KR19980076629A - 퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents

퀴놀린 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR19980076629A
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박영준
이호성
이창주
조지영
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유현식
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Abstract

3-할로-4-플로로아닐린을 환원성 아미노화 반응시켜 N-R1-3-할로-4-플로로아닐린을 제조하고, 상기 N-(R1)-3-할로-4-플로로아닐린을 디(R2)에톡시메틸렌말로네이트와 반응시켜 디(R2)-N-(R1)-3-할로-4플로로아닐리노메칠렌말로네이트를 제조하고, 상기 디(R2)-N-(R1)-3-할로-4플로로아닐리노메칠렌말로네이트를 고리화 반응시켜 제조된 1-치환된 6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복산 유도체는 가격이 저렴한 3-할로-4-플로로아닐린을 출발 물질로 사용하여 간단한 공정으로 R1위치에 다양한 알킬기를 갖는 1-치환된 6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디히드퀴놀린-3-카르복산 유도체를 제조할 수 있다.

Description

퀴놀린 유도체의 제조방법
[산업상 이용분야]
본 발명은 퀴놀린 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 항생제의 일종인 1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산의 제조에 중간체로 사용되는 퀴놀린 유도체인 1-치환된 6-플로로-7할로-4옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
[종래 기술]
퀴놀론계 항생제의 일종인 1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산은 항균성이 우수한 것으로 알려져있다. 이와 같은 1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산의 예로서 미합중국 특허 제4,017,622호에는 1-위치의 치환기가 알킬, 벤질, 또는 아세칠인 특정의 피페리진이 퀴놀린의 7-위치에 치환된 7-피페라지닐-6-플로로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 유도체가 개시되어 있다. 미합중국 특허 제4,292,317호에는 퀴놀린의 1-위치의 치환기가 메칠, 에칠, 비닐, 또는 알킬인 특정의 7-피페라지닐-6-플로로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 유도체가 개시되어 있다. 또 미합중국 특허 제4,284,629호에는 1-위치의 치환기가 시클로알킬일 수 있는 여러 가지 4-옥소-1-,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 유도체가 기술되어 있다.
상기와 같은 1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 유도체를 제조하는데 사용되는 중간체로서 1-치환된 6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 유도체가 널리 사용되고 있다.
[화학식 1]
상기 식에서 R1은 탄소수 1-6개의 저급 알킬과 탄소수 3-6개의 저급 시클로알킬, 히드록시기, 아미노기, 티올기로 치환된 탄소수 1-6개의 저급 알킬과 탄소수 3-6개의 저급 시클로알킬, (치환된)아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것이고, R2는 수소 또는 알킬기, 바람직하게는 에칠기이며, X는 불소, 염소, 브롬 등 할로겐 원자이다.
지금까지 1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 제조에 사용되는 중간체인 상기한 화학식 1의 1-치환된 6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 유도체를 제조하기 위한 방법으로는 하기한 도 1 및 도 2의 두 경로를 통하여 제조되어 왔다.
종래의 제조방법중 도 1의 제조 방법은 일반적으로 높은 수율로 화학식 1의 중간체를 제조할 수 있으나, 도 1의 반응식중 화합물 (A)의 N1-위치에 알킬화 반응시 R1기의 종류에 의해 반응에 제한이 있다. 즉, 상기한 R1기가 2급 또는 3급 탄소 골격을 가지는 경우 반응이 거의 진행되지 않는 문제점이 있다.
그리고 도 2의 제조 방법은 일반적으로 모든 R1기에 적용하여 높은 수율로 화학식 1의 중간체를 제조할 수 있으나, 반응 공정이 길어 경제성이 낮다는 문제점이 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 개발된 것으로서, 모든 종류의 R1기에 적용이 가능하며, 반응 공정이 간단하여 경제적인 1-치환된 6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
도 1은 종래의 퀴놀린 유도체의 제조 반응을 나타내는 반응식.
도 2는 종래의 또 다른 퀴놀린 유도체의 제조 반응을 나타내는 반응식.
