RU2303029C2 - Новый способ получения метансульфоната 4-аминометил-3-алкоксииминопирролидина (варианты), промежуточные продукты и способ получения хинолоновых антибиотиков - Google Patents

Новый способ получения метансульфоната 4-аминометил-3-алкоксииминопирролидина (варианты), промежуточные продукты и способ получения хинолоновых антибиотиков Download PDF

Info

Publication number
RU2303029C2
RU2303029C2 RU2005127868/04A RU2005127868A RU2303029C2 RU 2303029 C2 RU2303029 C2 RU 2303029C2 RU 2005127868/04 A RU2005127868/04 A RU 2005127868/04A RU 2005127868 A RU2005127868 A RU 2005127868A RU 2303029 C2 RU2303029 C2 RU 2303029C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
iii
formula
stage
reaction
Prior art date
Application number
RU2005127868/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005127868A (ru
Inventor
Гио-Хиун ХВАНГ (KR)
Гио-Хиун ХВАНГ
Йеонг-Дае КИМ (KR)
Йеонг-Дае КИМ
Хиун НАМ (KR)
Хиун НАМ
Джей-Хиок ЧАНГ (KR)
Джей-Хиок Чанг
Хиун-Ик ШИН (KR)
Хиун-Ик Шин
Янг-Кеун КИМ (KR)
Янг-Кеун Ким
Киунг-Хее ЛИ (KR)
Киунг-Хее ЛИ
Дзае-Сунг ЛИ (KR)
Дзае-сунг ЛИ
Хиун-Кук НОХ (KR)
Хиун-Кук НОХ
Original Assignee
Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. filed Critical Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд.
Publication of RU2005127868A publication Critical patent/RU2005127868A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2303029C2 publication Critical patent/RU2303029C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B43—WRITING OR DRAWING IMPLEMENTS; BUREAU ACCESSORIES
    • B43K—IMPLEMENTS FOR WRITING OR DRAWING
    • B43K27/00—Multiple-point writing implements, e.g. multicolour; Combinations of writing implements
    • B43K27/08—Combinations of pens
    • B43K27/12—Combinations of pens of ball-point pens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B43—WRITING OR DRAWING IMPLEMENTS; BUREAU ACCESSORIES
    • B43K—IMPLEMENTS FOR WRITING OR DRAWING
    • B43K23/00—Holders or connectors for writing implements; Means for protecting the writing-points
    • B43K23/08—Protecting means, e.g. caps
    • B43K23/12—Protecting means, e.g. caps for pens
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B43—WRITING OR DRAWING IMPLEMENTS; BUREAU ACCESSORIES
    • B43K—IMPLEMENTS FOR WRITING OR DRAWING
    • B43K27/00—Multiple-point writing implements, e.g. multicolour; Combinations of writing implements
    • B43K27/006—Pen or pencil barrels
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B43—WRITING OR DRAWING IMPLEMENTS; BUREAU ACCESSORIES
    • B43K—IMPLEMENTS FOR WRITING OR DRAWING
    • B43K7/00—Ball-point pens
    • B43K7/005—Pen barrels
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fertilizers (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым улучшенным способам получения метансульфоната 4-аминометил-3-алкоксииминопирролидина формулы (I), которые являются промежуточными продуктами для получения известных хинолоновых соединений формулы VI, обладающих свойствами антибиотиков.
Figure 00000001
Figure 00000002
В формулах I и VI R представляет собой С1-4 алкил или С1-4 галогеналкил. Способ получения соединения I включает стадии: (а) взаимодействия соединения (II) с алкоксиамином или галогеналкоксиамином или их солью в присутствии основания с получением соединения (III); (b) взаимодействия соединения (III) с метансульфоновой кислотой с получением соединения (IV); (с) гидрирования соединения (IV) с добавлением достаточных количеств метансульфоновой кислоты и металлсодержащего катализатора гидрирования с получением соединения (I).
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
При этом можно осуществлять процесс без получения соединения формулы IV (стадии b), добавляя металлсодержащий катализатор гидрирования и соответствующее количество метансульфоновой кислоты непосредственно к соединению формулы (III). Из полученного соединения формулы (I) при взаимодействии с соединением формулы (V) получают формулы (VI). Изобретение также относится к новым соединениям формулы (III) и (IV). 5 н. и 22 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способу получения метансульфоната 4-аминометил-3-алкоксииминопирролидина следующей формулы (I):
Figure 00000013
где R представляет собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, который применим в качестве промежуточного соединения для получения хинолоновых антибиотиков, особенно (R,S)-7-(3-аминометил-4-син-алкоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты следующей формулы (VI):
Figure 00000014
где R является таким, как определено выше, ее соли или гидрата, описанной в патенте США 5 633 262 и ЕР 0 688 772 A1.
Способ по настоящему изобретению реализует новый путь синтеза, имеющий уменьшенное число стадий для получения соединения (I) по сравнению с более ранними способами, посредством чего соединение (I) получают с высоким выходом. Соответственно, настоящее изобретение сокращает стоимость производства и, в конечном счете, вносит вклад в экономичное получение соединения (VI).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
WO 99/44991 и WO 01/17961 описывают способ получения соединения (I), изображенный на схеме реакции 1:
Схема реакции 1
Figure 00000015
где R представляет собой С1-4 алкил или С1-4 галогеналкил, а P и P2 представляют собой одинаковые или отличающиеся защитные группы.
