CN115521289A - 一种吡啶衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了一种吡啶衍生物及其制备方法。具体而言，本公开提供一种式(II)所示化合物及其制备方法，采用式(II)所示化合物做中间体制备已知CDK4/6抑制剂，规避了贵重金属催化剂的使用，降低了工艺成本。

Description

一种吡啶衍生物及其制备方法
技术领域
本公开属于药物化学领域，涉及一种吡啶衍生物，其制备方法和用途。
背景技术
化合物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯是一种重要的医药中间体，可以作为一些 嘧啶或吡啶并吡啶酮类药物的关键中间体，该类药物可以高效及高选择性的抑制细胞周期依 赖性激酶(CDKs)CDK4和CDK6的活性而发挥抗肿瘤作用，备受关注。
专利WO201324078A、CN109384767A、CN107759563A、CN107827869A、CN110540535A及文献JMC,2010,53,22,7938-7957均提供了制备4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的 方法。其中CN109384767A公开一种使用N-苄基哌啶酮与5-溴-2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1- 基)吡啶为原料，经钯催化剂催化偶联，脱保护，钯炭加氢还原，上Boc基团得到产物的方法，
Figure BDA0003711668940000011
该方法涉及催化剂Pd2(dba)3价格昂贵且不能回收提高了工业化生产的成本。
发明内容
本公开提供一种式(II)所示化合物的制备方法，包括式(I)所示化合物
Figure BDA0003711668940000012
在格式试剂、金属铜催化剂作用下与吡啶、二碳酸二叔丁酯生成式(II)所示化合物的步骤； 所述X选自卤素(例如F、Cl、Br或I)。
在一些实施方案中，本公开提供的式(II)所示化合物的制备方法，式(I)所示化合物 中X选自Br或I。
在一些实施方案中，本公开提供的式(II)所示化合物的制备方法，式(I)所示化合物 中X为Br。
可选的实施方案中，本公开提供的式(II)所示化合物的制备方法，所述格式试剂选自 异丙基氯化镁或环己基氯化镁。
在一些实施方案中，本公开提供的式(II)所示化合物的制备方法，所述金属格氏试剂 为异丙基氯化镁。
在一些实施方案中，本公开提供的式(II)所示化合物的制备方法，所述金属铜催化剂 选自CuBr或CuI中的至少一种。在一些实施方案中，本公开提供的式(II)所示化合物的制 备方法，所述金属铜催化剂为CuI。
在一些实施方案中，本公开提供的式(II)所示化合物的制备方法，金属铜催化剂是式 (I)所示化合物的0.01-1倍量(物质的量比)。
在一些实施方案中，本公开提供的式(II)所示化合物的制备方法，金属铜催化剂是式 (I)所示化合物的0.05-0.5倍量(物质的量比)。
在一些实施方案中，本公开提供的式(II)所示化合物的制备方法，金属铜催化剂是式 (I)所示化合物的0.1-0.3倍量(物质的量比)。
在一些实施方案中，本公开提供的式(II)所示化合物的制备方法，金属铜催化剂是式 (I)所示化合物的0.1倍量(物质的量比)。
由于本公开提供的式(II)所示化合物的制备方法中由于需要使用格式试剂，故反应的 发生需要保证在无水条件下进行，具体可以采用惰性气体保护，例如氮气、氩气或氦气。
在一些实施方案中，本公开提供的式(II)所示化合物的制备方法中采用的反应溶剂可 选无水乙醚、无水四氢呋喃、无水2-甲基四氢呋喃或无水二氧六环。
在一些实施方案中，本公开提供的式(II)所示化合物的制备方法中采用的反应溶剂为 无水四氢呋喃。
在一些实施方案中，本公开提供的式(II)所示化合物的制备方法，反应温度选自-20-50℃， 可选的实施方案中，反应温度选自0-30℃，可选的实施方案中，反应温度选自5-20℃，具体 的反应温度可选0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、 13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、 27℃、28℃、29℃或30℃，或任意两个数值之间的数值。
在一些实施方案中，本公开提供的式(II)所示化合物的制备方法，反应结束后还包含 格式试剂淬灭的步骤，具体的可选氯化铵水溶液做淬灭试剂。
本公开提供一种式(III)所示化合物的制备方法，包括式(II)所示化合物的制备方法 中的步骤，进一步包括式(II)所示化合物在碱性环境中、催化剂作用下催化氢化成式(III) 所示化合物的步骤，
Figure BDA0003711668940000021
在一些实施方案中，本公开提供的式(III)所示化合物的制备方法，所述催化剂选自金 属Pt、Pd、Rh、Ru、Ni、Fe、Cr、Cu或它们的氧化物、氢氧化物催化剂。
在一些实施方案中，本公开提供的式(III)所示化合物的制备方法，所述催化剂选自 Pd(OH)2/C或Pd/C。
本领域公知的，催化氢化需在氢气作用下反应。
本公开提供碱性环境的试剂选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
在一些实施方案中，本公开提供的式(III)所示化合物的制备方法中提供碱性环境的试 剂为三乙胺。
本公开提供一种式(IV)所示化合物的制备方法，包括式(III)所示化合物的制备方法 中的步骤，进一步包括式(III)所示化合物脱2，5-二甲基吡咯基得到式(IV)所示化合物的 步骤，
Figure BDA0003711668940000031
本公开提供的式(IV)所示化合物的制备方法，其中，2，5-二甲基吡咯基的脱除条件可 选盐酸羟胺或盐酸。
本公开提供的式(IV)所示化合物的制备方法，式(III)所示化合物脱2，5-二甲基吡咯 基得到式(IV)所示化合物的步骤任选在碱性条件下发生。
