 6,09; N 9,62 N-(5-{4-f 3-(1-Éthylpropyl)-uréidol-2-méthylcarbamoylméthyl-phénoxv}-thiazol-2- yI)-4-(1isopropvl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 3) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)- benzoate de benzotriazol-1-yle et du 2-{2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3(1-éthyl-propyl)-uréido]-phényl}-N-méthlacetamide.
N-{5-f4-(3-diméthvlamino-uréido)-2-méthvlcarbamovlméthvl-phénoxvl-thiazol2-vl}-4-(1-isopropvl-pipéridin-4-vloxv)-benzamide (Exemple 4) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et du 2-[2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy) -5-(3-diméthylamino-uréido)-phényl]-N-méthylacetamide.
N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxvl-phényl)-4 j1isopropvl-pipéridin-4-vloxv)-benzamide (Exemple 5) : , on obtient le produit attendu par réaction du 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée en présence de léq de DIEA.
N-(4-{4- f 3-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxv}-3-méthvl-phényl)4-(1-isopropvl-pipéridin-4-vloxv)-benzamide (Exemple 6) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4- (4-Amino-2-méthyl-phénoxy)3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée en présence de 1 éq de DIEA.
Exemple 7:
N-(5-{4-1 3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxvméthvl-phénoxvl-thiazol-2vl)-4-(1-25 isopropvl-pipéridin-4-vloxv)-N-méthvl-benzamide On met en solution dans 1,5 mL de DMF 0,265 g de 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)benzoate de benzotriazol-l-yle et 0,240 g de 1-(1-Éthyl-propyl)-3-[3méthoxyméthyl-4-(2-méthylamino-thiazol-5-yloxy)-phényl]-urée, maintien le mélange à TA pendant 48 h, évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On isole le produit attendu sous forme de base libre.
Exemple 8: N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-phénoxv}-3-méthvl-phénol)4-(1-isopropvlpipéridin-4-vloxv)-benzamide On met en solution dans 3 mL de DMF 0,233 g de 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-l-yle et 0,145 g de 1-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]3-(1-éthyl-propyl)-urée, maintien le mélange à TA pendant 48 h et évapore le solvant sous vide. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur silice en éluant par les mélanges AcOEt/MeOH/NH4OH 9/1/0,5 (v/v/v), DCM/MeOH/NH4OH 8/2/0,5 (v/v/v) et enfin par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Exemple 9:
N-(5-{4-1 3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxvméthyl-phénoxy}-thiazol-2vl)-4-(1-15 isopropyl-pipéridin-3-vlméthoxv)-benzamide A/ 4-(1-Isopropylpipéridin-3-ylméthoxy)-benzoate de benzotriazol-l-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,166 g d'acide 4-(1-isopropyl-pipéridin-3ylméthoxy)-benzoïque, 89 mg d'HOBT, 211 mg de TBTU et 0,335 ml de DIEA dans 15 ml de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(5-{4-[3 -(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(lisopropl-pipéridin-3-ylméthoxy)benz id ame On met en réaction le composé de l'étape précédente avec 122 mg d'amine 1-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée dans le DMF, pendant 6 h à TA. On évapore sous vide et on purifie le résidu par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Exemple 10:
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(5-{4-f3-(1-éthvl-propvl)-uréidol-2méthoxvphénoxv}-thiazol-2-vl)-benzamide A/ 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy) benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0, 832 g acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque, 1,060g de TBTU, 0, 440g d'HOBT et 1,68 mL DIEA dans 30 mL de 35 DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/4-(1Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(54-[3- 1-éth 1-propyl)-uréido]-2méthoxyphénoxy} -thiazol-2-yl)-benzamide On met en solution dans 10 mL de DMF à TA le composé de l'étape précédente et 0,235 g la 1-[4-(2-Aminothiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée, évapore le solvant sous vide et maintien le mélange sous vide à 60 C pendant 5 h et 15 h à TA. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 10 on obtient les composés 10 suivants: 4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(5-{4-13-(1éthyl-propvl)-uréidol-2-méthoxvméthylphénoxv}-thiazol-2-vl)-benzamide (Exemple 11) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4-(2- Aminothiazol-5-yloxy)-3 -méthoxyméthyl-phényl]-3 -(1 -éthyl -propyl)-urée.
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(5-{4-13-(1-éthvl-propvl)-uréidol-2fluoro-phénoxy}-thiazol-2-vl)-benzamide (Exemple 12) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4-(2-Amino-thiazol- 5-yloxy)-3-fluorophényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée.
4-(1-B utvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(5-{2-éthoxvméthvl-4-13-(1-éthyl-propvl)uréidolphénoxvl-thiazol-2-vl)-benzamide (Exemple 13) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4-(2- Amino-thiazol-5-yloxy)-3éthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée.
4-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{2-éthoxv-4-13-(1-éthvl-propvl)uréidol-phénoxy}-phénvl)-benzamide (Exemple 14) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)- 3- éthoxy-phényl] -3 (1 -éthyl-propyl) -urée 4-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxy)-N-(4-{2-chloro-4-13(1-éthyl-propyl)-uréidol-phénoxy}-phénvl)-benzamide (Exemple 15) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)- 3 -chlorophényl]-3-( 1- éthyl-propyl) -urée.
4-(1-Butvl-pipéridin-4-yloxy)-N-{3-f 4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthoxvphénoxvl-phénvl}-benzamide (Exemple 16) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1yle et de la 1-[4-(3-Amino-5 phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-diméthylaminourée.
Exemple 17:
4-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4-f 3-(1-éthyl-propvl)-uréidol-2méthoxvphénoxy}-phényl)-N-(2-hvdroxv-éthyl)-benzamide On solubilise dans 5 mL de DMF à TA 0,300 g de 1-(1-Éthyl-propyl)-3-{4-[4-(2-hydroxyéthylamino)-phénoxy]-3-méthoxy-phényl}-urée et le 4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle (1 éq), on évapore le solvant sous vide à 60 C et on maintient le résidu sous vide à 60 C pendant 1 h. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement de la base avec un mélange HCl/diéthyl ether.
Exemple 18:
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxy)-N-(4-{4-f3-(1-éthyl-propyl)-uréidol-2méthoxvphénoxv}-phényl)-N-(3,3,3-trifluoro-propyl)-benzamide On met en solution dans 5 mL de DMF à TA 0,630 g de 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)benzoate de benzotriazol-1-yle et 0,350 g de 1-(1-Éthyl-propyl)-3-{3méthoxy-4- [4-(3,3,3-trifluoro-propylamino)-phénoxy]-phényl}-urée, on évapore le solvant sous vide à 60 C et maintient le résidu sous vide à 60 C pendant 15 h. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle/TEA 60/40/30 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement de la base avec un mélange HCl/diéthyl ether.
Exemple 19:
4-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxy)-N-(4-{4- f 3-(1-éthyl-propyl)-uréidol-2méthoxyphénoxy}-phényl)-N-(3-méthoxv-propyl)-benzamide On met en solution dans 5 mL de DMF à TA 0,125 g de 1-(1-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(3méthoxy-propylamino)-phénoxy]-phényl}-urée et le 4-(1-Butylpipéridin-4yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle (1 éq), on évapore le solvant sous vide à 60 C et maintient le résidu sous vide à 60 C pendant 3 h. On purifie le résidu par HPLC semi préparative. On évapore le solvant des fractions HPLC, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de Na2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, ajoute un mélange HCl/ diéthyl ether et évapore le solvant sous vide. On lave la poudre obtenue au diéthyl ether. On obtient le produit attendu sous forme de chlorhydrate.
Exemple 20:
4-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4-f 3-(1-éthyl-propyl)-uréidol-2méthoxvphénoxy}-phényl)-N-(4,4,4-trifluoro-butyl)-benzamide On obtient le produit attendu par réaction du 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de 15 benzotriazol-1-yle et de la 1-(1-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(4, 4, 4-trifluorobutylamino)-phénoxy]-phényl}-urée selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 21:
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4-f 3-(1-éthvl-propyl)-uréidol-2isopropvl-20 phénoxv}-phénvl)-benzamide On met en solution dans 10 mL de DMF à TA 0,420 g de 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-isopropyl-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée et le 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol1-yle (1 éq), on évapore le solvant sous vide à 60 C et maintient le résidu sous vide à 60 C pendant 5 h et 48 h à TA. On reprend le résidu dans 1'ACN, filtre le précipité obtenu, le solubilisé dans le DCM, lave a phase organique par une solution aqueuse de NaOH, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient le produit attendu sous forme de base libre, qui est transformée en chlorhydrate en présence d'un mélange HCl/diéthyl ether.
Exemple 22
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{2-éthoxv-4-f 3-(1-éthvl-propyl) uréidol-phénoxv}-2-fluoro-phényl)-3-méthyl-benzamide A/ 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoate de benzotriazol-l-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,520 g d'acide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-3méthyl-benzoïque, 0,565 g de TBTU, 0,240 g d'HOBT et 1,20 mL de DIEA dans 10 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-éthoxy-4[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}- 2-fluoro-phényl)-3-méthyl-benzamide On met en solution dans 20 mL d'un mélange DMF/ DCM 1/1 (v/v) à TA, le composé de l'étape précédente et 0,300 g de 1-[4-(4-Amino-3-fluorophénoxy)-3-éthoxyphényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée, évapore le solvant sous vide et maintien le résidu obtenu sous vide à 60 C pendant 15 h. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,2. On obtient le chlorhydrate par traitement de la base avec un mélange HCl/diéthyl ether.
Exemple 23:
4-(l-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-(4-f3-(1-éthyl-propyl)-uréidol-2méthoxvphénoxv}-phénol)-3-méthvl-benzamide On met en solution dans 10 mL de DMF à TA 0,172 g de 1-[4-(4-Aminophénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée et le 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)- benzoate de benzotriazol-1-yle (1 éq), on évapore le solvant sous vide à 60 C et maintient le résidu sous vide à 60 C pendant 1 h et 15 h à TA. On purifie le résidu par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate selon mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 24
4-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4- f3-(1-éthvl-propvl)-uréidol-2méthoxvphénoxy}-phénol)-3-méthoxv-benzamide A/ 4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxy)-3-méthoxy-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,307 g d'acide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-3-méthoxybenzoïque, 0,418 g de TBTU, 0,176 g d'HOBT et 0,52 mL de DIEA dans 20 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(1éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-3-méthoxy-benzamide On met en solution dans 10 mL de DMF à TA le composé de l'étape précédente et 0,202 g de 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée, évaporé sous vide et on maintien le résidu obtenu sous vide à 60 C pendant 1 h et 15 h à TA. On purifie le résidu par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Exemple 25:
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-3-ehloro-N-(4-{4- f 3-(1-éthvl-propvl)uréidol-2-méthoxvphénoxv}-phénvl)-benzamide A/ 4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxy)-3-chloro-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,312 g d'acide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-3-chlorobenzoïque, 0,418 g de TBTU, 0,176 g d'HOBT et 0,52 mL DIEA dans 20 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-chloro-N-(4-{4[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy} -phényl)-benzamide On obtient le produit attendu à partir du composé de l'étape précédente et 0, 202 g de 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée, selon le mode 20 opératoire décrit à l'Exemple 24.
Exemple 26:
N-(5-{4-f 3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxv}-thiazol-2-vl)-4(1-méthvlpipéridin-4-vloxv)-benzamide A/ 4-(1-Méthyl-pipéridin-4-yloxy)benzoate de benzotriazol- 1 -yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,500 g d'acide 4-(1-Méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque, 0, 768 g de TBTU, 0,323 g d'HOBT et 1,27 mL de DIEA dans 30 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(5-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4(1-méthvlpipéridin-4-yloxy)-benzamide On obtient le produit attendu à partir du composé de l'étape précédente et de 0,140 g de 1-[4-(2-Aminothiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 24.
Exemple 27: N-(5-{4-{3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxvméthvl-phénoxy}thiazol-2-yl)-4-(1-isopropvl-pyrrolidin-3-vloxv)-benzamide A/ 4-(1Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1,5 h un mélange de 0,800 g d'acide 4-(1-Isopropylpyrrolidin-3yloxy)-benzoïque, 1,120 g de TBTU, 0,480 d'HOBT et 1,80 mL de DIEA dans 30 mL DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(5- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréidoJ-2méthoxnéthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(1- isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)benzamide On met en solution dans 2 ml de DMF à TA, 0,200 g de 1-[4-(2Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée et le composé de l'étape précédente (1 éq), évapore sous vide à 60 C et maintient le mélange à 60 C pendant 4 h et 48 h à TA. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie par précipitation et lavages à l'alcool isopropylique et au pentane.
Exemple 28:
N-(5-{4-f 3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2vl)-3-(1-20 isopropyl-pipéridin-4-yloxv)-benzamide A/ 3-(1-Isopropylpipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-l-yle On agite à TA pendant 0, 5 h un mélange de 0,130 g d'acide 3-(1-Isopropylpipéridin-4-yloxy)benzoïque, 0,175 g de TBTU, 0,075 g d'HOBT et 0,28 mL de DIEA dans 20 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(5-{4-[3 -(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-3-(1- isopropyl-pipéridin-4-yloxy)benzamide On obtient le produit attendu à partir du composé de l'étape précédente et de 0,124 g de 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée, 30 selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 24.
Selon le même mode opératoire que celui décrit pour l'exemple 28 on obtient les composés suivants: N-(4-{3- 1 3-(1-Éthyl-propvl)-uréidolphénoxy}-3-méthyl-phénol)-3-(1-isopropvlpipéridin-4-vloxv)-benzamide (Exemple 29) : on obtient le produit attendu par réaction du 3-(1isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée en présence de 1 éq de DIEA.
N-(4-{3-f 3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-phénoxy}-3-méthoxvméthyl-phénol)-3(1-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 30) : on obtient le produit attendu par réaction du 3-(1-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1 - [4-(4-Amino-phénoxy) -3méthoxyméthyl-phényl]-3-( 1 -éthyl-propyl) -urée.
N-(4-{5-f 3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-phénvl)-3-(1isopropvlpipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 31) :- on obtient le produit attendu par réaction du 3-(1-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxyphényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée en présence de 1 éq de DIEA.
Exemple 32:
4-(1-Benzyl-pipéridin-4-vloxy)-N-(5-{4-13-(1-éthyl-propvl)-uréidol-2méthoxvphénoxy}-thiazol-2-vl)-benzamide A/ 4-(1-Benzyl-pipéridin-4-yloxy)benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 1 g d'acide 4-(1-Benzylpipéridin-4-yloxy)-benzoïque, 1,09 g de TBTU, 0,457 g d'HOBT et 2,25 mL de DIEA dans 200 mL DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ 4-( 1 -Benzylpipéridin-4-yloxy)-N-(5- {4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy} -thiazol-2-yl)-benzamide On obtient le produit attendu à partir de 0,200 g de 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-30 3-méthoxy-phényl] -3-(1-éthylpropyl)-urée et du composé de l'étape précédente (1 éq), selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 24.
Exemple 33:
N-(5-{4-f 3-(1-Éthyl-propvl)-uréidol-2-méthoxvméthyl-phénoxy}-thiazol-2yl)-4-(1-35 isopropvl-pipéridin-3-vloxv)-benzamide A/ 4-(1-Isopropylpipéridin-3-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 0, 5 h un mélange de 0,260 g d'acide 4-(1-Isopropyl pipéridin-3-yloxy)benzoïque, 0,350 g de TBTU, 0,150 g d'HOBT et 0,56 mL de DIEA dans 30 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(5-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(1-isopropyl-pipéridin-3-yloxy)benzamide On obtient le produit attendu à partir de 0,360 g de 1-[4-(2Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée et du composé de l'étape précédente (1 éq), selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 24, l'étape de chauffage à 60 C s'effectuant pendant 4 h. Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 33 on obtient les composés suivants: N-(4-{3-[3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-phénoxv}-3méthvl-phénol)-4-(1-isopropvlpipéridin-3-vloxv)-benzamide (Exemple 34) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(1-Isopropyl-pipéridin-3yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthylphénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée en présence de 1 éq de DIEA.
N-(4-{5-[3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phényl)-4-(1isopropvlpipéridin-3-vloxy)-benzamide (Exemple 35) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(1-Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)- benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxyphényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée en présence de 1 éq de DIEA.
N-{3-[4-(3-diméthvlamino-uréido)-2-méthoxv phénoxvl-phényl}-4-(1isopropvlpipéridin-3-vloxv)-benzamide (Exemple 36) :. on obtient le produit attendu par réaction du 4-(1-Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4-(3- Amino-phénoxy)-3-méthoxyphényl]-3-diméthylamino-urée en présence de 1 éq de DIEA.
