JP2009035537A - Ｎ−置換アニリン誘導体及び１−置換インドール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】１−置換インドール誘導体の安価、簡便かつ効率的な製造方法を提供すること。
【解決手段】ニトロベンゼン誘導体とカルボニル化合物を出発原料とし、水素存在下でニトロ基の還元反応と還元アミノ化反応をワンポットで行った後、引き続き環化反応を行なうことで１−置換インドール誘導体を製造する。
【選択図】なし

Description

本発明は、水素存在下での還元アミノ化反応、環化反応を利用した、筋弛緩剤、抗リュウマチ薬、抗癌剤などの医薬の中間体として有用な１−置換インドール誘導体の製造方法に関するものである。

１−置換インドール誘導体は、医薬品の重要な中間体であることが知られており、いかに効率よく１−置換インドール誘導体を製造するかが、特に工業的に実施する場合においての重要な検討課題となっている。

現在までに知られている１−置換インドール誘導体の合成方法の一つに、ニトロベンゼン誘導体からアニリン誘導体を製造し、これにカルボニル化合物を作用させる還元アミノ化反応によりＮ−置換アニリン誘導体を合成し、引き続き環化反応を行なうことによって、１−置換インドール誘導体を合成する方法がある。

かかる合成方法において、還元アミノ化反応はマイルドな還元剤であるナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いることが一般的である。かかる合成法を用いた検討例として、例えばニトロベンゼン誘導体をＰｄ触媒を用いた水素還元によりアニリン誘導体を合成し、これとγ−ピペリドン誘導体とを、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用い、酢酸とＴＨＦの混合溶媒中で還元アミノ化反応を行ない、引き続き加熱環化させる、下記化１で示される方法が報告されている（非特許文献１参照）。また、非特許文献２においても、同様の方法による１−置換インドール誘導体の合成が報告されている。

平成１７年 有機合成化学講習会テキスト２７頁〜３４頁 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９，７２１５（２００３）

しかしながら非特許文献１に記載の方法では、還元アミノ化反応にナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを使用するために、環化反応後の後処理でカラム精製、再結晶を行なわねばならず煩雑であり、さらには収率も２５％ととても低い値となっている。また非特許文献２に記載の方法においては、カラム精製は行なわず抽出操作のみ行っているため７９％の収率で１−置換インドールを合成することができるが、工業的には充分な収率であるとは言い難いものであった。

つまり、上記還元アミノ化反応は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを使用することで、反応操作や後処理も煩雑となってしまうこと、更には、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドは非常に高価な試薬であることからも経済的、工業的に実施するには非常に不利なものであった。

更に、上記合成方法においては、水素を用いたニトロ基の還元反応と、アニリン誘導体とカルボニル化合物と反応における、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いた還元アミノ化反応を、異なる条件で別々に実施することとなるため、効率的な製造方法であるとは言えなかった。

そこで、工業的生産の観点から、より容易に、かつ、効率よく１−置換インドール誘導体を製造する方法が望まれていた。

しかるに、本発明者等は、上記事情を鑑み鋭意研究を重ねた結果、ニトロベンゼン誘導体とカルボニル化合物を出発原料とし、水素存在下でのニトロ基の還元反応と還元アミノ化反応を行ない、引き続き環化反応を行なうことで、安価で効率よく１−置換インドール誘導体を製造できることを見出した。更には、上記還元アミノ化方法を採用したことにより、今までは異なった方法で２度行なわねばならなかった還元反応を水素存在下でワンポットで行なうことができることを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明の要旨は、下記化２で示すが如くニトロ基の還元反応、還元アミノ化反応を利用したＮ−置換アニリン誘導体の製造方法、下記化３で示すが如くニトロ基の還元反応、還元アミノ化反応と、それに引き続く環化反応を利用した１−置換インドール誘導体の製造方法に関するものである。