本公开提供的式(IV)所示化合物的制备方法，式(III)所示化合物脱2，5-二甲基吡咯 基得到式(IV)所示化合物的步骤中提供碱性环境的试剂选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺或 吡啶。
本公开另一方面提供一种式(VI)所示化合物的制备方法，包含制备式(II)所示化合 物、式(III)所示化合物、式(IV)所示化合物的制备方法中的步骤，进一步包含式(IV)所示化合物与式(V)所示化合物在格式试剂作用下偶联的步骤，
Figure BDA0003711668940000032
及选自以下步骤a)或b)中式(VI)所示化合物转化为式(IX)所示化合物的步骤，
a)式(VI)所示化合物转化为式(IX)所示化合物的步骤，
Figure BDA0003711668940000033
b)式(VI)所示化合物经式(VIII)所示化合物转化为式(IX)所示化合物的步骤，
Figure BDA0003711668940000041
本公开中，适用于式(II)所示化合物的制备方法中使用的格式试剂同样适用于制备式 (VI)所示化合物。式(IV)所示化合物与式(V)所示化合物在格式试剂作用下偶联的条件具体可见WO 2014183520 A、CN 105130986 A、WO 2017054484 A、CN109384767A或CN112778303A。
本公开中式(VI)所示化合物经式(VIII)所示化合物转化为式(IX)所示化合物的反 应条件具体可见CN109384767A或WO2014183520 A。
本公开提供一种制备式(X)所示化合物的制备方法，包含式(IX)所示化合物的制备 方法中的步骤，进一步包含式(IX)所示化合物与羟乙基磺酸反应成盐的步骤。
本公开提供的制备式(IX)所示化合物或其药学上可接受的盐，或式(X)所示化合物 的化学式如下，
Figure BDA0003711668940000042
本公开另一方面提供一种式(II)
Figure BDA0003711668940000051
所述的化合物。
本公开另一方面提供一种式(II)所示化合物用于式(IX)所示化合物或其药学上可接 受盐或式(X)所示化合物的制备的中间体的用途。
本公开另一方面提供一种式(III)
Figure BDA0003711668940000052
所述的化合物。
本公开另一方面提供一种式(III)所示化合物用于式(IX)所示化合物或其药学上可接 受盐或式(X)所示化合物的制备的中间体的用途。
本公开另一方面提供一种根据上述制备方法得到的式(IX)所示化合物或其药学上可接 受盐。
本公开另一方面提供一种组合物，包含根据上述制备方法得到的式(IX)所示化合物或 其药学上可接受盐或式(X)所示化合物及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本领域技术人员可根据反应类型变化各个反应使用的溶剂，具体可选自甲醇、乙醇、异 丙醇、正丁醇、水、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、乙醚、异丙醚、 石油醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、二甲基亚砜、二氧六烷、环氧乙烷、N-甲基吡咯烷酮、环己烷、正己烷、乙腈和N，N-二甲基乙酰胺中的至少一 种。
本公开中所述化合物的药学上可接受的盐选自无机盐或有机盐。
本公开中所述“可药用赋形剂”或药学上可接受的载体或赋形剂包括但不限于任何已经 被美国食品和药物管理局(FDA)批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助 流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助 悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本公开，本公开的实施例仅用于说明本公开的技术方案， 本公开的实质和范围并不局限于此。
本公开化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(移R以 10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲 基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用WATER e2695-2489高效液相色谱仪。
实施例1、6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-[3,4'-联吡啶]-1'(4'H)-羧酸叔丁酯(式II所示化合物) 的制备
Figure BDA0003711668940000061
称取化合物I-1(100.0g)于烧瓶A中，加入THF(400mL)，用氮气置换后搅拌溶清，降温至0-5℃，滴加i-PrMgCl，搅拌反应以备用；
称取CuI于烧瓶B中，加入THF(300mL)；用氩气置换后降温至5-10℃；加入吡啶(796.33mmol)，溶清，滴加Boc2O(597.30mmol)/THF(200ml)溶液，加毕后，随后将烧 瓶A中反应液滴加其中，反应结束，加入氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水 和浓氨水的混合溶液洗，干燥，过滤，浓缩，随后用乙醇打浆过滤得到类白色固体化合物 6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-[3,4'-联吡啶]-1'(4'H)-羧酸叔丁酯(86.0g)，HPLC纯度97.5％，收率61.45％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38-8.51(m,1H),7.68-7.79(m,1H),7.20(d,J＝8.07Hz,1H),6.94-7.08(m,1H),6.78-6.92(m,1H),5.89(s,2H),4.78-5.05(m,2H),4.31(m,1H),2.12 (s,6H),1.54(s,9H).