Exemple 37:
N-(5- {4- [3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxvl-thiazol-2-vl)-4(1-isopropvlpipéridin-4-vloxvméthvl)-benzamide A/ 4-(1-Isopropylpipéridin-4-yloxyméthyl)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,150 g d'acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4yloxyméthyl)-benzoïque, 0,190 g de TBTU, 0,081 g d'HOBT et 0,30 mL de DIEA dans 5 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(5-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(1-isopropylpipéridin-4yloxyméthyl)-benzamide On met en solution dans 1 mL de DMF 0,131 g de 1[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée et le composé de l'étape précédente, chauffe à 70 C pendant 24 h et évapore sous vide. On purifie le résidu par HPLC serai préparative.
On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Exemple 38: N-(5-{4-13-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-2-méthoxvméthyl-phénoxv}thiazol-2-vl)-3-(1-15 isopropvl-pipéridin-3-vloxv)-benzamide A/ 3-(1Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,260 g d'acide 3-(1-Isopropyl-pipéridin-3yloxy)-benzoïque, 0,350 g de TBTU, 0,150 g d'HOBT et 0,56 mL de DIEA dans 30 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(5-{4-[3 -(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-3-(1-isopropyl-pipéridin-3 -yloxy)benzamide On obtient le produit attendu à partir de 0,290 g de 1-[4-(2Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxvméthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée et du composé de l'étape précédente, 25 selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 33.
Exemple 39 N-(5-{4-13-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxvl-thiazol2-vl)-4-(1-isopropvlpipéridin-4-vlméthoxv)-benzamide A/ 4-(1-Isopropylpipéridin-4-ylméthoxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,270 g d'acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4ylméthoxy)-benzoïque, 0,302 g de TBTU, 0,130 g d'HOBT et 0,63 mL de DIEA dans 8 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(5- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxy-phénoxy} -thiazol-2-yl)-4-(1-isopropylpipéridin-4-ylméthoxy)benzamide On met en solution dans 1 mL de DMF le composé de l'étape précédente et 0,150 g de 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]3-(1-éthyl-propyl)-urée, évapore le solvant sous vide à 60 C et maintien le mélange sous vide à 60 C pendant 5 h et 48 h à TA. On reprend le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4i filtre et évapore. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
Exemple 40:
N-(4- {2-Éthoxv-4-f 3-(1-éthvl-propvl)-uréidol -phénoxy}-phényl)-4-(8méthyl-8-azabicvclo f 3.2.11 oct-(3-endo)-vloxy)-benzamide A/ 4-(8-Méthyl8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 1,050 g d'acide 4-(8-Méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque, 1,670 g de TBTU, 0,700 g d'HOBT et 2,08 mL de DIEA dans 20 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(4-{2-Éthoxy4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-azabicyclo[3. 2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide On met en solution dans 4 mL de DMF le composé de l'étape précédente et 0,358 g de 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3éthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée, évapore sous vide à 60 C et maintient le mélange sous vide à 60 C pendant 5 h et 15 h à TA. On purifie le résidu par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19.
RMN 1H: 10,25 (s, 1H) ; 10,03 (s, 1H) ; 8,52 (s, 1H) ; 7,97-7,95 (d, 2H) ; 7,65-7,63 (d, 2H) ; 7,39 (s; 1H) ; 7,09-7,07 (d, 2H) ; 6,90-6, 88 (d, 1H) ; 6,83-6,78 (m, 3H) ; 6,00 (d, 1H) ; 4,82 (m, 1H) ; 3,98-3,86 (m; 4H); 3, 45 (m, 1H); 2,68-2,67 (d, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,23-2,10 (m, 6H); 1,50-1,40 (m, 2H); 1,40-1,30 (m, 2H); 1,19-1,15 (t, 3H); 0,87-0,84 (t, 6H) Analyse élémentaire: trouvé C 64,13; H 7,16; N 8,55; calculé pour C35H44N4O5É 1 HC1.1 H2O C 64,16; H 7,23; N 8,55 Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 40 on obtient les composés 35 suivants: N-(4-{4-f 3-(1Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phényl)-4-(8-méthvl-8azabicvclof3.2.11oct-(3-endo)-vloxv)-benzamide (Exemple 41) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3endo)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4-(4-Aminophénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée.
N-(4-{2-Éthoxv-4-f 3-(1-éthvl-propvl)-uréidol-phénoxv}-phénvl)-N-éthvl-4(8-méthvl-8-aza-bicvclof3.2.1loct-(3-endo)-vloxv)-benzamid (Exemple 42) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3. 2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[3Éthoxy-4-(4-éthylamino-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée.
N-Éthvl-N-(4-{4-f 3-(1-éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phényl)-4(8- méthvl-8-aza-bicvclof3.2.1]oct-(3-endo)-yloxv)-benzamide (Exemple 43) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(8-Méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4-(4-Éthylamino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée en présence de 1 éq de DIEA.
Exemple 44:
N-(4-{4- 1 3-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phényl)-3méthoxv-4-(8-méthvl-8-aza-bicyclo f 3.2.11 oct-(3-endo)-vloxv)-benzamide On met en solution dans 4 mL de DMF 0,172 g de 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée et le 3-Méthoxy-4-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle, obtenu à partir de 0,291 g d'acide 3-Méthoxy-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct(3-endo)-yloxy)-benzoïque tel que décrit à l'Exemple 1, étape A. On évapore sous vide à 60 C et maintient le mélange sous vide à 60 C pendant 5 h et 15 h à TA. On purifie le résidu par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 44 on obtient les composés suivants: 3-Chloro-N-(4-{4-f 3-(1-éthyl-propvl)-uréidol-2méthoxv-phénoxv}-phénol)-4-(8-méthvl-8-aza-bicyclof3.2.1loct-(3-endo)vloxy)-benzamide (Exemple 45) : on obtient le produit attendu par réaction du 3-Chloro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)- benzoate de benzotriazol-1-yle, isolé à partir de l'acide 3-Chloro-4-(8- méthyl-8aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yloxy)-benzoïque selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A, et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée.
N-(4-{4- f 3-(1-Éthyl-propyfl-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phénol)-4-(8méthvl-8-azabicyclof3.2.11oct-6-vloxy)-benzamide (Exemple 46) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2. 1]oct-6-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle, isolé à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-6-yloxy)-benzoïque selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A, et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée.
N-(4-{4-f3-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-2-méthyl-phénoxv}-phényl)-4-(8-méthvl8-azabicyclo f 3.2.11 oct-(3-endo)-vloxy)-benzamide (Exemple 47) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3. 2. 1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4-(4Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée.
N-(4-{4- f 3-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-phénoxv}-2-fluoro-phényl)-4-(8méthyl-8-azabicyclof3.2.1loct-(3-endo)-yloxy)-benzamide (Exemple 48) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3. 2. 1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[4-(4Amino-3-fluoro-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)- urée.
N-(4-{4- f 3-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-2-méthoxvphénoxv}-phényl)-2-fluoro4-(8-méthvl-8-aza-bicyclo f 3.2.11 oct-(3-endo)-vloxy)-benzamide (Exemple 49) : on obtient le produit attendu par réaction du 2-Fluoro-4-(8-méthyl8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)- yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle, isolé à partir de l'acide 2-Fluoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3endo)-yloxy)-benzoïque selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A, et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1éthylpropyl)-urée.
N-(4-{2-Chloro-4-f 3-(1-éthyl-propyl)-uréidol-phénoxv}-phényl)-N-éthvl-4(8-méthvl-8-aza-bicvclof3.2.11 oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide (exemple 50) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(8-Méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la 1-[3-Chloro-4-(4-éthylamino-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl- propyl)-urée.
Exemple 51
N-(4-{4- f 3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxv}-phényl)-4-(2,2,6, 6-Tétraméthvl-pipéridin-4-yloxv)-benzamide A/ 4-(2,2.6,6-Tétraméthylpipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,500 g d'acide 4-(2,2,6,6-Tétraméthylpipéridin-4-yloxy)benzoïque, 0,726 g de TBTU, 0,317 g d'HOBT et 0,936 mL de DIEA dans 20 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy} -phényl)-4-(2,2,6,6- Tétraméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide On obtient le produit attendu sous forme de sel TFA, à partir de 0,275 g de 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée et du composé de l'étape précédente, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 24.
Exemple 52:
N-(4-{4-f 3-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxv}-phényl)-4-(1,2,2, 6,6-pentaméthvl-pipéridin-4-vloxv)-benzamide A/ 4-(1,2,2,6,6-Pentaméthylpipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,580 g d'acide 4-(1,2,2,6,6-Pentaméthyl-pipéridin-4yloxy)-benzoïque, 0,700 g de TBTU, 0,297 g d'HOBT et 1,10 mL de DIEA dans 60 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(4-{4-[3-(1-Éthvl-propyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy}-phényl)-4-(1,2,2,6,6- pentaméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide On met en solution dans 10 mL de DMF le composé de l'étape précédente et 0,520 g de 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)urée, on évapore sous vide à 60 C et on maintient le mélange sous vide à 60 C pendant 5 h et à 48 h à TA.
On reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse d'HCI, une solution de soude, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0, 1 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCUdiéthyl ether.
Exemple 53: N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phényl) -4-(2-méthvl-2-azabicvclo 12.2.21 oct-(5-cis)-vloxv)-benzamide A/ 4-(2Méthyl-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct -(5-cis)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,520 g d'acide 4-(2-Méthyl-2aza- bicyclo[2.2.2]oct-(5-cis)-yloxy)-benzoïque, 0, 280 g de TBTU, 0,120 g d'HOBT et 0,34 mL de DIEA dans 20 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(4{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl) -4-(2-méthyl-2azabicyclo[2.2.2] oct-(5-cis)-yloxy)-benzamide On obtient le produit attendu sous forme de sel TFA, à partir de 0,227 g de 1-[4-(4-Aminophénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée et du composé de l'étape précédente, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 24.
Exemple 54:
N-(5-{4-13-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxvméthvl-phénoxv}-thiazol-2-vl) -4-(1-isobutvl-1,2,3,6-Tétrahvdro-pvridin-4-vl)-benzamide A/ 4-(1Isobutyl-1,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,940 g d'acide 4-(1-Isobutyl-1,2, 3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque, 1,110 g de TBTU, 0,487 g d'HOBT et 2,30 mL de DIEA dans 30 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(5- {4-[3-(1-Éthylpropyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy} -thiazol-2-yl)-4-(1-isobutyl-1,2, 3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide On met en solution dans 10 ml de DMF 0,900 g de 1-[4-(2-Amino-thiazol-5- yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3(1-éthyl-propyl)-urée et le composé de l'étape précédente, chauffe à 65 C pendant 15 h et évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v) suivie par précipitation au MeOH/pentane. On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl ether.
220 Exemple 55:
N-(5-{4-f 3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxvniéthyl:phénoxy}-thiazol-2vl)-4-(1-propvl-1,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide A/ 4-(1-Propyl1,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoate de benzotriazol-l-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,200 g d'acide 4-(1-Propyl-1,2,3, 6Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque, 0,249 g de TBTU, 0,107 g d'HOBT et 0, 52 mL de DIEA dans 10 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(5-{4-[3 -(1-Éthylpropyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(1- propyl-1,2,3, 6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide On met en solution dans 5 ml de DMF 0,165 g de 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée et le composé de l'étape précédente, chauffe à 65 C pendant 5 h et évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v) suivie par précipitation au diéthyl éther et lavage à 1'isopropanol et au pentane. On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl ether.
Exemple 56:
4-(1-Butyl-1,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-N-(5-{4-f3-(1-éthyl propvl)uréidol-2 20 méthoxvméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide A/ 4-(1-Butyl1,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoate de benzotriazol-l-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,200 g d'acide 4-(1-Butyl-1,2,3, 6Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque, 0,237 g de TBTU, 0,102 g d'HOBT et 0, 49 mL de DIEA dans 10 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ 4-(1-Butyl-1,2,3,6Tétrahydro-pyridin-4-yl)-N-(5-{443-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxyméthyl-phénoxy} -thiazol-2-yl)-benzamide On obtient le produit attendu à partir de 0,165 g de 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée et du composé de l'étape précédente, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 55. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
Exemple 57:
N-(5-{4-f 3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxv}-thiazol-2v1)-4-(1-(3-35 méthyl-butvl)-1,2,3,6-Tétrahydro-pvridin-4-yll-benzamide A/ 4-[1-(3-Méthyl-butyl)-1,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl]-benzoate de b enzotriazol- 1 -yl e On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,200 g d'acide 4-[1-(3-Méthyl-butyl)- 1,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl] benzoïque, 0,226 g de TBTU, 0,097 g d'HOBT et 0,47 mL de DIEA dans 10 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire 5 décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(5- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxyméthyl-phénoxy} -thiazol-2-yl)-4-[ 1-(3-méthyl-butyl)-1,2,3,6Tétrahydro-pyridin-4-yl]-benzamide On obtient le produit attendu à partir de 0,188 g de 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée et du composé de l'étape précédente, 10 selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 55.
Exemple 58:
N-(5-{4-13-(1-Éthyl-propvl)-u réidol-2-méthoxyméthvl-phénoxy}-thiazol-2vl)-4-(1-isopropvl-pipéridin-4-vl)-benzamide A/ 4-(1-Isopropyl-pipéridin4-yl)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,500 g d'acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yl)-benzoïque, 0, 620 g de TBTU, 0,260 g d'HOBT et 1,50 mL de DIEA dans 10 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(5-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2yl)-4-(1- isopropyl-pipéridin-4-yl)-benzamide On obtient le produit attendu à partir de 0,410 g de 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée et du composé de l'étape précédente, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 55, en poursuivant la réaction pendant 48 h à TA après l'étape de chauffage.
Exemple 59
Acide 3-(4-Hvdroxv-pipéridin-l-vlméthvl)-1-isopropyl-1H-indole-6carboxylique (5-{4-13-(1-éthvl-propyl)-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxy}thiazol-2-vl)-amide A/ 3-(4-Hydroxy-pipéridin-1ylméthyl)-1-isopropyl-1Hindole-6-carboxylate de benzotriazol- 1 -yl e On agite à TA pendant 0,5 h un mélange de 0,316 g d'acide 3-(4-Hydroxypipéridin-1-ylméthyl)-1isopropyl-1H-indole-6-carboxylique, 0,350 g de TBTU, 0,150 g d'HOBT et 0, 56 mL de DIEA dans 30 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ Acide 3-(4-Hydroxypipéridin-l-ylméthyl)-1-isopropyl-lH-indole-6-carboxylique (5- {4-[3-(1éthvl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy} -thiazol-2-yl)-amide On obtient le produit attendu à partir de 0,255 g de 1-[4-(2-Amino-thiazol-5yloxy)- 3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée et du composé de l'étape précédente, 5 selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 24
Exemple 60:
Acide 2-12-(4-Hydroxv-pipéridin-1-vl)-éthyll-benzofuran-6-carboxylique (5{4-13-(1-éthyl-propvl)-uréidol-2-méthoxvméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)amide A/ 2-[2-(4-Hydroxy-pipéridin-1-yl)-éthyl]-benzofuran-6-carboxylate de benzotriazol-l-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,860 g d'acide 2-[2-(4-Hydroxypipéridin-1-yl)-éthyl]-benzofuran-6-carboxylique, 0,481 g de TBTU, 0,203 g d'HOBT et 0,73 mL de DIEA dans 10 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ Acide 2-[2-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-éthyl]-benzofuran-6carboxylique (5-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxyméthyl-phénoxy} thiazol-2-yl)-amide On met en solution dans 1,5 mL de DMF 0,300 g de 1-[4(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée et le composé de l'étape précédente, agite à TA15 h, évapore sous vide à 60 C et maintient le mélange sous vide à 60 C pendant 4 h. On purifie le résidu par HPLC semi préparative et ensuite sur plaque de silice en utilisant comme éluant le mélange DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0,8 (v/v/v). On lave la silice dans le méthanol, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite et précipité dans le diéthyl ether. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
Exemple 61:
N-(5-{443-(1-Éthyl-proPvl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl) -4-(3 pjpéridin 1-vl-propoxy)-benzamide Selon la procédure générale I, on met en réaction 75 mg d'acide 4-(3-Pipéridin-1-yl-propoxy)-benzoïque en présence d'un mélange TBTU/HOBT pendant 10 min à TA, ajoute 100 mg de 1[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-prôpyl)-urée, agite 48 h à TA et évapore sous vide On purifie le milieu réactionnel par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 61 on obtient les composés suivants: N44-{4-13-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-2-méthoxyphénoxv}-phénol)-4-(1-isopropvl- pipéridin-4-vloxv)-benzamide (Exemple 62) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Isopropylpipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxyphényl]-3 -(1-éthyl-propyl)-urée.