WO 99/44991 конкретно описывает способ получения соединения (3) из соединения (II) в вышеуказанной схеме реакции 1, который состоит из двух стадий восстановления нитрильной группы и одной стадии защиты аминогруппы.
Соединение (1) получают из соединения (II) гидрированием с использованием такого катализатора, как Ra-Ni и т.д., для первого восстановления нитрильной группы. В качестве растворителя используют смесь воды и изопропилового спирта в количестве от 2 до 20 экв. относительно соединения (II).
Соединение (2) получают из соединения (1), защищая аминогруппу. В качестве защитной группы можно использовать формил, ацетил, трифторацетил, бензоил, п-толуолсульфонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-метоксибензил, трифенилметил, тетрагидропиранил, пивалоил и т.д. Из данных защитных групп особенно предпочтительным является трет-бутоксикарбонил. Однако (BOC)2O, используемый для введения трет-бутоксикарбонильной группы, является дорогим реагентом, стоимость которого составляет примерно 1/3 от общей стоимости получения соединения (2) из соединения (1). Кроме того, температуру реакции трудно контролировать из-за сильного экзотермического эффекта и высокой скорости реакции. Неспособность контролировать скорость реакции ведет к образованию димера соединения (2). Более того, соединение (2) необходимо отделять экстракционной обработкой и процессом получения твердой фазы. Данные процессы обработки делают указанный способ сложным.
Соединение (3) получают из соединения (2) вторым процессом гидрирования с использованием Pd/C катализатора. Катализатор используют в количестве 0,5-20% (масс.), и для предотвращения восстановления карбонильной группы в 3-положении кольца пирролидина используют амин или буферный раствор.
Способ получения соединения (I) из соединения (4) описан в WO 01/17961, где защитную группу удаляют, используя метансульфоновую кислоту, с получением соли. Однако данный способ требует два процесса перекристаллизации для получения продукта высокого качества. Данные операции снижают производительность и приводят к низкому выходу.
В отличие от приведенной выше схемы реакции 1, EP 0 688 772 A1 описывает способ получения соединения (4) из соединения (II), как изображено на схеме реакции 2.
Схема реакции 2
Figure 00000016
где R представляет собой С1-4 алкил или С1-4 галогеналкил, а P и P2 представляют собой одинаковые или отличающиеся защитные группы.
EP 0 688 772 A1 предлагает способ получения соединения (4) из соединения (II), в котором карбонильные и нитрильные группы восстанавливают одновременно, получая аминоспиртовое промежуточное соединение, и спиртовую группу селективно окисляют, вновь получая карбонильную группу. Данный способ требует реагентов, которые трудно использовать при промышленном производстве, и поэтому он имеет мало достоинств по сравнению со способом WO 99/44991. В частности, данный способ использует гомогенный катализатор для гидрирования нитрильной группы, но получение гомогенного катализатора, его отделение и регенерация после реакции не являются простыми.
ОПИСАНИЕ
Как указано выше, способы получения соединения (I) предшествующего уровня техники имеют такие недостатки, как сложность процесса, высокая стоимость производства, плохая воспроизводимость и т.д., поэтому существует необходимость в разработке нового улучшенного способа.
Обширные исследования привели к настоящему изобретению, в котором двухстадийное гидрирование WO 99/44991 заменяют одностадийным гидрированием, и удается избежать использования дорогих органических реагентов, в частности (BOC)2O, и различных органических растворителей и реагентов.
Поэтому настоящее изобретение предлагает новый и эффективный способ получения соединения (I).
Настоящее изобретение также предлагает способ получения соединения (VI) с использованием полученного вышеуказанным способом соединения (I).
Настоящее изобретение также предлагает новые промежуточные продукты, используемые в способе получения соединения (I).
НАИЛУЧШИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения соединения (I):
Figure 00000017
где R представляет собой С1-4 алкил или С1-4 галогеналкил, который включает стадии
(a) взаимодействия соединения (II)
Figure 00000018
где P представляет собой защитную группу, с алкоксиамином или галогеналкоксиамином или их солью в присутствии основания с получением соединения (III):
Figure 00000019
где R и P являются такими, как определено выше,
(b) взаимодействия соединения (III) с метансульфоновой кислотой с получением соединения (IV):
Figure 00000020
где R является таким, как определено выше, и
(с) добавления метансульфоновой кислоты и катализатора гидрирования к соединению (IV) и осуществления реакции гидрирования указанного соединения с получением соединения (I).
В вышеописанном способе защитная группа P может включать формил, ацетил, трифторацетил, бензоил, п-толуолсульфонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-метоксибензил, трифенилметил, тетрагидропиранил, пивалоил и т.д., и наиболее предпочтительной группой является трет-бутоксикарбонил (BOC). Кроме того, R предпочтительно представляет собой метил.
