JP4558709B2

JP4558709B2 - ４−アミノメチル−３−アルコキシイミノピロリジンメタンスルホン酸塩の新規な製造方法

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Publication number: JP4558709B2
Application number: JP2006500657A
Authority: JP
Inventors: ギョヒョンファン; ヨンデキム; ヒョンナム; ザイヒョクチャン; ヒョンイクシン; ウェンクゥンキム; キョンヒーリー; ゼスンリー; ヒョンクックノ
Original assignee: LG Life Sciences Ltd
Current assignee: LG Chem Ltd
Priority date: 2003-03-07
Filing date: 2004-03-06
Publication date: 2010-10-06
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Description

本発明は、式（Ｉ）

（式中、ＲはＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルを表わす）の４−アミノメチル−３−アルコキシイミノピロリジンメタンスルホン酸塩の新しい製造方法に関するものであり、これはキノロン系抗生剤特に、ＵＳＰ５，６３３，２６２とＥＰ０６８８７７２Ａ１に記載されているような、下記式（ＶＩ）

（式中、Ｒは上記と同義である）の（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−アルコキシイミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、その塩又は水和物を製造するのに有用な中間体である。

本発明に係る方法は、従来方法と比較して化合物（Ｉ）を製造する工程数が短縮された新しい合成経路を採択することによって、化合物（Ｉ）が高収率で製造される。従って、本発明は製品生産のコストを削減し、最終的に化合物（ＶＩ）の経済的な製造に貢献する。

ＷＯ９９／４４９９１及びＷＯ０１／１７９６１は、反応式１に示されているような化合物（Ｉ）の製造方法を開示している。

（式中、ＲはＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルを表わし、Ｐ及びＰ_２は同一又は異なる保護基をそれぞれ表わす）

ＷＯ９９／４４９９１は、上記反応式１で、化合物（ＩＩ）から化合物（３）までの製造方法を具体的に開示しており、これはニトリル基の２回の還元工程と１回のアミン基保護工程で構成されている。
化合物（ＩＩ）から、ニトリル基の第１還元のためにＲａ−Ｎｉなどの触媒を使用する水素化過程によって、化合物（１）が製造される。溶媒としては、水とイソプロピルアルコールの混合溶媒が化合物（ＩＩ）に対して、２ないし２０当量の量で使用されている。

化合物（１）から、アミン基を保護して、化合物（２）を生成している。保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、テトラヒドロピラニル、ピバロイルなどが使用され得る。これらの保護基の中で、ｔ−ブトキシカルボニルが特に好ましい。しかし、ｔ−ブトキシカルボニル基の導入のために使われる（ＢＯＣ）_２Ｏは化合物（１）から化合物（２）を製造するためのトータルコストの約１／３を占める高価の試薬である。さらに、この反応温度は高発熱及び速い反応速度によって制御することが難しい。反応温度の制御失敗は化合物（２）の二量体の形成を引き起こす。また、化合物（２）は抽出操作及び固形化過程によって分離しなければならない。このような操作過程はこの工程を複雑にする。

化合物（２）から、Ｐｄ／Ｃ触媒を用いる第２水素化過程によって、化合物（３）が生成する。触媒は０．５ないし２０重量％の量で使用され、ピロリジン環の３−位のカルボニル基の還元を防ぐためにアミン又は緩衝溶液が使用される。

化合物（４）から化合物（Ｉ）を生成する方法は、ＷＯ０１／１７９６１に開示されており、ここではメタンスルホン酸を用いて保護基を除去して塩を形成する。しかし、この方法は高品質の製品を製造するために２回の再結晶化工程を必要とする。これらの作業は生産性を低くし、低い収率を引き起こす。

上記反応式１とは違って、ＥＰ０６８８７７２Ａ１では反応式２で示されるように、化合物（ＩＩ）から化合物（４）を製造する方法を記載している：

（式中、ＲはＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルを表わし、Ｐ及びＰ’は同一又は異なる保護基をそれぞれ表わす）