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4-13-(1-éthvl-propvl)-uréidol-2méthyl-phénoxvl- phénvl)-benzamide (Exemple 63) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée, la réaction de l'amine se faisant pendant 2 h à 60 C ensuite TA pendant 24 h. N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-phénoxy}-3-méthoxvméthyl-phényl)-4(1-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 64) on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phéno xy)-phényl] -3 -(1éthyl-propyl)-urée.
N-(4-{4-13-(1-Éthyl-propvl)-uréidol-phénoxvl-3-méthoxv-phényl)-4-(1isopropvlpipéridin-4-vloxy)-benzamide (Exemple 65) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)- benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthoxyphénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl- propyl)-urée, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 63.
N-(5-{4- f3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthv1carbamoylméthyl-phénoxvlthiazol-2-yl)-4-(1-isobutyl-1,2,3,6-Tétrahydro-pvridin-4-vl)-benzamide (Exemple 66) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1Isobutyl-1,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque et de l'amine 2-{2-(2Amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-phényl}-N-méthylacetamide, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 63.
N-(4-{5-13-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phényl)-4-(1isopropylpipéridin-4-vloxv)-benzamide (Exemple 67) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)- benzoïque et de la 1-[3-(4-Amino-phénoxy)-4-méthoxy-phényl]-3-(l-éthylpropyl)-ureé. On purifie le milieu réactionnel par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de sel HC1 selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
{(4-cis)-f 4-(4-{4-f 3-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}phénylcarbamovl)- phénoxyl-cyclohexyl}-triméthyl-ammonium (Exemple 68) : on obtient le produit attendu à partir du [(4-cis)-(4-Carboxy-phénoxy)cyclohexyl]-triméthyl-ammonium et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxyphényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 63.
N-(4-{4-f3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-phénoxy}-3-méthvl-phénvl)-4(3pipéridin-1-vlpropox_y)-benzamide (Exemple 69) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(3-Pipéridin- 1-yl-propoxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3 -(1 -éthyl-propyl)-urée.
N-(5-{4-E3-(1-Éthyl-propvl)-uréidol-2-méthoxvméthyl-phénoxy}-thiazol-2-vl) -4-(1-isopropyl-Pipéridin-4-ylméthyl)-benzamide (Exemple 70) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4ylméthyl)-benzoïque et de la 1-[4-(2-Aminothiazol-5-yloxy)-3méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée.
N-(5-{4-f3-(1-Éthyl-propvl)-uréidol-2-méthoxvméthyl-phénoxy}-thiazol-2-vl) -4-(1-isopropvl-pipéridin-4-vlideneméthyl)-benzamide (Exemple 71) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4ylideneméthyl)-benzoïque et de la 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3méthoxyméthyl-phényl]-3 -(1 -éthyl-propyl)-urée.
4-f1-(2-Diméthylamino-Acétvl)-1,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yll-N-(5-{4-f3(1-éthyl-, propvl)-uréidol-2-méthoxvméthyl-phénoxy}-thiazol-2-vl) benzamide (Exemple 72) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[1-(2-Diméthylamino-Acétyl)-1,2,3,6- Tétrahydro-pyridin-4-yl]- benzoïque et de la 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]3-(1-éthyl-propyl)-urée, la réaction de l'amine se faisant pendant 16 h à 60 C. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v), suivie par HPLC semi préparative.
Acide 1-Isopropvl-2-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-1H-benzoimidazole-5carboxylique (5-{4-35 13-(1-éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}thiazol-2-yl)-amide (Exemple 73) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 1-Isopropyl-2-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-1H-benzoimidazole-5carboxylique et de la 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyphényl]-3 (1 -éthyl-propyl)-urée.
Acide 1-Isopropyl-2-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-1H-benzoimidazole-5carboxylique (4-14-
( Exemple 74) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 1-Isopropyl-2-(2-pipéridin-
l-yl-éthyl)-1H- benzoimidazole-5-carboxylique et de la 1-[4-(4-Amino-2méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(1- éthyl-propyl)-urée.
Acide 1-f3-(4-Hvdroxv-pipéridin-1-vl)-propyll-lH-indole-5-carboxylique (5{4-13-(1-éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-thiazol-2-vl)-amide (Exemple 75) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 1-[3-(4Hydroxy-pipéridin-l-yl)-propyl]-1H-indole-5-carboxylique et de la 1-[4-(2Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1- éthyl-propyl)-urée, la réaction de l'amine se faisant pendant 2 h à 60 C et 24 h à TA. On évapore le solvant sous vide, garde le milieu réactionnel est gardé en filme sec à TA pendant 144 h et purifi par HPLC semi-préparative.
Acide 142-Pipéridin-1-vl-éthyl)-1H-indole-5-carboxylique (5-{4-13-(1éthvl-propyl)- uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-thiazol-2-yl)-amide (Exemple 76) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 1-(2-Pipéridin-l-yléthyl)-1H-indole-5-carboxylique et de la 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy) 3 -méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée.
4-f 1,4'lBipipéridinyl-l'-vl-N-(5-14- f3-(1-éthvl-propyl)-uréidol-2méthoxv-phénoxy}- thiazol-2-yl)-benzamide (Exemple 77) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[1,4']Bipipéridinyl-l'-yl-benzoïque et de la 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyphényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 75, en présence de 1,3 éq supplémentaires de mélange activateur TBTU/HOBT.
4-(Éthvl-(3-pipéridin-1-vl-propion_yl)-aminol-N-(5-{4-f3-(1-éthyl-propyl)uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-thiazol-2-vl)-benzamide (Exemple 78) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Éthyl-(3-pipéridin-l-ylpropionyl)-amino]-benzoïque et de la 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée, en présence de 1 éq supplémentaire de mélange activateur TBTU/HOBT. On évapore le DMF sous vide, garde le milieu réactionnel en filme sec à TA pendant 48 h et ensuite purifié par HPLC semi-préparative.
4- f Acétyl-(2-pipéridin-1-vl-éthyl)-aminol-N-(5-{4-f 3-(1-éthyl-propyl)uréidol-2 méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide (Exemple 79) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Acétyl-(2-pipéridin-1yl-éthyl)-amino]-benzoïque et de la 1-[4-(2-Amino -thiazol-5-yloxy) -3 méthoxy-phényl]-3 -( 1 -éthyl-propyl)-urée.
4-f Éthyl-(3-pipéridin-1-vI-propyl)-amino]-N-(5-{4- f 3-(1-éthyl-propyl)uréidol-2- méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide (Exemple 80) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Éthyl-(3-pipéridin-1-ylpropyl)-amino]-benzoïque et de la 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 78.
N-(5-{4-f3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-vl)-4-(3pipéridin-1-vl-propionylamino)-benzamide (Exemple 81) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(3-Pipéridin-1-yl-propionylamino)benzoïque et de la 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 78.
4- f Éthyl-(3-pipéridin-1-yl-propionyl)-aminol-N-(5-{4- f 3-(1-éthylpropyl)-uréidolphénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide (Exemple 82) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Éthyl-(3-pipéridin-1-ylpropionyl)-amino]-benzoïque et de la 1-[4-(2-Aminothiazol-5-yloxy)-phényl] -3-(1-éthyl-propyl)-urée, la réaction de l'amine se faisant 24 h à TA, ensuite 4 h à 80 C en présence de 1,5 éq supplémentaires de mélange activateur TBTU/HOBT.
4-f Acétvl-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-aminol-N-(4-{4-f3-(1-éthyl-propvl)uréidolphénoxy}-3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 83) : - on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Acétyl-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)amino]-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3 -(1 éthyl-propyl)-urée.
4-(4-Éthyl-piperazine-1-carbonyl)-N-(4-{4-f3-(1-éthyl propyl)-uréidolphénoxy}-3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 84) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(4-Éthyl-piperazine-1-carbonyl)-benzoïque et de l'amine 1-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl] -3 -(1-éthyl-propyl) -urée.
5-(3-Isopropyl-uréido)-2-(4-{ 11-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-1 H-indole-5carbonvll- aminol-phénoxv)-benzoate de méthyle (Exemple 85) : on obtient le produit attendu par réaction, selon la Procédure générale J, de l'acide 1-(2-Pipéridin-1-yl-éthyl)-1H-indole-5-carboxylique et du 2-(4Amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle.
Exemple 86:
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{2-éthoxy-443-(1-éthvl-propvl)-uréidolphénoxv}-phénvl)-3-méthoxv-benzamide Selon la procédure générale I, on active 500 mg d'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthoxy-benzoïque en présence d'un mélange TBTU/HOBT pendant 30 min à TA, ajoute 570 mg de 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée, agite 48 h à TA et évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 96/4 (v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthy lether.
Selon le même mode opératoire que celui décrit pour l'exemple 86 on obtient les composés 20 suivants: 4-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxy)-N-(4-{413-(1-éthyl-propvl)-uréidol-phénoxv}-2-fluoro phénol)-3-méthyl-benzamide (Exemple 87) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(lButyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-3fluoro- phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 98/2 (v/v).
N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-3-méthylphénol)-4-(1-isopropvl-pipéridin-4-vloxv)-benzamide (Exemple 88) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxyméthylphényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0, 5.
4-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxy)-N-éthyl-N-(4-{4- f 3-(1-éthyl-propyl) uréidol-2-méthoxvphénoxv}-phénvl)-benzamide (Exemple 89) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)benzoïque et de la 1-[4-(4-Éthylamino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée, en présence de 0,7 éq supplémentaires d'acide et de mélange activateur TBTU/HOBT. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0, 5 (v/v/v).
N-(4-{4- f 3-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}_phényl)-4-(1méthvlpipéridin-4-vloxy)-benzamide (Exemple 90) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 98/2 (v/v).
4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-éthyl-N-(4-{4- f3-(1-éthylpropvl)-uréidol2-méthoxv- phénoxy}-phényl)-3-méthoxv-benzamide (Exemple 91) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3méthoxy-benzoïque et de la 1-[4-(4-Éthylamino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]3-(1-éthyl-propyl)-urée, en présence de 1,3 éq supplémentaires de mélange activateur TBTU/HOBT, pendant 15 h à 60 C. On isole le produit attendu après deux chromatographies successives sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
4-(1-Butvl-pipéridin-4-yloxv)-N-éthyl-N-(4-{4- f 3-(1-éthyl-propyl) uréidol-2-méthoxyphénoxv}-phénvl)-3-méthyl-benzamide (Exemple 92) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4yloxy)-3-méthyl-benzoïque et de la 1-[4-(4- Éthylamino-phénoxy)-3-méthoxyphényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée, en présence de 1 éq supplémentaire d'acide et de mélange activateur TBTU/HOBT, pendant 10 h à 60 C et 15 h à TA. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
N-(5-{4-f3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxyméthvl-phénoxy}-thiazol-2-vl) -4.1-isopropvl-1,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide (Exemple 93) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Isopropyl-1,2,3,6Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque et de la 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy) -3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
Acide 1-(3-Pipéridin-1-vl-propyl)-1H-indole-5-carboxylique (4-{4-13-(1éthyl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxy}-3-méthvl-phénol)-amide (Exemple 94) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 1-(3-Pipéridin-lyl-propyl)-1H-indole-5-carboxylique et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthylphénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v), suivie par précipitation au diéthyl éther et au pentane.
Acide 1-(2-Pipéridin-1-vl-éthvl)-1H-indole-5-carboxylique (4-{4-13-(1éthvl-propvl)-uréidol-phénoxv}-3-méthyl-phényl)-amide (exemple 95) : _ on obtient le produit attendu par couplage, selon la Procédure générale J, de l'acide 1-(2-Pipéridin-l-yl-éthyl)-1H-indole-5-carboxylique et de la 1[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après deux chromatographies successives sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivies par précipitation au pentane.
Exemple 96
4-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréidol-2méthoxv-20 phénoxv}-phénol)-N-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-benzamide Selon la procédure générale K, on active 26 mg d'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxy)-benzoïque en présence de PyClu pendant 10 min à TA, ajoute 39 mg de 1-(1-Éthylpropyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(2,2,2-trifluoro-éthylamino)phénoxy]-phényl}-urée, chauffe à reflux pendant 2 h et évaporé sous vide. On purifie le milieu réactionnel par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 96 on obtient le composé suivant: N-(4-{4-13-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv} -phénol)-4-(8-méthvl-8-azabicvclol3.2.11oct-(3-endo)-yloxy)-N-(2, 2,2trifluoro-éthyl)-benzamide (exemple 97) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)benzoïque et de la 1-(1-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(2,2,2-trifluoroéthylamino)-phénoxy]-phényl}-urée.
Exemple 98:
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4- 1 3-(1-éthyl-propvl)-uréidol-2méthoxvphénoxy}-phényl)-3,5-diméthyl-benzamide Selon la procédure générale M, on active 200 mg d'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3,5diméthyl-benzoïque en présence de TOTU pendant 15 min à TA, et couple avec 225 mg de 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl) -urée. On évapore solvant sous vide et on isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl ether.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 98 on obtient les composés suivants: N-(4-{4-f3-(1-Éthyl-propvl)-uréidol-2-méthoxvphénoxv}-phényl)-4-f 1,(cis,cis-2,6)-triméthyl-pipéridin-(cis-4)-yloxvlbenzamide (Exemple 99) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[1,(cis,cis-2,6)-Triméthyl-pipéridin-(cis-4)-yloxy]-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCUdiéthyl ether.
2-Chloro-N-(4-{4-(3-(1-éthyl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phényl)-4(8-méthvl-8-aza-bicvclof3.2.1]oct-(3-endo)-vloxv)-benzamide (Exemple 100) :, on obtient le produit attendu à partir de l'acide 2-Chloro-4-(8-méthyl8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Aminophénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après purification du milieu réactionnel par HPLC semi préparative suivie par traitement avec un mélange HCl/diéthyl ether, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
N-(4-{4-f 3-(1-Éthyl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phénol)-4-i1,(cis, cis-2,6)-triméthyl-pipéridin-(trans-4)-vloxyl-benzamide (Exemple 101) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[1,(cis,cis-2, 6)Triméthyl-pipéridin-(trans-4)-yloxy]-benzoïque et de la 1-[4-(4-Aminophénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée.
On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification du milieu réactionnel par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 102:
4-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxy)-3-chloro-N-éthvl-N-(4-{4-13-(1-éthyl-propvl) -uréidol-2-méthoxy-phénoxv}-phénvl)-benzamide On met en réaction 200 mg d'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-chlorobenzoïque avec 73 L de chlorure d'oxalyle dans 3 ml de DCM en présence d'une trace de DMF, à TA pendant 30 min. On évapore le milieu réactionnel sous vide, ajoute 227 mg de 1-[4-(4-Éthylamino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée et 170 L de TEA à 0 C, agite à TA 15 h et évapore le solvant sous vide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0, 5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCUdiéthyl ether.
Exemple 103
4-(1-Butvl-pipéridin-4-yloxv)-N-(4-{4-13-(1-éthvl-propvl)-uréidol-2méthoxyphénoxy}-phényl)-benzamide Selon la procédure générale L1, on active en présence d'un mélange EDCUHOBT 7,60 g d'acide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-benzoïque, ajoute 0,76 g de 1-[4-(4-Aminophénoxy)-3méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée, agite 48 h à TA et évapore le solvant sous vide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,4 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate après reprise dans le MeOH et précipitation à l'HC1 5 N dans l'isopropanol.