Вышеописанный способ получения соединения (I) можно изобразить следующим образом:
Схема реакции 3
Figure 00000021
где R представляет собой С1-4 алкил или С1-4 галогеналкил, а P представляет собой защитную группу.
Стадия (a)
Способ превращения соединения (II) в соединение (III) осуществляют в присутствии основания. Предпочтительно используемое основание включает триэтиламин, три-н-бутиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 4-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин и ацетат натрия. Предпочтительно, основание используют в количестве, составляющем 0,01-10 экв. относительно соединения (II).
Реагент, алкоксиамин или галогеналкоксиамин, предпочтительно, используют в форме аддитивной соли кислоты, в частности в гидрохлоридной форме. Алкоксиамин, галогеналкоксиамин или их соль используют в количестве от 1 до 2 экв. относительно соединения (II).
Растворители, которые можно использовать в данной стадии, включают воду, органический растворитель или их смесь, предпочтительно, С1-6 спирт с неразветвленной или разветвленной цепью, более предпочтительно, MeOH, EtOH или изопропиловый спирт.
Температура реакции и время на стадии (a) могут изменяться в зависимости от используемого основания и растворителя. Температура реакции находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до 200°C. Но специалист в данной области может легко определить соответствующую температуру реакции и время в соответствии с используемым основанием и растворителем.
Один наилучший вариант настоящего изобретения состоит в использовании в качестве основания триэтиламина. В данном случае соединение (II) кипятят с обратным холодильником с гидрохлоридом алкоксиамина в присутствии триэтиламина и метанола в течение 22 часов.
Другой наилучший вариант настоящего изобретения состоит в использовании в качестве основания ацетата натрия. В данном случае соединение (II) добавляют к раствору гидрохлорида алкоксиамина и ацетата натрия в этаноле или метаноле и смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 18 часов.
Другой наилучший вариант настоящего изобретения состоит в использовании в качестве основания пиридина. В данном случае соединение (II) добавляют к раствору гидрохлорида алкоксиамина и пиридина в изопропиловом спирте или метаноле и смесь взаимодействует при перемешивании в течение примерно 5 часов. Данный способ является удобным, поскольку его осуществляют при комнатной температуре.
Чистое соединение (III) можно получить, используя способы проиллюстрированных выше наилучших вариантов, без побочного продукта, что определяется ВЭЖХ.
Стадия (b)
Превращение соединения (III) в соединение (IV) необходимо для удаления защитной группы метансульфоновой кислотой. Метансульфоновую кислоту используют в количестве примерно от 0,5 до 3 экв., предпочтительно, примерно от 1 до 1,2 экв. относительно соединения (III). Защитную группу легко удаляют такой кислотой, как метансульфоновая кислота. Как показано в примерах ниже, методами ЯМР, ВЭЖХ можно показать, что защитная группа легко удаляется кипячением с обратным холодильником в течение 30 минут.
Стадия (c)
Превращение соединения (IV) в желаемое соединение, соединение (I), представляет собой реакцию селективного гидрирования с использованием таких металлических катализаторов Ренея, как никелевый катализатор Ренея, кобальтовый катализатор Ренея и т.д. или металлических катализаторов, нанесенных на носители, такие как активированный уголь, оксид алюминия, диоксид кремния и т.д. Металлы, используемые в качестве активных центров катализатора, включают металлы подобные Ni, Co, Pt, Pd, Ru, Rh, Ir, Cu и т.д. и предшественники палладия, подобные хлориду палладия, нитрату палладия, ацетату палладия и т.д., но палладиевый катализатор является более предпочтительным. Обычно активность катализатора можно изменить с помощью влияния других металлов, добавленных в незначительном количестве в форме со-катализатора, или реакционными условиями, такими как давление, температура и т.д., и таким образом можно контролировать селективность по желаемому продукту. Катализатор гидрирования, особенно предпочтительный для использования по настоящему изобретению, представляет собой Pd катализатор, не только содержащий от 1 до 20% массовых Pd, но также нанесенный на носитель, выбранный из группы, состоящей из угля, диоксида кремния и оксида алюминия. Данный катализатор гидрирования, предпочтительно, используют в количестве от 0,01 до 10% массовых относительно соединения (IV), считая на металлический компонент.
Реакцию гидрирования, предпочтительно, осуществляют в температурном диапазоне от 0 до 50°С и при давлении водорода от 1 до 100 атм.
Метансульфоновую кислоту добавляют к реакционному раствору в количестве от 0,5 до 3 экв., предпочтительно, примерно от 1 до 1,2 экв. относительно соединения (III).
В качестве растворителя, используемого в данной стадии, можно указать один или несколько органических растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, диметоксиэтана, диоксана, этилацетата и дихлорметана, предпочтительно, метанол.
Реакцию стадии (c) также можно осуществить в присутствии кислоты в качестве вспомогательной добавки. Данная кислота включает хлористоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, метансульфоновую кислоту и т.д., и метансульфоновая кислота является наиболее предпочтительной. Для увеличения выхода предпочтительно добавлять кислоту в таком количестве, чтобы регулировать рН раствора от 1 до 2,5 в течение реакции гидрирования, и кислоту можно добавлять в реакционный раствор во время инициирования или непрерывно в середине реакции.
