CN100366608C - 一种制备4-氨甲基-3-烷氧基亚氨基吡咯烷甲磺酸的方法 - Google Patents

一种制备4-氨甲基-3-烷氧基亚氨基吡咯烷甲磺酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备4-氨甲基-3-烷氧基亚氨基吡咯烷甲磺酸的方法，制备喹诺酮抗生素的重要中间体。根据本发明的方法，步骤总数减少到2-3步，不需要进行固体分离，不使用昂贵的化学制品，特别是(BOC)2O(叔-丁氧基羰基酸酐)、几种有机溶剂以及试剂。

Description

一种制备4-氨甲基-3-烷氧基亚氨基吡咯烷甲磺酸的方法
技术领域
本发明涉及一种制备在USP5,633,262和EP0688772A1中描述的下式(I)4-氨甲基-3-烷氧基亚氨基吡咯烷甲磺酸、其盐或水合物的方法：
Figure C20048000627800061
其中R代表C1-4烷基或C1-4卤代烷基，式(I)化合物是制备喹诺酮抗生素，特别是下式(VI)(R，S)-7-(3-氨甲基-4-顺-烷氧基亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的有用的中间体：
Figure C20048000627800062
其中，R如上所定义。
本发明的方法采用一种新的合成途径，与以前的方法相比，减少了制备化合物(I)的步骤，由此化合物(I)的收率提高。因此本发明减少了生产成本，最终有助于经济地制备化合物(VI)。
背景技术
WO99/44991和WO01/17961公开了一种制备化合物(I)的方法，在反应流程图1中进行描述：
反应流程图1
Figure C20048000627800071
其中R代表C1-4烷基或C1-4卤代烷基，以及P和P2各自代表相同或不同的保护基。
WO99/44991特别描述上述反应流程图1中由化合物(II)到化合物(3)的方法，由两个还原腈基的步骤和一个保护胺基的步骤组成。
采用氢化方法由化合物(II)制备化合物(1)，使用了镭-镍等这一类催化剂用于第一次还原腈基。使用了水和异丙醇的混合物作为溶剂，其数量为混合物(II)的2至20当量。
通过保护胺基由化合物(1)制备化合物(2)。可以使用甲酰，乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰，对-甲苯磺酰，甲氧羰基，乙氧羰基，叔-丁氧基羰基，苄氧基羰基，对-甲氧基-苯甲基，三苯甲基，四氢吡喃，新戊酰等作为保护基。在这些保护基中，特别优选叔-丁氧基羰基。然而，用于引入叔-丁氧基羰基的(BOC)2O是一种昂贵的试剂，占由化合物(1)制备化合物(2)的总成本的大约1/3。此外，由于大量放热以及快速的反应速度，很难控制反应温度。不能控制反应温度导致形成化合物(2)的二聚物。同样，通过提取方法和固化方法可以分离出化合物(2)。这些方法使得上述方法复杂化。
使用Pd/C催化剂通过第二次氢化方法由化合物(2)制备化合物(3)。催化剂的使用量为0.5-20重量％，使用胺或缓冲溶液防止吡咯烷环3-位上的羰基被还原。
WO01/17961中公开了由化合物(4)制备化合物(I)的方法，其中使用甲磺酸除去保护基从而形成盐。然而，上述方法需要两次重结晶过程从而产生高质量的产品。这些操作降低了产率，导致低收率。
与上述反应流程图1不同，EP0688771A1描述了一种由化合物(Ⅱ)制备化合物(4)的方法，在反应流程图2中进行描述。
反应流程图2
Figure C20048000627800081
其中R代表C1-4烷基或C1-4卤代烷基，以及P和P’各自代表相同或不同的保护基。
EP0688772A1提供了一种由化合物(II)制备化合物(4)的方法，其中羰基和腈基同时被还原，得到氨基醇中间体，醇基选择性地被氧化再次得到羰基。上述方法需要的试剂难以应用到工业生产中，因而与WO99/44991的方法相比具有很小的价值。特别是，上述方法使用了均一催化剂用于腈基的氢化作用，但是制备均一催化剂及其反应后的回收和再生产是不容易的。
公开内容
如上所述，早期用于制备化合物(I)的方法具有复杂的方法、高生产成本、低再现性等这一类问题，因而需要发展一种改进的新方法。
经过大量的研究提出了本发明，其中将WO99/44991中的两步氢化转变成一步氢化，避免使用昂贵的有机试剂，特别是(BOC)2O，以及各种有机溶剂和试剂。
因此，本发明提供一种制备化合物(I)的新的并且有效的方法。