RMN 1H: 10,44 (s, 1H) ; 10,03 (s, 1H) ; 8,61 (s, 1H) ; 7,97 (m, 2H) ; 7, 64-7,62 (d, 2H) ; 7,42 (s; 1H) ; 7,15-7,09 (m, 2H) ; 6,91-6,83 (m, 2H) ; 6,78-6,76 (d, 2H) ; 6,06-6,04 (d, 1H) ; 4,89-4,69 (m, 1H) ; 3,69 (s; 3H); 3,55-3,38 (m, 3H); 3,05 (m, 4H); 2,26-1,94 (m, 4H); 1,68 (m, 2H); 1, 51-1, 40 (m, 2H); 1,40-1,30 (m, 4H); 0,92 (t, 3H); 0,88 (t, 6H) Analyse élémentaire: trouvé C 64,35; H 7,33; N 8,51; calculé pour C35H46N4O5É 1HC1.1H2O C 63,96; H 7,51; N 8,52
Exemple 104:
4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-13-(1-étlyl-propyl)-uréidol-2 propoxyphénoxy}-phényl)-3-méthyl-benzamide Selon la procédure générale L1, on active en présence d'un mélange EDCl/HOBT 233 mg d'acide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque, ajoute 297 mg de 1-[4- (4-Aminophénoxy)-3-propoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée pendant 48 h à TA, agite 48 h à TA et évapore le solvant sous vide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl ether.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 104 on obtient les composés suivants: 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthvlpropvl)-uréidol-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-2-fluoro-benzamide (Exemple 105) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-2-fluoro-benzoïque et de la 1-[4-(4-Aminophénoxy) -3méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée, l'activation de l'acide ainsi que le couplage avec l'amine se faisant dans le DCM en tant que solvant à la place du DMF. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v).
4-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxy)-N-(4-{4-13-(1-éthvl-propyl)-uréidol-phénoxy} -phényl)-benzamide (Exemple 106) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Aminophénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)- urée. On isole le produit attendu après deux chromatographies sur silice successives.
1-(4-{ 1-14-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxv)-benzoyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-5vloxv}-3-méthoxy-phényl)-3-(1-éthyl-propyl)-urée (Exemple 107) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(2,3-Dihydro-lH- indol-5-yloxy)-3-méthoxyphényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0, 5 (v/v/v).
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxy)-N-(4-{4-13-(1-éthyl-propyl)-uréidol-2méthoxyméthyl- phénoxy}-3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 108) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthylphénoxy)-3-méthoxyméthylphényl]-3 -(1-éthyl-propyl)-urée.
N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-phénoxy}-phényl)-4-(1-isopropylpipéridin-4- vloxy)-benzamide (Exemple 109) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée.
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxy)-N-(4-{4-(3-(1-éthyl-propyl)-uréidol-2fluoro-phénoxv}- phénvl)-benzamide (Exemple 110) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-fluoro-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
1-(1-Éthvl-propvl)-3-(3-méthoxy-4- { 1-[4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo [3.2.11 oct-(3-endo)- vloxy)-benzovll-2,3-dihydro-lH-indol-5-yloxyl-phényl)-urée (Exemple 111) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(2, 3-Dihydro-lH-indol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0,8 (v/v/v).
N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8méthyl-8-azabicyclo[3.2.11oct-(3-exo)-vloxy)-benzamide (Exemple 112) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-(3-exo)-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy) -3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
N-(4-{2-Éthyl-4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréidol-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl8-aza- bicyclo[3.2.11oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide (Exemple 113) : on obtient le produit attendu de l'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1] oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthylphényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification sur silice suivie par HPLC semi préparative.
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-{4-(4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxvl-2méthoxvphényl}-benzamide (Exemple 114) : , on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4(4-Amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,2 (v/v/v).
1-(4-{ 1-14-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxy)-3-méthyl-benzoyll-2,3-dihydro-1 Hindol-5-yloxy}-3-méthoxy-phényl)-3-(1-éthyl-propyl)-urée (Exemple 115) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxy)-3-méthyl-benzoïque et de la 1-[4-(2,3-Dihydro-lH-indol-5-yloxy)-3méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée.
4-(l-Butvl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-éthvl-4-13-(1-éthyl-propvl)-uréidolphénoxvlphényl)-benzamide (Exemple 116) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4(4-Amino-phénoxy)-3-éthyl-phényl]-3- (1-éthyl-propyl)-urée, On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}phényl)-4-(1isopropyl pipéridin-4-ylméthoxy)-benzamide (Exemple 117) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-ylméthoxy)benzoïque et de l'amine 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
N-(4-{4-[3-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-2-trifluorométhyl-phénoxy}-phényl)-4(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.11oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide (Exemple 118) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Aminophénoxy)-3-trifluorométhyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée.
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-{4-14-(3-diméthylamino-uréido) _phénoxyl3-méthoxyméthyl-phényl}-3-méthyl-benzamide (Exemple 119) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3méthyl- benzoïque et de la 144-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]3-diméthylamino-urée.
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4-13-(N,N-diméthvl-amino)-uréidolphénoxv}-3-méthoxvméthvl-phénvl)-3-méthoxv-benzamide (Exemple 120) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxy)-3-méthoxy-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy) -phényl]-3-(N,N-diméthyl-amino)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 85/15/0,5 (v/v/v).
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxy)-N-(4-{4-13-(1-éthvl-propvl)-uréidol phénoxv} -3-trifluorométhvl-phénvl)-benzamide (Exemple 121) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)- benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-trifluorométhyl-phénoxy)-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-{4-14-(3-isopropvl-uréido)-benzvllphénvll- benzamide (Exemple 122) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Aminobenzyl)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0, 2 (v/v/v).
Exemple 123:
N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-phénoxv}-phényl)-4-(8-méthvl-8-aza bicvclo 13.2.11 oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide Selon la procédure générale L2, on active en présence d'un mélange EDCl/HOBT 288 mg d'acide 4-(8Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque, ajoute 188 mg de 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée, agite 16 h à TA, 4 h à 60 C et évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HC1/diéthyl éther.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 123 on obtient les composés suivants: N-(4-{2-Chloro-4-13-(1-éthyl-propyl)-uréidolphénoxy}-phénol)-4-(8-méthyl-8-azabicvclo13.2.11oct-(3-endo)-vloxv)benzamide (Exemple 124) : on obtient le produit 35 attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-chloro-phényl]-3-(I-éthyl-propyl)-ureé. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice suivie par HPLC semi préparative. On obtient le chlorhydrate selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
N-(4-{4-f 3-(1-Éthyl-propvl)-uréidol-2-méthoxvméthvl-phénoxv}-phénol)-4(8-méthvI-8-aza-bicvclo f 3.2.11 oct-(3-endo)-vlox_v)-benzamide (Exemple 125) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Aminophénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)- ureé.
N-(4-{4-f 3-(1-Éthyl-propvl)-uréidol-2-fluoro-phénoxv}-phényl)-4-(8méthyl-8-azabicvclof3.2.1]oct-(3-endo)-vloxy)-benzamide (Exemple 126) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Aminophénoxy)-3-fluoro-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après HPLC semi préparative. On obtient le chlorhydrate selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
4-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4- {2-chloro-4-f 3-(1-éthvl-propyl)uréidol-phénoxv}- 2-fluoro-phényl)-benzamide (Exemple 127) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-3-fluorophénoxy)-3-chloro-phényl]-3 -(1 éthyl-propyl)-urée.
Exemple 128
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{2-éthoxv-4-f3-(1-éthyl-propvl)uréidol-phénoxv}-phényl)-3-méthvl-benzamide Selon la procédure générale L3, on met en réaction 200 mg d'acide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-3méthyl-benzoïque et 254 mg de 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthoxyphényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée, en présence d'un mélange EDCUHOBT. On évapore le solvant sous vide et on isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 128 on obtient les composés 35 suivants: N-(4-{4-[3-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-3-fluorophénoxv}-phényl)-4-(8-méthyl-8-azabicvclo f 3.2.11oct-(3-endo)-vloxy)benzamide (Exemple 129) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée.
4-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propvl)-uréidol-2méthoxvphénoxv}-phényl)-3-fluoro-benzamide (Exemple 130) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3fluoro-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino- phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v).
4-(1-Butvl-pipéridin-4-yloxv)-N-(4-{4- f 3-(1-éthvl-propvl)-uréidol-3fluoro-phénoxv} phényl)-benzamide (Exemple 131) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1- Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée.
4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-2-méthoxvphénoxvlphénvll-benzamide (Exemple 132) on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l- Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v), suivie par HPLC semi préparative. 4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréidol_phénoxv}
-2-fluorophényl)-benzamide (Exemple 133) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée (25). On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréidol-2méthoxvphénoxv}-phényl)-3-trifluorométhvl-benzamide (Exemple 134) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxy)-3-trifluorométhyl-benzoïque et de la 1 - [4-(4-Amino-phénoxy) -3méthoxy-phényl]-3-( 1 - éthyl-prop yl) -urée.
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4-[3-(1-éthol-propvl)-uréidol-phénoxv} -2-méthoxv-phénol)-3-méthvl-benzamide (Exemple 135) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3méthyl-benzoïque et de l'amine 1-[4-(4-Amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1 (v/v/v,) suivie par HPLC semi préparative. On obtient le chlorhydrate selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4-13-(1-éthvl-propvl)-uréidol phénoxv} -phénvl)- 3-méthvl-benzamide (Exemple 136) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl- benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après deux chromatographies successives sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1 (v/v/v).
N-(4-{4-[3-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-phénoxv}-3-méthyl-phénol)-4-(8-méthvl8-azabicvclo[3.2.11oct-(3-endo)-vloxv)-benzamide (Exemple 137) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange 90/10/0, 1 (v/v/v).
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-{4-[4-(3-isopropvl-uréido)-phénoxvl-3,5diméthvlphénvl}-benzamide (Exemple 138) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4(4-Amino-2,6-diméthyl-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu après deux chromatographies successives sur silice.
N-(4-{3-[3-(1-Éthyl-propvl)-uréidol-phénoxy}-3-méthvl-phénol)-4-(1isopropvlpipéridin-4-vloxv)-benzamide (Exemple 139) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthyl- phénoxy)-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,01 (v/v/v).
4-(l-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-{4-[4-(3-isopropvl-uréido)-phénoxvl-2,5diméthyl- phénol}-benzamide (Exemple 140) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1- Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1[4-(4-Amino-2,5-diméthyl-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
4-(l-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-{4-f4-(3-isopropvl-uréido)-3-méthoxvphénoxvlphénvl}-benzamide (Exemple 141) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4(4-Amino-phénoxy)-2-méthoxy-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/1/0,1 (v/v/v).
4-(1-Isopropvl-1,2,3,6-Tétrahydro-pvridin-4-vl)-N-{4-14-(3-isopropvluréido)-2-méthoxv-phénoxyl-phénoll-benzamide (Exemple 142) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Isopropyl-1,2,3,6-Tétrahydropyridin-4-yl)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/1/0, 1 (v/v/v).
(1-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-{4-f 4-(1-isopropvl-pipéridin4-vloxv) benzovlaminol-2-méthvl-phénoxy}-phényle (Exemple 143) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)benzoïque et du (1-Éthylpropyl)-carbamate de 4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)phényle. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange 90/10/0,1 (v/v/v), suivie par HPLC semi préparative.
N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxy}-phénol)-4-(1méthyl-1,2,3,6-Tétrahydro-pvridin-4-yl)-benzamide (Exemple 144) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Méthyl-1,2,3,6Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v).
N-(4-{4-f 3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-3-méthvl-phénol)4-(1-éthvl-1,2,3,6-Tétrahvdro-pvridin-4-vl)-benzamide (Exemple 145) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Éthyl-1,2,3, 6Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthylphénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
4-(1-Butyl-1,2,3,6-Tétrahvdro-pyridin-4-vl)-N-(4-{4- f 3-(1-éthyl-propvl)uréidol-2- méthoxv-phénoxy}-3-méthvl-phényl)-benzamide (Exemple 146) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-1,2,3, 6Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque et de la 1 - [4-(4-Amino -2-méthylphénoxy)-3-m éthoxy-phényl]-3-( 1- éthyl -propyl)-urée.
4-(1-Isobutyl-1,23,6-Tétrahvdro-pyridin-4-vl)-N-{4- f 4-(3-isopropvluréido)-2- méthoxv-phénoxvl-phényl}-benzamide (Exemple 147) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Isobutyl-1,2,3,6-Tétrahydropyridin-4-yl)-benzoïque et de la 1 -[4-(4-Amino-phénoxy)-3 -méthoxyphényl] -3 -isopropyl-urée.
Acide 1-(2-Pipéridin-l-vl-éthyl)-1H-indole-5-carboxylique (4-{4-13-(1éthvl-propvl)- uréidol-2-méthylcarbamovl-phénoxy}-phényl)-amide (Exemple 148) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 1-(2-Pipéridin-lyl-éthyl)-1H-indole-5-carboxylique et de la 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(1éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/1/0,1 (v/v/v).
4-f Acétyl-(3-pipéridin-1-vl-propvl)-aminol-N-(4-{4-f 3-(1-éthyl-propvl)uréidolphénoxv}-3-méthvl-phényl)-benzamide (Exemple 149) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Acétyl-(3-pipéridin-1-yl-propyl)amino]-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
Exemple 150:
N-Éthyl-N-(4-{4-f 3-(1-éthyl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxy}-phényl)-3Fuoro-4-(8-méthvl-8-aza-bicyclo f 3.2.11 oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide Selon la procédure générale L4, on met en réaction 200 mg d'acide 3Fluoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque et 267 mg de 1-[4-(4-Éthylamino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl) -urée, en présence d'un mélange EDCl/HOBT. On évapore sous vide et on isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0, 5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HC1/diéthyl éther.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 150 on obtient les composés suivants: N-(4-{4-13-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxvphénoxv}-phényl)-3-fluoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicvclol3.2.11oct-(3-endo)vloxy)-benzamide (Exemple 151) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 3-Fluoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3- endo)-yloxy)benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1éthylpropyl)-urée.
N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv phénoxv}-3-méthyl-phényl)-4(1-méthyl-1,2,3,6-Tétrahvdro-pyridin-4-vl)-benzamide (Exemple 152) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Méthyl-1,2, 3,6Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthylphénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
4-(1-Butvl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-(4-(3-isopropvl-uréido)-phénoxvlphényl}-benzamide (Exemple 153) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Aminophénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
4-11-(2-Diméthvlamino-Acétyl)-pipéridin-4-yloxvl-N-(4-{4-f3-(1-éthvlpropyl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phényl)-benzamide (Exemple 154) : on obtient le produit attendu à partir de la diméthylglycine et du N-(4-{4[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4yloxy)-benzamide. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/1/0,1 (v/v/v).
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxy)-N-{4-14-(2-diméthvlamino-Acétvlamino) -2méthoxvphénoxvl-phényll-benzamide (Exemple 155) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la N-[4-(4-Amino-phénoxy)-3- méthoxy-phényl]-2-diméthylamino-acetamide.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-vloxv)-N-{4-f 3-hvdroxyméthvl-4-(3-isopropvluréido)-phénoxvl-phényl}-benzamide (Exemple 156) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-2- hydroxyméthyl-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,2 (v/v/v).
5-f 3-(1-Éthyl-propvl)-uréidol-N-méthyl-2-{4-f 4-(3-pipéridin-l-vlpropoxv)- benzovlaminol-phénoxv}-benzamide (Exemple 157) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(3-Pipéridin-1-yl-propoxy)benzoïque et du 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-Nméthyl-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification par HPLC semi préparative suivie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
4-f (4-cis)-Diméthylamino-cyclohexvloxyl-N-(4-{4- f 3-(1-éthyl-propyl)uréidol-2-méthoxy-phénoxv}-phényl)-benzamide (Exemple 158) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[(4-cis)-Diméthylaminocyclohexyloxy]-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl] -3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
5-f 3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-(4-{4- f3-(4-hvdroxv-pipéridin-l-yl)propoxvlbenzovlamino}-phénoxv)-N-méthyl-benzamide (Exemple 159) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin1-yl)-propoxy]-benzoïque et du 2-(4- Amino-phénoxy)-5-[3-(1-éthyl-propyl)uréido]-N-méthyl-benzamide en présence de 1,25 éq supplémentaires d'acide et d'EDCI. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification par HPLC semi préparative suivie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxv)-N-{4-f 4-(3-isopropvl-uréido)phénylsulfanyll-phényl}-benzamide (Exemple 160) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénylsulfanyl)-phényl]-3-isopropylurée.
N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-3-fluoro-phénoxv}_phényl)-4-(1-méthvl1,2,3,6-Tétrahydro-pvridin-4-yl)-benzamide (Exemple 161) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Méthyl-1,2,3,6-Tétrahydropyridin-4-yl)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-phényl]3-(1-éthyl-propyl)-urée.
N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxyméthvl-phénoxv}-phényl)-4-(1isopropvl-1,2,3,6-Tétrahvdro-pvridin-4-vl)-benzamide (Exemple 162) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Isopropyl-1,2,3,6Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3méthoxyméthyl-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)- urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
N-(4- {4-13-(1-Éthvl-propyl)-uréidol -2-méthoxv-phénoxv}-3-méthvl-phénol)4-(1-isopropvl-1,2,3,6-Tétrahvdro-pyridin-4-yl)-benzamide (Exemple 163) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Isopropyl-1,2,3,6Tétrahydro-pyridin-4-yl)- benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthylphénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie par HPLC semi préparative.