一般式（１）で表されるニトロベンゼン誘導体と一般式（２）で表されるカルボニル化合物と水素を用いて、ニトロ基の還元反応と還元アミノ化反応をワンポットで行なうことを特徴とする一般式（３）で表されるＮ−置換アニリン誘導体の製造方法。

（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基を示す。Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立に水素、ハロゲン原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良いオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、メルカプト基、スルフィド基、スルフィニル基、スルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いカルボニル基、置換基を有していても良いシリル基、置換基を有していても良い炭素数４〜１５の単環、二環または三環式アリール基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式ヘテロアリール基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基を示す。Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良いシリル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い炭素数４〜１５の単環、二環または三環式アリール基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基、Ｒ６とＲ７は置換基を有していても良い炭素鎖でつながっている炭素数３〜１５の環状アルカン基、Ｒ６とＲ７は置換基を有していても良く酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素鎖でつながっている炭素数３〜１５の環状へテロアルカン基のいずれかを示す。）

一般式（１）で表されるニトロベンゼン誘導体と一般式（２）で表されるカルボニル化合物と水素を用いてニトロ基の還元反応と還元アミノ化反応をワンポットで行った後、次いで環化反応を行なうことを特徴とする一般式（４）で表される１−置換インドール誘導体の製造方法。

（式中、Ｒ１〜Ｒ７は上記と同じ基を示す。）

本発明の製造方法によれば、医薬中間体として有用である１−置換インドール誘導体を、安価、簡便かつ効率的に製造することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。

まず、一般式（１）で表されるニトロベンゼン誘導体と一般式（２）で表されるカルボニル化合物と水素を用いた、還元アミノ化反応について説明する。
本発明で用いられるニトロベンゼン誘導体（１）を合成するための製法としては特に限定されないが、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３７，６０４５（１９９６）に示されるようなニトロトルエンからエナミンを合成し、エナミン部位をアセタールに変換する方法や、

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２７，１６５３（１９８６）に示されるような２−ハロゲン化ニトロベンゼンとトリメチルシリルアセチレンから２−エチニルニトロベンゼンにして、エチニル基をアセタール基へ変換する方法によって得ることができる。

そして、本発明で用いられるニトロベンゼン誘導体（１）中のＲ１としては、特に炭素数１〜４のアルキル基が望ましく、特にメチル基又はエチル基が好ましい。

また、ニトロベンゼン誘導体（１）中のＲ２〜Ｒ５は本発明の還元アミノ化反応とは直接関係のない置換基であり、反応に影響を及ぼさない置換基であれば差し支えない。例えば、水素、ハロゲン原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基（置換基としては、通常ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、スルファニル基、アリール基、ヘテロアリール基などが挙げられる）、置換基を有していても良いオキシ基（置換基としては、通常アルキル基、カルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイルオキシ基、スルファニルカルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基などが挙げられる）、置換基を有していても良いアミノ基（置換基としては、通常アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファニルカルボニル、スルフィニル基、スルファモイル基、スルホニル基などが挙げられる）、メルカプト基、スルフィド基、スルフィニル基、スルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のカルボニル基（置換基としては、通常アルコキシ基、アミノ基などが挙げられる）、置換基を有していても良いシリル基（置換基としては、通常アルキル基などが挙げられる）、置換基を有していても良い炭素数４〜１５の単環、二環または三環式アリール基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式ヘテロアリール基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基などを挙げることができる。

さらに、本発明で用いるカルボニル化合物（２）中のＲ６，Ｒ７も本発明の還元アミノ化とは直接関係のない置換基であり、反応に影響を及ぼさない置換基であれば差し支えない。例えば、水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基（置換基としては、通常ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、スルファニル基、アリール基、ヘテロアリール基などが挙げられる）、置換基を有していても良いシリル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基、Ｒ６とＲ７は置換基を有していても良い炭素鎖でつながっている炭素数３〜１５の環状アルカン基、Ｒ６とＲ７は置換基を有していても良く酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素鎖でつながっている炭素数３〜１５の環状へテロアルカン基などを挙げることができる。

