PT1603875E

PT1603875E - Novo processo para a preparação de metanossulfonato de 4-aminometil-3-alcoxi-iminopirrolidina

Info

Publication number: PT1603875E
Application number: PT04718207T
Authority: PT
Inventors: Gyo-Hyun Hwang; Yeong-Dae Kim; Hyun Nam; Jay-Hyok Chang; Hyun-Ik Shin; Young-Keun Kim; Kyung-Hee Lee; Jae-Sung Lee; Hyun-Kuk Noh
Original assignee: Lg Life Sciences Ltd
Priority date: 2003-03-07
Filing date: 2004-03-06
Publication date: 2011-11-28
Also published as: WO2004092129A1; RU2303029C2; EP1603875A4; KR20060059942A; EP1603875B1; CN1759100A; CA2518081C; US7271272B2; RU2005127868A; MXPA05009476A; PL1603875T3; KR100691735B1; ES2373717T3; KR20040079324A; CA2518081A1; ATE525352T1; ZA200507141B; US7687629B2; KR100653334B1; US20070282107A1

Description

ΡΕ1603875 1

DESCRIÇÃO "NOVO PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE METANOSSULFONATO DE 4—AMINOMETIL—3—ALCOXI—IMINOPIRROLIDINA"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere a um processo para a preparação de metanossulfonato de 4-aminometil-3-alcoxi-iminopirrolidina de fórmula (I) seguinte:

m em que R representa C1-4 alquilo ou C1-4 halogenoalquilo, que é um intermediário útil para a preparação de antibióticos quinolonas, particularmente ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-alcoxi-imino-pirrolidin-l-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidro-l,8-naftiridino-3-carboxílico de fórmula (VI) seguinte:

MH, (Vl> 2 ΡΕ1603875 em que R é como definido acima, um seu sal ou hidrato tal como descrito na US 5633262 e EP 0688772 AI. O processo da presente invenção adopta uma nova via sintética que tem um número mais curto de passos para a preparação do composto (I) em comparação com os processos anteriores, com o que o composto (I) é produzido num alto rendimento. Assim, a presente invenção baixa o custo de produção e finalmente contribui para a preparação económica do composto (VI).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 WO 99/44991 e o WO 01/17961 descrevem um processo para a preparação de composto (I) tal como descrito no Esquema reaccional 1:

Esquema reaccional 1

em que R representa C1-4 alquilo ou C1-4 halogenoalquilo, e P e P2 representam cada um deles um grupo protector igual ou diferente. 3 ΡΕ1603875 O WO 99/44991 especificamente descreve um processo a partir do composto (II) ao composto (3) no Esquema reaccional 1 acima, que consiste em dois passos de redução do grupo nitrilo e um passo de protecção do grupo amina. 0 composto (1) é produzido a partir do composto (II) por um processo de hidrogenação utilizando como catalisador Ra-Ni, etc., para a primeira redução do grupo nitrilo. Como o solvente, utiliza-se uma mistura de água e álcool isopropílico numa quantidade de 2 a 20 equiv em relação ao composto (II). 0 composto (2) é produzido a partir do composto (1), protegendo o grupo amina. Como o grupo protector, pode utilizar-se formilo, acetilo, trifluoracetilo, benzoílo, p-toluenossulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, p-metoxi-benzilo, tritilo, tetra-hidropiranilo, pivaloilo, etc. Entre estes grupos protectores, é particularmente preferido t-butoxicarbonilo. No entanto, o (B0C)20 utilizado para a introdução do grupo t-butoxicarbonilo é um reagente caro contribuindo com cerca de 1/3 do custo total para a preparação do composto (2) a partir do composto (1) . Além disso, a temperatura da reacção é difícil de controlar devido à reacção altamente exotérmica e à velocidade de reacção rápida. A falta de controlo da temperatura da reacção levou à formação do dímero do composto (2) . Além disso, o composto (2) deve ser separado através de um processamento extractivo e processo de solidificação. Estes processos de tratamento tornam este processo complicado. 4 - ΡΕ1603875 O composta (3) é produzido a partir do composto (2) pelo segundo processo de hidrogenação utilizando o catalisador Pd/C. 0 catalisador é utilizado numa quantidade de 0,5-20% em peso, e utiliza-se uma amina ou solução tampão para evitar a redução do grupo carbonilo na posição 3 do anel de pirrolidina. 0 processo para a preparação do composto (I) a partir do composto (4) está descrito no WO 01/17961, em que o grupo protector é removido utilizando ácido metanossulfónico para formar um sal. No entanto, este processo requer dois processos de recristalização para produzir produto de alta qualidade. Essas operações baixaram a produtividade e resultaram em baixo rendimento.