Во втором аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения соединения (I):
Figure 00000022
где R представляет собой С1-4 алкил или С1-4 галогеналкил, который включает стадии
(a) взаимодействия соединения (II)
Figure 00000023
где P представляет собой защитную группу, с алкоксиамином или галогеналкоксиамином или их солью в присутствии основания с получением соединения (III):
Figure 00000024
где R и P являются такими, как определено выше, и
(b) добавления метансульфоновой кислоты и катализатора гидрирования к соединению (III) и осуществления реакции гидрирования указанного соединения с получением соединения (I).
В вышеуказанном способе R, предпочтительно, представляет собой метил, а P, предпочтительно, представляет собой трет-бутоксикарбонил (BOC).
Вышеуказанный способ получения соединения (I) можно изобразить следующим образом:
Схема реакции 4
Figure 00000025
где R представляет собой С1-4 алкил или С1-4 галогеналкил, а P представляет собой защитную группу.
Данный второй способ имеет все достоинства, указанные для первого способа, и является более эффективным, поскольку количество стадий снижено с 3 до 2.
Стадия (a)
Стадию (a) второго способа осуществляют в соответствии с тем же методом, как в стадии (a) первого способа.
Стадия (b)
В стадии (b) второго способа одновременно выполняют стадии (b) и (c) первого способа.
Количество метансульфоновой кислоты равно общему количеству метансульфоновой кислоты, используемой в стадиях (b) и (c) первого способа, т.е. примерно от 1 до 6 экв., предпочтительно, примерно от 1,5 до 2,5 экв. относительно соединения (III). Кроме того, катализатор гидрирования вводят в количестве от 0,01 до 10% масс. относительно соединения (III), основываясь на металлическом компоненте.
Растворитель, используемый в стадии (b) второго способа, представляет собой органический растворитель, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, диметоксиэтана, диоксана, этилацетата и дихлорметана, или смесь данного органического растворителя и воды. Более предпочтительной является смесь органического растворителя и воды. При использовании смеси состав смеси представляет собой от 0,2 до 50 объемов органического растворителя к 1 объему воды. Особенно предпочтительным растворителем является смесь метанола и воды.
Кроме того, в данной стадии можно использовать такие же реакционные условия, как в стадии (c) первого способа.
В третьем аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения соединения (VI):
Figure 00000026
где R представляет собой С1-4 алкил или С1-4 галогеналкил, его соли или гидрата, который включает стадию взаимодействия соединения (I):
Figure 00000027
где R является таким, как определено выше, которое получают в соответствии с первым или вторым способом, как объяснено выше, с соединением (V):
Figure 00000028
где X представляет собой уходящую группу, предпочтительно галоген.
В данном способе взаимодействие соединения (I) с соединением (V) предпочтительно осуществляют в присутствии основания и в растворителе. Специалист в данной области может легко контролировать конкретные условия реакции, используя для сведения РСТ/GB00/03358.
Предпочтительно, соединение (VI) представляет собой метансульфонат (R,S)-7-(3-аминометил-4-син-метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты или его гидрат.
В четвертом аспекте настоящее изобретение предлагает новое соединение (III) следующей формулы:
Figure 00000029
где R представляет собой С1-4 алкил или С1-4 галогеналкил, а P представляет собой защитную группу.
P, предпочтительно, представляет собой трет-бутоксикарбонил (BOC).
В пятом аспекте настоящее изобретение также предлагает новое соединения (IV) следующей формулы:
Figure 00000030
где R представляет собой С1-4 алкил или С1-4 галогеналкил.
Указанные выше соединения (III) и (IV) применимы в качестве промежуточных соединений для получения соединения (I).
Настоящее изобретение будет более конкретно объяснено следующими далее примерами. Однако необходимо понимать, что они не предназначены каким-либо образом ограничивать изобретение.
Пример 1
(1) Синтез соединения (III)
Figure 00000031
К перемешиваемому раствору соединения (II) (10,5 г, 0,05 моль) в 100 мл метанола в присутствии пиридина (4,84 мл, 1,2 экв.) при комнатной температуре добавляют метоксиламин гидрохлорид (5,0 г, 1,2 экв.). Через 5 часов завершение реакции подтверждают ВЭЖХ при следующих условиях:
Колонка: Capcellpak C18
Растворитель: АН/Н2О/ТФУ=60/40/0,1
Длина волны: 210 нм
Расход: 1 мл/мин.
Температура: комнатная
Летучие компоненты тщательно удаляют под вакуумом и к остатку добавляют этилацетат (50 мл). Органический слой дважды промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл) и дважды насыщенным раствором соли (100 мл). К органическому слою добавляют безводный сульфат магния для удаления влаги и смесь концентрируют в вакууме, получая соединение (III) (11,09 г, выход 92,8%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,47 (с, 9H), 3,69 (дд, 1H), 3,95(с, 3H), 3,98-4,06 (м, 2H), 4,10~4,22 (м, 2H).