ニトロベンゼン誘導体（１）とカルボニル化合物（２）とを用いて還元アミノ化反応においては、カルボニル化合物（２）をニトロベンゼン誘導体（１）に対して、通常０．５〜３当量、特には０．６〜２．５当量、さらには０．７〜２当量使用することが好ましい。
上記カルボニル化合物（２）の量が少なすぎると還元アミノ化反応に引き続く環化反応の際にニトロベンゼン誘導体（１）由来の不純物が多く副生する傾向があり、多すぎると未反応のカルボニル化合物（２）が多く残る傾向がある。

本発明の還元アミノ化反応においては、還元剤として水素を用いるが、通常、水素による還元反応は触媒下に実施されることが好ましい。かかる触媒としては、金属触媒を用いることが好ましく、特にはＰｄ、Ｐｔ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｃｏ、から選ばれる少なくとも一種の遷移金属触媒を用いることが好ましい。中でも、反応性や選択性の点でＰｄ、Ｐｔ、Ｎｉを用いることが特に好ましい。また、これらの金属触媒は触媒活性の経時的な低下を少なくするために、活性炭やアルミナなどの不溶性物質を担体として使用する担持触媒として用いてもよい。該担持触媒としては、例えばＰｄ／ＣやＰｔ／Ｃなどが好ましく用いられる。これらの担持触媒については、粒子系、種類は特に限定されず、鉄、バナジウムなどの金属を添加した触媒を用いることも好ましく、アミン修飾した触媒を用いることも可能である。例えば、基質であるニトロベンゼン誘導体やカルボニル化合物に窒素原子や酸素原子などのヘテロ原子に結合したベンジル基や、芳香環に結合したハロゲン原子、又はアルケニル基などの官能基を有する場合は、選択的にニトロ基の還元及び還元アミノ化反応を進行させるために、適宜触媒を選択して使用することが好ましい。

また、金属触媒の使用量（担持触媒では金属量）に関しては、ニトロベンゼン誘導体（１）に対して、通常０．００１〜５重量％、特には０．００２〜３重量％、さらには０．００３〜２重量％であることが好ましく、触媒使用量が少なすぎると反応速度が遅く未反応の原料が残るため収率が低下する傾向があり、多すぎても収率の向上などの効果はみられず不経済であるため好ましくない。

本発明の還元アミノ化反応は、通常、一般的な還元アミノ化反応で用いられる種々の溶媒下で実施することができる。例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸、有機酸／有機溶媒の混合溶媒、塩酸、硫酸などの無機酸、無機酸／有機溶媒の混合溶媒を用いることが好ましく、特には、還元アミノ化反応、及びインドール環形成反応を促進させる点で、酢酸、酢酸／アルコール混合溶媒、塩酸／アルコール混合溶媒を用いることが好ましい。

また、還元アミノ化反応における溶媒の使用量としては、特に限定されないが、該反応で使用されるニトロベンゼン誘導体（１）に対して、通常１〜２５倍（重量基準）、さらには２〜１５倍（重量基準）使用することが好ましい。溶媒の使用量が少なすぎると反応液の粘度が高くなるため攪拌しづらくなる傾向があり、多すぎると反応時間が長期化する傾向がある。

本発明において、ニトロベンゼン誘導体（１）、カルボニル化合物（２）及び水素、好ましくは更に金属触媒、溶媒を用いて還元アミノ化反応を行なうのであるが、かかる反応を実施するにあたって、反応装置は特に限定されず、オートクレーブや通常の反応缶等を用いて行なうことができるが、特にはオートクレーブを用いて実施することが加圧反応を実施する上で好ましい。