Diferentemente do esquema reaccional 1 apresentado acima, o pedido EP 0688772 Al descreve um processo para a preparação do composto (4) a partir do composto (II), tal como ilustrado no Esquema reaccional 2.

Esquema reaccional 2

5 ΡΕ1603875 em que R representa C1-4 alquilo ou C1-4 halogenoalquilo, e P e P' representam um grupo protector igual ou diferente. 0 EP 0688772 AI proporciona um processo para a preparação do Composto (4) a partir do composto (II) em que os grupos carbonilo e nitrilo são reduzidos simultaneamente para dar o amino álcool intermediário, e o grupo álcool é oxidado selectivamente para dar novamente o grupo carbonilo. Este processo requer reagentes difíceis de ser aplicados em produção industrial e por isso tem pouco mérito em comparação com o processo do WO 99/44991. Particularmente, este processo utiliza um catalisador homogéneo para a hidrogenação do grupo nitrilo, mas a preparação do catalisador homogéneo e a sua recuperação e reprodução após a reacção não são fáceis. A US 3309368 e Gadekar et al. (J. Med. Chem., vol. 11, 1968, página 453) descrevem processos para a preparação de isoxazoles.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Tal como mencionado acima, os processos anteriores para a preparação de compostos (I) têm problemas tais como processo complicado, custo de produção elevado, pouca reprodutibilidade, etc. e assim foi necessário desenvolver um processo novo melhorado. 6 ΡΕ1603875

Estudos vastos conduziram à presente invenção em que a hidrogenação em dois passos do WO 99/44991 é convertida numa hidrogenação num passo, e é evitada a utilização de reagentes orgânicos caros, em particular (B0C)20, e de vários solventes e reagentes orgânicos.

Portanto, a presente invenção proporciona um processo novo e eficaz para a preparação do composto (I). A presente invenção também proporciona um processo para a preparação do composto (VI) por utilização do composto (I) preparado pelo processo acima referido. A presente invenção também proporciona novos intermediários utilizados no processo para a preparação do composto (I).

MELHOR FORMA DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

Como o primeiro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de composto (I):

2 CHjSOjH m em que R representa C1-4 alquilo ou C1-4 halogenoalquilo, que compreende os passos de: 7 ΡΕ1603875 a) fazer reagir o composto (II):

CH <U) em que P representa um grupo protector, com alcoxiamina ou halogenoalcoxiamina ou um seu sal na presença de uma base para dar o composto (III) :

íffl) em que R e P são cada tal como definido acima, b) fazer reagir o composto (III) com ácido metanossulfónico para dar o composto (IV):

GR

•€H,SO,H em que R é como definido acima, e c) adicionar ácido metanossulfónico e catalisador de hidro-genação ao composto (IV) e submeter o composto a reacção de hidrogenação para dar o composto (I). 8 ΡΕ1603875

No processo acima referido, o grupo protector P pode incluir formilo, acetilo, trifluoracetilo, benzoilo, p-toluenossulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, p-metoxibenzilo, tri-tilo, tetra-hidropiranilo, pivaloilo, etc. e o mais preferido é t-butoxicarbonilo (BOC). Além disso, R é preferencialmente metilo. 0 processo acima referido para a preparação do Composto (I) pode ser ilustrado da seguinte forma:

Esquema reaccional 3

em que R representa Ci-4 alquilo ou Ci_4 halogenoalquilo, e P representa um grupo protector.