本发明也提供一种使用上述方法制备的化合物(I)制备化合物(VI)的方法。
本发明也提供在制备化合物(I)的方法中使用的新的中间体。
完成发明的最佳模式
作为第一个方面，本发明提供一种制备化合物(I)的方法：
其中R代表C1-4烷基或C1-4卤代烷基，包括的步骤有：
a)化合物(II)：
Figure C20048000627800091
其中P代表保护基，在碱存在下与烷氧基胺或卤代烷氧基胺或其盐进行反应，得到化合物(III)：
Figure C20048000627800092
其中R和P各自如上述定义，
b)化合物(III)与甲磺酸反应得到化合物(IV)：
Figure C20048000627800093
其中R如上述定义，以及
c)将甲磺酸和氢化催化剂加入化合物(IV)中，使化合物进行氢化反应得到化合物(I)。
在上述方法中，保护基P可以包括甲酰，乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰，对-甲苯磺酰，甲氧羰基，乙氧羰基，叔-丁氧基羰基，苄氧基羰基，对-甲氧基-苯甲基，三苯甲基，四氢吡喃，新戊酰等，最优选的为叔-丁氧基羰基(BOC)。同样，R优选为甲基。
可以如下描述上述制备化合物(I)的方法：
反应流程图3
Figure C20048000627800094
其中R代表C1-4烷基或C1-4卤代烷基，P代表保护基。
步骤(a)
将化合物(II)转变成化合物(III)的方法在存在碱的条件下进行。优选使用的碱包括三乙胺，三-正丁胺，二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，4-(4-甲基-哌啶-1-基)-吡啶，以及乙酸钠。优选碱的使用量为化合物(II)的0.01～10当量。
使用的反应物即烷氧基胺或卤代烷氧基胺优选为酸加成盐的形式，特别是盐酸盐的形式。烷氧基胺，卤代烷氧基胺或其盐的使用量为化合物(II)的1～2当量。
在这一步骤中可以使用的溶剂包括水，有机溶剂，或其混合物，优选为直链或支链C1-6-醇，更优选的是MeOH，EtOH，或IPA(异丙醇)。
根据使用的碱和溶剂可以改变步骤(a)的反应温度和时间。反应温度，例如可以在室温到200℃之间变化。但是，本领域的技术人员根据使用的碱和溶剂容易确定适宜的反应温度和时间。
本发明的一个最佳方式中使用三乙胺作为碱。在这种情况下，在三乙胺和甲醇存在下，用烷氧基胺盐酸盐回流化合物(II)22小时。
本发明的另一最佳方式是使用乙酸钠作为碱。在这种情况下，将化合物(II)加入烷氧基胺盐酸盐和乙酸钠的乙醇或甲醇溶液中，将混合物回流大约18小时。
本发明的另一最佳方式是使用吡啶作为碱。在这种情况下，将化合物(II)加入烷氧基胺盐酸盐和吡啶的异丙醇或甲醇溶液中，将混合物搅拌反应大约5小时。上述方法很方便，因为它能在室温下完成。
采用上述最佳方式中示例的方法得到纯化合物(III)，没有任何HPLC可检测的副产物。
步骤(b)
由化合物(III)到化合物(IV)的反应为使用甲磺酸除去保护基。甲磺酸的使用量大约为化合物(III)的0.5至3当量，优选为1至1.2当量。保护基容易被甲磺酸这一类酸除去。如下面的实施例所示，可以通过NMR，HPLC等进行鉴定，经过大约30分钟的回流容易除去保护基。
步骤(c)
由化合物(IV)到期望的化合物即化合物(I)的反应是选择性加氢反应，使用阮内(Raney)型金属催化剂如阮内镍，阮内钴等，或者将金属催化剂结合到支持体中例如活性碳，氧化铝，二氧化硅等。作为催化剂的活性部位的金属包括例如镍，钴，铂，钯，钌，Rh，铱，铜等，以及钯前体例如氯化钯，硝酸钯，乙酸钯等，而更优选的是钯催化剂。通常，少量以助催化剂形式加入的其它金属的影响，或者反应条件例如压力，温度等会改变催化剂的活性，因而可以控制对所需要的产品的选择性。在本发明中特别优选使用的氢化催化剂为钯催化剂，其具有1至20重量％的钯，而且被结合在选自碳，二氧化硅以及氧化铝的支持体中。基于金属组分，优选上述氢化催化剂的使用量为化合物(IV)的0.01至10重量％。
优选氢化反应在0-50℃进行，氢压为1-100个大气压。
加入反应溶液的甲磺酸的数量大约为化合物(III)的0.5至3当量，优选为大约1至1.2当量。
在这一步骤中使用的溶剂，选自甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二_烷，乙酸乙酯以及二氯甲烷中的一种或多种，优选甲醇。