(2) Синтез соединения (IV)
Figure 00000032
К перемешиваемому раствору соединения (III) (3,0 г, 0,0125 моль) в 25 мл метанола по каплям добавляют метансульфоновую кислоту (0,91 мл, 1,1 экв., 98%) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют при пониженном давлении и перекристаллизовывают, получая соединение (IV) (4,14 г, выход 98,8%).
1Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 2,69 (с, 3H), 3,76-3,82 (дд, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,92-3,98 (м, 2H), 4,03-4,21 (дд, 2H).
(3) Синтез соединения (I)
Figure 00000033
К перемешиваемому раствору соединения (IV) (4,19 г, 0,0125 моль) в 80 мл метанола добавляют Pd/C (0,3 г, влажная основа) в качестве катализатора и метансульфоновую кислоту (1,0 мл, 1,1 экв., 98%) и реакцию гидрирования проводят в течение 24 часов при температуре реакции 25°C и давлении водорода 500 фунт/кв. дюйм (изб). После завершения реакции смесь пропускают через целит для удаления катализатора и фильтрат концентрируют в вакууме. К остатку добавляют метанол (50 мл) и в качестве затравки добавляют соединение (I) (1 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтруют. Полученное в результате твердое вещество растворяют на водяной бане примерно при 50°C, кристаллизуют при -20°C и фильтруют, получая соединение (I) (0,99 г, выход 23,1%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 2,39 (с, 6H), 3,07 (дд, 1H), 3,16 (дд, 1H), 3,24-3,30 (м, 2H), 3,66-3,73 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,97 (дд, 2H).
Пример 2
(1) Синтез соединения (III)
Figure 00000034
К перемешиваемой суспензии соединения (II) (10,5 г, 0,05 моль) в 100 мл метанола добавляют гидрохлорид метоксиламина (5,0 г, 1,2 экв.) и триэтиламин (8,4 г, 1,2 экв.) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 22 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют этилацетат (50 мл). Органический слой дважды промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл) и дважды насыщенным раствором соли (100 мл). Добавляют безводный сульфат магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получая соединение (III) (11,35 г, выход 95,0%).
(2) Синтез соединения (IV)
Соединение (IV) получают по такой же методике, как в примере 1 (2).
(3) Синтез соединения (I)
Соединение (I) получают по такой же методике, как в примере 1 (3).
Пример 3
(1) Синтез соединения (III)
Figure 00000035
К перемешиваемой суспензии соединения (II) (10,5 г, 0,05 моль) в 100 мл метанола добавляют гидрохлорид метоксиламина (5,0 г, 1,2 экв.) и ацетат натрия (4,92 г, 1,2 экв.) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют этилацетат (50 мл). Органический слой дважды промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл) и дважды насыщенным раствором соли (100 мл). Добавляют безводный сульфат магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получая соединение (III) (11,35 г, выход 95,0%).
(2) Синтез соединения (IV)
Соединение (IV) получают по такой же методике, как в примере 1 (2).
(3) Синтез соединения (I)
Соединение (I) получают по такой же методике, как в примере 1 (3).
Пример 4
(1) Синтез соединения (III)
Соединение (III) получают по такой же методике, как в примере 1 (1).
(2) Синтез соединения (IV)
Соединение (IV) получают по такой же методике, как в примере 1 (2).
(3) Синтез соединения (I)
Соединение (I) (0,72 г, выход 16,8%) получают по такой же методике, как в примере 1 (3), за исключением того, что давление в реакции гидрирования понижают от 500 фунт/кв. дюйм (изб.) до 200 фунт/кв. дюйм (изб.).
Пример 5
(1) Синтез соединения (III)
Соединение (III) получают по такой же методике, как в примере 1 (1).
(2) Синтез соединения (I)
В 100 мл реактор для работы под давлением добавляют соединение (III) (5 г), метанол (40 мл) и воду (10 мл). К данному раствору добавляют 10% Pd/C (0,18 г) и метансульфоновую кислоту (2,2 мл). Смесь встряхивают при 30°C и давлении водорода 100 фунт/кв. дюйм (изб.) в течение 1 часа. Катализатор отфильтровывают и фильтрат полностью концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (10 мл) и в качестве затравки для образования кристаллов при 5°C добавляют соединение (I) (1 мг). Полученные в результате кристаллы охлаждают до -10°C и отфильтровывают, получая метансульфонат 3-аминометил-4-Z-метилоксииминопирролидина (3,15 г, выход 45%).
Пример 6
Синтез (R,S)-7-(3-аминометил-4-син-метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
К 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоте (3,05 г) в воде (25 мл) при 15-20°C добавляют триэтиламин (5,1 мл) и смесь перемешивают в течение 20 минут. Добавляют соединение (I) (3,86 г), полученное в примере 1, и воду (5 мл) и данную смесь перемешивают при 20-25°C в течение 18 часов. Полученный таким образом продукт отфильтровывают и осадок на фильтре промывают водой (30 мл) и этанолом (30 мл). Сушка при 50°C в вакууме дает указанное в заголовке соединение (4,23 г) в виде твердого белого вещества. Характеристики при идентификации оказываются такими же, как в случае образца установленного строения.