Passo (a) 0 processo para a conversão de composto (II) no 9 ΡΕ1603875 composto (III) é realizado na presença de uma base. Uma base preferencialmente utilizada inclui trietilamina, tri-n-butilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetil-aminopiridina, 4-(4-metil-piperidin-l-il)-piridina, e acetato de sódio. A base é preferencialmente utilizada numa quantidade de 0,01-10 equiv em relação ao composto (II). O reagente, a alcoxiamina ou a halogenoalcoxi-amina, é preferencialmente utilizado na forma de um sal de adição de ácido, especialmente na forma de cloridrato. A alcoxiamina, a halogenoalcoxiamina, ou o seu sal é utilizada numa quantidade de 1-2 equiv em relação ao composto (II) .

Os solventes que podem ser utilizados neste passo incluem água, solvente orgânico, ou uma sua mistura, preferencialmente um Ci-6-álcool de cadeia linear ou ramificada, mais preferencialmente MeOH, EtOH ou IPA (álcool isopropilico). A temperatura da reacção e o tempo no passo (a) podem ser variados, dependendo da base e solvente utilizados. A temperatura da reacção varia, por exemplo, desde a temperatura ambiente até 200°C. Mas um especialista na matéria pode facilmente determinar a temperatura da reacção e o tempo apropriados de acordo com a base e o solvente utilizados.

Uma melhor forma de realização da presente 10 ΡΕ1603875 invenção é utilizar trietilamina como a base. Neste caso, o composto (II) é aquecido a refluxo com cloridrato de alcoxiamina na presença de trietilamina e metanol durante 22 horas.

Outro melhor forma de realização da presente invenção é utilizar acetato de sódio como a base. Neste caso, o composto (II) é adicionado a uma solução de cloridrato de alcoxiamina e acetato de sódio em etanol ou metanol, e a mistura é aquecida a refluxo durante cerca de 18 horas.

Outra melhor forma de realização da presente invenção é utilizar piridina como a base. Neste caso, o composto (II) é adicionado a uma solução de cloridrato de alcoxiamina e piridina em álcool isopropílico ou metanol, e faz-se reagir a mistura com agitação durante cerca de 5 horas. Este processo é conveniente porque é realizado à temperatura ambiente. 0 composto (III) puro pode ser obtido por aplicação dos processos exemplificados acima nas melhores formas de realização sem qualquer produto secundário que seja detectado por HPLC.

Passo (b) A reacçao do composto (III) ao composto (IV) é a remoção do grupo protector por ácido metanossulfónico. 0 11 ΡΕ1603875 ácido metanossulfónico é utilizado numa quantidade de cerca de 0,5 a 3 equiv, preferencialmente cerca de 1 a 1,2 equiv em relação ao composto (III). 0 grupo protector é facilmente removido por um ácido tal como o ácido metanossulfónico. Tal como ilustrado nos exemplos adiante, pode ser identificado por NMR, HPLC, etc., que o grupo protector é facilmente removido por cerca de 30 minutos de refluxo.

Passo (c) A reacção do composto (IV) ao composto desejado, o composto (I), é uma reacção de hidrogenação selectiva utilizando catalisadores de metais do tipo Raney como Ni de Raney, Co de Raney, etc. ou catalisadores de metais incorporados em suportes tais como carvão activado, alumina, sílica, etc. Os metais utilizados como o sítio activo do catalisador incluem os metais como Ni, Co, Pt, Pd, Ru, Rh, Ir, Cu, etc. e os precursores de paládio como cloreto de paládio, nitrato de paládio, acetato de paládio, etc., mas o catalisador de paládio é mais preferido. Normalmente, a actividade do catalisador pode ser alterada pela influência de outros metais adicionados numa pequena quantidade na forma de um co-catalisador, ou por condições reaccionais tais como pressão, temperatura, etc. e por isso a selectividade para o produto desejado pode ser assim por elas controlada. 0 catalisador de hidrogenação particularmente preferido para ser utilizado na presente invenção é catalisador Pd não só tendo 1 a 20% em peso de Pd, mas 12 ΡΕ1603875 também incorporado num suporte seleccionado do grupo que consiste em carbono, sílica e alumina. Este catalisador de hidrogenação é preferencialmente utilizado numa quantidade de 0,01 a 10% em peso em relação ao composto (IV) com base no componente de metal. A reacção de hidrogenação é realizada preferencialmente na gama de temperaturas de 0 a 50 °C e à pressão de hidrogénio de 1 a 100 atm. 0 ácido metanossulfónico é adicionado à solução de reacção numa quantidade de cerca de 0,5 a equiv, preferencialmente cerca de 1 a 1,2 equiv em relação ao composto (III) .