步骤(C)反应也可以在酸存在下完成，酸作为另外的添加剂。上述酸包括盐酸，硝酸，硫酸，乙酸，甲磺酸等，最优选甲磺酸。为了增加收率，优选加入一定量的酸将氢化反应过程中反应溶液的pH控制在1至2.5，可以在反应开始时，或者在反应中间不断将酸加入反应溶液中。
第二方面，本发明提供一种制备化合物(I)的方法：
Figure C20048000627800111
其中R代表C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其步骤包括：
a)化合物(II)：
Figure C20048000627800121
其中P代表保护基，在碱存在下与烷氧基胺或卤代烷氧基胺或其盐进行反应，得到化合物(III)：
Figure C20048000627800122
其中R和P各自如上述定义，
b)将甲磺酸和氢化催化剂加入化合物(III)中，使上述化合物进行氢化反应得到化合物(I)。
在上述方法中，R优选为甲基，P优选为叔-丁氧基羰基(BOC)。
上述制备化合物(I)的方法如下进行描述：
反应流程图4
Figure C20048000627800123
R代表C1-4烷基或C1-4卤代烷基，P代表保护基。
上述第二种方法具有象第一种方法所具备的优点，而它更有效，因为步骤的数量由3减少到2。
步骤(a)
以第一种方法的步骤(a)相同的方式完成第二种方法的步骤(a)。
步骤(b)
在第二种方法的步骤(b)中，第一种方法的步骤(b)和(c)同时进行。
甲磺酸的量为第一种方法的步骤(b)和(c)中使用的甲磺酸的总量，即大约为化合物(III)的1至6当量，优选大约为1.5至2.5当量。此外，基于金属成分，氢化催化剂的加入量为化合物(III)的0.01至10重量％。
第二种方法的步骤(b)中使用的溶剂为选自甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二_烷，乙酸乙酯以及二氯甲烷的有机溶剂，或是所述有机溶剂和水的混合物。优选有机溶剂和水的混合物。当使用混合物时，混合比为0.2至50体积的有机溶剂：1体积的水。特别优选的溶剂是甲醇和水的混合物。
此外，与第一种方法的步骤(c)相同的反应条件可以应用到这一步骤中。
第三方面，本发明提供一种制备化合物(VI)的方法：
Figure C20048000627800131
R代表C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其盐或水合物，其步骤包括：化合物(I)：
Figure C20048000627800132
其中R如上述定义，化合物(I)根据上述的第一种或第二种方法进行制备，与化合物(V)反应：
Figure C20048000627800133
其中X代表离去基团，优选为卤素。
在这一方法中，化合物(I)和化合物(V)的反应优选在碱存在下以及在溶剂中进行。参考PCT/GB00/03358，本领域技术人员容易控制特定的反应条件。
化合物(VI)优选为(R，S)-7-(3-氨甲基-4-顺-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸或其水合物。
第四方面，本发明提供下式新化合物(III)：
Figure C20048000627800141
其中R代表C1-4烷基或C1-4卤代烷基，P代表保护基。P优选为叔-丁氧基羰基(BOC)。
第五方面，本发明也提供下式新化合物(IV)：
Figure C20048000627800142
其中R代表C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
上述化合物(III)和(IV)是用于制备化合物(I)的中间体。
通过下面的实施例可以更清楚地对本发明进行解释。但是应当理解这些实施例不意味着以任何方式对本发明进行限制。
实施例1
(1)合成化合物(III)
室温下将甲氧胺盐酸盐(5.0g，1.2当量)加入搅拌的100ml化合物(II)(10.5g，0.05mol)的甲醇溶液，上述甲醇溶液中存在吡啶(4.84ml，1.2当量)。5小时后，用HPLC以下面的条件确定反应完成：
柱：Capcellpak C18
溶剂：AN/水/TFA＝60/40/0.1
波长：210nm
流速：1ml/min
温度：室温