도 3은 본 발명에 따른 퀴놀린 유도체의 제조 반응을 나타내는 반응식.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 하기한 화학식 5의 디(R2)-N-(R1)-3-할로-4플로로아닐리노메칠렌말로네이트를 고리화 반응시키는 공정을 포함하는 하기한 화학식 1의 1-치환된 6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복산 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 5]
(상기 식에서 R1은 탄소수 1-6개의 저급 알킬, 탄소수 3-6개의 저급 시클로알킬, 히드록시기, 아미노기, 티올기로 치환된 탄소수 1-6개의 저급 알킬, 히드록시기, 아미노기, 티올기로 치환된 탄소수 3-6개의 저급 시클로알킬, 히드록시기, 아미노기, 티올기로 치환된 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것이고, R2는 독립적으로 수소 또는 에칠기이며, X는 할로겐 원자이다)
상기한 본 발명에 있어서, 상기 고리화 반응은 디페닐 에테르, N-메칠피롤리돈, 폴리에칠렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리포스포릭산, 폴리포스포릭산 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 용매에서 80∼200℃의 반응 온도에서 실시하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 폴리포스포릭산, 폴리포스포릭산 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 용매에서 80∼100℃의 반응 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 하기한 화학식 2의 3-할로-4-플로로아닐린을 환원성 아미노화 반응시켜 하기한 화학식 3의 N-R1-3-할로-4-플로로아닐린을 제조하고, 상기 N-(R1)-3-할로-4-플로로아닐린을 하기한 화학식 4의 디(R2)에톡시메틸렌말로네이트와 반응시켜 하기한 화학식 5의 디(R2)-N-(R1)-3-할로-4플로로아닐리노메칠렌말로네이트를 제조하고, 상기 디(R2)-N-(R1)-3-할로-4플로로아닐리노메칠렌말로네이트를 고리화 반응시키는 공정을 포함하는 하기한 화학식 1의 1-치환된 6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복산 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
(상기 식에서 R1은 탄소수 1-6개의 저급 알킬, 탄소수 3-6개의 저급 시클로알킬, 히드록시기, 아미노기, 티올기로 치환된 탄소수 1-6개의 저급 알킬, 히드록시기, 아미노기, 티올기로 치환된 탄소수 3-6개의 저급 시클로알킬, 히드록시기, 아미노기, 티올기로 치환된 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것이고, R2는 수소 또는 알킬기이며, X는 할로겐 원자이다)
상기한 본 발명에 있어서, 상기 환원성 아미노화 반응은 에탄올 수용액을 용매로 사용하고, 초산/초산나트륨 완충 조건에서 R1에 해당하는 알데히드나 케톤을 4 내지 6 당량 정도 사용하고, 0℃ 이하의 반응 조건에서 환원제로 소디움 보로히드리드 또는 소디움 시아노보로히드리드를 첨가하여 반응시키는 것이 바람직하다.
그리고 상기한 본 발명에 있어서, 상기 디(R2)-N-(R1)-3-할로-4플로로아닐리노메칠렌말로네이트를 제조하는 공정은 반응 온도 130∼180℃에서 실시하는 것이 바람직하며, 이 때 반응은 무용매하에서 실시하거나, 톨루엔 또는 자일렌 용매하에서 실시하는 것이 바람직하다.
본 발명의 대표적인 실시예를 도 3의 반응식을 참조하여 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다. 하기한 대표적인 실시예는 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 여기서 가변성 치환기는 위의 상기한 화학식 1에서와 같다.