オートクレーブを用いて実施する際には、原料であるニトロベンゼン誘導体（１）、カルボニル化合物（２）、溶媒、触媒を一括して仕込み、水素存在下で反応を開始すればよい。また、各成分の一括仕込みの他に、各成分のいずれか２種以上を先に仕込み、残る成分を順次仕込むなどの手法も挙げられる。

かかる還元アミノ化反応においては、水素存在下で行なうことが好ましいが、通常、水素は水素ガスとして供給される。水素圧としては、通常０．０１〜２５ＭＰａ、特に０.１〜１５ＭＰａであることが好ましい。水素圧が低すぎると反応速度が遅く未反応の原料が残るため収率が低下する傾向があり、高すぎると副反応が起こる傾向がある。

かかる還元アミノ化反応における反応温度は、通常０〜４０℃、さらには５〜３５℃であることが好ましい。温度が低すぎると反応速度が遅く未反応の原料が残るため収率が低下する傾向があり、高すぎると副反応が起き、収率および品質が低下する傾向がある。

かかる反応における反応時間は、通常０．２５〜２００時間、さらには０．５〜１５０時間が好ましい。反応時間が短すぎると未反応の原料が残存する傾向があり、長すぎると不純物が副生する傾向がある。

また、上記ニトロ基の還元反応、還元アミノ化反応を経て得られたＮ−置換アニリン誘導体（３）は、必要に応じて濃縮、カラム精製、再結晶、抽出等の常套手段で適宜精製することができる。しかし、本発明では、還元剤として水素を用いるためＮ−置換アニリン誘導体（３）を含む反応混合物の金属触媒成分を固液分離することができ、また分離しなくても環化反応に対する悪影響はないことから、ワンポットで行なわれるニトロ基の還元反応、還元アミノ化反応に引き続き環化反応をワンポットで行なうことが可能であり、工業的に製造する上でもワンポットで行なう方が望ましい。

次いで、ワンポットで行なわれるニトロ基の還元反応、還元アミノ化反応を経て得られたＮ−置換アニリン誘導体（３）の環化反応について説明する。

かかる環化反応をニトロ基の還元反応、還元アミノ化反応からワンポットで行ない、さらに還元アミノ化反応で溶媒として酸を使用しない場合には、ニトロベンゼン誘導体（１）に対して、通常０．０１〜２０倍（重量基準）、特には０．０２〜１５倍（重量基準）、さらには０．０３〜１０倍（重量基準）の酸を加えることが好ましい。酸としては、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸、特には酢酸が好ましく用いられ、或いは塩酸、硫酸などの無機酸、特には塩酸が好ましく用いられる。
なお、酸を加えなくても反応は進行するが、反応速度が遅く反応が完結しないことがあり好ましくない。

かかる環化反応における反応温度は、通常３０〜１２０℃、更には３５〜１１０℃、特には４０〜１００℃であることが好ましい。反応温度が低すぎると、反応速度が遅くＮ−置換アニリン誘導体が残存してしまう傾向があり、高すぎると不純物が副生する傾向がある。

かかる反応における反応時間は、通常０．２５〜５０時間、特には０．５〜４０時間が好ましい。反応時間が短すぎると未反応の原料が残る傾向があり、長すぎると不純物が副生する傾向がある。

上記環化反応を経て得られた１−置換インドール誘導体（４）は、必要に応じて濃縮、カラム精製、再結晶、抽出等の常套手段で適宜精製される。

かくして、１−置換インドール誘導体（４）が得られるのである。

以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
尚、例中「部」、「％」となるのは、断りのない限り重量基準を意味する。
また、収率は液体カラムクロマトグラフィー分析により求めた。