Como o solvente utilizado neste passo, pode mencionar-se um ou mais solventes orgânicos seleccionados do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etilo e diclorometano, preferencialmente metanol. 0 passo (c) da reacção também pode ser realizado na presença de um ácido como mais um aditivo. 0 ácido inclui ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido metanossulfónico, etc. e o ácido metanossulfónico é o mais preferido. A fim de aumentar o rendimento, é preferido adicionar o ácido numa quantidade para controlar a solução de reacção a pH 1 a 2,5 durante a reacção de hidrogenação, e o ácido pode ser adicionado à 13 ΡΕ1603875 solução de reacçao no momento da iniciação, ou continu-amente no meio da reacção.

Como o segundo aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação do composto (I):

em que R representa Ci_4 alquilo ou C1-4 halogenoalquilo, que compreende os passos de: a) fazer reagir o composto (II

(H) em que P representa um grupo protector, com alcoxiamina ou halogenoalcoxiamina ou um seu sal na presença de uma base para dar o composto (III):

QR

em que R e P são cada um tal como definido acima, e 14 ΡΕ1603875 b) adicionar ácido metanossulfónico e catalisador de hidrogenação ao composto (III) e submeter o composto a reacção de hidrogenação para dar o composto (I).

No processo acima referido, R é preferencialmente metilo e P é preferencialmente t-butoxicarbonilo (BOC). 0 processo acima referido para a preparação do composto (I) pode ser ilustrado da forma seguinte:

Esquema reaccional 4

em que R representa C1-4 alquilo ou C1-4 halogenoalquilo, e P representa um grupo protector.

Este segundo processo tem méritos tal como explicado para o primeiro processo, e é mais eficaz pois o número de passos é diminuído de 3 para 2.

Passo (a) 0 passo (a) do segundo processo é realizado de acordo com a mesma forma que o passo (a) do primeiro processo. ΡΕ1603875 15

Passo (b)

No passo (b) do segundo processo, os passos (b) e (c) do primeiro processo são realizados simultaneamente. A quantidade de ácido metanossulfónico é a quantidade total de ácido metanossulfónico utilizada nos passos (b) e (c) do primeiro processo, i.e., cerca de 1 a 6 equiv, preferencialmente cerca de 1,5 a 2,5 equiv em relação ao composto (III). Além disso, o catalisador de hidrogenação é introduzido numa quantidade de 0,01 a 10% em peso em relação ao composto (III) com base no componente de metal. 0 solvente utilizado no passo (b) do segundo processo é um solvente orgânico seleccionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etilo e diclorometano, ou uma mistura deste solvente orgânico e água. A mistura de um solvente orgânico e água é mais preferida. Quando se utiliza a mistura, a proporção de mistura está entre 0,2 a 50 volumes do solvente orgânico para 1 volume de água. Um solvente particularmente preferido é uma mistura de metanol e água.

Além disso, a este passo podem ser aplicadas as mesmas condições reaccionais mesmo no passo (c) do primeiro processo. 16 ΡΕ1603875

Como o terceiro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação do composto (VI):

em que R representa C1-4 alquilo ou C1-4 halogenoalquilo, um seu sal ou hidrato, que compreende o passo de fazer reagir o composto (I):

OR

de acordo explicado preparado tal como em que R é como definido acima, que é com o primeiro ou o segundo processo acima, com Composto (V):

em que X representa um grupo de saida, preferencialmente halogéneo.

Neste processo, a reacçao do composto (I) com o composto (V) é preferencialmente realizada na presença de 17 ΡΕ1603875 uma base e num solvente. As condições reaccionais específicas podem ser facilmente controladas por um especialista na matéria por referência ao PCT/GB00/03358. 0 composto (VI) é preferencialmente o meta-nossulfonato do ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxi-imino-pirrolidin-l-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-1,8-naftiridino-3-carboxílico ou o seu hidrato.