도 3의 반응 경로에 따라 상업적으로 구입 가능한 화학식 2의 3-할로-4-플로로아닐린의 아미노기에 선택적으로 모노알킬화 반응으로 화학식 3의 N-치환된 아닐린을 제조하기 위해 환원성 아미노화 반응으로 수행한다. 이 반응은 적정 비율의 에탄올 수용액을 용매로 사용하고 초산/초산 나트륨 완충 조건에서 R1기에 해당되는 알데히드나 케톤을 5당량 정도 사용하고, 0℃ 이하의 반응 조건에서 환원제로 소디움 보로히드리드나 소디움 시아노보로히드리드 등을 첨가하여 화학식 3의 N-(R1)-3-할로-4-플로아닐린을 제조하는 것이 바람직하다. 제조된 N-(R1)-3-할로-4-플로로아닐린과 화학식 4의 디(R2)에톡시메칠렌말로네이트를 용매 없는 조건에서 가열하면서 에탄올을 감압 제거하여 화학식 5의 디(R2)N-(R1)-3-할로-4-플로로아닐리노메칠렌말로네이트를 용매 없는 조건에서 가열하면서 에탄올을 감압 제거하여 디(R2)N-R1-3-할로-4-플로로아닐리노에칠렌말로네이트를 제조한다. 이 반응은 톨루엔, 자일렌 등의 용매에서도 수행할 수 있지만 용매 없이 수행하는 것이 바람직하다. 반응온도는 130-180℃까지 가능하고 바람직하기로는 150℃가 적당한 반응 온도이다. 위 반응에서 제조된 디에칠 N-(R1)-3-할로-4-플로로아닐리노에칠렌말로네이트의 고리화 반응은 디페닐 에테르, N-메칠피롤리돈, 폴리에칠렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리포스포릭산, 폴리포스포릭산 에스테르 등의 용매에서 80-200℃의 반응온도에서 실시하여 1-(R1)-6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 유도체(Ⅰ)를 제조한다. 위에 기술한 반응 용매 중 폴리포스포릭산 폴리포스포릭산 에스테르 등이 가장 바람직한 용매이며 이 때의 반응온도는 80-100℃가 적합하다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기한 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 본 발명의 바람직한 일 실시예일 뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 1-이소프로필-7-클로로-6-플로로퀴놀린-3-카르복실산에칠에스테르의 제조
(1) N-이소프로필-3-클로로-4-플로로아닐린의 제조
빙초산 8.4㎖에 소듐아세테이트 2.7g, 3-클로로-4-플로로아닐린 1.5g(10.1mmol), 아세톤 2.9g을 증류수:에탄올(10ml:10ml) 용액에 녹인 후, 0℃에서 소듐보로히드리드 2.0g을 천천히 넣고 0℃에서 3시간, 실온에서 2시간 교반을 하였다. 이 반응물에 물과 에칠아세테이트를 가하여 층을 분리하고, 유기층을 물로 여러 번 세척 후 무수 망초로 건조하여 여과한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔을 이용하여 헥산 용매로 크로마토그래피법으로 분리 정제한 후 상기한 화학식 3에 해당하는 화합물인 N-이소프로필-3-플로로-4-플로로아닐린을 1.25g(67%)을 얻었다.
'H NMR(CDCl3, ppm) : δ1.2(d, 6H), 3.5(m, 1H), 6.4(m, 1H), 6.58(q, 1H), 6.92(t, 1H)
(2) 디에칠 3-(N-이소프로필-3-클로로-4-플로로아닐리노)메칠렌말로네이트의 제조
상기 (1) 공정에서 얻은 N-이소프로필-3-클로로-4-플로로아닐린을 1.25g(6.7mmol)과 디에칠에톡시메칠렌말로네이트 1.44g(6.7mmol)을 용매 없이 140℃에서 5시간 가열하였다. 이때 생성되는 부산물인 에탄올을 증류 장치로 제거하였다. 반응이 끝난 후 얻어진 잔류물을 실리카겔을 이용하여 헥산:에칠아세테이트(5:1) 용매로 크로마토그래피법으로 분리 정제 후 상기 화학식 5에 해당하는 화합물인 디에칠 3-(N-이소프로필-3-클로로-4-플로로아닐리노)에칠렌말로네이트 2.1(88%)을 수득하였다.
'H NMR(CDCl3ppm) : δ1.11(t, 3H). 1.21(t, 3H), 1.28(d, 6H), 3.60(q, 2H), 3.85(m, 1H), 4.17(q, 2H), 7.05(m, 1H), 7.13(t, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.67(s, 1H).