液体カラムクロマトグラフィーの分析条件は以下のとおりである。
使用機器：ＨＰ１１００
使用カラム：ＣＨＥＭＣＯＢＯＮＤ ５−ＯＤＳ−Ｈ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
使用溶離液：溶離液として、（ａ）液［０．０２５％トリフルオロ酢酸水溶液］と（ｂ）液［０．０２５％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液］を用いた。混合割合については、（ａ）：（ｂ）＝９０：１０（容積比）で測定を開始し、その後１５分間かけて（ａ）：（ｂ）＝１０：９０（容積比）に変更し、更に５分間（ａ）：（ｂ）＝１０：９０（容積比）を保持して行った。
移動相流量：１．４ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：２９℃
検出器：２２０ｎｍ

実施例１
『４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの製造−４』
１００ｍｌのオートクレーブにＮ−エトキシカルボニル−４−ピペリドン２．９ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）、１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−ニトロベンゼン３．０ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｔ−Ｖ系触媒０．９ｇ（活性炭にＰｔ１％及びＶ２％を担持、５０％含水）、氷酢酸（純度：９９．７％）１５ｍｌ、メタノール１５ｍｌを仕込み、内温２５℃、水素圧０．５ＭＰａで１６時間反応させた。次いで、反応液を８０℃まで昇温し、２時間熟成した。熟成終了後、反応液から触媒を濾過にて除去し、濾過母液を減圧下濃縮し、粗４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが３．６ｇ得られ、収率は９２％であった。これをヘキサン−酢酸エチル（１：１（容量比））の混合溶媒で再結晶をすることにより精４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが３．２ｇ得られた。再結晶による得率は９１．０％で、純度は１００％であった。

得られた精４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルについて、マススペクトル、¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲを測定し、構造を確認した。
マススペクトル分析はＨＰ−１１００ ＬＣ／ＭＳシステムを使用し、ＮＭＲ分析はＶａｒｉａｎ社製ＵＮＩＴＹ ３００を使用し実施した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）；１．２１（ｔ，３Ｈ），１．７８−１．９９（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｂｒ，２Ｈ），４．０３−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，３Ｈ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）；１５．３，３２．６，４３．６，５２．６９，６１．４，１０１．７，１１０．４，１１９．７，１２１．１，１２１．６，１２５．７，１２８．６，１３５．９，１５５．３

実施例２
『１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドールの製造』
１００ｍｌのオートクレーブにシクロヘキサノン２．８ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）、１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−ニトロベンゼン５．０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｔ−Ｖ系触媒１．５ｇ（活性炭にＰｔ１％及びＶ２％を担持、５０％含水）、氷酢酸（純度９９．７％）１５ｍｌ、メタノール１５ｍｌを仕込み、内温２５℃、水素圧０．５ＭＰａで２０時間反応させた。次いで、反応液を８０℃まで昇温し、４時間熟成した。熟成終了後、反応液から触媒を濾過にて除去し、濾過母液を減圧下濃縮し、粗１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドールが４．５ｇ得られた。収率は９５．０％であった。

得られた１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドールについて、¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭ
Ｒを測定し、構造を確認した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ）；１．１６−２．１１（ｍ，１０Ｈ），４．１６−４．２１（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），６．１２−６．６６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ）；２５．９，２６．２，３３．８，５５
．３，１０１．２，１０９．７，１１９．５，１２１．２，１２１．４，１２４．３，１２８．７，１３５．８

実施例３
『１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの製造』
１００ｍｌのオートクレーブにＮ−メチル−４−ピペリドン３．２ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）、１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−ニトロベンゼン５．０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｔ−Ｖ系触媒１．５ｇ（活性炭にＰｔ１％及びＶ２％を担持、５０％含水）、氷酢酸（純度９９．７％）１５ｍｌ、メタノール１５ｍｌを仕込み、内温２５℃、水素圧０．５ＭＰａで２４時間反応させた。次いで、反応液を８０℃まで昇温し、４時間熟成した。熟成終了後、反応液から触媒を濾過にて除去し、濾過母液を減圧下濃縮し、粗１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールが４．８ｇ得られた。収率は９４．０％であった。