在真空下可以完全除去挥发物，将乙酸乙酯(50ml)加入残留物中。用饱和NaHCO3水溶液(100ml)冲洗有机层两次，用盐水(100ml)冲洗有机层两次。将无水硫酸镁加入有机层中除去水分，将混合物真空浓缩得到化合物(III)(11.09g，收率为92.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.47(s，9H)，3.69(dd，1H)，3.95(s，3H)，3.98-4.06(m，2H)，4.10-4.22(m，2H)
(2)合成化合物(IV)
Figure C20048000627800151
将甲磺酸(0.91ml，1.1当量，98％)逐滴加入搅拌的25ml化合物(III)(3.0g，0.0125mol)的甲醇溶液中，将混合物加热回流30分钟。将反应混合物冷却至室温。将混合物减压浓缩并再结晶，得到化合物(IV)(4.14g，收率为98.8％)。
1H NMR(400MHz，D20)δ(ppm)：2.69(s，3H)，3.76-3.82(dd，1H)，3.88(s，3H)，3.92-3.98(m，2H)，4.03-4.21(dd，2H)
(3)合成化合物(I)
Figure C20048000627800152
将作为催化剂的Pd/C(0.3g，湿基(wet basis))和甲磺酸(1.0ml，1.1当量，98％)加入搅拌的80ml化合物(IV)(4.19g，0.0125mol)的甲醇溶液中，在25℃的反应温度以及500psig的氢压下使氢化反应进行24小时。反应完成后，混合物通过硅藻土(celite)除去催化剂，在真空下浓缩滤液。将甲醇(50ml)加入残留物中，加入化合物(I)(1mg)作为晶种。将混合物在室温下搅拌1小时并进行过滤。将得到的固体溶解在大约50℃的水浴中，在-20℃进行再结晶，并进行过滤得到化合物(I)(0.99g，收率为23.1％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：2.39(s，6H)，3.07(dd，1H)，3.16(dd，1H)，3.24-3.30(m，2H)，3.66-3.73(m，1H)，3.87(s，3H)，3.97(dd，2H)
实施例2
(1)合成化合物(III)
Figure C20048000627800161
将甲氧胺盐酸盐(5.0g，1.2当量)和三乙胺(8.4ml，1.2当量)加入搅拌的100ml化合物(II)(10.5g，0.05mol)的甲醇悬浮液中，将混合物加热回流22小时。将反应混合物冷却至室温。真空浓缩混合物，将乙酸乙酯(50ml)加入残留物中，用饱和NaHCO3水溶液(100ml)冲洗有机层两次，用盐水(100ml)冲洗有机层两次。加入无水硫酸镁，过滤，将滤液真空浓缩得到化合物(III)(11.35g，收率为95.0％)。
(2)合成化合物(IV)
根据与实施例1(2)相同的方法制备化合物(IV)。
(3)合成化合物(I)
根据与实施例1(3)相同的方法制备化合物(I)。
实施例3
(1)合成化合物(III)
Figure C20048000627800162
将甲氧胺盐酸盐(5.0g，1.2当量)和乙酸钠(4.92g，1.2当量)搅拌加入100ml化合物(II)(10.5g，0.05mol)的甲醇悬浮液中，将混合物加热回流18小时。将反应混合物冷却至室温。真空浓缩混合物，将乙酸乙酯(50ml)加入残留物中。用饱和NaHCO3水溶液(100ml)冲洗有机层两次，用盐水(100ml)冲洗有机层两次。加入无水硫酸镁，过滤，将滤液真空浓缩得到化合物(III)(11.35g，收率为95.0％)。
(2)合成化合物(IV)
根据实施例1(2)相同的方法制备化合物(IV)。
(3)合成化合物(I)
根据与实施例1(3)相同的方法制备化合物(I)。
实施例4
(1)合成化合物(III)
根据与实施例1(1)相同的方法制备化合物(III)。
(2)合成化合物(IV)
根据与实施例1(2)相同的方法制备化合物(IV)。
(3)合成化合物(I)
根据与实施例1(3)相同的方法制备化合物(I)(0.72g，收率为16.8％)，但是氢化反应的压力由500psig降低至200psig。
实施例5
(1)合成化合物(III)
根据与实施例1(1)相同的方法制备化合物(III)。
(2)合成化合物(I)
将化合物(III)(5g)，甲醇(40ml)和水(10ml)加入100ml压力反应器中。向该溶液中加入10％Pd/C(0.18g)和甲磺酸(2.2ml)。于30℃以及100psig氢压下搅拌混合物1小时。过滤掉催化剂，在减压下完全浓缩滤液。将残留物溶解于甲醇(10ml)中，于5℃加入化合物(I)(1mg)作为晶种以形成晶体。将得到的晶体冷却至-10℃并过滤得到3-氨甲基-4-Z-甲氧基亚氨基吡啶烷甲磺酸(0.99g，收率为45％)。