(3) 1-이소프로필-7-클로로-6-플로로퀴놀린-3-카르복실산에칠에스테르의 제조
상기 (2) 공정에서 얻은 디에칠 3-(N-이소프로필-3-클로로-4-플로로아닐리노)메칠렌말로네이트 2.0g(5.6mmol)을 폴리포스포릴산(PPA) 5ml를 가한 후 약 100℃에서 0.5시간 가열하였다. 증류수 50ml를 반응액에 가한 후 30분간 교반하여 얻어진 백색 고체의 생성물을 여과하여 얻고, 에탄올에서 재결정 후 상기 화학식 1에 해당하는 화합물인 1-이소프로필-7-클로로-6-플로로퀴놀린-3-카르복실산에칠에스테르 1.1g(65%)를 얻었다.
'H NMR(CDCl3ppm) : δ1.43(t, 3H). 1.66(d, 6H), 4.40(q, 2H), 7.75(dd, 1H), 7.19(d, 1H), 8.65(s, 1H).
실시예 2 1-(3-메칠-2-부칠)-7-클로로-6-플로로퀴놀린-3-카르복실산 에칠에스테르의 제조
(1) N-(3-메칠-2-부칠)-3-클로로-4-플로로아닐린의 제조
상기한 실시예 1의 (1) 공정에서 아세톤 대신 3-메틸-2-부탄온(3-methyl-2-butanone)을 첨가한 것을 제외하고는 상기한 실시예 1의 (1) 공정과 실질적으로 동일한 방법으로 실시하여 상기한 화학식 3에 해당하는 화합물인 N-(3-메칠-2-부칠)-3-클로로-4-플로로아닐린 1.9g(88.7%)을 얻었다.
'H NMR(CDCl3, ppm) : δ0.89(d, 3H), 0.95(d, 3H), 1.07(d, 3H), 1.78(m, 1H), 3.40(bs, NH), 6.37(m, 1H), 6.55(m, 1H), 6.90(t, 1H)
(2) 디에칠 3-[N-(3-메칠-2-부칠)-3-클로로-4-플로로아닐리노] 메칠렌말로네이트의 제조
상기한 (1) 공정에서 얻은 N-(3-메칠-2-부칠)-3-클로로-4-플로로아닐린을 1.5g(7.0mmol)과 디에칠 에톡시메칠렌말로네이트 1.50g(7.0mmol)을 용매 없이 140℃에서 8시간 가열하여 상기한 화학식 4에 해당하는 화합물인 디에칠 3-[N-(3-메칠-2-부칠)-3-클로로-4-플로로아닐리노] 메칠렌말로네이트를 얻었다. 이 때 생성되는 부산물인 에탄올을 증류장치로 제거하였다. 반응 후 더 이상의 분리 정제 과정 없이 다음 고리화 반응의 출발물질로 사용하였다.
(3) 1-(3-메칠-2-부칠)-7-클로로-6-플로로퀴놀린-3-카르복실산 에칠에스테르의 제조
상기한 (2) 공정에서 얻은 정제 되지 않은 디에칠 3-[N-3-메칠-2-부칠)-3-클로로-4-플로로아닐리노] 메칠렌말로네이트 2.7g(7.0mmol)을 폴리포스포릴산(PPA) 5ml를 가한 후 약 100℃에서 1.0시간 가열하였다. 증류수 50ml를 반응액에 가한 후 30분간 교반한 후 메칠렌클로라이드를 가하여 유기층을 분리하고, 수용액층을 메칠렌클로라이드로 두 번 추출 후 무수 망초로 건조하여 여과한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔을 이용하여 메칠렌클로라이드/에칠아세테이트(10/1) 용매로 크로마토그래피법으로 분리 정제 후 상기한 화학식 1에 해당하는 화합물인 1-(3-메칠-2-부칠)-7-클로로-6-플로로퀴놀린-3-카르복실산 에칠에스테르 1.26g(52%)를 얻었다.
'H NMR(CDCl3ppm) : δ0.90(d, 3H). 10.7(d, 3H), 1.40(t, 3H), 1.63(d, 3H), 2.20(m, 1H), 4.39(q, 2H), 7.78(d, 1H), 8.22(dd, 1H), 8.56(s, 1H).