Como o quarto aspecto, a presente invenção proporciona o novo composto (III) com a seguinte fórmula: m

em que R representa C1-4 alquilo ou C1-4 halogenoalquilo, e P representa um grupo protector. P é preferencialmente t-butoxicarbonilo (BOC).

Como o quinto aspecto, a presente invenção também proporciona o novo composto (IV) com a seguinte fórmula:

OH

N

CN

CHjSOjH em que R representa C1-4 alquilo ou C1-4 halogenoalquilo. 18 ΡΕ1603875

Os compostos (III) e (IV) acima sao úteis como intermediários para preparação do composto (I). A presente invenção vai ser explicada mais especificamente pelos exemplos seguintes. No entanto, deve entender-se que não pretendem limitar a presente invenção por qualquer forma.

Exemplo 1 (1) Sintese do composto (III)

A uma solução com agitação do composto (II) (10,5 g, 0,05 mol) em 100 mL de metanol na presença de piridina (4,84 mL, 1.2 equiv) adicionou-se cloridrato de metoxil-amina (5,0 g, 1,2 equiv) à temperatura ambiente. Após 5 horas, confirmou-se que a reacção estava completa por HPLC nas seguintes condições:

Coluna: Capcellpak C18 Solvente: AN/H20/TFA = 60/40/0,1 Comprimento de onda: 210 nm Caudal: 1 mL/min

Temperatura: temperatura ambiente. 19 ΡΕ1603875

Os voláteis foram completamente removidos em vácuo e adicionou-se acetato de etilo (50 mL) ao resíduo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução aquosa saturada de NaHC03 (100 mL) e duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL). Adicionou-se sulfato de magnésio anidro à camada orgânica para remover a humidade e a mistura foi concentrada em vácuo para dar composto (III) (11,09 g, rendimento de 92,8%). *Η NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,47 (s, 9H) , 3,69 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,98- 4,06 (m, 2H), 4,10-4,22 (m, 2H) (2) Síntese do composto (IV)

A uma solução com agitação do composto (III) (3,0 g, 0,0125 mol) em 25 mL de metanol adicionou-se gota a gota ácido metanossulfónico (0,91 mL, 1,1 equiv, 98%) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 30 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a pressão reduzida e recristalizada dar composto (IV) (4,14 g, rendimento de 20 ΡΕ1603875 1H NMR (400 ΜΗζ, D20) δ (ppm): 2,69 (s, 3Η), 3,76-3,82 (dd, 1Η), 3,88 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 4,03-4,21 (dd, 2H) (3) Síntese do composto (I)

A uma solução com agitação de composto (IV) (4,19 g, 0,0125 mol) em 80 mL de metanol adicionou-se Pd/C (0,3 g, base húmida) como catalisador e ácido metanossulfónico (1,0 mL, 1,1 equiv, 98%) e a reacção de hidrogenação foi realizada durante 24 horas à temperatura de reacção de 25°C e pressão de hidrogénio de 500 psig. Depois de concluída a reacção, a mistura foi passada através de Celite para remover o catalisador e o filtrado foi concentrado em vácuo. Adicionou-se metanol (50 mL) ao resíduo, e nucleou-se com composto (I) (1 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e filtrada. O sólido resultante foi dissolvido num banho de água a cerca de 50°C, recristalizado a -20°C e filtrado para dar composto (I) (0,99 g, rendimento de 23,1%). XH NMR (400 ΜΗζ, DMSO) δ (ppm): 2,39 (s, 6H) , 3,07 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,24-3,30 (m, 2H), 3,66-3,73 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,97 (dd, 2H) ΡΕ1603875 21

Exemplo 2 (1) Síntese do composto (III)

A uma suspensão com agitação do composto (II) (10,5 g, 0,05 mol) em 100 mL de metanol adicionou-se cloridrato de metoxilamina (5,0 g, 1,2 equiv) e trietilamina (8,4 mL, 1,2 equiv) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 22 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo e adicionou-se acetato de etilo (50 mL) ao resíduo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução aquosa saturada de NaHCCp (100 mL) e duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) . Adicionou-se sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar composto (III) (11,35 g, rendimento de 95,0%) . (2) Síntese do composto (IV) O composto (IV) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento que no Exemplo 1(2). (3) Síntese do composto (I) O composto (1) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento que no Exemplo 1(3). ΡΕ1603875 22