Пример 7
Синтез метансульфоната (R,S)-7-(3-аминометил-4-син-метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
К суспензии (R,S)-7-(3-аминометил-4-син-метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (1,5 г, содержание 89,9%, 3,36 ммоль) в смеси дихлорметана (23,2 мл) и этанола (2,7 мл) при 30°C добавляют раствор метансульфоновой кислоты (0,33 г, 3,43 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Данную смесь перемешивают при 30°C в течение 3 часов, затем охлаждают до 20°C и фильтруют. Осадок на фильтре промывают дихлорметаном (20 мл) и сушат при 50°C в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,71 г). Характеристики при идентификации оказываются такими же, как в случае образца установленного строения.
Пример 8
Синтез полуторагидрата метансульфоната (R,S)-7-(3-аминометил-4-син-метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Метансульфонат (R,S)-7-(3-аминометил-4-син-метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (27,5 г, содержание 91%, 51,4 ммоль) перемешивают в смеси изопропанола (150 мл) и воды (75 мл) и затем нагревают, получая прозрачный раствор (52°C). Данный раствор охлаждают до 34°C и в качестве кристаллов затравки к нему добавляют полуторагидрат метансульфоната (R,S)-7-(3-аминометил-4-син-метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Полученной таким образом суспензии дают постоять в течение 1 часа при 25°C и затем перемешивают в течение 18 часов. Суспензию охлаждают до 0-4°C, перемешивают в течение 2 часов и фильтруют. Осадок на фильтре промывают изопропанолом (30 мл). Продукт сушат в токе воздуха на вакуум-фильтре в течение 2 часов и далее сушат в вакууме при 50°C. Высушенный продукт увлажняют влажным азотом, получая указанный в заголовке полуторагидрат (22,9 г, 92%). Характеристики при идентификации оказываются такими же, как в случае образца установленного строения.
Эксперимент 1
Для того чтобы определить возможность использования соединения (I), полученного по настоящему изобретению, в качестве вещества для антибиотиков, полученное в примере 1 соединение (I) анализируют ВЭЖХ при следующих условиях:
Колонка: Shodex ODP-50 6E (4,6Ч250 мм, 5 мкм, Asahipak)
Растворитель: АН/Н2О (включающая 5 мМ 1-гексансульфоновой кислоты)/ТФУ=5/95/0,1
Длина волны: 207 нм
Расход: 1 мл/мин.
Температура: 40°C
Содержание примесей и изомеров определяют, основываясь на PAR (отношение площадей пиков), где PAR определяют следующим образом:
PAR (%)=A/B·100
где A обозначает площадь пика каждой примеси, а B обозначает сумму площадей пиков всех примесей за исключением пиков, идентифицированных в чистом растворе (состоящем только из растворителя, не содержащего образец).
Стандарт качества для примесей и изомеров, выраженный в виде PAR, компании заявителя и результаты анализа ВЭЖХ представлены в следующей ниже таблице 1.
Таблица 1
  Стандарт качества Результат анализа соединения (I), полученного в примере 1
Е-изомер 2,7% PAR или менее 0,96% PAR или менее
Характерная неподтвержденная примесь 1,2% PAR или менее 0,88% PAR или менее
Новая примесь 0,1% PAR или менее 0,02% PAR или менее
Кроме того, в результатах анализа отсутствуют соединения (1), (2), (3), (4) и т.д., которые образуются в случаях более ранних способов получения соединения (I).
Все соединения (I), полученные в соответствии с примерами 2-5, также удовлетворяют стандарту качества.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
При получении метансульфоната 4-аминометил-3-алкоксииминопирролидина, используемого в качестве промежуточного соединения для хинолоновых антибиотиков, настоящее изобретение улучшает пару аспектов предшествующего способа. Общее количество стадий уменьшают до 2-3, приводя к исключению таких операций, как фильтрационная и экстракционная обработка, отдает необходимость использования дорогого реагента, (BOC)2O, различных органических растворителей и реагентов.

Claims (27)

1. Способ получения соединения (I)
Figure 00000036
где R представляет собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, который включает стадии (а) взаимодействия соединения (II)
Figure 00000037
где Р представляет собой защитную группу с алкоксиамином или галогеналкоксиамином или их солью в присутствии основания с получением соединения (III)
Figure 00000038
где R и P являются такими, как определено выше,
(b) взаимодействия соединения (III) с метансульфоновой кислотой с получением соединения (IV)
Figure 00000039
где R является таким, как определено выше, и
(с) добавления достаточных количеств метансульфоновой кислоты и металлсодержащего катализатора гидрирования к соединению (IV) и осуществления реакции гидрирования указанного соединения с получением соединения (I).
2. Способ по п.1, где R представляет собой метил.
3. Способ по п.1, где Р представляет собой трет-бутоксикарбонил (ВОС).
4. Способ по п.1, где основание из стадии (а) представляет собой триэтиламин, три-н-бутиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 4-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин или ацетат натрия.
5. Способ по п.1, где основание из стадии (а) используют в количестве, составляющем 0,01-10 экв. относительно соединения (II).