실시예 3
(1) N-시클로헥실-3-클로로-4-플로로아닐린의 제조
상기한 실시예 1의 (1) 공정에서 아세톤 대신 시클로헥산온(cyclohexanone)을 사용한 것을 제외하고는 상기한 실시예 1의 (1) 공정과 실질적으로 동일하게 실시하여 상기한 화학식 3에 해당하는 화합물인 N-시클로헥실-3-클로로-4-플로로아닐린 2.2g(96%)을 얻었다.
'H NMR(CDCl3ppm) : δ1.14-2,02(m, 10H). 3.33(m, 1H), 4.75(m, 1H), 6.40(m, 1H), 6.56(dd, 1H), 6.90(t, 1H)
(2) 디에칠 3-(N-시클로헥실)-3-클로로-4-플로로아닐리노메칠렌말로네이트의 제조
상기한 (1) 공정에서 얻은 N-시클로헥실-3-클로로-4-플로로아닐린을 1.20g(9.6mmol)과 디에칠에톡시메칠렌말로네이트 2.10g(9.6mmol)을 용매 없이 140℃에서 5시간 가열하였다. 이때 생성되는 부산물인 에탄올을 증류장치로 제거하였다. 반응이 끝난 후 얻어진 잔류물을 실리카겔을 이용하여 헥산:에칠아세테이트(6:1) 용매로 크로마토그래피법으로 분리 정제 후 상기 화학식 4에 해당하는 화합물인 디에칠 3-(N-시클로헥실)-3-클로로-4-플로로아닐리노메칠렌말로네이트 3.0g(76%)을 수득하였다.
'H NMR(CDCl3ppm) : δ1.20(t, 3H). 1.27(t, 3H), 1.10-2.00(m, 10H), 4.14(m, 1H), 4.20(q, 2H), 4.27(q, 2H), 7.05(m, 1H), 7.13(t, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.69(s, 1H).
(3) 1-시클로헥실-7-클로로-6-플로로퀴놀린-3-카르복실산 에칠에스테르의 제조
상기한 (2) 공정에서 얻은 3-(N-시클로헥실)-3-클로로-4-플로로아닐리노메칠렌말로네이트 3.0g(7.8mmol) 폴리포스포릴산(PPA) 5ml를 가한 후 상온에서 0.5시간 50℃에서 0.5시간 가열하였다. 증류수 50ml를 반응액에 가한 후 30분간 교반한 후 메칠렌클로라이드를 가하여 유기층을 분리하고, 수용액층을 메칠렌클로라이드로 두 번 추출 후 무수 망초로 건조하여 여과한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔을 이용하여 메칠렌클로라이드/에칠아세트이트(10/1)용매로 크로마토그래피법으로 분리 정제후 상기 화학식 1에 해당하는 화합물인 1-시클로헥실-7-클로로-6-플로로퀴놀린-3-카르복실산 에칠에스테르 1.0g(38%)를 얻었다.
'H NMR(CDCl3ppm) : δ1.27(t, 3H). 1.10-2.00(m, 10H), 4.27(m, 3H), 7.54(t, 1H), 8.00(d, 1H), 7.38(s, 1H).
실시예 4 1-(3-메칠-2-부칠)-7-클로로-6-플로로퀴놀린-3-카르복실산의 제조
상기한 실시예 2에서 얻은 1-(3-메칠-2-부칠)-7-클로로-6-플로로퀴놀린-3-카르복실산 에칠에스테르 1.2g을 초산 3ml에 용해한 후, 12ml의 진한 염산 용액을 가하여 4시간 동안 가열 환류시켰다. 생성된 흰색 고체를 여과하여 얻고, 물로 세척 후 소량의 냉각된 에탄올로 세척하여 백색 고체의 표제 화합물 1-(3-메칠-2-부칠)-7-클로로-6-플로로퀴놀린-3-카르복실산 0.95g(90%)을 수득하였다.