ＥＰ０６８８７７２Ａ１は、化合物（ＩＩ）から化合物（４）を製造するにおいて、カルボニル基とニトリル基を同時に還元させてアミノアルコール中間体を製造した後、アルコール基を選択的に酸化させて再びカルボニル基を製造する方法を提供している。この方法は工業生産に適用することが難しい試薬を必要としているので、ＷＯ９９／４４９９１の方法に比べて長所が少ない。特に、この方法ではニトリル基の水素化のために均一系触媒を使用しているが、均一系触媒は製造が難しく、反応終了後、触媒を回収して再使用することが容易ではない。

以上のように、化合物（Ｉ）を製造する公知方法は複雑な工程、コスト高、低い再現性などのような問題がある。そこで、改良された新規な方法の開発が求められるようになった。

広範囲な研究は、ＷＯ９９／４４９９１の２段階の水素化を１段階の水素化に転換し、高価の有機化合物、特に、（ＢＯＣ）_２Ｏ、各種の有機溶媒及び試薬の使用が避けられる、本発明を誘導した。

従って、本発明は化合物（Ｉ）を製造する新しくて効率的な方法を提供する。

また、本発明は上記方法によって製造された化合物（Ｉ）を使用して化合物（ＶＩ）を製造する方法を提供する。

また、本発明は化合物（Ｉ）を製造する過程で用いられる新規中間体を提供する。

第１の態様として、本発明は下記化合物（Ｉ）

（式中、ＲはＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルを表わす）を製造する方法を提供するものであって、下記工程ａ）、ｂ）及びｃ）を含有してなる。

ａ）化合物（ＩＩ）

（式中、Ｐは保護基を表わす）を、塩基存在下にアルコキシアミン又はハロアルコキシアミン又はその塩と反応させて化合物（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ及びＰは前記と同義である）を製造する工程；
ｂ）化合物（ＩＩＩ）をメタンスルホン酸と反応させて化合物（ＩＶ）

（式中、Ｒは前記と同義である）を製造する工程；及び
ｃ）化合物（ＩＶ）にメタンスルホン酸及び水素化触媒を添加して、水素化反応させて化合物（Ｉ）を製造する工程。

上記方法で、保護基Ｐとしてはホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、テトラヒドロピラニル、ピバロイルなどが挙げられ、最も好ましいのはｔ−ブトキシカルボニルである。また、Ｒは好ましくはメチルである。

上記化合物（Ｉ）の製造方法を下記のように示すことができる：

（式中、ＲはＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルを表わし、Ｐは保護基を表わす）。

工程（ａ）
化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）への転換反応は塩基存在下で遂行される。好ましく用いられる塩基は、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリジン、及び酢酸ナトリウムが挙げられる。塩基は化合物（ＩＩ）に対して、好ましくは０．０１ないし１０当量の量で使われる。

反応物である、アルコキシアミン又はハロアルコキシアミンは好ましくは酸付加塩の形態で使用されるが、特に塩酸塩の形態が好ましい。アルコキシアミン、ハロアルコキシアミン、又はその塩は化合物（ＩＩ）に対して、１ないし２当量の量で使用される。

この工程で使用可能な溶媒は、水、有機溶媒、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは直鎖又は分枝鎖Ｃ_１−６アルコール、より好ましくはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＩＰＡ（イソプロピルアルコール）が挙げられる。

工程（ａ）における反応温度及び時間は、使用される塩基及び溶媒によって変えられる。反応温度範囲は例えば、室温ないし２００℃である。しかし、当業者ならば、使用される塩基及び溶媒の種類によって適した反応温度及び時間を容易に決定することができる。

本発明の一つの最良の形態は、塩基としてトリエチルアミンを使用することである。この場合、化合物（ＩＩ）をトリエチルアミン及びメタノールの存在下で、２２時間、アルコキシアミン塩酸塩と還流する。

本発明の他の最良の形態は、塩基として酢酸ナトリウムを使用することである。この場合、化合物（ＩＩ）をアルコキシアミン塩酸塩と酢酸ナトリウムのエタノール又はメタノール溶液に加えて、混合物を約１８時間還流する。