实施例6
合成(R，S)-7-(3-氨甲基-4-顺-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
在15-20℃将三乙胺(5.1ml)加入7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(3.05g)的水溶液(25ml)中，搅拌混合物20分钟。加入实施例1中制备的化合物(I)(3.86g)和水(5ml)，在20-25℃搅拌上述混合物18小时。将得到的产物进行过滤，将滤饼用水(30ml)和乙醇(30ml)进行冲洗。在50℃真空干燥得到白色固体的标题化合物(4.23g)。鉴定数据和真实样品的数据相同。
实施例7
合成(R，S)-7-(3-氨甲基-4-顺-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸
于30℃将甲磺酸(0.33g，3.43mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入(R，S)-7-(3-氨甲基-4-顺-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(1.5g，纯度为89.9％，3.46ml)的二氯甲烷(23.2ml)和乙醇(2.7ml)混合物的悬浮液中。将混合物于30℃搅拌3小时，接着冷却至20℃并过滤。将滤饼用二氯甲烷(20ml)进行冲洗，50℃真空干燥得到标题化合物(1.71g)。鉴定数据和真实样品的数据相同。
实施例8
合成(R，S)-7-(3-氨甲基-4-顺-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸倍半水合物
将(R，S)-7-(3-氨甲基-4-顺-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸(27.5g，纯度为91％，51.4mmol)搅拌加入异丙醇(150ml)和水(75ml)的混合物中，接着加热变成澄清溶液(52℃)。将上述溶液冷却至34℃，加入(R，S)-7-(3-氨甲基-4-顺-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸倍半水合物作为晶种。从而将得到的悬浮液静置1小时至25℃，接着搅拌18小时。将浆状物冷却至0-4℃，搅拌2小时，进行过滤。用异丙醇(30ml)冲洗滤饼。抽吸干燥产物2小时，进一步在50℃真空干燥。干燥产物用湿氮进行湿润得到标题倍半水合物(22.9g，92％)。鉴定数据和真实样品的数据相同。
实验1
为了确定根据本发明制备的化合物(I)是否可以作为抗生素的原料，采用HPLC以下面的条件对实施例1制备的化合物(I)进行分析：
柱：Shodex ODP-50 6E(4.6X250mm，5um，Asahipak)
溶剂：AN/水(包括5mM 1-己磺酸)/TFA＝5/95/0.1
波长：207nm
流速：1ml/min
温度：40℃
根据PAR(峰面积比)来确定杂质和异构体的含量，PAR的定义如下：
PAR(％)＝A/Bx100
其中A表述每种杂质的峰面积，B表示除了空白溶液(只由溶剂组成，不含有样品)确定的峰之外全部杂质峰面积的总和。
本申请公司根据PAR确定的杂质和异构体的质量标准，以及HPLC分析的结果在下面表1中显示。
表1
质量标准 实施例1中制备的化合物(I)的分析结果
E-异构体 2.7％PAR或更少 0.96％PAR或更少
特殊未确定的杂质 1.2％PAR或更少 0.88％PAR或更少
新杂质 0.1％PAR或更少 0.02％PAR或更少
此外，没有检测到以前制备化合物(I)的方法中形成的化合物(1)，(2)，(3)，(4)等。
所有根据实施例2到5制备的化合物(I)也都符合质量标准。
工业实用性
在制备4-氨甲基-3-烷氧基亚氨基吡咯烷甲磺酸(作为喹诺酮抗生素的中间体)的过程中，本发明改进了先前方法的几个方面。步骤总数减少到2-3步，从而免去了过滤和提取处理之类的操作，避免使用昂贵试剂(BOC)2O，各种有机溶剂以及试剂。

Claims (25)

1.一种制备化合物(I)的方法：
Figure C2004800062780002C1