得られた１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールについて、¹Ｈ
−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲを測定し、構造を確認した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ）；１．８７−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．０２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ、１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ）；２９．７，４３．５，５１．４，５３
．８，１０２．５，１０９．３，１２０．０，１２０．８，１２０．９，１２４．８，１２８．９，１３５．６

実施例４
『１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドールの製造』
１００ｍｌのオートクレーブにアセトフェノン３．４ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）、１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−ニトロベンゼン５．０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｔ−Ｖ系触媒１．５ｇ（活性炭にＰｔ１％及びＶ２％を担持、５０％含水）、氷酢酸（純度９９．７％）１５ｍｌ、メタノール１５ｍｌを仕込み、内温２５℃、水素圧０．５ＭＰａで１９時間反応させた。次いで、反応液を８０℃まで昇温し、４時間熟成した。熟成終了後、反応液から触媒を濾過にて除去し、濾過母液を減圧下濃縮し、粗１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドールが５．０ｇ得られた。収率は９６．０％であった。

得られた１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドールについて、¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³
Ｃ−ＮＭＲを測定し、構造を確認した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ）；１．８５（ｄ，３Ｈ），５．６１（ｑ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ）；２２．１，５５．１，１０１．８，１
１０．４，１１９．９，１２０．０，１２１．３，１２１．８，１２５．２，１２６．３，１２７．８，１２８．９，１３６．４，１４３．１

実施例５
『１−ベンジル−１Ｈ−インドールの製造』
１００ｍｌのオートクレーブにベンズアルデヒド３．０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）、１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−ニトロベンゼン５．０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｔ−Ｖ系触媒１．５ｇ（活性炭にＰｔ１％及びＶ２％を担持、５０％含水）、氷酢酸（純度９９．７％）１５ｍｌ、メタノール１５ｍｌを仕込み、内温２５℃、水素圧０．５ＭＰａで２０時間反応させた。次いで、反応液を８０℃まで昇温し、２時間熟成した。熟成終了後、反応液から触媒を濾過にて除去し、濾過母液を減圧下濃縮し、粗１−ベンジル−１Ｈ−インドールが４．５ｇ得られた。収率は９２．０％であった。

得られた１−ベンジル−１Ｈ−インドールについて、¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲを測
定し、構造を確認した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ）；５．２９（ｓ，２Ｈ），６．５５−６．６５（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，１Ｈ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ）；５０．３，１０１．９，１１０．０，
１１９．８，１２０．５，１２２．０，１２６．７，１２７．６，１２８．２，１２８．６，１２８．９，１３７．８，１３８．１

比較例１
『４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの製造』
１ｌのオートクレーブに１−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−ニトロベンゼン８７．３ｇ（０．４ｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）５．０ｇ、メタノール６００ｍｌを仕込み、内温８℃、水素圧０．５ＭＰａで８時間反応させた。反応終了後、反応液から５％Ｐｄ／Ｃを濾過にて除去し、濾過母液を減圧下濃縮し、２−（２，２−ジメトキシエチル）−アニリンが７５．０ｇ得られ、収率は１００％であった。
次いで、５０ｍｌの反応器にＮ−エトキシカルボニル−４−ピペリドン５．０ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）、２−（２，２−ジメトキシエチル）−アニリン４．８ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド９．０ｇ（４２．６ｍｍｏｌ）、氷酢酸（純度９９．７％）２５ｍｌを仕込み、２５℃で３時間、次いで８０℃で２時間反応させた。反応終了後、１５℃まで冷却し、反応液に水１００ｍｌ、酢酸エチル４５ｍｌを加え、この溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍｌを加え、ｐＨを１０にした後、分液した。分取した水層を酢酸エチル８０ｍｌ（４０ｍｌ×２）で抽出し、得られた有機層を合わせて減圧下濃縮し、粗４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが７．３ｇ得られた。収率は９２．０％であった。これをヘキサン−酢酸エチル（１：１（容量比））の混合溶媒で再結晶をすることにより精４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが６．６ｇ得られた。再結晶による得率は９０．０％で、純度は１００％であった。