本発明の他の最良の形態は、塩基としてピリジンを使用することである。この場合、化合物（ＩＩ）をアルコキシアミン塩酸塩とピリジンのイソプロピルアルコール又はメタノール溶液に加えて、混合物を約５時間攪拌する。この方法は常温で実施するので便利である。

純粋な化合物（ＩＩＩ）は上記最良の形態で例示した方法を適用することによって、ＨＰＬＣで検出される副反応物無しで得ることができる。

工程（ｂ）
化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ）への反応はメタンスルホン酸で保護基を除去することである。こメタンスルホン酸は、化合物（ＩＩＩ）に対して、約０．５ないし３当量、好ましくは約１ないし１．２当量を使用する。保護基はメタンスルホン酸などの酸によって容易に除去される。下記実施例で示されるように、約３０分間の還流により容易に除去できることを、ＮＭＲ、ＨＰＬＣなどで確認することができる。

工程（ｃ）
化合物（ＩＶ）から所望の化合物、化合物（Ｉ）への反応はラネーニッケル、ラネーコバルトなどのようなラネー型金属触媒、又は活性炭素、アルミナ、シリカなどのような担持体に担持された金属触媒を用いる選択的水素化反応である。触媒の活性点として用いられる金属は、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｃｕなどの金属と、塩化パラジウム、硝酸パラジウム、酢酸パラジウムなどのパラジウム前駆体が挙げられるが、パラジウム触媒がより好ましい。一般に、触媒の活性は共触媒の形態で少量添加される他の金属の影響、又は、圧力及び温度などの反応条件によって変えられるので、所望の生成物の選択を調節することができる。本発明で使用するための特に好ましい水素化触媒は１ないし２０重量％のＰｄを有するだけでなく、炭素、シリカ及びアルミナからなる群より選択される担持体に担持されているＰｄ触媒である。この水素化触媒は金属成分を基準にして化合物（ＩＶ）に対して、好ましくは０．０１ないし１０重量％の量で使用される。

水素化反応は好ましくは０ないし５０℃の反応温度及び水素圧力１ないし１００あｔｍ下で遂行される。

メタンスルホン酸は化合物（ＩＩＩ）に対して、約０．５ないし３当量、好ましくは約１ないし１．２当量で反応溶液に加えられる。

この工程で用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸エチル及びジクロロメタンよりなる群から選択される１種以上の有機溶媒が挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。

工程（ｃ）反応は、また、追加の添加剤として酸の存在下で遂行することができる。酸は塩酸、硝酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸などを含み、最も好ましくはメタンスルホン酸である。収率を上げるためには、水素化反応中に、溶液のｐＨを１ないし２．５に維持できる量で酸を加えるのが好ましく、そのために酸を反応開始時に加えてもよく、又は、反応の中間に連続的に加えてもよい。

第２の態様として、本発明は化合物（Ｉ）

（式中、ＲはＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルを表わす）を製造する方法を提供するものであって、下記工程ａ）及びｂ）を含有してなる。

ａ）下記化合物（ＩＩ）

（式中、Ｐは保護基を表わす）を塩基の存在下にアルコキシアミン又はハロアルコキシアミン、又はその塩と反応させて下記化合物（ＩＩＩ）

（式中、Ｐ及びＲは前記と同義である）を製造する工程；及び
ｂ）化合物（ＩＩＩ）にメタンスルホン酸及び水素化触媒を添加して、水素化反応させて化合物（Ｉ）を製造する工程。

上記式で、Ｒは好ましくはメチルであり、Ｐは好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。

上記化合物（Ｉ）を製造方法は下記のように示すことができる：

（式中、ＲはＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルを表わし、Ｐは保護基を表わす）

上記第２の態様の方法は、本発明の第１の態様の方法と同じの長所を有しながらも、工程数を３から２に減らしているので、さらに効率的である。

工程（ａ）
第２の態様の工程（ａ）は本発明の第１の態様の工程（ａ）と同じ方法で遂行される。

工程（ｂ）
第２の態様の工程（ｂ）は本発明の第１の態様の工程（ｂ）及び（ｃ）が同時に遂行される。

メタンスルホン酸の量は、第１の態様の工程（ｂ）及び（ｃ）で使われたメタンスルホン酸の合計量、即ち化合物（ＩＩＩ）に対して、約１ないし６当量、好ましくは約１．５ないし２．５当量である。また、水素化触媒は金属成分を基準にして化合物（ＩＩＩ）に対して、０．０１ないし１０重量％で導入される。