6. Способ по п.1, где метансульфоновую кислоту используют в количестве от 0,5 до 3 экв. относительно соединения (III) в стадиях (b) и (с).
7. Способ по п.1, где реакционную стадию (с) осуществляют в одном или нескольких растворителях, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, диметоксиэтана, диоксана, этилацетата и дихлорметана.
8. Способ по п.1, где катализатор гидрирования из стадии (с) представляет собой Pd катализатор на носителе, выбранном из группы, состоящей из угля, диоксида кремния и оксида алюминия, содержащей от 1 до 20 мас.% Pd.
9. Способ по п.1, где катализатор гидрирования из стадии (с) используют в количестве от 0,01 до 10% массовых относительно соединения (IV), считая на металлический компонент.
10. Способ по п.1, где реакцию гидрирования стадии (с) осуществляют в температурном диапазоне от 0 до 50°С и при давлении водорода от 14,7 до 1470 фунт/кв. дюйм (от 1 до 100 атм).
11. Способ по п.1, где используют гидрохлорид алкоксиамина или гидрохлорид галогеналкоксиамина.
12. Способ получения соединения (I)
Figure 00000036
где R представляет собой С1-4 алкил или С1-4 галогеналкил, который включает стадии (а) взаимодействия соединения (II)
Figure 00000037
где Р представляет собой защитную группу с алкоксиамином или галогеналкоксиамином или их солью в присутствии основания с получением соединения (III)
Figure 00000038
где R и Р являются такими, как определено выше, и
(b) добавления достаточных количеств метансульфоновой кислоты и металлсодержащего катализатора гидрирования к соединению (III) и осуществления реакции гидрирования указанного соединения с получением соединения (I), где реакцию стадии (b) осуществляют в смеси органического растворителя и воды.
13. Способ по п.12, где R представляет собой метил.
14. Способ по п.12, где Р представляет собой трет-бутоксикарбонил (ВОС).
15. Способ по п.12, где основание из стадии (а) представляет собой триэтиламин, три-н-бутиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 4-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин или ацетат натрия.
16. Способ по п.12, где основание из стадии (а) используют в количестве, составляющем 0,01-10 экв. относительно соединения (II).
17. Способ по п.12, где реакционную стадию (b) осуществляют в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, диметоксиэтана, диоксана, этилацетата и дихлорметана.
18. Способ по п.12, где метансульфоновую кислоту используют в количестве от 1 до 6 экв. относительно соединения (III) в стадии (b).
19. Способ по п.12, где катализатор гидрирования из стадии (b) представляет собой Pd катализатор на носителе, выбранном из группы, состоящей из угля, диоксида кремния и оксида алюминия, содержащий от 1 до 20 мас.% Pd.
20. Способ по п.12, где катализатор гидрирования из стадии (b) используют в количестве от 0,01 до 10 мас.% относительно соединения (III), основываясь на металлическом компоненте.
21. Способ по п.12, где реакцию гидрирования стадии (b) осуществляют в температурном диапазоне от 0 до 50°С и при давлении водорода от 14,7 до 1470 фунт/кв. дюйм (от 1 до 100 атм).
22. Способ по п.12, где используют гидрохлорид алкоксиамина или гидрохлорид галогеналкоксиамина.
23. Способ получения соединения (VI)
Figure 00000040
где R представляет собой С1-4 алкил, его соли или гидрата, который включает стадии взаимодействия соединения (I)
Figure 00000036
где R является таким как определено выше, которое получают способом по п.1 или 12, с соединением (V)
Figure 00000041
где Х представляет собой уходящую группу.
24. Способ по п.23, где взаимодействие соединения (I) с соединением (V) осуществляют в присутствии основания и в растворителе.
25. Способ по п.23 или 24, где соединение (VI) представляет собой метансульфонат (R,S)-7-(3-аминометил-4-син-метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты или его гидрат.
26. Соединение (III):
Figure 00000038
где R представляет собой С1-4 алкил, и
защитная группа Р представляет собой формил, ацетил, трифторацетил, бензоил, п-толуолсульфонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-метоксибензил, тритил, тетрагидропиранил, пивалоил; наиболее предпочтительно-трет-бутоксикарбонил (ВОС).
27. Соединение (IV)
Figure 00000042
где R представляет собой С1-4 алкил.