'H NMR(DMSO-d8, ppm) : δ0.73(d, 3H). 0.98(d, 3H), 1.52(d, 3H), 2.48(m, 1H), 4.99(q, 2H), 8.18(d, 1H), 8.70(dd, 1H), 8.78(s, 1H).
상기한 바와 같이 본 발명에 따른 1-치환된 6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복산 유도체의 제조방법은 가격이 저렴한 3-할로-4-플로로아닐린을 출발 물질로 사용하여 간단한 공정으로 R1위치에 다양한 알킬기를 갖는 1-치환된 6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디히드퀴놀린-3-카르복산 유도체를 제조할 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기한 화학식 5의 디(R2)-N-(R1)-3-할로-4플로로아닐리노메칠렌말로네이트를 고리화 반응시키는;
    공정을 포함하는 하기한 화학식 1의 1-치환된 6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복산 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    [화학식 5]
    (상기 식에서 R1은 탄소수 1-6개의 저급 알킬, 탄소수 3-6개의 저급 시클로알킬, 히드록시기, 아미노기, 티올기로 치환된 탄소수 1-6개의 저급 알킬, 히드록시기, 아미노기, 티올기로 치환된 탄소수 3-6개의 저급 시클로알킬, 히드록시기, 아미노기, 티올기로 치환된 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것이고, R2는 독립적으로 수소 또는 알킬기이며, X는 할로겐 원자이다)
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 고리화 반응은 디페닐 에테르, N-메칠피롤리돈, 폴리에칠렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리포스포릭산, 폴리포스포릭산 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 용매에서 80∼200℃의 반응 온도에서 실시하는 것인 1-치환된 6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복산 유도체의 제조방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 고리화 반응은 폴리포스포릭산, 폴리포스포릭산 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 용매에서 80∼100℃의 반응 온도에서 실시하는 것인 1-치환된 6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복산 유도체의 제조방법.
  4. 하기한 화학식 2의 3-할로-4-플로로아닐린을 환원성 아미노화 반응시켜 하기한 화학식 3의 N-R1-3-할로-4-플로로아닐린을 제조하고;
    상기 N-(R1)-3-할로-4-플로로아닐린을 하기한 화학식 4의 디(R2)에톡시메틸렌말로네이트와 반응시켜 하기한 화학식 5의 디(R2)-N-(R1)-3-할로-4플로로아닐리노메칠렌말로네이트를 제조하고;
    상기 디(R2)-N-(R1)-3-할로-4플로로아닐리노메칠렌말로네이트를 고리화 반응시키는;
    공정을 포함하는 하기한 화학식 1의 1-치환된 6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복산 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    (상기 식에서 R1은 탄소수 1-6개의 저급 알킬, 탄소수 3-6개의 저급 시클로알킬, 히드록시기, 아미노기, 티올기로 치환된 탄소수 1-6개의 저급 알킬, 히드록시기, 아미노기, 티올기로 치환된 탄소수 3-6개의 저급 시클로알킬, 히드록시기, 아미노기, 티올기로 치환된 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것이고, R2는 독립적으로 수소 또는 알킬기이며, X는 할로겐 원자이다)
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 환원성 아미노화 반응은 에탄올 수용액을 용매로 사용하고, 초산/초산나트륨 완충 조건에서 R1에 해당하는 알데히드나 케톤을 4 내지 6 당량 정도 사용하고, 0℃ 이하의 반응 조건에서 환원제로 소디움 보로히드리드 또는 소디움 시아노보로히드리드를 첨가하여 반응시키는 것인 1-치환된 6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복산 유도체의 제조방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 디(R2)-N-(R1)-3-할로-4플로로아닐리노메칠렌말로네이트를 제조하는 공정은 반응 온도 130∼180℃에서 실시하는 것인 1-치환된 6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복산 유도체의 제조방법.
  7. 청구항 3에 있어서, 상기 디(R2)-N-(R1)-3-할로-4플로로아닐리노메칠렌말로네이트를 제조하는 공정은 무용매하에서 실시하거나, 톨루엔 또는 자일렌 용매하에서 실시하는 것인 1-치환된 6-플로로-7-할로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복산 유도체의 제조방법.
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