LCMS(m/z):352.2[M+H]+。
实施例2、4-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式III所示化合物) 的制备
Figure BDA0003711668940000062
在单口瓶中加入6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-[3,4'-联吡啶]-1'(4'H)-羧酸叔丁酯(69.70g)、 三乙胺、20％Pd(OH)2/C和乙醇(1400mL，20V)，搅拌下置换氢气，40℃反应至反应结束； 过滤，乙醇洗涤，浓缩得黄色油状物化合物4-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)哌啶-1- 羧酸叔丁酯71.77g)，HPLC纯度93.5％，收率101.8％。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.42-8.48(m,1H),7.60-7.67(m,1H),7.17(d,J＝ 8.07Hz,1H),5.89(s,2H),4.30(m,1H),2.69-2.94(m,3H),2.11(s,6H),1.90(m,2H),1.62-1.75 (m,3H),1.49(s,9H).
LCMS(m/z):356.2[M+H]+。
实施例3、4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(式IV所示化合物)的制备
Figure BDA0003711668940000071
将化合物4-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(71.77g)溶于乙 醇水溶液、盐酸羟胺和三乙胺(0.40mol)，加热到80℃搅拌至反应结束，浓缩至干，加入 DCM(720mL)，再加入饱和碳酸钠水溶液调节pH8-9，过滤，滤液分离出有机相，水相用 二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用氢氧化钠水溶液和水洗涤，干燥，过滤，旋干，得到白 色固体化合物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(52.00g)，HPLC纯度95.9％，收率 92.9％。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.89-7.97(m,1H),7.27-7.32(m,1H),6.47(d,J＝ 8.31Hz,1H),4.33(s,2H),4.23(br.s.,2H),2.78(t,J＝12.96Hz,2H),2.54(m,1H),1.73-1.80(m, 2H),1.52-1.61(m,2H),1.48(s,9H).
LCMS(m/z):278.1[M+H]+。

Claims (14)

1.一种式(II)所示化合物的制备方法，包括式(I)所示化合物在格式试剂、金属铜
Figure FDA0003711668930000011
催化剂作用下与吡啶、二碳酸二叔丁酯生成式(II)所示化合物的步骤，所述X选自卤素；优选地，所述X选自Br或I，最优选地，所述X为Br。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述格式试剂选自异丙基氯化镁或环己基氯化镁，优选异丙基氯化镁。
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述金属铜催化剂选自CuI或CuBr，优选CuI。
4.一种式(III)所示化合物的制备方法，包括根据权利要求1-3任一项所述的式(II)所示化合物的制备方法中的步骤，进一步包括式(II)所示化合物在碱性环境中、催化剂作用下催化氢化成式(III)所示化合物的步骤，
Figure FDA0003711668930000012
5.根据权利要求4所述的式(III)所示化合物的制备方法，所述催化剂选自金属Pt或Pd催化剂，优选Pd(OH)2/C或Pd/C，最优选Pd(OH)2/C。
6.根据权利要求4所述的式(III)所示化合物的制备方法，提供碱性环境的试剂选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，优选三乙胺。
7.一种式(IV)所示化合物的制备方法，包括根据权利要求4-6任一项所述的式(III)所示化合物的制备方法中的步骤，进一步包括式(III)所示化合物脱2，5-二甲基吡咯基得到式(IV)所示化合物的步骤，
Figure FDA0003711668930000013
8.根据权利要求7所述的式(IV)所示化合物的制备方法，2，5-二甲基吡咯基的脱除条件选自盐酸羟胺或盐酸，最优选盐酸羟胺。
9.一种式(IX)所示化合物或其药学上可接受盐的制备方法，包含权利要求7或8所述的式(IV)所示化合物的制备方法中的步骤，进一步包含式(IV)所示化合物与式(V)所示化合物在格式试剂作用下偶联的步骤，
Figure FDA0003711668930000021
及选自以下步骤a)或b)中式(VI)所示化合物转化为式(IX)所示化合物的步骤，
a)式(VI)所示化合物转化为式(IX)所示化合物的步骤，
Figure FDA0003711668930000022
b)式(VI)所示化合物经式(VIII)所示化合物转化为式(IX)所示化合物的步骤，
Figure FDA0003711668930000023
10.一种制备式(X)所示化合物的制备方法，包含权利要求9所述的式(IX)所示化合物的制备方法中的步骤，进一步包含式(IX)所示化合物与羟乙基磺酸反应的步骤，
Figure FDA0003711668930000024
11.一种式(II)所述的化合物，
Figure FDA0003711668930000025
12.一种式(III)所述的化合物，
Figure FDA0003711668930000031
13.一种根据权利要9所述的制备方法得到的式(IX)所示化合物或其药学上可接受盐。
14.一种组合物，包含根据权利要求9所述的制备方法得到的式(IX)所示化合物或其药学上可接受盐或根据权利要求10所述的制备方法得到的式(X)所示化合物及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
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