N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxv}-phénol)-4-(1isopropvl-1,2,3,6-Tétrahvdro-pvridin-4-vl)-benzamide (Exemple 164) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isopropyl-1,2,3,6Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v), suivie par HPLC semi préparative.
N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxy}-3-méthvl-phénol)-4(1-propyl-1,2,3,6-Tétrahydro-pvridin-4-yl)-benzamide (Exemple 165) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(1-Propyl-1,2, 3,6Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthylphénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
Acide 1-13-(4-Hvdroxv-pipéridin-l-yl)-propvll-1 H-indole-5-carboxylique (4-{4-13-(1-éthvl-propvl)-uréidol-2-méthvlcarbamoyl-phénoxv}-phényl)amide (Exemple 166) : 35 on obtient le produit attendu à partir de l'acide 1-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-propyl]- 1H-indole-5-carboxylique et du 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl- benzamide, en présence de 1 éq supplémentaire d'acide, d'EDCI et d'HOBT. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification par HPLC semi préparative, suivie chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
Acide 1-(3-Pipéridin-l-vl-propvl)-1H-indole-5-carboxylique (4-{4-f3-(1éthyl-propvl)-uréidol-phénoxv}-3-méthvl-phénol)-amide (Exemple 167) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 1-(3-Pipéridin-l-yl-propyl) -1H-indole-5-carboxylique et de la 1- [4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy) phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
Acide 3-Méthvl-1-(2-pipéridin-1-vl-éthvl)-1H-indole-5-carboxylique (4-{4f3-(1-éthyl- propvl)-uréidol-phénoxv}-3-méthvl-phénol)-amide (Exemple 168) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 3 -Méthyl- l -(2pipéridin- l -yl-éthyl)-1 H-indole-5-carboxylique et de la 1-[4-(4-Amino2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification par HPLC semi préparative, suivie chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
Acide 3-Acétvl-1-(2-pipéridin-l-vl-éthvl)-1H-indole-5-carboxylique (4-{4f3-(1-éthvlpropvl)-uréidol-phénoxv}-3-méthvl-phénol)-amide (Exemple 169) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 3-Acétyl-1-(2pipéridin-1-yl-éthyl)-1 H-indole-5- carboxylique et de la 1-[4-(4-Amino-2méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(1-éthyl-propyl)-urée en présence de 0,5 éq supplémentaire d'EDCI et d'HOBT. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
4- f Acétyl-(3-pipéridin-1-vl-propvl)-aminol-N-(5-{4-f 3-(1-éthvl-propvl)uréidol-2- méthoxo-phénoxv}-thiazol-2-ol)-benzamide (Exemple 170) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Acétyl-(3-pipéridin-1yl-propyl)-amino]-benzoïque et de la 1-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3 méthoxy-phényl] -3 -(1-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
2-(4-{4- f Acétyl-(3-diéthvlamino-propyl)-aminol-benzovlamino}-phénoxy)-5f 3-(1 éthyl-propvl)-uréidol-N-méthyl-benzamide (Exemple 171) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Acétyl-(3-diéthylaminopropyl)-amino]-benzoïque et du 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(1-éthyl-propyl)uréido]-N-méthyl-benzamide. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
4-f Éthyl-(3-pipéridin-l-vl-propionyl)-aminol-N-(4-{4-f3-(1-éthyl-propvfuréidolphénoxv}-3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 172) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Éthyl-(3-pipéridin-1-yl-propionyl)amino]-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
4-f Éthvl-(3-pipéridin-l-vl-propyl)-aminol-N-(4-{4-f 3-(1-éthyl-propvl)uréidol- phénoxy}-3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 173) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Éthyl-(3-pipéridin-1-yl-propyl)amino]-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(1éthyl-propyl)-urée, en présence de 1 éq supplémentaire d'acide, d'EDCI et d'HOBT. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v), suivie par HPLC semi préparative.
N-(4-{4-f 3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(3pipéridin-1-ylpropionylamino)-benzamide (Exemple 174) on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(3-Pipéridin-l-yl-propionylamino)benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-2-méthyl- phénoxy)-phényl]-3-(1-éthylpropyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
Acide 1-(3-Pipéridin-1-yl-propyl)-1H-indole-5-carboxylique (4-{4-f3-(1éthyl-propyl)- uréidol-2-méthylcarbamoyl-phénoxy}-phényl)-amide (Exemple 175) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 1-(3-pipéridin-lyl-propyl)-1H-indole-5- carboxylique et du 2-(4-Amino-phénoxy) -5-[3-(1éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v), suivie par HPLC semi préparative.
Exemple 176:
4-(1-Benzyl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4-f 3-(1-éthvl-propyl)-uréidol-2méthoxvphénoxv}-phényl)-benzamide On obtient le produit attendu selon le mode opératoire décrit à la Préparation 119, 5 étape A.
Exemple 177
N-(4-{4- f 3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phénvl)-4(pipéridin-4-vloxv)-benzamide On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative de 200 mg de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 119.
Exemple 178:
N-(4-{4- f 3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-phénoxv}-3-méthyl-phénvl)-4(pipéridin-4-15 vloxy)-benzamide On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative de 200 mg de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 118.
Exemple 179:
N-(4-{4-13-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phénvl)-4-(1propvlpipéridin-4-yloxy)-benzamide On met en solution dans le DMF (1, 5ml DMF/0,1 mmol amine) 172 mg de N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide, ajoute 2,2 éq de DIEA et 1,2 éq de 1-bromopropane et chauffe à 80 C pendant 72 h. On évaporé sous vide et on isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 179 on obtient les composés suivants: Acétate de 4-{4-14-(4-{4-13-(1-éthyl-propvl)uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phénvlcarbamovl)-phénoxvl-pipéridin-1-vl}butyle (Exemple 180) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4yloxy)-benzamide et de l'acétate de 4-bromobutyle.
4-f 1-(3-Diméthylamino-propyl)-pipéridin-4-vloxyl-N-(4-{4-f3-(1-éthylpropvl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxv}-phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide (Exemple 181) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-4(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de 3,6 éq de chlorure de 3-diméthylamino1-propyle en présence de 7,2 éq de DIEA, par chauffage pendant 24 h à 80 C.
4-f 1-(3-Diméthylamino-propyl)-pipéridin-4-vloxyl-N-(4-{4- f 3-(1-éthvlpropvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phényl)-N-isobutyl-benzamide (Exemple 182) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthylpropyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy}-phényl)-N-isobutyl-4-(pipéridin-4-yloxy) -benzamide et de 3,6 éq de chlorure de 3-diméthylamino-1-propyle en présence de 7,2 éq de DIEA, par chauffage pendant 3 h à 80 C.
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxy)-N-(4-{4- f 3-(1-éthyl-propyl)-uréidol-2méthoxvphénoxy}-3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 183) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido] -2méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 1bromobutane, par chauffage à 90 C pendant 15 h. 4-(8-Butvl-8-aza-bicvclof 3.2.11 oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4- f 3-(1-éthvl propvl)-uréidol-2méthoxv-phénoxv}-phényl)-benzamide (Exemple 184) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide et du 1bromobutane par chauffage à 80 C pendant 15 h. On purifie le milieu réactionnel par HPLC semi préparative en milieu bicarbonate d'ammonium, évapore le solvant sous vide, solubilise le résidu dans le DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et traite par un mélange HCl/diéthyl éther. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après évaporation sous vide de la phase organique et précipitation du résidu au diéthyl éther.
4-(8-Éthyl-8-aza-bicvclof3.2.11oct-(3-endo)-vloxy)-N-(4-{4-f3-(1-éthylpropyl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxy}-phényl)-benzamide (Exemple 185) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo) -yloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)benzamide et du bromoéthane selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 184.
N-(4-{4- f 3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phénvl)-4-f 8-(3méthoxypropyl)-8-aza-bicvclo13.2.11oct-(3-endo)-vloxvl-benzamide (Exemple 186) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1] oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide et du 1-bromo-3-méthoxy- propane selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 184.
N-(4-{4-f 3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phényl)-4-18-(2méthoxvéthvl)-8-aza-bicvclof3.2.iloct-(3-endo)-vloxvl-benzamide (Exemple 187) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1] oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(1- éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy}-phényl)-benzamide et du 2-bromoéthyl méthyl ether selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 184.
N-(4-{4-f3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phényl)-4-f 1-(4,4, 4-trifluoro-butyl)-pipéridin-4-vloxvl-benzamide (Exemple 188) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 4,4,4trifluoro-1-bromobutane, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 179.
4-f 1-(2-Diéthvlamino-éthyl)-pipéridin-4-vloxvl-N-(4-{4-f3-(1-éthylpropyl)-uréidol-2_ méthoxv-phénoxv}-3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 189) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3 -(1 -Éthylpropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -3 -méthylphényl)-4-(pipéridin-4-yloxy) -benzamide et de la 2-bromo-N,N-diéthylamine selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 179, après chauffage à 90 C pendant 15 h. N-(4-{ 4- f3(1-Éthyl-p ro pvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phényl)-4-f1-(4-fluorobutvl) -pipéridin-4-vloxyl-benzamide (Exemple 190) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 1-bromo-4-fluorobutane, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 179.
4- f 1-(1-Éthyl-propvl)-pipéridin-4-vloxvl-N-(4-{4-f 3-(1-éthvl-propyl)uréidolphénoxy}-3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 191) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy}3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de 3 éq de 3bromopentane, selon le mode opératoire décrit à
l'Exemple 179.
{4-I4-(4-{4-13-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-phénoxv}-3-méthyl-phénvlcarbamovl) - phénoxvl-pipéridin-1-yl}-acétate d'éthyle (Exemple 192) : , on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-5 4-yloxy)-benzamide et de 1 éq de bromoacétate d'éthyle en présence de 1 éq de DIEA, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 179, après chauffage à 90 C pendant 24 h.
Exemple 193:
Acide {4-14-(4-{4-13-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-phénoxy}-3-méthylphénvlcarbamoyl)-10 phénoxyl-pipéridin-l-vl}-acétique On chauffe à reflux pendant 1 h, 90 mg de composé obtenu tel que décrit à l'Exemple 192, dans un mélange HC1 aqueux à 37% (6 ml) / acétone (2 ml), ensuite on évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification du résidu par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Exemple 194: N-(4-{4-13-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxv} phényl)-4-11-(4-hydroxvbutyl)-pipéridin-4-yloxvl-benzamide On chauffe à reflux pendant 5 h, 80 mg de composé obtenu tel que décrit à l'Exemple 180, dans un mélange NaOH aqueux 1 N (5 ml) / MeOH (1 ml), ensuite on évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification du résidu par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Exemple 195:
Acétate de 4-{(3-endo)-14-(4-{4-13-(1-éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxyphénoxv}-phénylcarbamovl)-phénoxyl-8-aza-bicvclo (3.2.11 oct-8-vl} butyle On met en solution dans le DMF (1,5 ml DMF/0,lmmol amine) 240 mg de 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4- {4-[3-(1-éthyl-propyl) -uréido]-2-méthoxyphénoxy}-phényl)-benzamide, ajoute 2,2 éq de DIEA et 1, 2 éq d'acétate de 4-bromobutyle, chauffe à 80 C pendant 15 h, ajoute 2,4 éq de halogénure et 4,4 éq de DIEA et chauffe à nouveau à 80 C pendant 15 h. On évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification du résidu par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 195 on obtient les composés suivants: 4- f 8-(3-Diméthvlamino-propyl)-8-aza-bicyclo f 3. 2.11 oct-(3-endo)-vloxyl-N-(4- {4-f 3-(1- éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxv}-phénol)-benzamide (Exemple 196) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(1éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide et du chlorure de 3-diméthylamino- l -propyle.
4-f 1-(3-Diméthvlamino-propyl)-pipéridin-4-vloxyl-N-(4-{4-f3-(1-éthvlpropvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phényl)-benzamide (Exemple 197) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du chlorure de 3-diméthylamino-1-propyle. On évapore sous vide et on isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
N-(4-{4-f 3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxv}-phénvl)-4-(8propyl-8-azabic_yclo f 3.2.11 oct-3-vloxy)-benzamide (Exemple 198) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yloxy) -N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide et du 1-bromopropane, 1,2 éq de halogénure et 2,2 éq de DIEA supplémentaires étant ajoutés lors de la deuxième étape de chauffage. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après purification par HPLC semi préparative en milieu bicarbonate d'ammonium, selon le traitement décrit à l'Exemple 184.
4-(1-sec-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f 3-(1-éthvl-propyl)-uréidol-2méthoxyphénoxv}-phényl)-benzamide (Exemple 199) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyphénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 2-bromobutane, 1,2 éq de halogénure et 2,2 éq de DIEA supplémentaires étant ajoutés lors de la deuxième étape de chauffage, qui dure 48 h. 4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxv)-N-(4-{4- f 3-(1-éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxvphénoxv} -phényl)-N(2-méthoxv-éthyl)-benzamide (Exemple 200) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 1bromobutane, 1 éq de halogénure et 1 éq de DIEA supplémentaires étant ajoutés lors de la deuxième étape de chauffage.
N-(4-{4- f 3-(1-Éthvl-propvl)-u réidol-2-méthoxv-phénoxv}-phénol)-4-f 8(2-hvdroxv- éthvl)-8-aza-bicvclof3.2.11oct-(3-endo)-yloxyl-benzamide (Exemple 201) :- on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide et du 2-bromoéthanol.
N-(4-{4- f 3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phénvl)-4-f8-(4, 4,4- trifluoro-butyl)-8-aza-bicyclof3.2.11oct-(3-endo)-vloxvl-benzamide (Exemple 202) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide et du 4,4,4-trifluoro-1-bromobutane, 0, 5 éq de halogénure et de DIEA supplémentaires étant ajoutés lors de la deuxième étape de chauffage qui dure 24h.
N-(4-{4-13-(1-Éthyl-propvl)-uréidol-2-méthoxv phénoxv} phénol)-4-f 8-(3hvdroxvpropvl)-8-aza-bicyclof3.2.11oct-(3-endo)-yloxyl-benzamide (Exemple 203) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1] oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide et du 3-bromo-1-propanol.
N-(4-{4-f 3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phényl)-4-(8isopropvl-8 aza-bicyclo f 3.2.11oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide (Exemple 204) : - on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1] oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(1-éthylpropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide et du 2-bromopropane.
4-(1-Cvclohexvlméthyl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4- {4- f 3-(1-éthyl-propvl)uréidol phénoxv}-3-méthvl-phénol)-benzamide (Exemple 205) on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy}3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du bromométhylcyclohexane par chauffage à 90 C pendant 24 h, suivi de l'ajout de 2 éq de halogénure et de DIEA supplémentaires et chauffage à 90 C pendant 4 h et TA 72 h. 4-f 1-(2-Éthyl-butvl)-pipéridin-4-vloxvl-N(4-{4-f3-(1-éthyl-propyl)-uréidol-phénoxv}-3-méthvl-phénol)-benzamide (Exemple 206) : , on obtient le produit attendu à partir du 35 N-(4-{4-[3(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)benzamide et du 1-bromo-2-éthylbutane par chauffage à 90 C pendant 6 h et, après ajout de la quantité supplémentaire de halogénure et de DIEA, chauffage à 90 C pendant 28 h. N-(4-{4-13-(1-Éthyl-propvl)-uréidolphénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-11-(2-méthoxv- éthvl)-pipéridin-4-vloxvlbenzamide (Exemple 207) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4yloxy)-benzamide et du 2-bromoéthylméthyl ether par chauffage à 90 C pendant 24 h et, après ajout de la quantité supplémentaire de halogénure et de DIEA, chauffage à 90 C pendant 4 h et TA 72 h. N-(4-{4-f3-(1-Éthvlpropyl)-uréidol-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-f 1-(2-hvdroxvéthyl)pipéridin-4-vloxvl-benzamide (Exemple 208) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthylphényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 2-bromoéthanol selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 207.
Exemple 209: N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy} phényl)-4-18-(4-hvdroxvbutyl)-8-aza-bicyclo 13.2.11 oct-(3-endo)-vloxvlbenzamide On agite pendant 15 h à TA une solution de 53 mg de composé obtenu tel que décrit à l'Exemple 195, dans le mélange HC1 concentré (2, 3m1) / MeOH (2,6ml). On évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Exemple 210:
4-(8-Aza-bicyclo[3.2.11oct-(3-endo)-yloxv)-N-(4-{4-(3-(1-éthyl-propyl)uréidol-2-méthoxv-phénoxy}-phényl)-benzamide On solubilise 200 mg de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 120 dans le DCM, lave par une solution aqueuse de Na2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4 et filtre. On ajoute à la phase organique quelques gouttes d'une solution d'HCl/diéthyl éther et évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel HC1 après précipitation du résidu dans le diéthyl éther.