第２の態様の工程（ｂ）で使用される溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸エチル及びジクロロメタンよりなる群から選択される有機溶媒、又はこの有機溶媒と水の混合溶媒である。有機溶媒と水の混合溶媒がより好ましい。混合溶媒を使用するとき、混合比は水１ボリュームに対して有機溶媒が０．２から５０ボリュームの間である。特に好ましい溶媒はメタノールと水の混合物である。

さらに、第１の態様の工程（ｃ）と同じ条件をこの工程に適用することができる。

第３の態様として、本発明は、上で説明した、第１の態様又は第２の態様の製造方法によって製造された化合物（Ｉ）

（式中、Ｒは前記と同義である）を下記化合物（Ｖ）

（式中、Ｘは離脱基、好ましくはハロゲンを表わす）と反応させる工程を包含する、化合物（ＶＩ）

（式中、ＲはＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルを表わす）、その塩又は水和物を製造する方法を提供する。

この方法では、化合物（Ｉ）と化合物（Ｖ）の反応は、好ましくは塩基の存在下及び溶媒中で遂行される。その具体的な反応条件はＰＣＴ／ＧＢ００／０３３５８を参照して当業者ならば容易に調節することができる。

化合物（ＶＩ）は、好ましくは（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩又はその水和物である。

第４の態様として、本発明は下記式

（式中、ＲはＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルを表わし、Ｐは保護基を表わす）を持つ新規化合物（ＩＩＩ）を提供する。
Ｐは好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。

第５の態様として、本発明は下記式

式中、ＲはＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルを表わす）を持つ新規化合物（ＩＶ）も提供する。

上記化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）は化合物（Ｉ）を製造するための中間体として有用である。

本発明を下記実施例によって更に具体的に説明する。しかし、これらは本発明を制限するものではない。

［実施例１］
（１）化合物（ＩＩＩ）の合成

化合物（ＩＩ）（１０．５ｇ、０．０５ｍｏｌｅ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液にピリジン（４．８４ｍＬ、１．２当量）の存在下、撹拌しながら、メトキシアミン塩酸塩（５．０ｇ、１．２当量）を室温で加えた。５時間後、反応の終了を下記の条件でＨＰＬＣによって確認した。
カラム：ＣａｐｃｅｌｌｐａｋＣ１８
溶媒：ＡＮ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ＝６０／４０／０．１
波長：２１０ｎｍ
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温

揮発性物質を真空下で完全に除去し、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて水分を除去し、混合物を真空下で濃縮して化合物（ＩＩＩ）（１１．０９ｇ、収率９２．８％）を得た。

^１H NMR(400MHz, CDCl_３) δ(ppm): 1.47(s, 9H), 3.69(dd, 1H), 3.95(s, 3H), 3.98〜4.06(m, 2H), 4.10〜4.22(m, 2H)

（２）化合物（ＩＶ）の合成

化合物（ＩＩＩ）（３ｇ、０．０１２５ｍｏｌｅ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に攪拌下、メタンスルホン酸（０．９１ｍｌ、１．１当量、９８％）を滴下し、混合物を３０分間、還流下に加熱した。反応混合物を常温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、再結晶して化合物（ＩＶ）（４．１４ｇ、収率９８．８％）を得た。

^１H NMR(400MHz, D_２O) δ(ppm): 2.69(s, 3H), 3.76〜3.82(dd, 1H), 3.88(s, 3H), 3.92〜3.98(m, 2H), 4.03〜4.21(dd, 2H)