其中R代表C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其步骤包括：
a)化合物(II)：
Figure C2004800062780002C2
其中P代表保护基，在碱存在下与烷氧基胺或卤代烷氧基胺或其盐进行反应，得到化合物(III)：
Figure C2004800062780002C3
其中R和P各自如上述定义，
b)化合物(III)与甲磺酸反应得到化合物(IV)：
Figure C2004800062780002C4
其中R如上述定义，以及
c)将甲磺酸和氢化催化剂加入化合物(IV)中，使化合物进行氢化反应得到化合物(I)。
2.权利要求1的方法，其中R为甲基。
3.权利要求1的方法，其中P为叔丁氧基羰基。
4.权利要求1的方法，其中步骤(a)中的碱为三乙胺，三-正丁胺，二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，4-(4-甲基-哌啶-1-基)-吡啶，或乙酸钠。
5.权利要求1的方法，其中步骤(a)碱的使用量为化合物(II)的0.01～10当量。
6.权利要求1的方法，其中步骤(b)和(c)中甲磺酸的使用量为化合物(III)的0.5至3当量。
7.权利要求1的方法，其中步骤(c)反应在选自甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二_烷，乙酸乙酯以及二氯甲烷的一种或几种溶剂中进行。
8.权利要求1的方法，其中步骤(c)的氢化催化剂为钯催化剂，其不但具有1至20重量％的钯，而且被结合在选自碳，二氧化硅以及氧化铝的支持体中。
9.权利要求1的方法，其中基于金属组分，步骤(c)的氢化催化剂的使用量为化合物(IV)的0.01至10重量％。
10.权利要求1的方法，其中步骤(c)的氢化反应在0-50℃进行，氢压为1-100个大气压。
11.权利要求1的方法，其中使用烷氧基胺盐酸盐或卤代烷氧基胺盐酸盐。
12.一种制备化合物(I)的方法：
Figure C2004800062780003C1
其中R代表C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其步骤包括：
a)化合物(II)：
Figure C2004800062780003C2
其中P代表保护基，在碱存在下与烷氧基胺或卤代烷氧基胺或其盐进行反应，得到化合物(III)：
Figure C2004800062780003C3
其中R和P各自如上述定义，
b)将甲磺酸和氢化催化剂加入化合物(III)中，使上述化合物进行氢化反应得到化合物(I)。
13.权利要求12的方法，其中R为甲基。
14.权利要求12的方法，其中P为叔丁氧基羰基。
15.权利要求12的方法，其中步骤(a)中的碱为三乙胺，三-正丁胺，二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，4-(4-甲基-哌啶-1-基)-吡啶，或乙酸钠。
16.权利要求12的方法，其中步骤(a)中碱的使用量为化合物(II)的0.01～10当量。
17.权利要求12的方法，其中步骤(b)反应在选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二_烷，乙酸乙酯以及二氯甲烷的有机溶剂或该有机溶剂和水的混合物中进行。
18.权利要求17的方法，其中步骤(b)反应在所述有机溶剂和水的混合物中进行。
19.权利要求1 2的方法，其中步骤(b)中甲磺酸使用量为化合物(III)的1至6当量。
20.权利要求12的方法，其中步骤(b)中氢化催化剂为钯催化剂，其不但具有1至20重量％的钯，而且被结合在选自碳，二氧化硅以及氧化铝的支持体中。
21.权利要求12的方法，其中基于金属组分，步骤(b)氢化催化剂的使用量为化合物(III)的0.01至10重量％。
22.权利要求12的方法，其中步骤(b)的氢化反应在0-50℃进行，氢压为1-100个大气压。
23.权利要求12的方法，其中使用烷氧基胺盐酸盐或卤代烷氧基胺盐酸盐。
24.化合物(III)：
Figure C2004800062780004C1
其中R和P如权利要求1中所定义。
25.化合物(IV)：
Figure C2004800062780005C1
其中R如权利要求1中定义。
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