Exemple 211:
4-(8-Aza-bicyclo (3.2.11 oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-(3-(1-éthyl-propyl)uréidol-2 35 méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide A/ 3endo)-(4- {(2-Méthoxv-éthyl)-[4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy) -phényllcarbamovl} - phénoxy)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate de tertbutyle On agite à TA pendant 48 h un mélange de 2,1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 128, étape A, 1,01 ml de 2bromoéthylméthyl éther et 5,8 g de Cs2CO3 dans 15 ml de DMSO sec. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, filtre le précipité, le dissout au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 1,54 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/cyclohéxane 40/60 (v/v).
B/ (3-endo)- {4-[[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-(2-méthoxy-éthyl)carbamoyl]-phénoxy}-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-8- carboxylate de tertbutyle On isole 1,33 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale E, du composé obtenu à l'étape précédente.
C/ (3 -endo)- {4-[(4- {4-[3 -(1-Ethyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} phényl)-(2- méthoxv-éthvl)-carbamo 1 - h énoxy}-8-aza-bicyclo[3 2 1] octane-8-carboxylate de tertbutyle On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 1,4 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/cyclohéxane 30/70 (v/v).
D/ 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3 -( 1 -éthylpropyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v) suivie d'un traitement par une solution d'HCl/diéthyl éther.
Exemple 212:
N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phényl)-4-[ 1-(3méthoxvpropyl)-pipéridin-4-yloxvl-benzamide On met en solution dans le DMF (1,5m1 DMF/0,lmmol amine) 85 mg de N-(4-{4- [3-(1-Éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide, ajoute 2,2 éq de DIEA et 1,2 éq de 1-bromo-3-méthoxy-propane, chauffe le milieu réactionnel à 80 C pendant 15 h, ajoute 0,5 éq de halogénure et de DIEA, chauffe à 80 C pendant 15 h et enfin ajoute encore 0,5 éq de halogénure et de DIEA et chauffe à 80 C pendant 15 h. Le solvant est évaporé sous vide et le produit attendu est isolé sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 212 on obtient les composés 5 suivants: N-(4-{4-13-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxvphénoxyl phénol)-4-11-(2-hydroxy éthvl)-pipéridin-4-yloxyl-benzamide (Exemple 213) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin- 4-yloxy)benzamide et du 2-bromoéthanol, 1 éq de halogénure et de DIEA étant ajoutés lors de la deuxième étape de chauffage.
N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-3-méthyl-phényl)-411-(3-hvdroxy-propyl)-pipéridin-4-yloxyl-benzamide (Exemple 214) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy}-3-méthylphényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 3-bromo-1-propanol, la deuxième étape de chauffage s'effectuant à 90 C pendant 24 h et la troisième étape de chauffage s'effectuant à 90 C pendant 120 h. 4-11-(2-Éthoxy-éthyl)-pipéridin-4-yloxyl-N-(4-{4-13-(1éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-phénvl)-benzamide (Exemple 215) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 2-bromoéthyl éthyl ether.
N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxvl-phényl)-4-11-(2méthoxyéthyl)-pipéridin-4-yloxyl-benzamide (Exemple 216) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido] -2méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 2bromoéthylméthyl ether, 1 éq de halogénure et de DIEA étant ajoutés lors de la deuxième ainsi que lors de la troisième étape de chauffage.
N-(4-{4-13-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxyl-3-méthyl-phényl)-4I1-(3-méthyl-butyl)-pipéridin-4-yloxyl-benzamide (Exemple 217) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy}-3-méthylphényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 1-bromo-3-méthylbutane, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 214.
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4-13-(1-éthvl-propvl)-uréidol-2méthoxv phénoxvl-phénol)-N-isobutyl-benzamide (Exemple 218) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido] -2méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-isobutyl- 4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 1-bromobutane, 1 éq de halogénure et de DIEA étant ajoutés lors de la deuxième ainsi que lors de la troisième étape de chauffage.
4-(1-sec-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4-13-(1-éthyl-propvl)-uréidolphénoxv}-3-méthvl-phénol)-benzamide (Exemple 219) : on obtient le produit attendu à partir du N- (4-{4-[3 -(1 -Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -3méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 2-bromobutane, 1,5 éq et respectivement 1 éq de halogénure et de DIEA étant ajoutés lors de la deuxième et de la troisième étape de chauffage.
N-(4-{4-[3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv}-phénol)-4-11-(3,3, 3- trifluoro-propvl)-pipéridin-4-vloxyl-benzamide (Exemple 220) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 1-bromo3,3,3-trifluoropropane, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 216.
Exemple 221: N-(4-{4-13-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv} phénol)-4-11-(3-hvdroxvpropyl)-pipéridin-4-vloxvl-benzamide On met en suspension dans 4 ml de DMF 500 mg de N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide, 107 L de 3bromo-1-propanol (1,5 éq) et 570 mg de K2CO3 (5 éq), agite 5 h à 75 C, ajoute 3 éq supplémentaires de 3-bromo-1-propanol et chauffe 10 h à 75 C. On évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau et lave le précipité obtenu au pentane. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 92,5/7,5/0,5 (v/v/v) et ensuite par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 221 on obtient les composés suivants: N-(4-{4-[3-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-2-méthoxvphénoxv}-phényl)-4-f 1-(3-méthvlbutyl)-pipéridin-4-vloxvl-benzamide (Exemple 222) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)benzamide et du 1-bromo-3-méthylbutane. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMIMeOH/NH4OH 92,5/7, 5/0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
4-f 1-(2-Diméthvlamino-éthyl)-pipéridin-4-vloxvl-N-(4-{4- f 3-(1-éthvlpropvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv)-phényl)-benzamide (Exemple 223) on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de la (2chloro-éthyl)-diméthyl-amine. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4- [3-(1-éthyl-propyl)-uréidol-2méthoxvméthvlphénoxv}-phénvl)-benzamide (Exemple 224) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2méthoxyméthyl-phénoxy} -phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 1bromobutane en présence de 1,5 éq de halogénure supplémentaire. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
Exemple 225:
N-(4-{4-[3-(1-Éthvl-propvl)-uréidol-2-méthoxv-phénoxv} phényl)-4-F1-(1méthvl_ butyl)-pipéridin-4-vloxvl-benzamide On met en suspension dans 1 ml de mélange ACN/chloroforme 1/1 (v/v), 100 mg de N-(4- {4-[3 -(1-Éthylpropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)benzamide, 29 L de DIEA (1 éq), 120 mg de Na2SO4 (0,5 éq) et 35 L de 2pentanone (2 éq), agite 24 h à TA, ajoute 19 mg de NaBH4 (3 éq), chauffe à reflux 6 h et 72 h à TA, rajoute 1 éq de 2-pentanone et 3 éq de NaBH4 et chauffe à reflux 72 h. On évapore le solvant, reprend le résidu dans le DMF, filtre les sels et purifie par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 225 on obtient les composés suivants: N-(4-{4- f 3-(1-Éthyl-propvl)-uréidol-2-méthoxvphénoxy}-phényl)-4-I1-(Tétrahvdro- pyran-4-yl)-pipéridin-4-yloxylbenzamide (Exemple 226) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4yloxy)-benzamide et du Tétrahydro-4H-pyran-4-one.
N-(4-{4-f3-(1-Éthyl-propvl)-uréidol-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-f 1-(1hydroxyméthyl-propvl)-pipéridin-4-vloxvl-benzamide (Exemple 227) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)uréido]-phénoxy}-3-méthylphényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de la 1-hydroxy-2-butanone en présence de 2 éq supplémentaires de cétone. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification du milieu réactionnel selon la téchnique de la SPE sur cartouche SCX de 2 g, en faisant un dépôt dans 3 mL de DMF, un lavage par 10 mL de MeOH et une élution par une solution d'ammoniaque 2 M dans le MeOH.
4-(1-Cvclobutvl-pipéridin-4-vloxy)-N-(4-{4-13-(1-éthvl-propyl)-uréidolphénoxy}-3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 228) : on obtient le produit attendu à partir du N- (4- {4-[3-(1 -Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -3 méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de la cyclobutanone, en présence de 2 éq supplémentaires de cétone.
N-(4-{4-f3-(1-Éthyl-propvl)-uréidol-phénoxy}-3-méthyl-phénol)-4-f 1-(1méthylbutyl)-pipéridin-4-vloxvl-benzamide (Exemple 229) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de la 2-pentanone, en présence de 2 éq supplémentaires de cétone.
441-Cvclopentvl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4- E3-(l -étl!yl-propvl)-uréidol -phénoxy}-3-méthyl-phénol)-benzamide (Exemple 230) : on obtient le produit attendu à partir du N- (4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de la cyclopentanone, par chauffage à reflux pendant 9 h, sans ajout supplémentaire de cétone ou de réducteur.
Exemple 231:
N-(4-{4- f 3-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-phénoxv}-3-méthvl-phénvl)-4-(1propvlpipéridin-4-vloxv)-benzamide On met en suspension dans 2 mL de chloroforme 148 mg du N-(4-{4-[3-(1-Éthylpropyl)-uréido]-phénoxy}-3méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et 14,4 L de propionaldéhyde, chauffe à reflux 1 h, ajoute 150 mg de triacétoxyborohydrure de sodium, chauffe à reflux 72 h, évapore le solvant, reprend le résidu dans du DMF et filtre les sels. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 131 on obtient les composés suivants: 4-(1-Butvl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f 3-(1-éthvlpropyl)-uréidol-phénoxv}-3-méthYlphénvl)-benzamide (Exemple 232) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3- (1-Éthyl-propyl)uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de la butyraldéhyde.
N-(4-{4-f 3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-phénoxy}-3-méthvl-phényl)-4-(1méthylpipéridin-4-vloxv)-benzamide exemple 233) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthylphényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du formaldéhyde en solution à 37 % dans l'eau.
N-(4-{4-f 3-(1-Éthvl-pro pyl)-uréidol-phénoxy}-3-méthvl-phényl)-4-f 1-(3méthylbutvl)-pipéridin-4-yloxyl-benzamide (Exemple 234) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy}3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de l'isovaleraldéhyde.
4-(1-Éthvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-14-f 3-(1-éthvl-propvl)-uréidolphénoxy}-3-méthvlphénvl)-benzamide (Exemple 235) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3- (1 -Éthyl -propyl)-uréido]-phénoxy} -3 méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4 -yloxy)-benzamide et de l'acétaldéhyde, en présence de 1 éq d'aldéhyde et 3 éq de réducteur supplémentaires, et reflux pendant 48 h. N-(4-{4-f 3-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-phénoxy}-3méthyl-phényl)-4-(1-isobutyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 236) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)uréido]-phénoxy} -3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de l'isobutyraldéhyde.
4-(1-Cvclopropvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4-13-(1-éthyl-propyl)-uréidolphénoxv}-3- méthvl-phénol)-benzamide (Exemple 237) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4- {4-[3-(1-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du [(1éthoxycyclopropyl)oxy]triméthylsilane (4 éq) en présence de 6 éq de réducteur et 1 éq d'acide acétique, par chauffage 6 h à reflux et 72 h à TA. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification du milieu réactionnel selon la téchnique de la SPE sur cartouche SCX, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 227.
Exemple 238: 4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4-13-(1-éthyl-propyl)uréidol-2-méthoxv phénoxyl-2-fluoro-phénol)-benzamide Selon la procédure générale H, on chauffe à reflux dans le THF pendant 24 h, 750 mg de N-[4(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-4-(1-butyl-pipéridin-4-yloxy) -benzamide et 540 mg d'acide imidazole-1-carboxylique (1-éthyl-propyl)amide, ensuite ajoute 4 éq supplémentaires d'acide imidazole-1carboxylique (1-éthyl-propyl)-amide et reflux 120 h. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative, selon le protocole décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 238 on obtient les composés 25 suivants: N-(4-{4-13-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxvphénoxy}-phényl)-4-(8-méthvl-8-azabicvclol3.2.11 oct-(3-endo)-vloxv)-Npropyl-benzamide (Exemple 239) : on obtient le produit attendu à partir du N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-4-(8-méthyl-8- aza-bicyclo[3. 2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-propyl-benzamide, après ajout d'uniquement 2 éq supplémentaires d'acide imidazole-l-carboxylique (1-éthyl-propyl)-amide et ensuite chauffage à reflux 48 h. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification par HPLC semi préparative, suivie d'une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
N-(4-{4- f 3-(1-Éthvl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxv}-2-fluoro-phényl)4-(8-méthvl-8-aza-bicyclo f 3.2.11 oct-(3-endo)-vloxy)-benzamide (Exemple 240) : on obtient le produit attendu à partir du N-[4-(4-Amino-2-méthoxyphénoxy)-2-fluoro-phényl]-4-(8- méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)yloxy)-benzamide, selon le mode opératoire décrit à l'exemple 239. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative, selon le protocole décrit à l'Exemple 1.
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxv)-N-(4-{4- f 3-(1-éthvl-propvl)-uréidol-2méthoxv- phénoxv}-2-fluoro-phényl)-3-méthvl-benzamide (Exemple 241) : on obtient le produit attendu à partir du N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2fluoro-phényl]-4-(1-butylpipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzamide selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 239, en présence de 1 éq de DIEA et une goutte de pyridine. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après purification par HPLC semi préparative, selon le protocole décrit à l'Exemple 19.
4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxy)-N-{8-f 3-(1-éthyl-propyl)-uréidol-10, 11dihydrodibenzofb,floxepin-2-vll-benzamide (Exemple 242) : on obtient le produit attendu à partir du N-(8-Amino- 10,1 1 -dihydro -dibenzo [b,f] ox ep in-2-yl)-4-( 1 -butyl-pipéridin-4- yloxy)-benzamide en présence de 2 éq d'acide imidazole-1-carboxylique (1-éthyl-propyl)-amide et par chauffage à reflux pendant 24 h. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v). On isole le chlorhydrate après traitement par un mélange HCl/diéthyl éther.
N-(4-{4- f3-(1-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxv}-phényl)-N-méthyl4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo f 3.2.11 oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide (Exemple 243) : on obtient le produit attendu à partir du N-[4-(4-Amino-2-méthoxyphénoxy)-phényl]-N-méthyl-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)yloxy)-benzamide en présence de 2 éq d'acide imidazole-1-carboxylique (1éthyl-propyl)-amide, 1 éq de DIEA et une goutte de pyridine et par chauffage à reflux pendant 72 h. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 242.
N-f 4-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxv)-phénvll-4-{4-13-(1-éthyl-propyl)uréidol-2-méthoxy-35 phénoxyl-benzamide (Exemple 244) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(4- Amino-2-méthoxy-phénoxy)-N-[4-(1-butylpipéridin-4-yloxy)-phényl]-benzamide en présence de 3 éq d'acide imidazole-1-carboxylique (1-éthyl-propyl)-amide et par chauffage à reflux pendant 72 h. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA, après purification par HPLC semi préparative, selon la procédure décrite à l'Exemple 1.
Exemple 245:
1-(4-{2-[4-(l-Butvl-pipéridin-4-yloxy)-phényll-l-méthyl-1 H-benzoimidazol5-vloxyl-3-méthoxv-phénol)-3-(1-éthvl-propvl)-urée A/ (4-Méthoxy-2-nitrophényl)-méthyl-amine On ajoute 10 g de 4-méthoxyaniline à une suspension de NaH (1,3 éq) dans le DMF sous atmosphère inerte à 0 C, agite 1 h à 0 C, ajoute 1,1 éq d'iodure de méthyle et agite 2 h à 0 C et 2 h à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 10,4 g de produit attendu sous forme de solide orange.
B/ 4-Méthoxy-N* 1 *-méthyl-b enzene- 1,2-diamine Selon la Procédure générale E, on obtient 5,5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
C/ 4-(1-Butvl-pipéridin-4-vloxy)-N-(5-méthoxv-2-méthylamino-phényl) benzamide On met en réaction, selon la Procédure générale L1, le composé obtenu à l'étape précédente et l'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)benzoïque (Préparation 5). En fin de réaction on évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaHCO3 et à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,6 g de produit attendu sous forme de poudre rose, après précipitation du résidu au diéthyl éther.