（３）化合物（Ｉ）の合成

化合物（ＩＶ）（４．１９ｇ、０．０１２５ｍｏｌｅ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に攪拌下、触媒としてのＰｄ／Ｃ（０．３ｇ、湿量基準）及びメタンスルホン酸（１．０ｍＬ、１．１当量、９８％）を加え、反応温度２５℃及び水素圧力５００ｐｓｉｇ下で、２４時間、水素化反応を実施した。反応終了後、混合物をセライト層に通過させて触媒を除去し、濾液を真空下に濃縮した。残留物にメタノール（５０ｍＬ）を加え、化合物（Ｉ）（１ｍｇ）をシードとして加えた。混合物を常温で１時間攪拌し、濾過した。生成された固形を約５０℃の水浴で溶かし、−２０℃で再結晶し、濾過して化合物（Ｉ）（０．９９ｇ、収率２３．１％）を得た。

^１H NMR(400MHz, DMSO) δ(ppm): 2.39(s, 6H), 3.07(dd, 1H), 3.16(dd, 1H), 3.24〜3.30(m, 2H), 3.66〜3.73(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.97(dd, 2H)

［実施例２］
（１）化合物（ＩＩＩ）の合成

化合物（ＩＩ）（１０．５ｇ、０．０５ｍｏｌｅ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液に攪拌下、メトキシアミン塩酸塩（５．０ｇ、１．２当量）及びトリエチルアミン（８．４ｍＬ、１．２当量）を加えて、混合物を還流下に、２２時間、加熱した。反応混合物を常温に冷却した。混合物を真空下で濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物（ＩＩＩ）（１１．３５ｇ、収率９５．０％）を得た。

（２）化合物（ＩＶ）の合成
実施例１（２）と同じ方法で化合物（ＩＶ）を得た。

（３）化合物（Ｉ）の合成
実施例１（３）と同じ方法で化合物（Ｉ）を得た。

［実施例３］
（１）化合物（ＩＩＩ）の合成

化合物（ＩＩ）（１０．５ｇ、０．０５ｍｏｌｅ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液に攪拌下、メトキシアミン塩酸塩（５．０ｇ、１．２当量）と酢酸ナトリウム（４．９２、１．２当量）を加えて、混合物を１８時間、還流下に加熱した。反応混合物を常温に冷却した。混合物を真空下に濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムを加え、濾過し、濾液を真空下に濃縮して化合物（ＩＩＩ）（１１．３５ｇ、収率９５．０％）を得た。

［実施例４］
（１）化合物（ＩＩＩ）の合成
実施例１（１）と同じ方法により化合物（ＩＩＩ）を得た。

（３）化合物（Ｉ）の合成
水素化反応での反応圧力を５００ｐｓｉｇから２００ｐｓｉｇに下げることを除いては実施例１（３）と同じ方法で化合物（Ｉ）（０．７２ｇ、収率１６．８％）を得た。

［実施例５］
（１）化合物（ＩＩＩ）の合成
実施例１（１）と同じ方法で化合物（ＩＩＩ）を得た。

（２）化合物（Ｉ）の合成
１００ｍＬの高圧反応器に化合物（ＩＩＩ）（５ｇ）、メタノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ）及びメタンスルホン酸（２．２ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で、１００ｐｓｉｇの水素圧力下に１時間、激しく攪拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下、完全に濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、５℃で、化合物（Ｉ）（１ｍｇ）をシードとして加えて結晶を得た。生成される結晶を−１０℃に冷却し、濾過して３−アミノメチル−４−Ｚ−メチルオキシイミノピロリジンメタンスルホン酸塩（３．１５ｇ、収率４５％）を得た。

［実施例６］
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
水（２５ｍＬ）中の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（３．０５ｇ）にトリエチルアミン（５．１ｍＬ）を、１５〜２０℃で、加え、混合物を２０分間攪拌した。実施例１で製造した化合物（Ｉ）（３．８６ｇ）及び水（５ｍＬ）を加え、この混合物を２０〜２５℃で、１８時間攪拌した。得られた生成物を濾過し、濾過ケーキを水（３０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。真空下に５０℃で乾燥して白色固体として表題化合物（４．２３ｇ）を得た。確認データは基準サンプルのデータと同一であった。