Exemplo 3 (1) Síntese do composto (III)

A uma suspensão com agitaçao do composto (II) (10,5 g, 0,05 mol) em 100 mL de metanol adicionou-se cloridrato de metoxilamina (5,0 g, 1,2 equiv) e acetato de sódio (4,92 g, 1,2 equiv) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo e adicionou-se acetato de etilo (50 mL) ao resíduo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução aquosa saturada de NaHC03 (100 mL) e duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) . Adicionou-se sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar composto (III) (11,35 g, rendimento de 95,0%). (2) Síntese do composto (IV) O composto (IV) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento que no Exemplo 1(2). 23 ΡΕ1603875 (3) Síntese do composto (I) 0 composto (I) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento que no Exemplo 1(3).

Exemplo 4 (1) Síntese do composto (III) 0 composto (III) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento que no Exemplo 1(1). (2) Síntese do composto (IV) 0 composto (IV) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento que no Exemplo 1(2). (3) Síntese do composto (I) 0 composto (I) (0,72 g, rendimento de 16,8%) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento que no Exemplo 1(3), excepto que a pressão na reacção de hidrogenação foi reduzida de 500 psig para 200 psig.

Exemplo 5 (1) Síntese do composto (III) O composto (III) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento que no Exemplo 1(1). 24 ΡΕ1603875 (2) Síntese do composto (I) A um reactor de pressão de 100 mL adicionou-se composto (III) (5 g) , metanol (40 mL) e água (10 mL) . A esta solução adicionou-se Pd/C a 10% (0,18 g) e ácido metanossulfónico (2,2 mL). A mistura foi agitada a 30°C sob 100 psig de hidrogénio durante 1 hora. 0 catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi completamente concentrado a pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL) e adicionou-se composto (I) (1 mg) como nucleador a 5°C para formar cristais. Os cristais resultantes foram arrefecido a -10°C e filtrados para dar metanossulfonato de 3-aminometil-4-Z-metiloxi-iminopirro-lidina (3,15 g, rendimento de 45%).

Exemplo 6 Síntese do ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxi-imino-pirrolidin-l-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidro-l,8-naftiridino-3-carboxílico

Adicionou-se trietilamina (5,1 mL) a ácido 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-nafti-ridino-3-carboxílico (3,05 g) em água (25 mL) a 15-20°C, e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Adicionou-se o composto (I) (3,86 g) , preparado no Exemplo 1, e água (5 mL), e esta mistura foi agitada a 20-25°C durante 18 horas. O produto assim obtido foi filtrado e o bolo de filtração foi lavado com água (30 mL) e etanol (30 mL) . A secagem a 25 ΡΕ1603875 50 °C em vácuo deu o composto em epígrafe (4,23 g) como um sólido branco. Os dados de identificação foram os mesmos que os da amostra autêntica.

Exemplo 7 Síntese do metanossulfonato do ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxi-imino-pirrolidin-l-il)-1-ciclo-pro-pil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridino-3-carboxí-lico

Uma solução de ácido metanossulfónico (0,33 g, 3,43 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionada a uma suspensão de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxi-imino-pirrolidin-l-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l ,8-naftiridino-3-carboxílico (1,5 g com uma pureza de 89,9%, 3,46 mmol) numa mistura de diclorometano (23,2 mL) e etanol (2,7 mL) a 30°C. Esta mistura foi agitada a 30"C durante 3 horas, e depois arrefecida a 20"C e filtrada. 0 bolo de filtração foi lavado com diclorometano (20 mL) e seco a 50 "C em vácuo para dar o composto em epígrafe (1,71 g). Os dados de identificação foram os mesmos que os da amostra autêntica.