D/ 2-[4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-5-méthoxy-1 -méthyl-1 Hbenzoimidazole On chauffe à reflux pendant 1 h, dans un mélange HC1 concentré (165 ml)/eau (82 ml), 4,05 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. On concentre sous vide, reprend dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 3 g de produit attendu attendu sous forme d'un solide marron.
E/ 2-[4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-1-méthyl-lH-benzoimidazol-5ol On chauffe le produit de l'étape précédente, en solution dans 76 ml d'HBr à 48%, à 135 C pendant 1 h. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, basifie par une solution aqueuse de NaHCO3, extrait à l'acétate d'éthyle et évapore la phase organique. On obtient 2,7 g de produit attendu sous forme de solide marron.
F/ 2-[4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-5-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxv)1-méthyl-1H-benzoimidazole On ajoute goutte à goutte une solution de 2,2 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de DMF, sur une suspension de NaH (1,5 éq) dans 90 ml de DMF, agite 1,5 h à 35 C, additionne du 2-chloro-5-nitro-anisole (1,5 éq), chauffe 24 h à 80 C et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse de NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,5 g de produit attendu sous forme d'huile, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v). G/ 4-{2-[4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxJ-phényl]-1-méthyl-1H-benzoimidazol-5-
yloxy}-3-méthoxy-phénylamine On met en réaction le composé de l'étape précédente, en solution dans 100 ml de MeOH, sous atmosphère inerte et en présence de 1,2 g de palladium à 5% sur charbon, avec le formiate d'ammonium (11,6 éq), pendant 15 h à TA. On filtre et rince le catalyseur au MeOH, concentre sous vide le filtrat, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 0,98 g de produit attendu. H/ 1 -(4- {2-[4-(1-Butyl-pipéridin-4yloxy)-phényl]-1-méthyl-1 H-benzoimidazol-5-yloxy}-3-méthoxy-phényl)-3 (1-éthyl-propyl)-urée On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 20 le produit attendu sous forme de chlohydrate, après purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 246 1-(4-l2-14-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxv)-phényll-1-propvl-lHbenzoimidazol-5-vloxvl-25 3-méthoxy-phényl)-3-(1-éthyl-propvl)-urée A/ (4Méthoxy-2-nitro-phényl)-propyl-amine On ajoute 5 g de 4-méthoxyaniline à une suspension de NaH (1,3 éq) dans 150 ml de DMF sous atmosphère inerte à 0 C, agite 1 h à 0 C, ajoute 1,1 éq de 1-bromopropane et agite 15 h à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 6,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 95/5 (v/v).
B/ 4-Méthoxy-N* 1 *-propvl-benzene- L2-diamine Selon la Procédure générale E, on obtient 3,08 g de produit attendu à partir du 35 composé de l'étape précédente.
C/ 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(5-méthoxy-2-propylamino-phényl) benzamide On met en réaction, selon la Procédure générale L1, le composé obtenu à l'étape précédente et 4,7 g d'acide 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy) -benzoïque (Préparation 5). En fin de réaction on évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4i filtre et évapore. On obtient 4,28 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v).
D/ 2-f4-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxv)-phénvll-5-méthoxv-1-propyl-lHbenzoimidazole On chauffe à reflux pendant 1 h, dans un mélange HC1 concentré (65 ml)/eau (25 ml), 2,84 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. On basifie le milieu réactionnel par une solution aqueuse de NaHCO3, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,25 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v).
E/ 2-[4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxv)-phénvll-1-propyl-1H-benzoimidazol-5ol On chauffe le produit de l'étape précédente, en solution dans 30 ml d'HBr à 48%, à 135 C pendant 1,5 h. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, basifie par une solution aqueuse de NaHCO3, extrait à l'acétate d'éthyle et évapore la phase organique. On obtient 1,2 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
F/ 2-[4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-5-(2-méthoxv-4-nitro-phénoxv)1-propyl-1 H-benzoimidazole A une suspension de NaH (1,3 éq) dans 10 ml de DMF on ajoute le composé obtenu à l'étape précédente, agite 1 h à TA, ajoute du 2-chloro-5-nitro-anisole (1 éq), chauffe 60 h à 70 C et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4i filtre et évapore. On obtient 0,74 g e produit attendu sous forme d'huile, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v).
G/ 4- t2-[4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl] -1-propyl-1 Hbenzoimidazol-5-yloxy} -3 - méthoxy-phénylamine On obtient 0,7 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E. H/ 1-(4-{2-[4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-1propyl-1H-benzoimidazol-5 yloxy}-3-méthoxy-phényl)-3-(1-éthvl-propyl)urée On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 35 le produit attendu sous forme de base libre, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec une solution HCl/diéthyl éther.
Exemple 247:
1-(4-{2-14-(1-Butyl-pipéridin-4-vloxv)-phénvl]-1-éthvl-1 H-indol-5-yloxvl3-méthoxvphénvl)-341-éthvl-propvl)-urée A/ 4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)N-(4-méthoxy-2-méthyl-phényl)-benzamide On met en réaction, selon la Procédure générale L1, 10 g d'acide 4-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)benzoïque (Préparation 5) et la 4-méthoxy-2-méthylaniline (1 &i). En fin de réaction on évapore sous vide, reprend le résidu par une solution aqueuse de NaOH, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 9,2 g de produit attendu.
B/ 2-[4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-5-méthoxy-1 H-indole On met en solution dans 80 ml de THF anhydre le composé de l'étape précédente, additionne à 0 C, goutte à goutte, 28 ml d'une solution 2,5 M de nBuli dans le THF et agite 1 h à TA. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, dilue à l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore et lave les cristaux obtenus au TBME. On isole 5,8 g de produit attendu.
C/ 2-[4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-1-éthyl-5-méthoxy-1 H-indole A une suspension de 0,73 g de NaH dans 50 ml de DMF on ajoute le composé de l'étape précédente, agite 1 h à TA, ajoute 1,6 ml d'iodure d'éthyle et agite 15 h à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 5,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v).
D/ 2-[4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-1-éthyl-lH-indol-5-ol On chauffe à reflux pendant 1,5 h le produit de l'étape précédente, en solution dans 300 ml d'HBr à 48%. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, basifie par une solution aqueuse de NaHCO3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 3,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v).
E/ 2-[4-(1-Butvl-pipéri din-4 yloxy)-phényl]-1-éthyl-5-(2-méthoxy-4-nitrophénoxv)-1H-indole A une suspension de 0,5 g de NaH (1,3 éq) dans le DMF on ajoute le composé obtenu à l'étape précédente, agite 1 h à TA, ajoute 1,7 g de 2-chloro-5-nitro-anisole, chauffe 6 h à 60 C et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4i filtre et évapore. On obtient 3,3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 97,5/2,5 (v/v).
F/ 4-{244-(1-Butyl-pipéridin-4 yloxy)-phényl]-1-éthyl-1 H-indol-5-yloxy}3-méthoxy-5 phénylamine On obtient 2,9 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E. G/ 1-(4-{2[4-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-1-éthyl-lH-indol-5-yloxy}-3méthoxyphényl)-3-(1-éthyl-propyl)-urée On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, après purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 248:
1-(4-{4-16-(1-Butyl-pipéridin-4 yloxv)-benzooxazol-2-vll-phénoxv}-3méthoxvphénvl)-3-(1-éthvl-propvl)-urée A/ 4-Méthoxy-benzoate de 2-(4méthoxy-phényl)-benzooxazol-6-yle On chauffe à 200 C pendant 2 h un mélange de 100 g de chlorure de p-anisoyle et 17,8 g de 4-aminoresorcinol, refroidit à TA, ajoute une solution aqueuse de NaHCO3 et agite à TA 15 h. On extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4i filtre et évapore. On obtient 68 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ 2-(4-Méthoxy-phényl)-benzooxazol-6-01 On chauffe à reflux pendant 2 h le composé de l'étape précédente, en suspension dans l'eau, en présence de 15 g de NaOH. On concentre le milieu réactionnel, acidifie à pH 4, ensuite neutralise par une solution aqueuse de NaHCO3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 11 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 97/3 (v/v). C/ 6-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-(4-méthoxy-phényl) -benzooxazole A une solution de 15,7 g de triphénylphosphine dans le THF (300 ml), refroidie à - 15 C, on ajoute goutte à goutte 12,1 g de DIAD dans le THF (100 ml), agite 15 min à -15 C, ajoute goutte à goutte un mélange de 14,4 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente et de 9,4 g de 1-butyl-pipéridin-4-ol (Préparation 3, étape A) dans le THF (300 ml) et agite 48 h à TA. On évapore sous vide, ajoute une solution aqueuse d'HCI, lave au TBME, basifie la phase aqueuse et extrait au TBME, sèche cette dernière phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 4,1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 99,5/0,5 (v/v). D/ 4-[6-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-ylj-phénol On chauffe à 170 C pendant 4 h, en présence de 70 g de chlorhydrate de pyridine, 3,6 g de composé obtenu à l'étape précédente. On ajoute une solution aqueuse de NaHCO3, filtre le précipité obtenu, le lave à l'eau, le dissout dans le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse d'ammoniaque, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2,2 g de produit attendu.
E/ 6-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-[4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]benzooxazole A une suspension de 0,5 g de NaH dans le DMF on ajoute le composé obtenu à l'étape précédente, agite 1 h à TA, ajoute 1,2 g de 2chloro-5-nitro-anisole, chauffe 50 h à 60 C et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 0,24 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 85/15 (v/v).
F/ 4-{4-[6-(1-Butyl_pipéridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-yl]-phénoxy}-3méthoxy- phénylamine On obtient 0,2 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E. G/ 1-(4-{4[6-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-yl]-phénoxy}-3-méthoxyph&nylL3-(1-éthyl-prop lyl)-urée On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, après purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 249:
1-(4-{4- f 6-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-yll-phénoxy} phényl)-3-(1-éthylpropyl)-urée A/ 6-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-[4-(4nitro-phénoxy)-phényl]-benzooxazole A une suspension de 0,3 g de NaH dans 10 ml de DMF on ajoute 1,1 g de composé obtenu tel que décrit à l'Exemple 248, étape D, agite 1 h à TA, ajoute 0,8 g de 4-fluoronitrobenzène, agite 50 h à TA et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,2 g de produit attendu après cristallisation dans le TBME.
B/ 4-{4-[6-(1-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-yl]-phénoxy}phénylamine On obtient 1 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E. C/ 1-(4-{4-[6-(1-Butylpipéridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-yl]-phénoxy}-phényl)-3-(1- éthyl-propyl)urée On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, après purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 250:
1-(1-Éthvl-propvl)-3-(3-méthoxv-4-{4-f 5-(1-méthvl-pipéridin-4-vloxv)benzofuran-2-vll-phénoxvl-phénol)-urée A/ Benzofuran-5-ol On chauffe à 170 C pendant 3 h, en présence de 66 g de chlorhydrate de pyridine, 19,5 g de 5-méthoxybenzofurane. On ajoute de l'eau, extrait au TBME, extrait la phase organique par une solution aqueuse de NaOH, acidifie cette phase aqueuse et extrait au TBME. Sèche la dernière phase TBME sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 14,3 g de produit attendu.
B/ fBenzofuran-5-vloxy)-tert-butyl-diméthyl-silane A un mélange de composé de l'étape précédente, de 24,3 g d'imidazole et de 0,1 g de DMAP dans 40 ml de DMF, on ajoute goutte à goutte, en maintenant la température inférieure à 25 C, 28 g de chlorure de tertbutyldiméthylsilyle et agite 48 h à TA. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaOH et à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 22 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le pentane.
C/ tert-Butyl-[2-(4-méthoxy-phényl)-benzofuran-5-yloxy]-diméthyl-silane Sur une solution de 21,8 g de composé de l'étape précédente dans 85 ml de THF on additionne goutte à goutte à -10 C, 35,1 ml de solution de BuLi 2, 5 M dans le THF, agite 2 h à -10 C, ajoute goutte à goutte une solution de 29,9 g de ZnBr2 dans 450 ml de THF, agite 1 h à TA, ajoute 20, 5 g de 4-iodoanisole dans 60 ml de THF et 4,4 g de palladium Tétrakis triphénylphosphine et agite 48 h à TA.On ajoute goutte à goutte, en maintenant la température à -10 C, une solution aqueuse de chlorure d'ammonium ensuite de l'eau, extrait au TBME, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 18,7 g de produit attendu. D/ 2-(4-Méthoxv-phényl)benzofuran-5-ol On solubilise le compose de l'étape précédente dans 180 ml de THF, ajoute 160 ml 35 d'une solution de TBAF 1 M dans le THF et agite 3 h à TA. On dilue à l'eau, extrait au TBME, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 6,4 g de produit attendu après cristallisation dans le DCM.
E/ 4- [2-(4-Méthoxy-phényl)-benzo furan-5-yloxy]- 1 -méthyl-pipéridine A une solution de 14 g de triphénylphosphine dans le THF (300 ml), refroidie à - 15 C, on ajoute goutte à goutte 10,9 g de DIAD dans le THF (100 ml), agite 15 min à - 15 C, ajoute goutte à goutte un mélange du composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente et de 6,1 g de 1- méthyl-4-pipéridinol dans le THF (300 ml) et agite 48 h à TA. On évapore sous vide, ajoute une solution aqueuse de NaOH, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v). F/ 4-[5-(1-Méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzofuran-2- yll-phénol On chauffe à 170 C pendant 6 h, en présence de 50 g de chlorhydrate de pyridine, 5 g de composé obtenu à l'étape précédente. On ajoute de la glace et filtre les cristaux formés. On obtient 4,8 g de produit attendu après recristallisation dans le mélange éthanol/eau 80/20 (v/v).
G/ 4-{2-[4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénox_y)-phényl]-benzofuran-5-yloxy} -1méthyl- pipéridine A une suspension de 1 g de NaH dans le DMF on ajoute 3, 8 g de composé obtenu à l'étape précédente, agite 1 h à TA, ajoute 2,1 g de 2-chloro-5-nitroanisole, agite 40 h à 60 C et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 3,1 g de produit attendu après cristallisation dans le TBME.
H/ 3-Méthoxy-4-{4-[5-(1-méthyl pipéridin-4-yloxv)-benzofuran-2-yl]phénoxy}- phénylamine On traite 2,8 g de composé de l'étape précédente, en solution dans 200 ml d'acétate d'éthyle, par l'hydrogène à pression atmosphérique et à TA, en présence de 1 g de platine sulfided à 5% sur le charbon. On filtre le catalyseur et évapore le filtrat sous vide. On obtient 2,4 g de produit attendu.
I/ 1 -( 1 -Éthyl -propyl)- 3 -(3 -méthoxy-4- {4-[5-(1-méthyl-pipéridin-4yloxy)-benzofuran-2- yl]-phénoxy}-phényl)-urée, On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Les structures des composés selon l'invention ainsi synthétisés sont présentées ci-dessous avec leur masse attendue et observée au spectromètre de masse.
Exem É le Structure (M+H)+ (M+H)+ observé attendu HPLC/MS HPLC/MS no. NJ NJ* 1 611 611 2 597 597 3 638 638 4 I N 611 611 604 604 6 604 604 7 625 625 8 574 574 ( % 9 0 625 625 611 611 v-/-/ 11 K 625 625 12 q 599 599 13 * 639 639 e 14 618 618 608 608 16 577 577 17 647 647 18 I 699 699 C^t^II V \ FF 19 675 675 2 FFF 713 713(a) 27 " -, Q 616 616 22 - 4 Cç 649 649 23 618 618 24 a 634 634 0.
638 638 26 " 569 569 27.# 597 597 2s 611 611 29 wsY ' I l 574 574 604 604 31 I 590 590 32 É 645 645 " 33 611 611 34 574 574 I 590 590 o. 36 563 563 37 I ô Y t 611 611 * 611 611 611 611 602 602 588 588 629 629 616 616 618 618 622 622 588 588 47 572 572 48 NNQi 576 576 49 606 606 '.. 0' 0. * i 620 620 51 604 604 52 Np o 618 618
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53 sY v O % I O 588 588 54 * -c 607 607 J_ '\Il É N R N i 593 593 O INI'J J / aa 56 ec, 607 607 * H^ A o o,q 57 621 621 58 595 595 59 664 664 H 637 637 61 ô rett 597 597 C o o/ 04 62 q ( 590 590 63M 588 588 64 r 604 604 1.