［実施例７］
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩の合成
メタンスルホン酸（０．３３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（８９．９％純度で１．５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３．２ｍＬ）及びエタノール（２．７ｍＬ）混合溶媒中の懸濁液に、３０℃で、加えた。混合物を３０℃で、３時間攪拌した後、２０℃に冷却して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して表題化合物（１．７１ｇ）を得た。確認データは基準サンプルのデータと同一であった。

［実施例８］
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩・１．５水和物の合成
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩（９１％純度で２７．５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１５０ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）の混合物中で攪拌した後、澄明溶液になるまで加熱した（５２℃）。この溶液を３４℃に冷却し、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩・１．５水和物をシード結晶として加えた。このようにして得られた懸濁液を１時間かけて放置して２５℃まで冷却した後、１８時間攪拌した。このスラリーを０〜４℃に冷却し、２時間攪拌して、濾過した。濾過ケーキをイソプロパノール（３０ｍＬ）で洗浄した。この生成物を２時間、吸引乾燥し、さらに真空下に５０℃で乾燥した。乾燥生成物を湿った窒素で加湿して標題の１．５水和物（２２．９ｇ、９２％）を得た。確認データは基準サンプルのデータと同一であった。

［試験例１］
本発明によって製造される化合物（Ｉ）が抗生物質の原料として使用可能か否かを確認するために、実施例１で製造された化合物（Ｉ）を下記条の件下でＨＰＬＣによって分析した。
カラム：ＳｈｏｄｅｘＯＤＰ−５０６Ｅ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、Ａｓａｈｉｐａｋ）
溶媒：ＡＮ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＭの１−ヘキサンスルホン酸を含有）／ＴＦＡ＝５／９５／０．１
波長：２０７ｎｍ
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
不純物及び異性体の含量はＰＡＲ（ＰｅａｋＡｒｅａＲａｔｉｏ）を基準に基づいて確認した。ＰＡＲの定義は次ぎ通りである。
ＰＡＲ（％）＝Ａ／Ｂ×１００
（ここで、Ａは各不純物のピーク面積を意味し、Ｂはブランク溶液（試料を除いた溶媒のみからなる溶液）中で確認されたピークを除いたあらゆる不純物のピーク面積の和を意味する）
ＰＡＲによる不純物及び異性体含量に対する自社品質規格及びＨＰＬＣ分析結果を下記表１に示す。

さらに、既存の製造工程で生成される化合物（１）、（２）、（３）、（４）などは全く検出されなかった。
実施例２ないし５によって製造された化合物（Ｉ）も品質規格を全て満足した。

本発明は、キノロン系抗生物質の中間体として使われる、４−アミノメチル−３−アルコキシイミノピロリジンメタンスルホン酸塩の製造において、従来方法の２ないし３の態様を改善した。全体の工程数が濾過及び抽出操作のような工程を除去することで、２ないし３工程に限縮され、高価な試薬である、（ＢＯＣ）_２Ｏ、多数の有機溶媒及び試薬の使用が避けられる。

Claims

工程ａ）化合物（ＩＩ）

（式中、Ｐは保護基を表わす）
を塩基の存在下に、アルコキシアミン若しくはハロアルコキシアミン又はその塩と反応させて化合物（ＩＩＩ）

（式中、ＲはＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルを表わし、Ｐは前記と同義である）
を製造する；
工程ｂ）化合物（ＩＩＩ）をメタンスルホン酸と反応させて化合物（ＩＶ）

（式中、Ｒは前記と同義である）
を製造する工程；及び
工程ｃ）化合物（ＩＶ）にメタンスルホン酸及び水素化触媒を添加して、水素化反応させて化合物（Ｉ）を製造する工程；
を含有してなる、化合物（Ｉ）