Exemplo 8 Síntese do sesqui-hidrato do metanossulfonato ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-nafti-ridino-3-carboxílico 26 ΡΕ1603875

Metanossulfonato do ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxi-imino-pirrolidin-l-il)-l-ciclopropil-6- fluo-ro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridino-3-carboxílico (27,5 g com pureza de 91%, 51,4 mmol) foi agitado numa mistura de isopropanol (150 mL) e água (75 mL) e depois aquecido para dar uma solução transparente (52°C). Esta solução foi arrefecida a 34 °C e adicionou-se metanossulfonato do ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxi-imino-pirrolidin-l-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridino-3-carboxílico para nucleação. A suspensão assim obtida foi deixada em repouso durante 1 hora a 25"C e agitada durante 18 horas. A suspensão foi arrefecida a 0-4°C, agitada durante 2 horas e filtrada. 0 bolo de filtração foi lavado com isopropanol (30 mL) . 0 produto foi seco por sucção durante 2 horas, e seco adicionalmente em vácuo a 50°C. O produto seco foi humedecido por azoto molhado para dar o sesqui-hidrato em epígrafe (22,9 g, 92%) . Os dados de identificação foram os mesmos que os da amostra autêntica.

Experiência 1

Para determinar se o composto (I) preparado de acordo com a presente invenção pode ser utilizado como um material para antibióticos, o composto (I) preparado no Exemplo 1 foi analisado por HPLC nas seguintes condições:

Coluna: Shodex ODP-50 6E (4,6 x 250 mm, 5 μπι,

Asahipak) 27 ΡΕ1603875

Solvente: AN/H20 (incluindo ácido 1-hexanossul-fónico 5 m)/TFA = 5/95/0,1

Comprimento de onda: 207 nm Caudal: 1 mL/min Temperatura: 40°C

Os teores de impurezas e isómeros foram determinados com base na PAR (razão das áreas dos picos), onde a definição de PAR é a seguinte: PAR (%) = A/B x 100 em que A significa a área do pico de cada impureza, e B significa a soma das áreas dos picos de todas as impurezas, excepto os picos identificados na solução do branco (que consiste apenas em solvente, sem amostra). 0 padrão de qualidade para as impurezas e isómeros, em termos de PAR pela presente empresa requerente, e os seus resultados da análise por HPLC estão representados na Tabela 1 seguinte.

Tabela 1

Padrão de Resultado da análise do Compos- qualidade to (I) preparado no Exemplo 1 Isómero E 2,7% PAR ou menos 0,96% PAR ou menos Impureza não confirmada específica 1,2% PAR ou menos 0,88% PAR ou menos Nova impureza 0,1% PAR ou menos 0,02% PAR ou menos 28 ΡΕ1603875

Além disso, nunca foram detectados os compostos (D, (2), (3) , (4) , etc., que são formados durante os processos do estado da técnica para a preparação de compostos (I).

Todos os compostos preparados de acordo com os Exemplos 2 a 5 também satisfazem o padrão de qualidade.

APLICAÇÃO INDUSTRIAL

Na preparação do metanossulfonato de 4-amino-metil-3-alcoxi-iminopirrolidina utilizado como intermediário para antibióticos quinolonas, a presente invenção melhorou alguns aspectos do processo anterior. O número total de passos é reduzido para 2-3 passos para resultar na eliminação de operações tais como filtração e processamento extractivo, e evita-se a utilização do reagente dispendioso (B0C)20, de vários solventes e reagentes orgânicos.

Lisboa, 10 de Novembro de 2011

Claims

ΡΕ1603875 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação do composto (I):

em que R representa Ci_4 alquilo ou Ci-4 halogenoalquilo, que compreende os passos de: a) fazer reagir o composto (II)

m em que P representa um grupo protector, com alcoxiamina ou halogenoalcoxiamina ou um seu sal na presença de uma base para dar o composto (III) :

em que R e P sao cada tal como definido acima, b) fazer reagir o composto (III) com ácido metanossulfónico para dar o composto (IV): ΡΕ1603875 2