従来のナトリウムアセトキシボロハイドライドを使用して還元アミノ化反応を行なう方法では、まず上記比較例１に示すように、ニトロベンゼン誘導体をアニリン誘導体に還元し、単離した後に、還元アミノ化か反応を行なわねばならず手間がかかるものであったが、本発明に記載の方法に従うと、ワンポットでニトロ基の還元反応と還元アミノ化を行なうことができ、非常に効率的で工業的生産にも有利である。
そして、上記のように、還元アミノ化反応にナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いた場合においても、高収率で１−置換インドール誘導体を得ることが可能であるが、その操作面に着目してみると、分液、抽出操作が必須であり後処理が煩雑となっている。また、ナトリウムアセトキシボロハイドライド自身が非常に高価である点、及び上記後処理に伴い溶剤も大量に使用することからも、効率性、経済性が必要とされる工業的生産には不向きな製造方法である。

本発明の製造方法によれば、ニトロベンゼン誘導体とカルボニル化合物と水素を用いてニトロ基の還元反応と還元アミノ化反応をワンポットで行なった後、次いで環化反応を行なうことで、１−置換インドール誘導体を、安価、簡便かつ効率的に製造することができ、製造された１−置換インドール誘導体は、筋弛緩剤、抗リュウマチ薬、抗癌剤などの医薬の中間体として用いることができる。

Claims (4)

1. 一般式（１）で表されるニトロベンゼン誘導体と一般式（２）で表されるカルボニル化合物と水素を用いて、ニトロ基の還元反応と還元アミノ化反応をワンポットで行なうことを特徴とする一般式（３）で表されるＮ−置換アニリン誘導体の製造方法。
   

   

   （式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基を示す。Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立に水素、ハロゲン原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良いオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、メルカプト基、スルフィド基、スルフィニル基、スルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いカルボニル基、置換基を有していても良いシリル基、置換基を有していても良い炭素数４〜１５の単環、二環または三環式アリール基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式ヘテロアリール基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基を示す。Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良いシリル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い炭素数４〜１５の単環、二環または三環式アリール基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基、Ｒ６とＲ７は置換基を有していても良い炭素鎖でつながっている炭素数３〜１５の環状アルカン基、Ｒ６とＲ７は置換基を有していても良く酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素鎖でつながっている炭素数３〜１５の環状へテロアルカン基のいずれかを示す。）
2. 一般式（１）で表されるニトロベンゼン誘導体と一般式（２）で表されるカルボニル化合物と水素を用いて、ニトロ基の還元反応と還元アミノ化反応をワンポットで行った後、次いで環化反応を行なうことを特徴とする一般式（４）で表される１−置換インドール誘導体の製造方法。
   

   

   （式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基を示す。Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立に水素、ハロゲン原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良いオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、メルカプト基、スルフィド基、スルフィニル基、スルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いカルボニル基、置換基を有していても良いシリル基、置換基を有していても良い炭素数４〜１５の単環、二環または三環式アリール基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式ヘテロアリール基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基を示す。Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良いシリル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い炭素数４〜１５の単環、二環または三環式アリール基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基、Ｒ６とＲ７は置換基を有していても良い炭素鎖でつながっている炭素数３〜１５の環状アルカン基、Ｒ６とＲ７は置換基を有していても良く酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素鎖でつながっている炭素数３〜１５の環状へテロアルカン基のいずれかを示す。）
3. 金属触媒の存在下でニトロ基の還元反応と還元アミノ化工程を行なうことを特徴とする請求項１記載のＮ−置換アニリン誘導体の製造方法。
4. 金属触媒が遷移金属触媒であることを特徴とする請求項３記載のＮ−置換アニリン誘導体の製造方法。