（式中、Ｒは前記と同義である）
を製造する方法。
Ｒがメチルである請求項１に記載の方法。
Ｐがｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である請求項１又は２に記載の方法。
アルコキシアミン又はハロアルコキシアミンの塩が、アルコキシアミン塩酸塩又はハロアルコキシアミン塩酸塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
工程ａ）の塩基が、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリジン、又は酢酸ナトリウムである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
工程ａ）の塩基を、化合物（ＩＩ）に対して、０．０１ないし１０当量の量で使用する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
工程ｃ）の反応を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸エチル、及びジクロロメタンよりなる群から選択される１種以上の溶媒中で遂行する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
工程ｃ）の水素化触媒が、１ないし２０重量％のＰｄを有するだけでなく、炭素、シリカ、及びアルミナよりなる群から選択される担持体に担持されているＰｄ触媒である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
水素化触媒を、金属成分を基準にして、工程ｃ）において化合物（ＩＶ）に対して、０．０１ないし１０重量％の量で使用する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
工程ｃ）の水素化反応を、０ないし５０℃の温度範囲及び水素ガス圧力１ないし１００ａｔｍ下で遂行する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
工程ｂ）及びｃ）で、メタンスルホン酸を、化合物（ＩＩＩ）に対して、０．５ないし３当量の量で使用する、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
工程ａ）化合物（ＩＩ）

（式中、Ｐは保護基を表わす）
を塩基の存在下にアルコキシアミン又はハロアルコキシアミン又はその塩と反応させて下記化合物（ＩＩＩ）

（式中、ＲはＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルを表わし、Ｐは前記と同義である）
を製造する工程；及び
工程ｄ）化合物（ＩＩＩ）にメタンスルホン酸及び水素化触媒を添加して、この化合物を水素化反応させて化合物（Ｉ）を製造する工程；
を含有してなる、化合物（Ｉ）

（式中、Ｒは前記と同義である）
を製造する方法。
Ｒがメチルである請求項１２に記載の方法。
Ｐがｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である請求項１２又は１３に記載の方法。
アルコキシアミン又はハロアルコキシアミンの塩が、アルコキシアミン塩酸塩又はハロアルコキシアミン塩酸塩である、請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
工程ａ）の塩基が、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリジン、又は酢酸ナトリウムである、請求項１２〜１５のいずれかに記載の方法。
工程ａ）の塩基を、化合物（ＩＩ）に対して、０．０１ないし１０当量の量で使用する、請求項１２〜１６のいずれかに記載の方法。
工程ｄ）の反応を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸エチル、及びジクロロメタンよりなる群から選択される１種以上の溶媒中で遂行する、請求項１２〜１７のいずれかに記載の方法。
工程ｄ）の水素化触媒が、１ないし２０重量％のＰｄを有するだけでなく、炭素、シリカ、及びアルミナよりなる群から選択される担持体に担持されているＰｄ触媒である、請求項１２〜１８のいずれかに記載の方法。
水素化触媒を、金属成分を基準にして、工程ｄ）において化合物（ＩＩＩ）に対して、０．０１ないし１０重量％の量で使用する、請求項１２〜１９のいずれかに記載の方法。
工程ｄ）の水素化反応を、０ないし５０℃の温度範囲及び水素ガス圧力１ないし１００ａｔｍ下で遂行する、請求項１２〜２０のいずれかに記載の方法。
工程ｄ）における反応を、有機溶媒と水との混合溶媒中で遂行する、請求項１２〜２１のいずれかに記載の方法。
工程ｄ）で、メタンスルホン酸を、化合物（ＩＩＩ）に対して１ないし６当量の量で使用する、請求項１２〜２２のいずれかに記載の方法。
請求項１〜２３のいずれかに記載の方法により次式

（式中、ＲはＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルを表わす）
で示される化合物（Ｉ）を製造し、次いで当該化合物（Ｉ）と次式

（式中、Ｘは離脱基を表わす）
で示される化合物（Ｖ）と反応させて、次式

で示される化合物（ＶＩ）若しくはその塩、又はそれらの水和物を製造する方法。
化合物（Ｉ）と化合物（Ｖ）との反応を、塩基存在下及び溶媒中で遂行する、請求項２４に記載の方法。
化合物（ＶＩ）が、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩又はその水和物である、請求項２４又は２５に記載の方法。
次式、

（式中、ＲはＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルを表わし、Ｐはホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、テトラヒドロピラニル、及びピバロイルからなる群から選ばれる保護基を表す。）
で示される化合物（ＩＩＩ）。
次式、

（式中、ＲはＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４ハロアルキルを表わす。）
で示される化合物（ＩＶ）。