ch3so3h em que R é como definido acima, e c) adicionar ácido metanossulfónico e catalisador de hidrogenação ao composto (IV) e submeter o composto a reacção de hidrogenação para dar o composto (I).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R é metilo,
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que P é t-butoxicarbonilo (BOC).
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, onde a base da passo (a) é trietilamina, tri-n-butilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4-(4-metil-piperidin-l-il)-piridina ou acetato de sódio.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, onde a base do passo (a) é utilizada numa quantidade de 0,01 a 10 equiv em relação ao composto (II).
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido metanossulfónico é utilizado numa quantidade de 0,5 a 3 equiv em relação ao composto (III) nos passos (b) e (c) . 3 ΡΕ1603875
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a reacção do passo (c) é realizada num ou mais solventes seleccionados do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etilo e diclorometano.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o catalisador de hidrogenação do passo (c) é catalisador de Pd não só tendo 1 a 20% em peso de Pd, mas também incorporado num suporte seleccionado do grupo que consiste em carbono, silica e alumina.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o catalisador de hidrogenação do passo (c) é utilizado numa quantidade de 0,01 a 10% em peso em relação ao composto (IV) com base no componente de metal.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a reacção de hidrogenação do passo (c) é realizada numa gama de temperaturas de 0 a 50"C e pressão de hidrogénio de 1 a 100 atm.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que é utilizado cloridrato de alcoxiamina ou cloridrato halogenoalcoxiamina.
12. Processo para a preparação de composto (I): 4 ΡΕ1603875

em que R representa Ci_4 alquilo ou C1-4 halogenoalquilo, que compreende os passos de: a) fazer reagir o composto (II)

m em que P representa um grupo protector, com alcoxiamina ou halogenoalcoxiamina ou um seu sal na presença de uma base para dar o composto (III) :

em que R e P sao cada tal como definido acima, e b) adicionar ácido metanossulfónico e catalisador de hidrogenação ao composto (III) e submeter o composto a reacção de hidrogenação para dar o composto (I).
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que R é metilo. 5 ΡΕ1603875
14. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que P é t-butoxicarbonilo (BOC).
15. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que a base do passo (a) é trietilamina, tri-n-butilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4- (4-metil-piperidin-l-il)-piridina ou acetato de sódio.
16. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que a base do passo (a) é utilizada numa quantidade de 0,01 a 10 equiv em relação ao composto (II).
17. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que a reacção do passo (b) é realizada num solvente orgânico seleccionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, di-metoxietano, dioxano, acetato de etilo e diclorometano, ou numa mistura deste solvente orgânico e água.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17, em que a reacção do passo (b) é realizada numa mistura de solvente orgânico e água.
19. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que o ácido metanossulfónico é utilizado numa quantidade de 1 a 6 equiv em relação ao composto (III) no passo (b). 6 ΡΕ1603875
20. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que o catalisador de hidrogenação do passo (b) é catalisador de Pd não só tendo 1 a 20% em peso de Pd, mas também incorporado num suporte seleccionado do grupo que consiste em carbono, silica e alumina.
21. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que o catalisador de hidrogenação do passo (b) é utilizado numa quantidade de 0,01 a 10% em peso em relação ao composto (III) com base no componente de metal.
22. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que a reacção de hidrogenação do passo (b) é realizada numa gama de temperaturas de 0 a 50°C e pressão de hidrogénio de 1 a 100 atm.
23. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que se utiliza cloridrato de alcoxiamina ou cloridrato de halogenoalcoxiamina.
24. Processo para a preparação de composto (VI):

em que R representa C1-4 alquilo ou C1-4 halogenoalquilo, um 7 ΡΕ1603875 seu sal ou hidrato, que compreende o passo de fazer reagir o composto (I): OR

em que R é como definido acima, que é preparado de acordo com o processo de acordo com a reivindicação 1 ou 12, com composto (V):

em que X representa um grupo de saida.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, em que a reacção do composto (I) com composto (V) é realizada na presença de uma base e num solvente.
26. Processo de acordo com a reivindicação 24 ou 25, em que o composto (VI) é metanossulf onato do ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxi-imino-pirrolidin-l-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftaridino-3-carboxílico ou o seu hidrato.
27. Composto (III) : ΡΕ1603875

onde R e P sao como definidos na reivindicação 1.
28. Composto (IV):

em que R é como definido na reivindicação 1. Lisboa, 10 de Novembro de 2011