RU2005127868/04A 2003-03-07 2004-03-06 Новый способ получения метансульфоната 4-аминометил-3-алкоксииминопирролидина (варианты), промежуточные продукты и способ получения хинолоновых антибиотиков RU2303029C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2003-0014469 2003-03-07
KR20030014469 2003-03-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005127868A RU2005127868A (ru) 2006-02-27
RU2303029C2 true RU2303029C2 (ru) 2007-07-20

Family

ID=36114240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005127868/04A RU2303029C2 (ru) 2003-03-07 2004-03-06 Новый способ получения метансульфоната 4-аминометил-3-алкоксииминопирролидина (варианты), промежуточные продукты и способ получения хинолоновых антибиотиков

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7271272B2 (ru)
EP (1) EP1603875B1 (ru)
JP (1) JP4558709B2 (ru)
KR (2) KR100653334B1 (ru)
CN (1) CN100366608C (ru)
AT (1) ATE525352T1 (ru)
BR (1) BRPI0408092B8 (ru)
CA (1) CA2518081C (ru)
ES (1) ES2373717T3 (ru)
MX (1) MXPA05009476A (ru)
NO (1) NO330470B1 (ru)
NZ (1) NZ542268A (ru)
PL (1) PL1603875T3 (ru)
PT (1) PT1603875E (ru)
RU (1) RU2303029C2 (ru)
UA (1) UA82504C2 (ru)
WO (1) WO2004092129A1 (ru)
ZA (1) ZA200507141B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US20040105413A1 (en) * 2002-07-02 2004-06-03 Interdigital Technology Corporation System and method for tight inter-working between wireless local area network (WLAN) and universal mobile telecommunication systems (UMTS)
KR100653334B1 (ko) * 2003-03-07 2006-12-04 주식회사 엘지생명과학 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법
WO2007068002A2 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Tego Inc. Multiple radio frequency network node rfid tag
US8277872B1 (en) * 2008-11-12 2012-10-02 Stc.Unm Methods of making multi-scale carbon structures
CN104693088B (zh) * 2013-12-06 2018-01-05 常州市勇毅生物药业有限公司 一种吉米沙星侧链的制备方法
CN113773240B (zh) * 2021-10-12 2022-05-31 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 吉米沙星侧链化合物的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3309368A (en) * 1965-11-19 1967-03-14 American Cyanamid Co Substituted isoxazoles and methods of preparing the same
US3562287A (en) * 1968-03-06 1971-02-09 American Cyanamid Co Ethyl 3-(n-substituted-acetimidoylamino) -4-hpyrrolo(3,4-c)isoxazole-5(6h)-carboxylates
EP0688772B1 (en) 1994-06-16 1999-05-06 LG Chemical Limited Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation
US5776944A (en) * 1994-06-16 1998-07-07 Lg Chemical Ltd. 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof
IT234996Y1 (it) 1994-06-22 2000-03-31 Bocchiotti Soc Ind Elettrotec Imballaggio per profilati metallici.
KR100241673B1 (ko) * 1997-08-09 2000-03-02 김충섭 퀴놀리진 카르복실산 유도체
KR100286874B1 (ko) * 1998-03-04 2001-04-16 성재갑 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
KR20010091379A (ko) 2000-03-15 2001-10-23 성재갑 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법
KR20020018560A (ko) * 2000-09-01 2002-03-08 성재갑 3-아미노메틸-4-ｚ-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법
DE60229255D1 (de) 2001-08-02 2008-11-20 Lg Life Sciences Ltd Verfahren zur herstellung von amino-geschützten 4-aminomethylene-pyrrolidin-3-on-derivaten, gemifloxacin und deren salze
KR100653334B1 (ko) * 2003-03-07 2006-12-04 주식회사 엘지생명과학 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN1759100A (zh) 2006-04-12
NO330470B1 (no) 2011-04-18
PL1603875T3 (pl) 2011-12-30
US20070282107A1 (en) 2007-12-06
NO20054541L (no) 2005-10-03
JP4558709B2 (ja) 2010-10-06
UA82504C2 (ru) 2008-04-25
ATE525352T1 (de) 2011-10-15
WO2004092129A1 (en) 2004-10-28
KR100691735B1 (ko) 2007-03-12
PT1603875E (pt) 2011-11-28
BRPI0408092B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0408092A (pt) 2006-02-14
JP2006515371A (ja) 2006-05-25
US7271272B2 (en) 2007-09-18
KR20040079324A (ko) 2004-09-14
EP1603875A1 (en) 2005-12-14
CA2518081C (en) 2010-05-04
BRPI0408092B1 (pt) 2016-12-27
MXPA05009476A (es) 2005-11-23
NZ542268A (en) 2008-03-28
US20060173195A1 (en) 2006-08-03
ZA200507141B (en) 2006-05-31
US7687629B2 (en) 2010-03-30
EP1603875B1 (en) 2011-09-21
CN100366608C (zh) 2008-02-06
ES2373717T3 (es) 2012-02-08
CA2518081A1 (en) 2004-10-28
KR100653334B1 (ko) 2006-12-04
EP1603875A4 (en) 2008-11-19
RU2005127868A (ru) 2006-02-27
KR20060059942A (ko) 2006-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3078665A1 (en) Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
US6307059B1 (en) Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidi-3-one
KR100691735B1 (ko) 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의신규한 제조 방법
EP1212321B1 (en) Intermediates for the production of naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives
Mizutani et al. Palladium-catalyzed carbonylation of homoallylic amine derivatives in the presence of a copper co-catalyst
JPWO2006123767A1 (ja) 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
CN112135820B (zh) 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法
KR100469030B1 (ko) 시사프라이드의 합성방법
WO2024015861A1 (en) Methods of preparation of heterocyclic compounds
JPH07133258A (ja) ２，５−ピロリジンジオン誘導体
MXPA00008335A (en) Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20180213