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,>20,) A K p p N 66 634 634 67 590 590 68 605 605 69 a o 574 574 K 609 609 71.p\ 607 607 72 Cam,, 636 636 73 Kc 5 p p 649 649 74 626 626 p p ' ira 636 636 Q 76 606 606 77 O i 622 622 78 0.0 638 638 79 624 624 624 624 81 610 610 82 608 608 83 Ob "-oc 4 601 601 84 I NJNa 573 573 278 2884516 583 583 96 686 686 97 4 670 670 . 98 631 631 99 589 589 - 621 621 (a) 101 589 589 102 666 666 103 604 604
I
104 os a 645 645 o 621 621 106 574 574 107 630 630 108 "o I 632 632 109 560 560 n 592 592 111 o 614 614 112.es 588 588 0 " o o 113 586 586 114 576 576 o 644 644 o 05 0 o.
O
116 Kr a 602 602 \' o 5 117 p N 604 604 118 F F 626 626 119 I * 0'ÇU, , 605 605 120,Kr, 621 621 121 M.GNo F F 642 642 122 544 544 123 558 558 124 KS 592 592 4 o + /L 1 N N 602 602 // y,O O 126576 576 127 O 625 625 (a) \ F I / N1^ Oi 128 632 632 129 F 576 576 NN 621 621 131 592 592 132 "' Mc ? * 576 576 133 592 592 134 671 671 617 617 136 587 587 137 q 572 572 138 w I\ w 574 574 139 574 574 574 574 141 576 576 142H 544 544
N
143 575 575 144 NON 544 544 N 572 572 146 1 I1 N 1 a 600 600 147 558 558 148 - N"y a 626 626 149 615 615 634 634 151 606 606 161 532 532 162 É 586 586 163 586 586 164 IâC N 1 / 1 1 572 572 w\1 586 586 166 656 656 167 597 597 168 597 597 169 625 625 638 638 171 646 646 172 615 615 173 Or-\--#'rÇ(XU,,ro, 601 601 174 587 587 640 640 176 I 1 638 638 177 548 548 178 532 532 179 590 590 Q- 662 662 181 P" "'rf a04 11 oy 690 690 0. 182 5 e5 688 688 183 0.a 618 618 184 630 630 602 602 186 646 646 187 632 632 188 658 658 189 "nCJ o 0. 661 i -Ot 622 622 191 " ' 602 602 192 618 618 193 590 590 194620 620 688 688 196 \ a 659 659 197 632 632 198 616 616 4 604 Nh S 201 É 618 618 202 s p NON 683 683 203 4 632 632 É os 204 616 616 205 628 628 206 o 616 616 K o 207 a 590 590 '0' 208 NïNÇ' 576 576 N / 209 I 645 645 .. 210 i 574 574 211 1É 631 631 0.
212 - 620 620 213 c' ç 592 592 214 w wica 620 620 215 r "" 620 620 216 ""606 606 217 ( q + 632 632 " 218 660 660 219 588 588 220 644 644 221 606 606 222 618 618 223 p 619 619 224 $ Obi 618 618 225 618 618 226 La 632 632 227 mot 604 604 228 586 586 229 602 602 230 600 600 231 574 574 232 'CC 0 588 588 233 O N 546 546 234 '' 602 602 235 560 560 236 588 588 dQ o 237 572 572 238 w yg I 622 622 * 239-, . 44 630 630 240 F 606 606 241 635 635 242 599 599 243 O 1N Vii 602 602 244 i S 1 O O H" ' 604 604
VI
245 Qu 615 615 Q. 246 642 642 1, x / R Na 247 627 627 248.p-N^ 601 601 249 571 571 250. 558 558 Les analyses HPLC/MS ont été réalisées sur un système 1100 HPLC Hexlett-Packard / spectromètre de masse TSQ 7000 triple-quadrupole Finnigan MAT en utilisant pour la séparation une colonne Keystone Scientific, Prism RPN C12 2x20mm et pour l'élution un gradient binaire allant de 100% de solvant A à l00% de solvant B en 4,1 min, avec un plateau de 1 min à 100% de solvant B, à un débit de 0,3 ml/min, le solvant A étant une solution de formiate d'ammonium 13,3 mM/acide formique 6,7 mM dans l'eau et le solvant B un mélange de formiate d'ammonium 6 mM/acide formique 3mM dans l'eau/ACN 10/90 (v/v). La détection de l'ion moléculaire des produits a été effectuée en utilisant la technique de l'ESI+.
Caractérisation des interactions avec les récepteurs NPY et de l'effet in vivo 1/ Caractérisation des interactions avec le récepteur NPY Y1 Culture cellulaire Les cellules SK-N-MC (ATCC HBT10) sont cultivées à 37 C dans du milieu MEM (milieu minimum essentiel) sans rouge de phénol (Invitrogen ref. 04194565M) contenant 10% de sérum de veau foetal (Invitrogen ref. 10270-106), 1% d'acides aminés non essentiels (Invitrogen ref. 11140-035), 1% de pyruvate de sodium (Invitrogen ref. 11360-039), 1% de glutamine (Invitrogen ref.25030-032), 100UUml de pénicilline et 100 tg/ml de streptomycine (Invitrogen ref. 15140-122) sous atmosphère humide contenant 5% de CO2.
Préparation de la suspension cellulaire Après avoir aspiré le milieu de culture, les cellules sont lavées avec un tampon phosphate à pH 7,4 (Invitrogen ref. 14190-094), puis décollées avec une solution de Versène (Invitrogen, ref 15040-033). Les cellules sont centrifugées à 500 x g pendant 10 minutes à 4 C et sont remises en suspension dans un tampon de congélation à pH 7,4 contenant 50 mM d'HEPES (acide N-2hydroxyéthylpipérazine-N'-2-éthanesulfonique), 145 mM de chlorure de sodium, 2,6 mM de chlorure de calcium, 1 mM de chlorure de magnésium, 10 mM de glucose, et 1 mg/ml d'albumine bovine. La suspension cellulaire est aliquotée à raison de vingt million de cellules par millilitre de tampon et conservée à -70 C.
Test de liaison au récepteur NPY YI La suspension cellulaire est incubée 2 heures à 37 C dans un tampon d'incubation à pH 7.4 contenant 50mM HEPES, 2,5 mM de chlorure de calcium, 1 mM de chlorure de magnésium, 0,025% d'azide de sodium, 1 mg/ml d'albumine bovine et 25 pM de [1251]-PYY (Perkin Elmer, NEX341). La réaction est arrêtée par filtration sur filtre GF/B prétraité avec 0,3% de PEI et lavée trois fois avec 1 ml de tampon 50 mM TRIS (tris(hydroxyméthyl)aminométhane)/HC1, pH 7,4. La radioactivité déposée sur le filtre est comptée en scintillation liquide (TopCount, Packard). La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 M de NPY (Bachem, H3322). Les résultats sont exprimés sous forme de valeurs CI50 en nM calculées par régression non linéaire à 4 paramètres.
Test de mesure d'AMPc Les cellules SK-N-MC sont cultivées en plaque 96puits. Après avoir aspiré le milieu de culture, les cellules sont lavées avec un tampon phosphate à pH 7,4 (Invitrogen ref. 14190-094), puis décollées avec une solution de Versène (Invitrogen, ref 15040-033). Les cellules sont centrifugées à 500 x g pendant 10 minutes à 4 C. Elles sont remises en suspension dans un tampon de stimulation contenant de l'isobutyl-méthyl-xanthine en concentration suffisante pour inhiber les phosphodiestérases (kit Flashplate, Perkin Elmer). Les composés tests sont ajoutés 10 minutes avant de déposer le NPY (Bachem, 113322) en concentration variable puis la forskoline (Sigma, F6886) à 300 nM. Les cellules sont incubées 1 heure à température ambiante pour permettre la production d'AMPc dont les taux sont mesurés par méthode Flashplate après 2 heures d'incubation avec le traceur [125I]AMPc. Les résultats sont exprimés sous forme de pA2 en observant le déplacement des courbes effetdose du NPY en absence et en présence de concentrations croissantes de composé test [Schild, 1949, pAx and competitive drug antagonism, Br. J. Pharmacol., 4, 277-280].
Les composés de la présente invention sont des antagonistes du récepteur NPY Y1. Les résultats du tableau suivant sont donnés à titre d'exemple: Exem É le no. CI50 Y1 (nM) pA2 Y1 2 15,0 8,00 1,7 8,65 103 1, 80 8,20 2/ Caractérisation des interactions avec les récepteurs NPY Y2, Y4 et Y5 A/ Caractérisation des interactions avec le récepteur NPY Y2 Culture cellulaire: Les cellules KAN.TS (Amersham RPNQ0081) sont cultivées à 37 C dans du milieu DMEM Glutamax (Life Technology ref. 61965026) contenant 15% de sérum de veau foetal (Invitrogen), 1% de L-Glutamine (Invitrogen ref.250300-032), 50 UUml de pénicilline et 50 gg/ml de streptomycine (Invitrogen ref. 15070022) sous atmosphère humide contenant 5% de CO2.
Préparation de la suspension cellulaire: Après avoir aspiré le milieu de culture, les cellules sont lavées avec un tampon phosphate à pH 7,4 (Sigma ref. D5652), puis décollées avec une solution de PBS--, 0,5 mM EDTA (acide éthylènediaminetétraacétique) (Sigma ref ED 2SS). Les cellules sont centrifugées à 1500 rpm pendant 10 min à 4 C et sont remises en suspension dans un tampon de congélation à pH 7,4 contenant 50 mM d'HEPES, 145 mM de chlorure de sodium, 2,6 mM de chlorure de calcium, 1 mM de chlorure de magnésium, 10 mM de glucose, et 1 mg/ml d'albumine bovine, 0,25 mg/ml de bacitracine, 25 gg/ml d'aprotinine et 25 g/ml de leupeptine. Les cellules sont comptées et centrifugées à 1500 rpm pendant 10 min puis resuspendues dans le tampon de congélation et aliquotées à raison de dix million de cellules par millilitre de tampon de congélation et conservées à -70 C.
Test de liaison au récepteur NPY Y2 La suspension cellulaire à raison de 25000 cellules/ml est incubée 1 h à 37 C dans un tampon d'incubation à pH 7,4 contenant 50 mM de HEPES/NaOH, 2,5 mM de chlorure de calcium, 1 mM de chlorure de magnésium, 0,025% d'azide de sodium, 1 mg/ml d'albumine bovine et 15 pM de [125I]-PYY (Perkin Elmer, NEX341). La réaction est arrêtée par filtration sur filtre GF/B prétraité avec 0.3% de PEI et lavée trois fois avec 1 ml de tampon 50 mM TRIS /HC1, pH 7,4. La radioactivité déposée sur le filtre est comptée en scintillation liquide (TopCount, Packard). La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 M de NPY (Bachem, H3322). Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique en présence de 10 M ou 1 M de composé ou de CIso en nM calculées par régression non linéaire.
B/ Tests de liaison aux récepteurs NPY Y4 et Y5 Culture des cellules CHOY4H et CHO-Y5H Les cellules CHO exprimant soit le récepteur Y4 ou Y5 humain recombinant sont cultivées en milieu DMEM additionné de 5% serum de veau foetal dialysé, 10 mM tampon Hépès et de 0.8 g/1 de bicarbonate de sodium. Elles sont décrochées de leur support à l'aide d'un tampon citrate 36 mM sans trypsine ni EDTA et lavées dans du tampon PBS sans Cal+ ni Mg2+. Les culots cellulaires sont conservés à (-80 C) en attente de fractionnement.
Préparation membranaire Le culot cellulaire est repris dans un tampon TRIS 10 mM, MgC12 3 mM, pH 7.4 et dissocié au polytron. Après centrifugation à 20 000 x g le culot est repris dans ce même tampon, dissocié au potter et aliquoté pour stockage dans l'azote liquide à environ 5 mg/ml de protéines.
Test de liaison au récepteur NPY Y4 Environ 8 g de membranes de cellules CHO exprimant de façon stable le récepteur Y4 humain sont incubées pendant 60 min à 30 C dans 200 pl de tampon Krebs-Ringer (pH 7.4) contenant 20 mM Hépès, 1 % de sérum albumine bovine, 0.25 mg/ml de bacitracine et 0.1 nM de [125I]-PP human (Polypeptide Pancréatique, Perkin Elmer, NEX 315). Laréaction est arrêtée par filtration sur filtres Wathman GF/C et lavage avec 3 fois 4 ml de tampon à 4 C. La radioactivité déposée sur le filtre est comptée au compteur gamma (Whizard 1470, Wallac, Perkin Elmer). La liaison non-specifique est déterminée en présence de 0.3 M de PP humain (Néosystem, SC104). Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique en présence de 10 ou 1 M de composé ou de CIso en nM calculées par régression non linéaire.
Test de liaison au récepteur NPY Y5 Environ 80 g de membranes de cellules CHO exprimant de façon stable le récepteur Y5 humain sont incubées pendant 60 min à 30 C dans 200 l de tampon Krebs-Ringer (pH 7.4) contenant 20 mM Hépès, 1 % de sérum albumine bovine, 0.25 mg/ml de bacitracine et 0.1 nM de [125IJ-PYY humain (Perkin Elmer, NEX 341). La réaction est arrêtée par filtration sur filtres Wathman GF/C et lavage avec 3 fois 4 ml de tampon à 4 C. La radioactivité déposée sur le filtre est comptée au compteur gamma (Whizard 1470, Wallac, Perkin Elmer). La liaison non-specifique est déterminée en présence de 0.3 M de NPY porcin (Néosystem, SC116). Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique en présence de 10 M ou 1 M de composé ou de CIso en nM calculées par régression non linéaire.
Les composés de la présente invention sont plus particulièrement des antagonistes sélectifs du récepteur NPY Y1. Les résultats du tableau suivant sont donnés à titre d'exemple: CIso (nM) (%Inh à 10 M) Exemple no. Y1 Y2 Y4 Y5 103 1,80 nM > 10000 nM 2620 nM > 10000 nM (10 %) (0 %) 3/ Caractérisation de l'effet in vivo A/Prise alimentaire chez la souris à jeun La veille de l'expérience à 16 h, des souris males OF1 (Charles River, France) de poids corporel compris entre 20 et 25 g, sont mises à jeun en cages individuelles avec de l'eau à volonté. Le jour de l'expérience, à 9h30 15 min, un lot contrôle de 10 souris reçoit le solvant (5% DMSO, Merck, 1.02931.1000, 5% crémophor EL, Sigma C-5135, qsp sérum physiologique) par voie intra péritonéale ou per os sous un volume de 10 ml/kg et les autres lots de 10 souris reçoivent les produits à tester dissous dans le solvant (10 ou 30 mg/kg sous un volume de 10 ml/kg ip ou po). Des mangeoires individuelles remplies de nourriture (A04, UAR, France) sont pesées puis introduites dans les cages, 30 min ou 60 min exactement après traitement des souris ip ou per os, respectivement. Les mangeoires sont ensuite pesées 1h, 2h, 3h, 4h et si besoin 6h et 24h après la mise à disposition des mangeoires. Les consommations alimentaires sont exprimées en grammes, sous forme de moyenne S.E.M. (n=10). L'analyse statistique fait appel à une ANOVA suivie du test de comparaison multiple de Dunnett. Le niveau de significativité est obtenu pour p<0.05.
B/Mesure de pression artérielle chez le rat anesthésié Des rats males CD (Charles River, France) de poids corporel compris entre 250 et 300 g, sont anesthésiés avec 150 mg/kg i.p. d'Inactin (Sigma, T133) et trachéotomisés. La veine jugulaire et la carotide sont canulées avec un cathéter Intramedic PESO pour permettre l'administration des composés et l'enregistrement de la pression artérielle. L'enregistrement de la pression artérielle se fait au moyen d'un capteur Statham P23 ID couplé à un amplificateur PlugSys (Hugo Sachs Elektronik) et le signal est analysé avec le logiciel IOX-16TM (EMKA Technologies, France). Les composés à tester sont dissous dans un mélange 5% DMSO (Merck, 1.02931.1000), 5% crémophor EL (Sigma C-5135) qsp 0.9% NaCl, et administrés par voie intraveineuse (0.3 à 3 mg/kg) chez l'animal anesthésié ou par voie orale (3 à 30 mg/kg) 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie. Un groupe contrôle recevant uniquement le véhicule (sous un volume de 1 mL/kg) est inclus dans chaque étude. L'hypertension est induite par des bolus i.v. à intervalles réguliers de 5 g/kg de [Leu3l, Pro34]NPY (Neosystem, SC935). Les variations de pression sont exprimées en mmHg, sous forme de moyenne S.E.M. (n=3-5). L'analyse statistique fait appel à une ANOVA suivie du test de comparaison multiple de Dunnett. Le niveau de significativité est obtenu pour p<0.05.
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